Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi b mạn

Nguy cơ xảy ra các đợt cấp trên viêm gan siêu vi Bmạn có thể do nhiều nguyên nhân, có thể do diễn tiến tự nhiên của bệnh hoặc do bệnh nhân tự ý ngưng thuốc kháng siêu vi hoặc do tái hoạt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-Vũ Đăng Khoa

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN

ĐỢT CẤP TRÊN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN

Luận văn Thạc sĩ Y học

Thành phố Hồ Chí Minh-2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-Vũ Đăng Khoa

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN

ĐỢT CẤP TRÊN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: 60 72 01 40

Luận văn Thạc sĩ Y học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS.BS BÙI HỮU HOÀNG

Thành phố Hồ Chí Minh-2018

LỜI CẢM ƠN

Với tất cả sự kính trọng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS.BùiHữu Hoàng đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.Tôi chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ mônNội trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh đã hỗ trợ và tạo điều kiện chotôi thực hiện luận văn này

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám đốc bệnh viện Đại học Y Dược thànhphố Hồ Chí Minh, phòng Nghiên cứu khoa học bệnh viện Đại học Y Dượcthành phố Hồ Chí Minh, các bác sĩ và điều dưỡng phòng khám Viêm Gan vàkhoa Nội Tiêu Hóa bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh đã hếtlòng giúp đỡ, hướng dẫn và tạo điều kiện cho tôi thu thập số liệu nghiên cứu.Tôi cũng xin cảm ơn các bệnh nhân và thân nhân đã nhiệt tình tham gia,hợp tác với tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu vàkết quả trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa được ai công bố trongbất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Tác giả luận văn

Vũ Đăng Khoa

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU 3

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1.Dịch tễ học nhiễm siêu vi viêm gan B 4

1.2.Đáp ứng miễn dịch trong viêm gan do siêu vi viêm gan B và đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 11

1.3.Sự tái hoạt của siêu vi viêm gan B và yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 14

1.4.Giá trị của điểm số MELD trong đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 19

1.5.Tình hình nghiên cứu đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn trong và ngoài nước 20

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1.Đối tượng nghiên cứu 25

2.2.Phương pháp nghiên cứu 26

2.4.Xử lí số liệu 30

2.3.Các bước tiến hành 28

2.5.Đạo đức trong nghiên cứu 30

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1.Đặc điểm mẫu nghiên cứu 32

3.2.Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng với tình trạng HBeAg ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 38

3.3.Liên quan giữa xét nghiệm công thức máu, creatinin, ALT, bilirubin, TQ, INR, albumin, tải lượng HBV DNA với tình trạng HBeAg ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 40

3.4.Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng với tải lượng HBV DNA ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 42

3.5.Liên quan giữa công thức máu, creatinin, ALT, bilirubin, TQ, INR, albumin với tải lượng HBV DNA ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi

B mạn 44

3.6.Liên quan giữa xơ gan, mức độ xơ gan, một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng với tình trạng xuất viện 46

Chương 4 BÀN LUẬN 51

4.1.Đặc điểm mẫu nghiên cứu 51

4.2.Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng với tình trạng HBeAg ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 67

4.3.Liên quan giữa một số xét nghiệm với tình trạng HBeAg ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 68

4.4.Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng với tải lượng HBV DNA ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 71

4.6.Liên quan giữa mức độ xơ gan, một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng với tình trạng xuất viện 72

4.5.Liên quan giữa một số xét nghiệm với tải lượng HBV DNA ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 80

HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 82

KẾT LUẬN 83

KIẾN NGHỊ 84 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1 PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN

PHỤ LỤC 2 DANH SÁCH BỆNH NHÂN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Anh

AMA Anti-mitochondrial

Antibodies

Kháng thể kháng ty thể

ANA Antinuclear Antibodies Kháng thể kháng nhân

Anti-LKM1 Liver kidney microsome type

1 antibodies

Kháng thể kháng vi tiểu thểgan thận typ 1

DNA Deoxyribonucleic Acid

EBV Epstein-Barr Virus Siêu vi Epstein-Barr

gan BHBsAg Hepatitis B Surface Antigen Kháng nguyên bề mặt siêu vi

viêm gan B

Complex

Phức hợp hòa hợp mô chính

DinucleotidePCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymeraseRNA Ribonucleic Acid

Antibodies

Kháng thể kháng cơ trơn

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1: Điểm số Child-Pugh 27

Bảng 3.1: Phân bố nhóm tuổi theo mẫu nghiên cứu 32

Bảng 3.2: Triệu chứng cơ năng 35

Bảng 3.3: Triệu chứng thực thể 36

Bảng 3.4: Đặc điểm về xét nghiệm công thức máu và sinh hóa cơ bản 36

Bảng 3.5: Xét nghiệm chức năng gan 37

Bảng 3.6: Xét nghiệm huyết thanh liên quan đến nhiễm siêu vi viêm gan 37

Bảng 3.7: Tải lượng HBV DNA trong máu 37

Bảng 3.8: Liên quan giữa tuổi với tình trạng HBeAg ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 38

Bảng 3.9: Liên quan giữa giới với tình trạng HBeAg ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 39

Bảng 3.10: Liên quan giữa một số triệu chứng lâm sàng với tình trạng HBeAg ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 39

Bảng 3.11: Liên quan giữa xét nghiệm công thức máu với tình trạng HBeAg ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 40

Bảng 3.12: Liên quan giữa một số xét nghiệm chức năng gan, thận với tình trạng HBeAg ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 41

Bảng 3.13: Liên quan giữa tải lượng HBV DNA máu với tình trạng HBeAg ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 41

Bảng 3.14: Liên quan giữa tuổi với tải lượng HBV DNA ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 42

Bảng 3.15: Liên quan giữa giới với tải lượng HBV DNA ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 43

Bảng 3.16: Liên quan giữa một số triệu chứng lâm sàng với tải lượng HBV

DNA ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 43

Bảng 3.17: Liên quan giữa xét nghiệm công thức máu với tải lượng HBV DNA ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 44

Bảng 3.18: Liên quan giữa một số xét nghiệm chức năng gan, thận với tải lượng HBV DNA ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn 45

Bảng 3.19: Liên quan giữa xơ gan với tình trạng xuất viện 46

Bảng 3.20: Liên quan giữa điểm số Child-Pugh với tình trạng xuất viện 46

Bảng 3.21: Liên quan giữa tuổi với tình trạng xuất viện 46

Bảng 3.22: Liên quan giữa giới với tình trạng xuất viện 47

Bảng 3.23: Liên quan giữa báng bụng và bệnh não gan với tình trạng xuất viện 47

Bảng 3.24: Liên quan giữa xét nghiệm công thức máu với tình trạng xuất viện 48

Bảng 3.25: Liên quan giữa một số xét nghiệm chức năng gan, thận với tình trạng xuất viện 48

Bảng 3.26: Liên quan giữa tình trạng HBeAg với tình trạng xuất viện 49

Bảng 3.27: Liên quan giữa tải lượng HBV DNA trong máu với tình trạng xuất viện 49

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Sự phân bố giới 32

Biểu đồ 3.2: Xơ gan và mức độ xơ gan 33

Biểu đồ 3.3: Tình trạng xuất viện 33

Biểu đồ 3.4: Lí do khám bệnh 34

Biểu đồ 3.5: Nguyên nhân đợt cấp 35

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Bản đồ phân bố nhiễm siêu vi viêm gan B trên thế giới 8 Hình 1.2: Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với siêu vi viêm gan B

13

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm siêu vi viêm gan B là một vấn đề sức khỏe quan trọng trong cộngđồng [23], [47], [51] Theo ước tính của tổ chức Y tế thế giới có khoảng 2 tỉngười đã bị nhiễm siêu vi viêm gan B [51], chiếm khoảng 1/3 dân số thế giới,trong đó 10 - 15% bệnh nhân nhiễm siêu vi viêm gan B đã tiến triển thành mạntính (hơn 240 triệu người)[51], sau đó khoảng 25% trường hợp tiến triển thành

xơ gan và 80% trong số bệnh nhân xơ gan phát triển thành ung thư gan.Trên

thế giới, có những vùng có tỉ lệ nhiễm siêu vi viêm gan B cao hơn so với nhữngnơi khác (≥8% dân số) bao gồm Đông Nam Á, Trung Quốc, Châu Phi, TháiBình Dương, lưu vực sông Amazon và Trung Đông Những vùng có tỉ lệ nhiễmsiêu vi viêm gan B trung bình (2-7% dân số) bao gồm Đông Á, Đông và NamChâu Âu, Nga, Trung Mỹ và Nam Mỹ [51] Hiện nay Việt Nam thuộc nhómcác nước có tỉ lệ nhiễm siêu vi viêm gan B cao trên thế giới [2] Trong số 240triệu người viêm gan siêu vi B mạn của châu Á - Thái Bình Dương, Việt Namchiếm tới 10 - 14% [6]

Viêm gan siêu vi B mạn có diễn tiến khá phức tạp [45] Bệnh nhân viêmgan siêu vi B mạn có thể xuất hiện các đợt cấp hoặc tiến triển thành xơ gan vàsau đó là ung thư tế bào gan [23], [24] Mặc dù xơ gan là một trong những yếu

tố nguy cơ cao dẫn đến ung thư tế bào gan nhưng vẫn có 30-50% ung thư tếbào gan xảy ra ở những bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn không được chẩnđoán xơ gan trước đó [41] Nguy cơ xảy ra các đợt cấp trên viêm gan siêu vi Bmạn có thể do nhiều nguyên nhân, có thể do diễn tiến tự nhiên của bệnh hoặc

do bệnh nhân tự ý ngưng thuốc kháng siêu vi hoặc do tái hoạt siêu vi viêm gan

B khi sử dụng các thuốc hóa trị, corticoid,…[60]

Diễn tiến và dự hậu ở những bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi Bmạn rất nặng, có thể đe dọa tử vong do bệnh cảnh suy gan cấp kèm nhiều biến

chứng [12] Ở những bệnh nhân này có thể xảy ra suy gan cấp không hồi phụcvới tỉ lệ tử vong >70% nếu bệnh nhân không được ghép gan [68].

Do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm

sàng ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn” nhằm thu thập các

dữ kiện hữu ích giúp phát hiện sớm đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn để cónhững can thiệp kịp thời làm giảm nguy cơ suy gan cấp và tử vong ở nhữngbệnh nhân này

MỤC TIÊU Mục tiêu tổng quát

Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân đợt cấp trên viêmgan siêu vi B mạn

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.DỊCH TỄ HỌC NHIỄM SIÊU VI VIÊM GAN B

1.1.1.Diễn tiến tự nhiên của nhiễm siêu vi viêm gan B [22]

Nhiễm siêu vi viêm gan B trong thời kì chu sinh hoặc trong giai đoạnsớm ở trẻ nhỏ là hai con đường chính ở những vùng có tỉ lệ nhiễm cao, ví dụnhư Đông Nam Á, Châu Phi, quần đảo Thái Bình Dương và Bắc Cực, trong khi

đó, ở những vùng có tỉ lệ nhiễm thấp như các các nước phương Tây, nhiễm siêu

vi viêm gan B xảy ra chủ yếu ở lứa tuổi vị thành niên và người trưởng thành dolây truyền qua quan hệ tình dục và tiêm chích

Nhiễm siêu vi viêm gan B là một quá trình, đặc trưng bởi pha nhân lên

và không nhân lên của siêu vi dựa vào phản ứng của vật chủ bị nhiễm siêu vi

HBsAg, HBeAg và tải lượng cao HBV DNA trong máu đặc trưng chopha dung nạp miễn dịch Ở người trưởng thành đây là thời kì ủ bệnh và thườngkéo dài 2-4 tuần Trái lại thời kì ủ bệnh có thể kéo dài vài năm đến hơn 30 năm

ở những người bị nhiễm siêu vi viêm gan B trong thời kì chu sinh HBeAg cóthể đóng vai trò là một protein dung nạp miễn dịch giúp cho siêu vi viêm gan

B tránh được đáp ứng miễn dịch của vật chủ [45] Trong suốt thời kì ủ bệnh,bệnh nhân hầu như không có triệu chứng lâm sàng, men gan ALT có thể bìnhthường hoặc tăng nhẹ và thay đổi rất ít về mô học, cho thấy không có sự đápứng hoặc đáp ứng miễn dịch rất nhẹ đối với các tế bào gan bị nhiễm siêu vi.Tuy nhiên vì polymerase của siêu vi viêm gan B đã được tích hợp với DNA của

tế bào gan và tải lượng HBV DNA tăng cao trong thời gian dài ở những ngườinhiễm siêu vi viêm gan B mạn tính có thể dẫn đến ung thư tế bào gan dù không

có viêm gan hoặc xơ gan [45]

Trong quá trình nhiễm siêu vi viêm gan B vì lý do nào đó bệnh nhânnhiễm siêu vi có thể chuyển sang pha hoạt hóa miễn dịch, biểu hiện bằng sựgiảm tải lượng HBV DNA, tăng men gan và thay đổi về mô học, phản ánh sựđáp ứng của hệ thống miễn dịch gây ly giải tế bào gan bị nhiễm Ở những bệnhnhân nhiễm siêu vi viêm gan B cấp, giai đoạn này thường kéo dài 3-4 tuần vàbiểu hiện triệu chứng lâm sàng như vàng da, trong khi đó những bệnh nhânnhiễm siêu vi viêm gan B mạn giai đoạn này thường kéo dài hàng tháng đếnhàng năm.

Pha thứ ba - pha không nhân lên, liên quan đến chuyển đổi từ HBeAgsang kháng HBeAg, biểu hiện đầu tiên bằng giảm tải lượng HBV DNA< 105copies/ml và không thể phát hiện bằng kĩ thuật lai tại chỗ (hybridizationtechniques), theo sau đó là sự trở về bình thường của men gan ALT và quá trìnhtiêu viêm hoại tử HBV DNA trong máu bệnh nhân vẫn có thể được phát hiệnbằng kĩ thuật phản ứng chuỗi polymerase siêu nhạy (PCR) Ở bệnh nhân nhiễmsiêu vi viêm gan B mạn pha này thường được gọi là tình trạng mang siêu vikhông hoạt động Tình trạng mang siêu vi không hoạt động có thể kéo dài suốtđời nhưng một vài bệnh nhân có thể xảy ra sự bùng phát tự nhiên hoặc do ứcchế miễn dịch dẫn đến tái hoạt sự nhân lên của siêu vi viêm gan B, có hoặckhông kèm sự đảo ngược HBeAg và tăng men gan ALT Nguyên nhân ngănHBeAg tăng lên trong giai đoạn thanh thải HBeAg hoặc giai đoạn muộn sauchuyển đổi HBeAg chưa được biết rõ nhưng những đột biến nhân hoặc tiềnnhân ở những chủng viêm gan siêu vi B có thể là một nguyên nhân gây ra

Bệnh nhân mất HBsAg và xuất hiện kháng HBs được xem là khỏi bệnh.Hiện tượng này không xảy ra thường xuyên ở những người bị nhiễm siêu viviêm gan B mạn Trong thời kì này HBV DNA vẫn có thể được phát hiện bằng

kĩ thuật PCR trong máu và gan Trường hợp hiếm, sự tái hoạt siêu vi viêm gan

B có thể xảy ra ở những người đã khỏi bệnh bị ức chế miễn dịch như hóa trịhoặc ghép tạng.

1.1.2.Các đường lây nhiễm

Siêu vi viêm gan B được tìm thấy với số lượng lớn trong máu của người

bị nhiễm Các dịch và chất tiết của cơ thể như tinh dịch, dịch tiết âm đạo, sữa

mẹ, nước bọt, mồ hôi, nước tiểu, phân, dịch mật cũng có chứa siêu vi viêm gan

B nhưng với nồng độ rất thấp nên nguy cơ lây nhiễm không cao Ngoài ra, cácdịch khác như dịch màng bụng, màng phổi, dịch não tủy cũng có chứa siêu viviêm gan B [55]

Các đường lây nhiễm của siêu vi viêm gan B bao gồm:

1.1.2.1.Lây nhiễm theo đường dọc

Hầu hết các trường hợp lây nhiễm từ mẹ sang con xảy ra trong thời kỳchu sinh hay những tháng đầu sau sinh, không lây nhiễm qua nhau thai Ởnhững vùng có tỉ lệ lưu hành HBsAg cao, đường lây nhiễm này là quan trọngnhất, thường gặp ở những nước vùng châu Á

Mức độ lây nhiễm từ mẹ sang con phụ thuộc vào tải lượng HBV DNAtrong máu và tình trạng HBeAg của bà mẹ vào 3 tháng cuối thai kỳ Ở những

bà mẹ có HBeAg , trẻ sơ sinh có nguy cơ bị nhiễm rất cao (95%) nếu khôngđược điều trị dự phòng Ở những bà mẹ không có HBeAg , tỉ lệ lây nhiễm chocon thấp hơn (32%) Tỉ lệ lây nhiễm cho con tăng lên từ 0% nếu tải lượng HBVDNA của mẹ thấp hơn 105 copies/ml đến 50% nếu tải lượng HBV DNA của mẹ

từ 109-1010 copies /ml trở lên [7]

Nếu trẻ em nhiễm siêu vi viêm gan B do lây truyền từ mẹ thì 90% nhữngtrẻ em này sẽ trở thành người nhiễm siêu vi viêm gan B mạn tính suốt đời và40% trong số này có nguy cơ sẽ chết vì bệnh xơ gan và ung thư gan

1.1.2.2.Lây nhiễm theo đường ngang

Lây nhiễm qua đường tình dục bao gồm quan hệ tình dục đồng tính namhoặc khác giới với người nhiễm siêu vi viêm gan B Siêu vi viêm gan B đượctìm thấy trong dịch âm đạo, tinh dịch với nồng độ thấp so với trong huyết tươnghơn 100 lần.

Lây nhiễm thông qua tiếp xúc với máu, các chế phẩm của máu hay dịchtiết của người bị nhiễm siêu vi viêm gan B Ngoài ra, nguy cơ lây nhiễm cònxảy ra khi dùng chung bàn chải đánh răng, dao cạo râu, kềm cắt móng tay vớingười bị nhiễm siêu vi viêm gan B, sử dụng kim chích, xăm mình hay xỏ lỗ taikhông đảm bảo vô trùng, nhân viên y tế bị tai nạn chạm phải kim tiêm nhiễmsiêu vi viêm gan B

Ở đối tượng tiêm chích ma túy, việc dùng chung kim tiêm có nhiễm siêu

vi viêm gan B là nguy cơ lây nhiễm chính [64]

1.1.3.Tình hình nhiễm siêu vi viêm gan B trên thế giới

Nhiễm siêu vi viêm gan B vẫn là một vấn đề sức khỏe toàn cầu cho dùnhững nổ lực nhằm hạn chế sự lây nhiễm đã được áp dụng Hiện nay, trên thếgiới ước tính có khoảng hơn 2 tỉ người bị nhiễm siêu vi viêm gan B Trong sốnày có khoảng 240 triệu người mang siêu vi viêm gan B mạn tính (HBVcarrier) Hàng năm, có gần một triệu người chết do những bệnh lý liên quanđến nhiễm siêu vi viêm gan B như xơ gan, ung thư gan [41], [60]

Siêu vi viêm gan B có khả năng lây nhiễm nhiều gấp 100 lần so với HIV[48] Siêu vi viêm gan B là yếu tố gây ung thư đứng hàng thứ 2 sau thuốc lá và

là nguyên nhân gây ra 60-80% trường hợp ung thư gan nguyên phát và 50%trường hợp xơ gan [7] Vì thế , mặc dù chương trình chủng ngừa hiệu quả rộngrãi trong thời gian qua đã giảm đáng kể tỉ lệ nhiễm siêu vi viêm gan B cấp ởnhiều nước, nhưng nhiễm siêu vi viêm gan B cho đến nay vẫn còn là mộtnguyên nhân quan trọng gây mắc bệnh và tử vong [10]

Nhìn chung tình hình nhiễm siêu vi viêm gan B thay đổi theo từng vùngđịa lý và tùy thuộc vào điều kiện kinh tế, vệ sinh môi trường, tập quán sinhsống Có 75% các trường hợp nhiễm siêu vi viêm gan B mạn tính trên thế giới

là người châu Á và châu Phi Ở một số nước châu Á như Trung Quốc, TháiLan, Đài Loan, tỉ lệ nhiễm siêu vi viêm gan B rất cao ở trẻ nhỏ và trong thời

kỳ thơ ấu với tỉ lệ HBsAg dương tính đến 25%

Dựa vào tỉ lệ nhiễm siêu vi viêm gan B trong dân số, người ta chia ra cácvùng dịch tễ siêu vi viêm gan B trên thế giới như sau:

Vùng lưu hành dịch cao là vùng có tỉ lệ người mang HBsAg dương tính

≥ 8%, gồm châu Á, châu Phi và hầu hết các nước Trung Đông, vùng lưu vựcsông Amazon

Hình 1.1: Bản đồ phân bố nhiễm siêu vi viêm gan B trên thế giới

Nguồn: WHO [63]

Vùng lưu hành trung bình là vùng có tỉ lệ người mang HBsAg dươngtính từ 2-7% gồm có Ấn Độ, một phần Trung Đông, Nhật Bản, Đông Âu và hầuhết các nước Nam Mỹ, Trung Mỹ

Vùng lưu hành dịch thấp là vùng có tỉ lệ người mang HBsAg dương tính

< 2% gồm có Mỹ, Canada, Tây Âu, Úc [51]…

1.1.4.Tình hình nhiễm siêu vi viêm gan B ở việt nam

Theo Tổ chức Y tế thế giới, Việt Nam là một trong những nước có tỉ lệnhiễm siêu vi viêm gan B cao nhất thế giới với 15%-20%, tương đương vớikhoảng 10 -14 triệu người Trong khu vực lưu hành siêu vi viêm gan B cao nhưnước ta, hầu hết các trường hợp lây nhiễm siêu vi viêm gan B xảy ra qua đường

mẹ truyền sang con Tỉ lệ nhiễm siêu vi viêm gan B qua các nghiên cứu tại một

số vùng của Việt Nam, trên các đối tượng khác nhau là từ 8 đến 12 %, nam có

tỉ lệ nhiễm cao hơn nữ Những trẻ bị lây nhiễm siêu vi viêm gan B từ mẹ sẽ códiễn tiến xấu hơn những trường hợp lây nhiễm ở tuổi trưởng thành [7]

1.1.5.Sự phân bố kiểu gen và dưới kiểu gen siêu vi viêm gan B

1.1.5.1.Trên thế giới

Cho đến nay đã có 10 kiểu gen (genotype) của siêu vi viêm gan B đượcphát hiện, xếp loại từ A đến J dựa trên sự khác nhau ít nhất 8% toàn bộ trình

tự chuỗi của bộ gen siêu vi viêm gan B

Các kiểu gen của siêu vi viêm gan B có sự phân bố khác nhau về mặt địa

lý Ngoại trừ 2 kiểu gen I và J mới được phát hiện, các kiểu gen còn lại đã được

mô tả sự phân bố về mặt địa lý thông qua các nghiên cứu ở nhiều nơi trên thếgiới Kiểu gen A gặp phổ biến ở khu vực hạ Sahara (châu Phi), Đông Âu vàTây Phi trong khi kiểu gen B và C gặp chủ yếu ở châu Á [58] Kiểu gen D gặpphổ biến ở khu vực Địa Trung Hải, Trung Đông và Ấn Độ Kiểu gen E hay gặp

ở Tây Phi Kiểu gen F và H thường chỉ gặp ở Trung và Nam Mỹ Kiểu gen Gđược tìm thấy ở Pháp và Đức Kiểu gen A, D và F chiếm ưu thế ở Brazil Gầnđây, kiểu gen I đã được tìm thấy ở Việt Nam và Lào Kiểu gen J được phát hiện

ở đảo Ryukyu Nhật Bản [7] Nhìn chung, kiểu gen thường gặp của siêu vi viêmgan B là A, B, C và D

Sự phân bố kiểu gen của siêu vi viêm gan B còn liên quan đến phươngthức lây nhiễm Người ta thấy rằng kiểu gen B và C chiếm một tỉ lệ cao tạinhững vùng mà lây nhiễm từ mẹ sang con giữ vai trò quan trọng Trong khi đó,những kiểu gen còn lại được tìm thấy ở những nơi mà cơ chế lây nhiễm theođường ngang là quan trọng.

Trong số các kiểu gen của siêu vi viêm gan B đã được xác định, có 24dưới kiểu gen (subgenotypes) đã được mô tả với sự khác biệt của 4-8% trình tựcủa bộ gen Kiểu gen A có hai dưới kiểu gen là Aa (A1) gặp ở Châu Phi, Châu

Á và Ae (A2) gặp Châu Âu và Hoa Kỳ

Kiểu gen B có sự phân bố các dưới kiểu gen ở 2 vùng địa lý riêng biệt:

Bj (B1) gặp ở Nhật và Ba (B2) gặp ở châu Á Kiểu gen Ba được chia thành B2

- B4

Kiểu gen C được chia thành 6 dưới kiểu gen theo vùng địa lý: C1 có ởViệt Nam, Myanmar và Thái Lan, C2 có ở Nhật Bản, Hàn Quốc và Trung Quốc,C3 có ở New Caledonia và Polynesia; C4 có ở Úc, C5 và C6 có ở Philippines

Kiểu gen D đã được chia thành 7 dưới kiểu gen nhóm (D1-D7)

Kiểu gen F được chia thành 4 dưới kiểu gen (F1-F4) Dưới kiểu gen F1lại được chia thành 1a và 1b Ở Venezuela có các dưới kiểu gen F1, F2 và F3.Dưới kiểu gen F1a, F3 và F4 được tìm thấy ở Trung Mỹ, phía Bắc và phía Namcủa Nam Mỹ, trong khi các dưới kiểu gen F1b và F2 được tìm thấy ở các nướcthuộc Châu Mỹ, trừ vùng phía Bắc và phía Nam Nam Mỹ [7]

1.1.5.2.Tại Việt Nam

Kiểu gen của siêu vi viêm gan B phổ biến ở Việt Nam là kiểu gen B và

C [57] Trong đó kiểu gen B thường gặp hơn kiểu gen C Ngoài ra còn pháthiện các kiểu gen A, D, E, F và I Khi nghiên cứu về sự phân bố dưới kiểu gen

ở Việt Nam, một số tác giả nhận thấy các dưới kiểu gen thuộc kiểu gen B và C

gặp tại Việt Nam là B2, B4, C1 và C5, trong đó dưới kiểu gen phổ biến là B4[7].

1.1.6.Ý nghĩa của kiểu gen siêu vi viêm gan B

Qua các nghiên cứu gần đây về mối liên hệ giữa kiểu gen siêu vi viêmgan B và một số yếu tố trên người bệnh, người ta nhận thấy rằng kiểu gen củasiêu vi viêm gan B có liên quan đến diễn tiến của bệnh cũng như bệnh cảnh lâmsàng, đáp ứng với điều trị và tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh

Kiểu gen B có liên quan đến tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg sớm, ítnguy cơ gây hoại tử và ung thư tế bào gan hơn kiểu gan C

Kiểu gen C dễ diễn tiến đến ung thư tế bào gan và là yếu tố nguy cơ độclập của ung thư tế bào gan

Kiểu gen D thường gây ra bệnh cảnh lâm sàng suy gan cấp, viêm gan thểbùng phát hơn các kiểu gen khác Kiểu gen A và B có đáp ứng tốt với Interferonhơn kiểu gen C và D

Một số dạng đột biến, đặc biệt là những đột biến trên gen X của siêu viviêm gan B là yếu tố quan trọng liên quan đến diễn tiến bệnh Người ta nhậnthấy rằng các đột biến Pre-core có liên quan đến sự phát triển ung thư tế bàogan được tìm thấy ở kiểu gen C nhiều hơn những kiểu gen khác [7]

1.2.ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG VIÊM GAN DO SIÊU VI VIÊM GAN B VÀ ĐỢT CẤP TRÊN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN

1.2.1.Đáp ứng miễn dịch trong viêm gan siêu vi B

Có nhiều loại đáp ứng miễn dịch của ký chủ như hiện tượng chết tế bàotheo chương trình (apoptopsis), đáp ứng miễn dịch qua trung gian thể dịch, đápứng miễn dịch qua trung gian tế bào Viêm gan là hậu quả chủ yếu của đáp ứngmiễn dịch qua trung gian tế bào đối với siêu vi viêm gan B [51] Đáp ứng miễndịch giúp cơ thể tiêu diệt và ngăn ngừa siêu vi viêm gan B tái nhiễm nhưngđồng thời cũng gây tổn thương tế bào gan [60] Nếu đáp ứng miễn dịch này quá

mạnh có thể đưa đến viêm gan tối cấp gây suy gan và có thể tử vong Đáp ứngmiễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được đều đóng vai trò quan trọng để đàothải siêu vi viêm gan B Đáp ứng miễn dịch tự nhiên nhờ hoạt động thông qua

tế bào giết tự nhiên (NK-Natural killer), tế bào T giết (NKT-natural T killer),bạch cầu đơn nhân, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào gồm tế bào Kuffer,…Đápứng miễn dịch thu được đối với kháng nguyên nhờ hoạt động cùa tế bào T gâyđáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào và tế bào B giúp sản xuất kháng thể

Tế bào TCD4 (tế bào T hỗ trợ) (TH cells) giúp hoạt hóa tế bào B trong khi tếbào TCD8 (tế bào T độc) giúp phá hủy tế bào bị nhiễm vi trùng nội bào Khikháng nguyên xâm nhập vào cơ thể gây biến đổi tế bào TCD4, TCD4 giải phóngcytokin ở mức độ rất thấp Giai đoạn đầu sau khi bị kích thích bởi khángnguyên, TCD4 bắt đầu sản xuất interleukin(IL)-2 và hình thành tế bào TH0 Nếukích thích vẫn được duy trì TCD4 sẽ hình thành TH1 và TH2 TH 1 sản xuấtcytokin gây viêm interferon gamma (IFN𝛾), IL-6 và yếu tố gây hoại tử u (TNF-𝛽) Các cytokin do tế bào TH1 sản xuất kích thích sự tăng sinh, biến đổi vàtrưởng thành các tế bào TCD8 TH2 sản xuất IL-4, IL-5, IL-10 làm ức chế sựsản xuất các cytokin gây viêm của TH1 và kháng thể [51]

Sau khi siêu vi viêm gan B xâm nhập vào cơ thể khoảng 4-5 tuần thì bắtđầu quá trình nhân đôi Trong giai đoạn sớm đáp ứng miễn dịch tự nhiên để đàothải siêu vi cũng chưa bắt đầu Khi siêu vi thực hiện quá trình nhân đôi, tế bàoTH1 sản xuất IFN𝛾 để ức chế sự nhân lên của siêu vi Tế bào NK và NKT cóvai trò duy trì đáp ứng miễn dịch tự nhiên trong giai đoạn đầu Đáp ứng miễndịch tự nhiên tạo IFN𝛾 gây ra một chuỗi phản ứng kích thích hệ miễn dịch thuđược hoạt động Hoạt động của tế bào TCD8 giúp kiểm soát sự nhân lên và đàothải siêu vi viêm gan B nhưng khi không có vai trò của tế bào TCD4 thì tế bàoTCD8 không thể trưởng thành và cơ thể không có khả năng kiểm soát hoạtđộng của siêu vi [51]

Hình 1.2: Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với siêu vi viêm gan

B

Nguồn: Don Ganem [25]

Hình 1.4 cho thấy quá trình đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đốivới siêu vi viêm gan B như sau: siêu vi viêm gan B nhân đôi trong tế bào gansinh ra HBsAg và virion Cả 2 thành phần này có thể được lấy đi bởi tế bàotrình diện kháng nguyên (antigen-presenting cell) và phân tách protein của siêu

vi thành các peptid, sau đó các peptid được gắn với phức hợp hòa hợp mô chính(Major Histocompatibility Complex = MHC) class I và II trên bề mặt tế bàotrình diện kháng nguyên Tế bào TCD4 hay TCD8 nhận diện các peptid nàynhờ vậy được hoạt hóa Tế bào TCD8 chuyên biệt cho siêu vi (với sự giúp đỡcủa tế bào TCD4) có thể nhận ra kháng nguyên siêu vi hiện diện trên kênhMHC class I trên bề mặt tế bào gan bị nhiễm Qúa trình nhận diện này dẫn đến

ly giải trực tiếp tế bào gan bị nhiễm hay phóng thích Interferon gama vàTNF alpha làm điều hòa chậm sự nhân đôi của siêu vi (down-regulation ofviral replication)

1.2.2.Đáp ứng miễn dịch trong đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn

Đáp ứng miễn dịch trong đợt cấp trên viêm gan siêu vi viêm gan B mạnchưa được giải thích cụ thể nhưng có thể liên quan đến sự thay đổi tinh tế của

hệ miễn dịch Những thay đổi của yếu tố giám sát miễn dịch làm phá vỡ trạngthái dung nạp miễn dịch Trong pha viêm gan mạn tính Có HBeAg , hoạt độngcủa TCD8 và IFN bị suy yếu nên cơ thể không có khả năng đào thải siêu vi và

tế bào gan liên tục bị tổn thương do sự nhân lên của siêu vi Khi HBeAg biếnmất trong quá trình chuyển đổi từ pha dung nạp miễn dịch sang pha đào thải thìchức năng gan cũng có sự thay đổi Sự thay đổi miễn dịch này có thể gây rốiloạn chức năng gan và suy gan ở một vài người [51]

Ở những bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế miễn dịch hoặc hóa trị liệu, hệmiễn dịch bị suy yếu tạo điều kiện cho siêu vi tái hoạt [12], [24], [51] Thậmchí sự tái hoạt của siêu vi có thể xuất hiện ở những bệnh nhân bị suy giảm miễndịch mà trước đó viêm gan siêu vi viêm gan B mạn đã được điều trị đến khiHBsAg âm tính

Tổn thương gan do siêu vi viêm gan B thường do đáp ứng quá mức của

hệ miễn dịch đối với siêu vi Tuy nhiên ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn bịsuy giảm miễn dịch thì bản thân siêu vi viêm gan B cũng có khả năng gây chết

tế bào [51]

1.3.SỰ TÁI HOẠT CỦA SIÊU VI VIÊM GAN B VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ

Ở BỆNH NHÂN ĐỢT CẤP TRÊN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN

1.3.1.Bệnh học sự tái hoạt siêu vi viêm gan B

Tái hoạt siêu vi viêm gan B là sự tái xuất hiện hoặc gia tăng nồng độ siêu

vi viêm gan B ở những bệnh nhân đã điều trị khỏi hoặc siêu vi viêm gan B đãbất hoạt Sự tái hoạt siêu vi viêm gan B thường đi kèm với đợt cấp Ở nhữngbệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn, đợt cấp có thể xảy ra tự phát hoặc ở nhữngbệnh nhân đã được hóa trị, dùng thuốc ức chế miễn dịch hoặc do rối loạn chứcnăng miễn dịch [12], [51]

Chẩn đoán đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn dựa trên sự gia tăng mengan ≥ 5 lần giới hạn trên giá trị bình thường [12] Đợt cấp trên viêm gan siêu

vi B mạn xảy ra sau ức chế miễn dịch đặc trưng bởi sự gia tăng nồng độ siêu vitrong pha ức chế Khi siêu vi nhân lên dẫn đến gia tăng tải lượng HBV DNA.Đảo ngược huyết thanh từ không có HBeAg sang có HBeAg cũng có thể xảy

ra Sau đó là sự phá hủy các tế bào gan bị nhiễm khi ức chế không còn, gâybiểu hiện viêm gan Khi ức chế không còn, hệ miễn dịch hoạt động trở lại, tếbào gan bị phá hủy dẫn đến tăng ALT và biểu hiện bệnh trên lâm sàng: bệnhnhân vàng da và kèm theo suy gan Ở giai đoạn hồi phục những tổn thương ganbiến mất cùng với đó tải lượng siêu vi viêm gan B trở về mức bình thường [51]

1.3.2.Yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn

Đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn rất thường gặp do nhiều yếu tố nguy

cơ có thể nhận diện và điều trị được Nguyên nhân xảy ra đợt cấp trên viêm gansiêu vi B mạn là do sự bất thường đáp ứng miễn dịch với siêu vi viêm gan B,

có thể do siêu vi nhân đôi hoặc do đột biến gen Theo nghiên cứu của Bùi TrọngHợp, Kusumoto đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn thường xảy ra ở bệnh nhân

có mang đột biến PC và BCP [2], [34]

Trong diễn tiến tự nhiên của viêm gan siêu vi B mạn có những đợt cấp

tự phát biểu hiện bằng sự tăng men gan mà không rõ nguyên nhân Đợt cấp tựphát trên viêm gan siêu vi B mạn thường xảy ra ở nam giới hơn nữ giới, ngườinhiễm siêu vi gây suy giảm miễn dịch (HIV), đang bị nhiễm khuẩn hoặc chịuphẫu thuật hoặc đang bị stress [8], [50] Phụ nữ đang mang thai cũng là mộtyếu tố nguy cơ của đợt cấp tự phát trên viêm gan siêu vi B mạn Đợt cấp trênviêm gan siêu vi B mạn có thể xảy ra sau sinh do hệ miễn dịch của mẹ tăngcường hoạt động Nhiều loại thuốc kháng siêu vi được sử dụng ở bệnh nhânHIV có khả năng chống lại siêu vi viêm gan B như Lamivudine, Tenofovir vàEmtricitabine và đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn có thể xảy ra nếu bệnh

nhân ngưng thuốc [51] Những tổn thương gan xảy ra trong đợt cấp tự phát là

do đáp ứng của tế bào T với kháng nguyên e của siêu vi viêm gan B (HBeAg)

và HBcAg Sự gia tăng đáp ứng của lympho T với các kháng nguyên biểu hiệnbằng sự tăng sinh trong giai đoạn sớm của đợt cấp, giai đoạn muộn của hồiphục và trong giai đoạn chuyển đổi HBeAg Nhiều nghiên cứu bệnh học miễndịch cho thấy tế bào xâm nhập vào vùng xảy ra đáp ứng viêm hoại tử chủ yếu

là tế bào TCD8 Rawal BK cho rằng tế bào TCD8 đáp ứng nhờ perforin, yếu tốhọai tử u và con đường Fas [50] Phát hiện đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạnrất quan trọng vì diễn tiến của đợt cấp có thể gây biến chứng nặng hoặc tử vong.Nghiên cứu của Tassopoulos NC trên bệnh nhân Hy Lạp cho thấy đợt cấp tựphát trên viêm gan siêu vi B mạn chiếm 27% bệnh nhân biểu hiện viêm gancấp Biểu hiện thường gặp là sự gia tăng men gan ALT và AST gấp 2-5 lần giátrị cơ bản Tuy nhiên tăng nhẹ men gan xảy ra thường xuyên hơn nếu trước đóbệnh nhân được theo dõi sát Tần suất xảy ra đợt cấp tự phát trên viêm gan siêu

vi B mạn khác nhau giữa các nghiên cứu nhưng thông thường đợt cấp thườngxảy ra ở những bệnh nhân trưởng thành do sự phá vỡ trạng thái dung nạp vớisiêu vi viêm gan B Các biểu hiện cũng khác nhau như mệt mỏi, buồn nôn, chán

ăn trong đợt cấp nhưng hầu hết bệnh nhân có triệu chứng không rõ ràng hoặckhông có triệu chứng Trong một nghiên cứu thực hiện tại Hồng Công nhữngbệnh nhân điều trị nội trú có men gan ALT<200UI/ml khả năng tái hoạt là 6.3%sau 1 năm và 15% sau 4 năm trong đó có 48% số bệnh nhân tái hoạt có biểuhiện viêm gan cấp Đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn thường xảy ra ở bệnhnhân có HBeAg Liaw và cộng sự nghiên cứu so sánh tỉ lệ tái hoạt siêu vi viêmgan B giữa nhóm có HBeAg và nhóm có kháng thể anti-HBe với cỡ mẫu lầnlượt là 385 và 279 trong 28,5 tháng Nghiên cứu cho thấy số trường hợp tái hoạt

ở nhóm có HBeAg là 197 trong khi nhóm có kháng thể anti-HBe là 56 [51].Đợt cấp tự phát trên viêm gan siêu vi B mạn là nguyên nhân chủ yếu gây ra các

biểu hiện viêm gan cấp ở bệnh nhân có HBeAg (91.5%) và bệnh nhân có khángthể anti-HBe (62.5%) Tỉ lệ tái hoạt siêu vi viêm gan B gây đợt cấp hàng năm

ở bệnh nhân mang siêu vi viêm gan B không hoạt động là 4.3% với biểu hiệntăng cao ALT

Sự ức chế miễn dịch dẫn đến tăng nhân đôi của siêu vi viêm gan B vàlây nhiễm tế bào gan Khi ngưng các thuốc ức chế miễn dịch như hóa trị ungthư, chống thải ghép thì hệ thống miễn dịch được hồi phục và tế bào gan bịnhiễm siêu vi viêm gan B nhanh chóng bị tiêu diệt Theo lý thuyết thì ức chếmiễn dịch càng lâu thì khả năng nhân đôi của siêu vi viêm gan B càng lớn vàbiểu hiện lâm sàng càng nặng khi ngưng thuốc đột ngột Khoảng ½ số bệnhnhân nhiễm siêu vi viêm gan B mạn xảy ra đợt cấp sau hóa trị Những nghiêncứu đầu tiên cách đây 25 năm ở những bệnh nhân tăng sinh tế bào dòng tủy vàdòng lympho được hóa trị và đánh giá thường xuyên HBsAg và anti-HBs chothấy kháng thể anti-HBs có khuynh hướng âm tính trong quá trình hóa trị Mộtvài bệnh nhân có sự xuất hiện trở lại HBsAg Nồng độ HBsAg cũng tăng lên ởnhững bệnh nhân trước đó có HBsAg dương tính Từ những nghiên cứu banđầu đã có thêm nhiều nghiên cứu cho thấy đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạnxảy ra nhiều ở những bệnh nhân hóa trị vì ung thư tinh hoàn, ung thư phổi tếbào nhỏ và u nội tiết thần kinh Đã có khoảng 13 nghiên cứu phân tích tổng hợp

về vai trò phòng ngừa tái hoạt siêu vi viêm gan B của Lamivudine thực hiệntrên 424 bệnh nhân không được sử dụng lamivudine khi hóa trị và tỉ lệ bệnhnhân bị tái hoạt siêu vi viêm gan B lên đến 50% (24-88%) Typ siêu vi viêmgan B gây viêm gan nặng và tác nhân hóa học được sử dụng khi hóa trị làmtăng nguy cơ tái hoạt của siêu vi Tỉ lệ đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn khihóa trị ở những bệnh nhân bị ung thư mô đặc cao nhất là ung thư vú, chiếm tỉ

lệ 41-56% Những bệnh nhân bị lymphoma có tỉ lệ tái hoạt còn cao hơn do điềutrị bằng phác đồ gây ức chế tủy mạnh Nghiên cứu của Lok AS thực hiện trên

100 bệnh nhân bị lymphoma tại Trung Quốc cho thấy đợt cấp trên viêm gansiêu vi B mạn xảy ra ở 13 trong 18 bệnh nhân (72%) sau hóa trị [42] Các phác

đồ điều trị có chứa corticoid, rituximab, anthracycline làm tăng nguy cơ tái hoạtsiêu vi viêm gan B [51]

Ức chế miễn dịch ở các bệnh lý không ác tính như bệnh tự miễn cũng cóthể gây đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn Tuy nhiên tỉ lệ đợt cấp trên viêmgan siêu vi B mạn sau khi dùng các thuốc ức chế miễn dịch ở bệnh nhân mắcbệnh tự miễn thấp hơn so với những bệnh nhân bị ung thư Liều lượng của cácthuốc ức chế miễn dịch cũng ảnh hưởng đến khả năng tái hoạt của siêu vi Tỉ

lệ tái hoạt khi sử dụng liều thấp corticoid, azathioprine hoặc metrotrexate thấphơn khi sử dụng liều cao Loại thuốc làm ức chế miễn dịch cũng ảnh hưởng đếnkhả năng tái hoạt siêu vi Khả năng tái hoạt của siêu vi cao khi điều trị bằng cácthuốc gây ức chế miễn dịch mạnh như kháng TNF-alpha [51]

Biểu hiện đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn cũng được ghi nhận ở cáctrương hợp sử dụng ức chế miễn dịch khi ghép tạng Các nghiên cứu củaPariente EA, Todo S, Marcellin P, Blanpain C, Stamenkovic SA cho thấy đợtcấp của viêm gan siêu vi B mạn xảy ra ở những bệnh nhân ghép tạng như ghéptủy xương, gan, thận, tim và phổi Tần suất xảy ra đợt cấp trên viêm gan siêu

vi B mạn xảy ra nhiều nhất ở những bệnh nhân ghép tủy xương do bệnh lý ứcchế miễn dịch kéo dài và điều trị liều cao bằng thuốc ức chế miễn dịch saughép Nghiên cứu của Lau GK cho thấy có 13 trong số 18 bệnh nhân ghép tủyxương bị đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn sau ghép Biểu hiện lâm sàng ởbệnh nhân ghép tạng bị đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn rất đa dạng phụthuộc vào nồng độ HBsAg và HBcAg có trong gan, từ không có triệu chứngđến viêm gan tối cấp [51]

Đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn xảy ra muộn sau hóa trị và ức chếmiễn dịch Điều trị kháng siêu vi khi đã có những thay đổi lớn của sinh hóa

máu chỉ giúp giảm tổn thương gan rất ít vì những thay đổi miễn dịch gây ra đợtcấp đã được hoạt hóa và sự đào thải siêu vi vẫn tiếp tục xảy ra Vì vậy phát hiệnkịp thời những thay đổi sinh hóa máu và điều trị kháng siêu vi sớm được xem

là có hiệu quả điều trị đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn Interferon không

có hiệu quả trong trường hợp này vì tác dụng khởi đầu xuất hiện muộn và khảnăng kháng siêu vi giới hạn Hơn nữa interferon có khả năng gây hoạt hóa miễndịch làm tăng tế bào T và tế bào giết tự nhiên làm xuất hiện đợt cấp trên viêmgan siêu vi B mạn ở tháng thứ 2 và tháng thứ 3 trong thời gian điều trị Nghiêncứu của Alexander GJ cho thấy ALT tăng gấp ≥ 10 lần giới hạn trên bìnhthường xảy ra ở 6 trong số 23 bệnh nhân sử dụng interferon Nucleosideanalogue có hiệu quả hơn trong điều trị đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn vì

có tác dụng nhanh chóng đối với sự nhân đôi của siêu vi và ít gây hoạt hóa miễndịch Nghiên cứu của Dienstag JL cho thấy điều trị bằng lamivudine ở bệnhnhân viêm gan siêu vi B mạn có thể làm tăng ALT gấp 3-10 lần giá trị nền ở10% bệnh nhân Nghiên cứu của Seineres B cho thấy ALT tăng ở những bệnhnhân viêm gan siêu vi B mạn cũng xảy ra khi điều trị với famciclovir [51].Không giống như đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn xảy ra muộn sau khiđiều trị bằng Interferon, đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn ở bệnh nhân điềutrị bằng lamivudine thường xảy ra ở tuần thứ 4 đến tuần thứ 6 Đợt cấp trênviêm gan siêu vi B mạn cũng xảy ra ở bệnh nhân ngưng điều trị lamivudine.Nghiên cứu của Honkoop P trên bệnh nhân Châu Á bị viêm gan siêu vi B mạncũng cho thấy những đợt cấp nặng xảy ra sau ngưng điều trị lamivudine [27],

1.4.GIÁ TRỊ CỦA ĐIỂM SỐ MELD TRONG ĐỢT CẤP TRÊN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN

Điểm số MELD ban đầu được sử dụng để tiên lượng khả năng tử vong ởnhững bệnh nhân xơ gan cần phẫu thuật đặt stent thông nối cửa chủ xuyên gan(transjugular intrahepatic portosystemic stent-TIPS) Điểm số MELD dễ dàng

được các nhà lâm sàng chấp nhận bởi các chỉ số trong công thức tính (creatininmáu, chỉ số bình thường hóa quốc tế cho prothrombin - INR, bilirubin máu)đều được đo bằng máy Điểm số MELD được tính bằng công thức: 3,8 xlogebilirubin (mg/dL)+11,2 x logeINR+9,6 x logecreatinin (mg/dL)+6,4 x (0:nếu do ứ mật hoặc nghiện rượu, 1: nếu do nguyên nhân khác) Điểm số MELDcàng cao thì tiên lượng bệnh nhân càng xấu Về sau điểm số MELD còn được

sử dụng để tiên lượng cho những bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi Bmạn Tuy nhiên một vài yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng của những bệnh nhânđợt cấp như tuổi, giới, biến chứng không được đưa vào trong công thức tính Ởnhững bệnh nhân có điểm số MELD 20-29, tiên lượng còn phụ thuộc vào nhiềuyếu tố khác như tuổi, nguyên nhân, natri máu, báng bụng Tuy nhiên, điểm sốMELD >30 có giá trị chính xác cao trong tiên lượng bệnh nhân đợt cấp màkhông bị ảnh hưởng bởi các yếu tố khác [68] Theo Lee WC, cần ghép gan ởnhững bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn không xơ gan nếu điểm

số MELD>35 [37] hoặc bệnh nhân xơ gan có báng bụng, bệnh não gan, xuấthuyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, điểm số MELD ≥15 [44]

1.5.TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ĐỢT CẤP TRÊN VIÊM GAN SIÊU VI

B MẠN TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC

1.5.1.Tình hình nghiên cứu trong nước

Theo nghiên cứu của Bùi Trọng Hợp và cộng sự, tỉ lệ bệnh nhân đợt cấptrên viêm gan siêu vi B mạn xảy ra ở 58% bệnh nhân < 40 tuổi (51,2% bệnhnhân từ 20- 39 tuổi và chỉ có 6,7% bệnh nhân <20 tuổi), 72% thuộc genotype

B Độ tuổi trung bình của bệnh nhân xảy ra đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn

là 37,3 tuổi, trong đó giới nam có tỉ lệ nhiều hơn gấp 2 lần so với nữ [2] Nghiêncứu của Nguyễn Thị Phương Thảo và cộng sự cũng cho kết quả tương tự với tỉ

lệ bệnh nhân xảy ra đợt cấp <40 tuổi là 64% (57% bệnh nhân từ 20-39 tuổi và7%< 20 tuổi), tỉ lệ bệnh nhân nam gấp 1,5 lần so với nữ (60% so với 40%) [4]

Trong nghiên cứu của Bùi Trọng Hợp và cộng sự, thời điểm nhập viện trungbình của nhóm bệnh nhân bị đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn là 3,2±2,5tuần, trong đó số bệnh nhân nhập viện sớm (≤1 tuần) chỉ chiếm 15% (so vớinhóm viêm gan cấp có thời điểm nhập viện trung bình là 1,7±0,9 tuần, tỉ lệbệnh nhân nhập viện ≤1 tuần là 75%) Cũng theo nghiên cứu của Bùi TrọngHợp và cộng sự, tải lượng HBV DNA trung bình ở nhóm đợt cấp trên viêm gansiêu vi B mạn là 4,8±1,4 (2,3-7) log copies/ml trong đó tỉ lệ có HBV DNA <4log copies/ml là 33% [2].

Nghiên cứu của Bùi Trọng Hợp cũng cho thấy tỉ lệ bệnh nhân đợt cấptrên viêm gan siêu vi B mạn có xuất huyết da niêm trên lâm sàng là 6%, tỉ lệbáng bụng là 24%, tỉ lệ gan to là 15%, vàng da hay gặp trên lâm sàng chiếm tỉ

lệ 66%, tỉ lệ thiếu máu là 11% Mức độ tăng men gan (ngưỡng ALT>400U/L)chiểm tỉ lệ 45%, trung vị bilirubin toàn phần là 306 mmol/L (trung bình333±241mmol/L) Tỉ lệ bệnh nhân có HBeAg là 46,6% và âm tính là 53,3%.Các thông số biểu hiện tình trạng suy tế bào gan như tỉ lệ prothrombin <70% là46%, protid máu trung vị 68,4 g/L, albumin trung vị là 34,3 g/L, tỉ lệ bệnh nhân

có albumin <35 g/L là 45%, tỉ lệ tiểu cầu <100.000/mm3 là 35% Ngoài ra,nghiên cứu của Bùi Trọng Hợp còn cho biết tỉ lệ các xét nghiệm dấu ấn huyếtthanh dương tính ở nhóm bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn thấphơn nhóm viêm gan cấp (tỉ lệ IgM anti-HBc dương tính là 24% so với 100%, tỉ

lệ Có HBeAg là 46,6% so với 70%) [2] Nghiên cứu của Nguyễn Thị PhươngThảo cho thấy tỉ lệ bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn có tỉ lệ CóHBeAg là 60% và bệnh nhân có tải lượng HBV DNA từ 7-< 8 log copies/mlchiếm tỉ lệ cao nhất (40%) [4]

1.5.2.Tình hình nghiên cứu ngoài nước

Theo nghiên cứu của Tassopoulos NC và cộng sự nghiên cứu trên 45bệnh nhân, tỉ lệ đợt cấp có bội nhiễm siêu vi A là 4,4% (2/45), bội nhiễm siêu

vi D là 48,9% (22/45), đợt cấp tự phát do siêu vi viêm gan B là 26,7% (12/45),

do nguyên nhân khác là 20% (9/45) Trong đó tỉ lệ tử vong của đợt cấp tự phát

là 18% [56]

Nghiên cứu của Lok AS và cộng sự thực hiện trên 512 bệnh nhân viêmgan siêu vi B mạn (nam giới chiếm 72%, nữ giới chiếm 28%) có 130 bệnh nhânxảy ra đợt cấp, trong đó bệnh nhân có HBe Ag dương tính là 40%, đợt cấp xảy

ra ở bệnh nhân có kháng thể anti-HBe ít hơn (16%) [42]

Theo Lok ASF, tỉ lệ bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn tựphát sau điều trị ung thư rất khác nhau, từ 14-72% [42] Nhiều nghiên cứu chothấy bệnh nhân xảy ra đợt cấp chủ yếu ở nhóm có HBeAg trước khi điều trị.Tuy nhiên, các nghiên cứu của Lok AS, Wands JR, Liang RH cũng nhấn mạnhđợt cấp tự phát vẫn có thể xảy ra ở nhóm có kháng thể anti-HBc và anti-HBs.Ngoài ra nghiên cứu khác của Lok ASF thực hiện trên 100 bệnh nhân bịlymphoma đã ghi nhận có 15 bệnh nhân xảy ra đợt cấp (trong đó số bệnh nhân

có HBs Ag dương tính trước khi điều trị chiếm 86%, bệnh nhân có anti-HBctrước khi điều trị chiếm 7%, bệnh nhân có anti-HBs trước khi điều trị chiếm7%) [42]

Nghiên cứu của Chu CM và cộng sự, thực hiện trên 76 bệnh nhân, trong

đó đợt cấp xảy ra ở 34 bệnh nhân có HBe Ag dương tính (44,7%), tỉ lệ bệnhnhân đợt cấp do bội nhiễm siêu vi D là 33% (25/76), tự phát là 52,6% (40/76)

và các nguyên nhân khác là 14,5% (11/76) Trong nhóm có HBe Ag dương tính

tỉ lệ đợt cấp tự phát là 88,2% (30/34), bội nhiễm siêu vi D là 5,9% (2/34) vànguyên nhân khác là 5,9% (2/34) Tỉ lệ đợt cấp tự phát ở nhóm bệnh nhân cóanti-HBe là 23,8% (10/42), do bội nhiễm siêu vi D là 54,8% (23/42) và donguyên nhân khác là 21,4% [18]

Liaw YF và cộng sự tiến hành theo dõi 358 bệnh nhân có HBe Ag dươngtính và 279 bệnh nhân có anti-HBe trong khoảng thời gian trung bình 23,5

tháng Kết quả cho thấy đợt cấp xảy ra ở 253 bệnh nhân trong đó tỉ lệ bệnh nhân

có HBe Ag dương tính là 77,8% (197/253), anti-HBe là 22,2% (56/253) và tỉ

lệ bệnh nhân có IgM anti-HBc là 14,4% Đợt cấp tự phát xảy ra ở 215 bệnhnhân trong đó đợt cấp tự phát ở nhóm bệnh nhân có HBeAg là 83,4% (180/215)

và anti-HBe là 16,6% (35/215) [39]

Nghiên cứu của Davis GL thực hiện trên 25 bệnh nhân tăng ALT vàdương tính với HBeAg sau 4-12 tháng theo dõi, có 8 bệnh nhân được chẩn đoán

là đợt cấp tự phát (32%); trong đó 100% bệnh nhân đều có triệu chứng (vàng

da chiếm 37,5%, báng bụng chiếm 37,5%, xuất huyết chiếm 25%) [21]

Trong nghiên cứu của Lee WC và cộng sự thực hiện trên 83 bệnh nhân(nghiên cứu không thực hiện ở bệnh nhân sau hóa trị ung thư) Trong đó tỉ lệnam giới là 90% (75/83) và nữ giới chiếm 10% (8/83) Độ tuổi trung bình xảy

ra đợt cấp là 51 tuổi, ALT trung vị là 418 U/L, creatinin trung vị là 0,79 mg/dL,albumin trung vị là 2,94 g/L, Hemoglobin trung vị là 12,8 g/dL, lượng bạch cầutrung vị là 7,9 x 103/mm3, lượng tiểu cầu trung vị là 121 x 103/mm3, INR trung

vị là 2,6, tải lượng HBV DNA trung vị là 15.000 U/ml (khoảng 4,9 logcopies/ml) Tỉ lệ bệnh nhân có HBe Ag dương tính là 21,4%, tỉ lệ bệnh nhân cókháng thể anti-HBe dương tính là 78,6% [37]

Theo nghiên cứu của Flink HJ tiến hành trên 266 bệnh nhân viêm gansiêu vi B mạn, trong đó có 67 bệnh nhân xảy ra đợt cấp (25%) Độ tuổi trungbình của nhóm xảy ra đợt cấp là 34 tuổi, tỉ lệ nam chiếm 77% (52/67), tải lượngHBV DNA trung bình là 9,1 log copies/ml, ALT trung bình là 116 U/L, đợt cấp

tự phát chiếm 7% (5/67), do bội nhiễm siêu vi A là 19% (13/67), do bội nhiễmsiêu vi D là 26% (18/67), sau ngưng thuốc kháng siêu vi là 19% (13/67), cácnguyên nhân khác là 29% [24]

Còn trong nghiên cứu của Kumar M và cộng sự thực hiện trên 43 bệnhnhân không triệu chứng, tỉ lệ bệnh nhân nam là 90,7% (39/43), tỉ lệ bệnh nhân

nữ là 9,3% (4/43), độ tuổi trung bình xảy ra đợt cấp là 39,1±10,4, tải lượngHBV DNA trung vị là 5,76 log copies /ml, tỉ lệ bệnh nhân có HBeAg là 49%(21/43) và không có HBeAg là 51% (22/43), tỉ lệ bệnh nhân bị đợt cấp do bộinhiễm siêu vi A là 30,2% (13/43), do bội nhiễm siêu vi E là 13,9% (6/43), dobội nhiễm đồng thời siêu vi A va siêu vi E là 4,7% (2/43), đợt cấp tự phát là69,8% (30/43) Trong nhóm bệnh nhân có HBe Ag dương tính, tỉ lệ đợt cấp dobội nhiễm là 9,5% (2/21, cả 2 trường hợp đều do bội nhiễm siêu vi A và có tảilượng HBV DNA < 3,67 log copies/ml), tỉ lệ đợt cấp tự phát do siêu vi viêmgan B là 90,5% (19/21, tải lượng HBV DNA trung vị là 6,325 (4,25-8,657) logcopies/ml) Trong nhóm bệnh nhân có HBe Ag âm tính, tỉ lệ đợt cấp do bộinhiễm và đợt cấp tự phát do siêu vi viêm gan B tương đương nhau Trong đó,

tỉ lệ đợt cấp do bội nhiễm siêu vi A là 13,6% (3/22), do bội nhiễm siêu vi E là27,3% (6/22), do bội nhiễm đồng thời siêu vi A và siêu vi E là 9,1% (2/22), tỉ

lệ đợt cấp tự phát do siêu vi viêm gan B là 50% (11/22) Tải lượng HBV DNAtrung vị ở nhóm đợt cấp do bội nhiễm siêu vi A là 3,752 (3,68-3,985) logcopies/ml, bội nhiễm siêu vi E là 3,679 (3,67-3,698) log copies/ml, đợt cấp tựphát là 5,36 (4,63-8,65) log copies/ml Hai bệnh nhân đợt cấp do bội nhiễmđồng thời siêu vi A và siêu vi E có tải lượng HBV DNA là 3,7 và <3,67 logcopies/ml [30]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1.ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân ≥18 tuổi được chẩn đoán đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạnđến khám hoặc đang điều trị nội trú tại bệnh viên Đại học Y Dược Thành phố

Hồ Chí Minh trong thời gian từ ngày 1 tháng 1 năm 2017 đến ngày 26 tháng 10năm 2017

2.1.1.Tiêu chuẩn chọn bệnh: [40], [54]

-Bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan siêu vi B mạn trước đó hoặc cóHBsAg dương tính > 6 tháng

-Có ALT tăng gấp >5 lần giới hạn trên giá trị bình thường

2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ

Có 1 trong các tình huống sau:

-Tiền sử nghiện rượu nặng và bệnh sử uống nhiều rượu theo tiêu chuẩnICD-10 [1]

-Dùng thuốc có thể có độc tính trên gan như: thảo dược (thuốc Nam haythuốc Bắc); thực phẩm chức năng không rõ nguồn gốc; thuốc kháng lao(Isoniazid, Rifamycin, Pyrazinamid); kháng sinh (nhóm Sulfamide,Doxycyclin, Ciprofloxacin, Nitrofuratonin); thuốc kháng nấm (Itraconazole,Fluconazole, Ketoconazole); kháng viêm không steroid; thuốc giảm mỡ máuđặc biệt là các statin; thuốc tác dụng trên thần kinh (Phenyltoin, Methyldopa)

-Có bệnh tự miễn (ANA dương tính, SMA dương tính, AMA dương tính,anti-LKM dương tính)

-Nhiễm EBV (Anti-EBV IgM dương tính), nhiễm CMV (Anti-CMVIgM dương tính)

-Bệnh gan do chuyển hóa (bệnh Wilson, bệnh ứ sắt mô)

2.2.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiền cứu mô tả cắt ngang

p =0,3 (tỉ lệ đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn tính theo tác giả Robert

P Perrillo) [50]

∝=0,05

d =0,1

Suy ra 𝑁=80,6 (bệnh nhân), như vậy cỡ mẫu tối thiểu là 81 (bệnh nhân)

2.2.3.Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Khoa Tiêu hóa và Phòng khám Viêm Gan bệnh viện Đại học Y Dược

Thành phố Hồ Chí Minh thời gian từ ngày 1 tháng 1 năm 2017 đến ngày 26

tháng 10 năm 2017

2.2.4.Biến số nghiên cứu

2.2.4.1.Tuổi: Biến định lượng, được tính đến năm tiến hành nghiên cứu Tuổi

được chia thành 4 nhóm: 18-<20 tuổi, 20-29 tuổi, 30-39 tuổi, ≥40 tuổi

2.2.4.2.Giới: Biến định tính, gồm hai biến “nam” và “nữ”.

2.2.4.3.Nguyên nhân đợt cấp: Biến định tính, được chia thành các nhóm sử

dụng thuốc ức chế miễn dịch (corticoid, hóa trị, sau ghép tạng), ngưng sử dụngthuốc kháng siêu vi (interferon, nucleoside analogues), đồng nhiễm siêu viviêm gan khác (HAV, HCV) và nguyên nhân khác (diễn tiến tự nhiên và không

rõ nguyên nhân) [50]

2.2.4.4.Xơ gan: Biến định tính, gồm hai biến “có” và “không” Bệnh nhân được

chia thành hai nhóm có xơ gan và không có xơ gan dựa trên kết quả siêu âmbụng có bằng chứng kích thước gan nhỏ hoặc bờ gan không đều, có hoặc không

có lách to và/hoặc albumin máu <35 g/L trước khi xảy ra đợt cấp ít nhất 3 tháng[69] Bệnh nhân được đánh giá mức độ suy chức năng gan theo Child A, B, Cdựa trên điểm số Child-Pugh

2.2.4.5 Tình trạng xuất viện: Biến định tính Được chia thành ba nhóm : sống

(ổn định với điều trị bảo tồn), cần ghép gan (với bệnh nhân đợt cấp không xơgan: khi điểm số MELD ≥35 [37], bệnh nhân xơ gan có báng bụng, bệnh nãogan, xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản hoặc điểm số MELD

≥15 [44]), tử vong

2.2.4.6 Lí do khám bệnh: Biến định tính Được chia nhóm do tình cờ phát hiện

men gan tăng, mệt mỏi, chán ăn, vàng da, đau bụng, kiểm tra định kì viêm ganmạn và lí do khác

2.2.4.7 Triệu chứng cơ năng: Biến định tính Được chia thành các nhóm triệu

chứng mệt, đau bụng, chán ăn, buồn nôn, vàng da, xuất huyết da niêm, tiêuchảy, phù chân, bụng to, sốt và các triệu chứng khác

2.2.4.8 Triệu chứng thực thể: Biến định tính Được chia thành các nhóm triệu

chứng như gan to, lách to, sao mạch, lòng bàn tay son, phù chân, báng bụng,bệnh não gan và các triệu chứng khác

2.2.4.9.Xét nghiệm công thức máu và sinh hóa cơ bản:

-Hemoglobin(Hb): Biến định lượng Đơn vị tính: G/L

-Số lượng bạch cầu: Biến định lượng Đơn vị tính: G/L

-Số lượng tiểu cầu: Biến định lượng Đơn vị tính: G/L

-Creatinin máu: Biến định lượng Đơn vị tính: mg/dl

-Glucose máu: Biến định lượng Đơn vị tính: mmol/l

-Ion đồ: Biến định lượng Đơn vị tính: mmol/l

2.2.4.10.Xét nghiệm chức năng gan:

-ALT: Biến định lượng Đơn vị tính: U/L

-Bilirubin máu: Biến định lượng Đơn vị tính: µmol/l

-Thời gian Quick (TQ): Biến định lượng Đơn vị tính: giây

-INR: Biến định lượng

-Albumin máu: Biến định lượng Đơn vị tính: g/dL

2.2.4.11.Xét nghiệm huyết thanh liên quan đến nhiễm siêu vi viêm gan

-Kháng nguyên của siêu vi viêm gan (bao gồm HBsAg, HBeAg): Biếnnhị giá, gồm hai biến “có” và “không”

-Kháng thể kháng siêu vi viêm gan (bao gồm IgM HBc, IgM HAV, anti-HCV): Biến nhị giá, gồm hai biến “có” và “không”

anti Tải lượng siêu vi viêm gan B (HBV DNA): Biến nhị giá, gồm hai biến

< 105 copies/ml và ≥ 105 copies/ml [66]

2.3.CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH

2.3.1.Chọn bệnh