Đánh giá kết quả phẫu thuật cắt gan trì hoãn theo phác đồ siopel trong điều trị bướu nguyên bào gan trẻ em

liệu lớn nhằm khẳng định vai trò quan trọng của phẫu thuật và hóa trị đảm bảothành công của điều trị [7], [22], [24].Kết quả của nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về hóa trị trước

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công

bố trong bất cứ một công trình nào khác.

Tác giả

NGUYỄN TRẦN VIỆT TÁNH

Mục lục

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

THUẬT NGỮ ĐỐI CHIẾU ANH – VIỆT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Tổng quan về bướu nguyên bào gan 4

1.1.1 Sơ lược lịch sử BNBG 4

1.1.2 Dịch tễ học BNBG 4

1.1.3 Sinh học và di truyền liên quan đến BNBG 5

1.1.4 Giải phẫu bệnh BNBG 5

1.1.5 Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán BNBG 6

1.1.6 Xếp giai đoạn BNBG 12

1.1.7 Hóa trị 15

1.1.8 Phẫu thuật 16

1.2 Tình hình nghiên cứu về bướu nguyên bào gan 23

1.2.1 Trên thế giới 23

1.2.2 Tại Việt Nam 28

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 Đối tượng 30

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 30

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh 30

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 30

2.1.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 30

2.2 Phương pháp nghiên cứu 31

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 30

2.2.2 Cỡ mẫu 31

2.2.3 Phương pháp chọn mẫu 31

2.2.4 Nội dung nghiên cứu 31

2.2.5 Phương pháp thu thập 32

2.2.6 Phương pháp kiểm soát sai số 42

2.2.7 Phương pháp xử lý và phân tích số liệu 44

2.3 Đạo đức trong nghiên cứu 44

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45

3.1 Đặc điểm của nhóm nghiên cứu 46

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 46

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 50

3.2 Tác động của hóa trị trước mổ 54

3.2.1 Phác đồ hóa trị 54

3.2.2 Sự thay đổi AFP và tiểu cầu theo hóa trị 56

3.2.3 Tác động của hóa trị đối với chỉ định phẫu thuật cắt gan 58

3.3 Kết quả phẫu thuật cắt gan trì hoãn sau hóa trị 62

3.3.1 Đặc điểm trong phẫu thuật 62

3.3.2 Đặc điểm hậu phẫu 64

3.3.3 Theo dõi sau mổ 66

Chương 4: BÀN LUẬN 67

4.1 Đặc điểm của nhóm nghiên cứu 67

4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 67

4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 71

4.2 Tác động của hóa trị trước mổ 76

4.2.1 Nhóm nguy cơ theo SIOPEL 76

4.2.2 Sự thay đổi AFP theo hóa trị 77

4.2.3 Tác động của hóa trị đối với chỉ định phẫu thuật cắt gan 78

4.3 Kết quả phẫu thuật cắt gan trì hoãn sau hóa trị 84

4.3.1 Đặc điểm trong phẫu thuật 84

4.3.2 Đặc điểm hậu phẫu 90

4.3.3 Theo dõi sau mổ 93

KẾT LUẬN 96

KIẾN NGHỊ 97 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Phụ lục 1: Chấp nhận của Hội đồng Y Đức Đại học Y Dược TP HCM

Phụ lục 2: Bảng thu thập số liệu

Phụ lục 3: Danh sách bệnh nhi

COG : Children’s Oncology Group.

CUSA : Cavitron Ultrasonic Surgical Aspirator

CHICS : Children’s Hepatic tumor International Collaboration –

Stratification

DOXO : Doxorubicin

EFS : Event-Free Survival

GPOH : German Pediatric Oncology and Hematology Group

OS : Overall Survival

Pira : Pirarubicin

POSTTEXT : Post-treatment extend of disease

PRETEXT : Pre-treatment extend of disease

SCU : Small cell undifferentiated

SIOPEL : Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique – Epithelial

Liver tumor study group

(International Childhood Liver Tumor Strategy Group)STS : Sodium thiosulfate

THUẬT NGỮ ĐỐI CHIẾU ANH – VIỆT

Children’s Hepatic tumor International

Collaboration

: Hợp Tác Quốc Tế Bướu Gan Trẻ Em

Children’s Oncology Group : Nhóm Ung Bướu Trẻ Em

German Pediatric Oncology and

Hematology Group

: Hội Ung Bướu và Huyết Học Trẻ

Em Đức

Hepatocellular carcinoma : Ung thư biểu mô tế bào gan

International Childhood Liver Tumor

Pre-treatment extend of disease : Sự lan rộng của bướu trước hóa trị

Post-treatment extend of disease : Sự lan rộng của bướu sau hóa trịPure fetal histology : Loại biểu mô thai đơn thuần

Small cell undifferentiated histology : Loại tế bào nhỏ không biệt hóa

Wilcoxon rank sum test : Phép kiểm tổng sắp hạng Wilcoxon

Wilcoxon signed-rank test : Phép kiểm dấu và hạng Wilcoxon

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Triệu chứng của bướu gan trẻ em 7

Bảng 1.2 Phân loại quốc tế về phân nhóm giải phẫu bệnh BNBG 8

Bảng 1.3 AFP ở nhũ nhi 9

Bảng 1.4 Xếp giai đoạn BNBG sau mổ của Nhóm ung bướu trẻ em 12

Bảng 1.5 Định nghĩa nhóm PRETEXT/POSTTEXT và các yếu tố khác 14

Bảng 1.6 Phân nhóm nguy cơ của các nhóm nghiên cứu BNBG 15

Bảng 1.7 Phác đồ hóa trị BNBG của các nhóm nghiên cứu trên thế giới 27

Bảng 2.1 Các biến số thu thập trong nghiên cứu 38

Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi trong nhóm nghiên cứu 46

Bảng 3.2 Các nhóm tuổi trong nhóm nghiên cứu 46

Bảng 3.3 So sánh sự khác biệt về chiều cao và cân nặng trước và sau hóa trị 47

Bảng 3.4 So sánh nồng độ AFP (ng/ml) theo giới tính và nhóm tuổi 50

Bảng 3.5 Mức tăng tiểu cầu trước hóa trị 51

Bảng 3.6 Đặc điểm siêu âm của BN bị BNBG 51

Bảng 3.7 Đặc điểm thương tổn trên phim CLĐT 52

Bảng 3.8 Kết quả giải phẫu bệnh sau phẫu thuật 54

Bảng 3.9 Phân nhóm nguy cơ theo SIOPEL 54

Bảng 3.10 Thời gian và số đợt hóa trị 55

Bảng 3.11 Sự thay đổi AFP (ng/ml) trước và sau hóa trị 56

Bảng 3.12 Sự thay đổi của số lượng tiểu cầu trước và sau hóa trị 57

Bảng 3.13 Kích thước bướu gan trên phim CLĐT trước và sau hóa trị 58

Bảng 3.14 Sự thay đổi PRETEXT sau hóa trị 60

Bảng 3.15 Thời gian phẫu thuật và lượng máu truyền 62

Bảng 3.16 Các đặc điểm sau mổ trong nhóm nghiên cứu 64

Bảng 4.1 Đặc điểm tuổi đối chiếu với các nghiên cứu 68

Bảng 4.2 Tỷ số nam: nữ đối chiếu với các nghiên cứu 70

Bảng 4.3 Triệu chứng phát hiện bệnh 71

Bảng 4.4 Đặc điểm xét nghiệm máu đối chiếu với các nghiên cứu 73

Bảng 4.5 Vị trí BNBG qua các nghiên cứu 74

Bảng 4.6 Giai đoạn PRETEXT theo các nghiên cứu 82

Bảng 4.7 Phương pháp phẫu thuật đối chiếu với các tác giả 88

Bảng 4.8 Biến chứng trong mổ đối chiếu với các tác giả 91

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 BNBG ở bé trai 4 tháng tuổi 11

Hình 1.2 Phân loại PRETEXT và POSTTEXT 13

Hình 1.3 Giải phẫu phân thùy gan 18

Hình 1.4 Phẫu thuật cắt gan trái mở rộng 19

Hình 1.5 Kỹ thuật cắt gan theo các tác giả 20

Hình 1.6 Cắt nửa gan phải và trái tiêu chuẩn 21

Hình 3.1 BNBG phải trên phim CLĐT và lúc phẫu thuật 52

Hình 3.2 BNBG phải giảm kích thước đáng kể sau hóa trị 58

Hình 3.3 BNBG trái giảm giai đoạn PRETEXT II xuống POSTTEXT I 60

Hình 3.4 BNBG phải POSTTEXT II và phẫu thuật cắt gan phải 62

Hình 3.5 BNBG trái POSTTEXT I và phẫu thuật cắt phân thùy trái bên 64

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Số BN bị BNBG nhập viện theo từng năm 45

Biểu đồ 3.2 Lý do phát hiện bệnh 48

Biểu đồ 3.3 Triệu chứng lâm sàng 49

Biểu đồ 3.4 Vị trí của bướu trên phim CLĐT 53

Biểu đồ 3.5 Giai đoạn PRETEXT và POSTTEXT của BN 59

Biểu đồ 3.6 Khả năng cắt được bướu trước và sau hóa trị 61

Biểu đồ 3.7 Đặc điểm phương pháp phẫu thuật 63

Biểu đồ 3.8 Biến chứng sau mổ cắt gan 65

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Phác đồ điều trị BNBG nguy cơ chuẩn 36

Sơ đồ 2.2 Phác đồ hóa trị BNBG nguy cơ cao 37

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bướu nguyên bào gan (BNBG) là loại ung thư hiếm gặp với tần suất vàokhoảng 1,3 trên 1.000.000 trẻ sinh ra sống và chiếm khoảng 1% trong các loạiung thư trẻ em [9] Tuy vậy BNBG lại là bướu ác tính của gan thường gặp nhất

ở trẻ [9], [57] Cho đến thập niên 1970, phẫu thuật vẫn là phương thức điều trịduy nhất và có một sự đồng thuận chung rằng phẫu thuật cắt trọn bướu là nềntảng trong điều trị BNBG bởi vì cắt bỏ hoàn toàn khối bướu mới đem lại cơ hộichữa khỏi bệnh thực sự cho bệnh nhân [57] Nhưng thật không may, gần 60%bệnh nhân (BN) không thể thực hiện được phẫu thuật cắt bướu ở thời điểm pháthiện bệnh [22], [43], [57], [65]

Nhóm nghiên cứu chiến lược điều trị bướu gan trẻ em quốc tế (SIOPEL)

đã đi tiên phong trong việc áp dụng phác đồ hóa trị trước mổ để điều trị BNBGvới phác đồ hóa trị được nghiên cứu đầu tiên là Cisplatin kết hợp Doxorubicin(phác đồ PLADO) [7], [15], [50], [54] Sau hóa trị, phẫu thuật cắt bướu trở nên

dễ hơn nhờ kích thước bướu và nguồn máu nuôi bướu giảm và tỷ lệ phẫu thuậtcắt sạch bướu cũng tăng lên đáng kể [54], [57] Tuy nhiên, để áp dụng đượchóa trị trước mổ, các bác sĩ lâm sàng phải phân loại nhóm nguy cơ và xếp giaiđoạn bệnh thống nhất và chính xác Từ đó, nhóm SIOPEL đã xây dựng hệ thốngphân loại mức độ lan rộng của bướu trước hóa trị (PRETEXT) và các nhómnguy cơ chuyên biệt cho BN bị bướu gan Hệ thống PRETEXT hiện nay đãđược sử dụng trong cả bốn nhóm nghiên cứu bướu gan trẻ em trên thế giới:Nhóm nghiên cứu chiến lược điều trị bướu gan trẻ em quốc tế (SIOPEL), Nhómung bướu trẻ em (COG), Hội ung bướu và huyết học trẻ em Đức (GPOH) vàNhóm nghiên cứu bướu gan trẻ em Nhật Bản (JPLT) Hơn nữa, các nhómnghiên cứu BNBG này đang phối hợp với nhau thành Tổ chức hợp tác quốc tếbướu gan trẻ em (CHICS) để thực hiện những nghiên cứu đa trung tâm có số

liệu lớn nhằm khẳng định vai trò quan trọng của phẫu thuật và hóa trị đảm bảothành công của điều trị [7], [22], [24].

Kết quả của nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về hóa trị trước

mổ SIOPEL-1 cho thấy 28% (32/115) bệnh nhân giảm được giai đoạnPRETEXT sau hóa trị, trên 90% giảm được kích thước bướu, nhờ đó phẫu thuậtcắt gan ít xâm lấn hơn so với đánh giá ban đầu, trong đó có 8 BN được đánhgiá ban đầu là không thể cắt bướu được [50] Do đó, biến chứng của phẫu thuậtcũng sẽ giảm đi nhờ vào hóa trị [57] Nhóm nghiên cứu BNBG của Hiệp hộibướu gan trẻ em Đức ban đầu khuyến cáo phác đồ cắt bướu gan ngay tức thìkhi phát hiện BNBG nếu khối bướu khu trú trong một thùy gan nhưng gần đây

đã chuyển hướng áp dụng hóa trị trước mổ cho tất cả BNBG bởi vì tỷ lệ caocủa cắt sót bướu ở những bệnh nhân được phẫu thuật ngay từ lúc đầu (50%).Theo kinh nghiệm của nhóm nghiên cứu Đức, tỷ lệ sót bướu về mặt đại thểhoặc vi thể là 30% ở nhóm BN cắt bướu ngay không hóa trị so với 19% củanhóm có hóa trị trước mổ [22]

Tại Việt Nam, điều trị BNBG vẫn còn là một thách thức rất lớn để nângcao tỷ lệ sống thêm của BN Các nghiên cứu về BNBG ở trẻ em tại Việt Namhiện chưa nhiều, đặc biệt là những nghiên cứu khảo sát sâu về kết quả điều trị

và phẫu thuật cắt gan ở trẻ em Nổi bật nhất trong các nghiên cứu BNBG tạiViệt Nam là nghiên cứu của tác giả Trương Đình Khải (2015) và cộng sự thựchiện đánh giá kết quả phẫu thuật kết hợp với hóa trị sau mổ giúp cải thiện tỷ lệsống thêm đáng kể [1] Do đó, chúng tôi mong muốn thực hiện đề tài khác vớimục tiêu chính là đánh giá kết quả phẫu thuật cắt gan trì hoãn sau hóa trị để trảlời câu hỏi hóa trị trước mổ có làm cải thiện chỉ định cắt gan và kết quả phẫuthuật cắt gan trong điều trị BNBG hay không

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT

Đánh giá kết quả phẫu thuật cắt gan trì hoãn sau hóa trị trước mổ theophác đồ SIOPEL trong điều trị bướu nguyên bào gan ở trẻ em

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT

1 Khảo sát các đặc điểm (lâm sàng, cận lâm sàng) của nhóm các bệnh nhi

bị bướu nguyên bào gan trong nghiên cứu

2 Phân tích hiệu quả của hóa trị đối với chỉ định phẫu thuật cắt gan dựa trênphim cắt lớp điện toán

3 Đánh giá kết quả phẫu thuật cắt gan chứa bướu trì hoãn sau hóa trị trước

mổ theo phác đồ SIOPEL

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về bướu nguyên bào gan

1.1.1 Sơ lược lịch sử BNBG

Năm 1898, trường hợp đầu tiên về BNBG đã được mô tả trong y văn ởAnh, qua giải phẫu tử thi của một bé trai 6 tuần tuổi ghi nhận một khối bướulớn chiếm nửa thùy gan phải và được mô tả là bướu quái vì được ghi nhận cácđặc điểm nang, sụn và xương trên giải phẫu bệnh đại diện cho ba lớp tế bàomầm phôi thai Thuật ngữ “bướu nguyên bào gan” được Willis giới thiệu vàonăm 1962 và đã định nghĩa là “một bướu phôi thai có chứa tế bào gan” nhưngtác giả này chưa phân biệt được BNBG với ung thư biểu mô tế bào gan(UTBMTBG) Năm 1967 Ishak và Glunz đưa ra những tiêu chuẩn giải phẫubệnh giúp phân biệt hai loại bướu này Gần đây, năm 2014, một đồng thuận vềphân loại giải phẫu bệnh bướu gan trẻ em được đề xuất tại hội nghị chuyên đềbệnh học bướu gan trẻ em quốc tế của hội ung bướu trẻ em ở Los Angeles [7],[29], [40], [66]

1.1.2 Dịch tễ học BNBG

1.1.2.1 Tần suất

Nghiên cứu về dịch tễ học ở Hoa Kỳ ghi nhận tần suất BNBG vàokhoảng 0,7 trường hợp trên một triệu trẻ mỗi năm, tức là khoảng 150 trẻ emphát hiện BNBG mỗi năm với lứa tuổi trung bình được chẩn đoán là 19 tháng,[9], [61] Tỷ số nam: nữ của BNBG là 2: 1 [61] Tại các nước phương Tây, tầnsuất bệnh được chẩn đoán hằng năm vào khoảng 0,5–1,5 trên 1 triệu trẻ dưới

15 tuổi [9] BNBG chiếm 1% trong tất cả bệnh ác tính trẻ em và chiếm 80%trong các ung thư gan ở trẻ em [9]

1.1.2.2 Tuổi, yếu tố nguy cơ

BNBG thường gặp ở độ tuổi từ 16 đến 18 tháng, 90% xảy ra ở trẻ dưới

4 tuổi và 97% xuất hiện trước khi trẻ đạt mốc 5 tuổi [66] Ở người lớn, BNBGcũng được ghi nhận mặc dù rất hiếm [66] BNBG ở trẻ trên 5 tuổi thường nặnghơn và có những đặc tính của UTBMTBG [48] Các yếu tố môi trường có thể

có vai trò trong sự xuất hiện BNBG gồm mẹ uống thuốc tránh thai, tiếp xúc vớikim loại nặng và hút thuốc lá [62] Gần đây BNBG còn được cho là có liênquan đến tình trạng sanh non và nhẹ cân [45]

1.1.3 Sinh học và di truyền liên quan đến BNBG

Nguyên nhân của BNBG hiện chưa rõ, có giả thuyết cho rằng đây là mộtbướu phôi thai xuất phát từ nguyên bào gan [26] BNBG được biết đến có liênquan nhiều đến một vài nhóm hội chứng di truyền và dị tật bao gồm hội chứngBeckwith Wiedemann (sự mất dị hợp tử ở vị trí p57 (KIP2) nằm trên vị trí11p15.5 của nhiễm sắc thể số 11), ứ mật trong gan gia đình, bất sản thận hoặctuyến thượng thận, hội chứng ngộ độc rượu thai nhi và hội chứng Prader-Willi[26], [60]

1.1.4 Giải phẫu bệnh BNBG

1.1.4.1 Đại thể

BNBG chưa được hóa trị có dạng đặc trong khoảng 80%, đa ổ trongkhoảng 20% và nằm ở thùy gan phải trong khoảng 60% trường hợp Màu sắccủa mặt cắt thường thay đổi do sự hoại tử và xuất huyết BNBG dạng thai đơnthuần sẽ có màu xám vàng của mô gan bình thường BNBG đã được hóa trị tiềnphẫu thường chắc, giới hạn rõ với vùng mô sợi hơi trắng và vôi hóa [40]

1.1.4.2 Vi thể

Hội nghị đồng thuận bướu gan trẻ em đã thống nhất đưa ra các phânnhóm giải phẫu bệnh BNBG vào năm 2014 [29] Các phân nhóm phụ giải phẫubệnh của BNBG thường hiếm khi đồng nhất và khoảng 85% BNBG có chứa ítnhất một vài thành phần của kiểu thai và phôi [29] Trong kiểu thai đơn thuầnhay còn được gọi là “kiểu thai biệt hóa cao”, có rất ít hoạt động phân bào vàthường có tiên lượng rất tốt Các phân nhóm khác của BNBG kiểu thai gồm:

có sự phân bào hoạt động, kém biệt hóa và thoái sản như đã được định nghĩa ởBảng 1.2

Thành phần kiểu phôi thường luôn kết hợp với thành phần kiểu thai vàcũng hay gặp vùng có sự chuyển dạng từ tế bào kiểu thai sang kiểu phôi Khácvới BNBG kiểu thai, phần lớn BNBG kiểu phôi hiếm gặp sự tạo mật và tạo máungoài tủy [29], [40] BNBG kiểu bè lớn thì có 10 − 20 hoặc nhiều hơn các tếbào dày và các tế bào trong thành phần kiểu bè lớn có thể là kiểu thai, phôi hoặckhông thể phân biệt được với UTBMTBG ở người lớn và loại tế bào ưu thế thìđôi khi được sử dụng để tiếp tục phân nhóm phụ trong loại này [70] Thuật ngữ

“thoái sản” được Haas đề xuất vào năm 1989 để chỉ phân nhóm phụ kiểu tế bàonhỏ kém biệt hóa có tiên lượng rất xấu [40] Một số BNBG kiểu tế bào nhỏ kémbiệt hóa cho thấy những đặc điểm dạng cơ vân nhưng lại thiếu biểu hiện INI-1của bướu dạng cơ vân ác tính [29] Một tỷ lệ lớn BNBG (khoảng 45% khi khảosát sau hóa trị) cho thấy một kiểu hình hỗn hợp biểu mô và trung mô Kiểu hìnhhỗn hợp này có thể tiếp tục được chia thành nhóm phụ gồm kiểu có nguồn gốc

mô đệm với kiểu có đặc điểm bướu quái ưu thế [29], [70]

1.1.5 Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán BNBG

1.1.5.1 Biểu hiện lâm sàng

Hầu hết BNBG không có triệu chứng và biểu hiện thường gặp là bụng

to hay khối ở bụng được phát hiện bởi cha mẹ hoặc thăm khám tình cờ Ở một

số trẻ, khối bướu có thể gây ra đau bụng hoặc chán ăn [11] Một số trường hợp

có biểu hiện bụng ngoại khoa do vỡ hoặc xuất huyết bướu [19]

Bảng 1.1 Triệu chứng của bướu gan trẻ em

1.1.5.2 Biểu hiện xét nghiệm

Xét nghiệm chức năng gan bình thường trong hầu hết trường hợpBNBG Tăng tiểu cầu trên 500.000/uL gặp trong khoảng 50 – 60% trường hợpBNBG ở thời điểm chẩn đoán và có liên quan đến sự tăng tiết Thrombopöietincủa tế bào bướu [54] Xét nghiệm quan trọng của bướu gan trẻ em là nồng độAFP trong huyết thanh, AFP tăng cao trong hơn 90% trường hợp BNBG và70% trường hợp UTBMTBG [11] Ở thời điểm chẩn đoán, mức độ AFP trên

104 ng/mL được ghi nhận trong hầu hết các nghiên cứu BNBG [50], [52], [54],[72]

Bảng 1.2 Phân loại quốc tế về phân nhóm giải phẫu bệnh BNBG

“Nguồn: Lopez-Terrada, 2014” [29]

Biểu mô Nhóm phụ/ định nghĩa Hỗn hợp Nhóm phụ/ định nghĩa

Kiểu thai Biệt hóa tốt

Nhân đồng dạng (đường kính 10 −

20 µm), tròn, các cụm tế bào với hoạt động phân bào ít, EMH a

Nguồn gốc

từ mô đệm

Tế bào hình thoi (“mầm gốc”), dạng xương, cơ vân, sụn

Hoạt động phân bào tăng

(>2 trên 10 quang trường 400x);

nhân rõ (thường ít glycogen)

Dạng bướu quái

Hỗn hợp, thêm lớp ngoại bì nguyên thủy, melanin, thành phần tế bào vảy và tuyến

Đa dạng, phân bào kém

Nhân không giống nhau vừa phải, chỉ số nhân/bào tương cao

Thoái sản

Sự tăng kích thước nhân đáng kể

và sự đa dạng, tăng sắc, nguyên phân bất thường

Kiểu phôi (10 − 15µm đường kính) chỉ số

nhân/ bào tương cao, ống góc cạnh, nguyên thủy, EMH

rõ, +/- nguyên phân; +/- INIbKiểu

nguyên

bào mật

Đường mật, thường ở ngoại biên của những đảo biểu mô, có thể chiếm ưu thế

a EMH: extramedullary hematopoiesis (tạo máu ngoài tủy).

b : Tế bào nhỏ kém biệt hóa đơn thuần cần phải phân biệt với bướu ác dạng cơ vân (nhân không gắn kết, dị dạng, hạt nhân chiếm ưu thế, nhiều sợi bào tương như cytokeratin và vimentin, INI (integrase interactor) nhân âm tính).

Lúc mới sinh, AFP cũng tăng rất cao và giảm dần cho đến 1 tuổi (Bảng1.3), [11] Khi đó, việc xác định nồng độ AFP ở hai thời điểm cách nhau vàingày (thường 5 − 7 ngày) có thể giúp ích bởi nếu AFP giảm tự nhiên mà khôngkèm theo bất cứ điều trị nào là chỉ điểm tốt của sự tăng AFP sinh lý [11] TăngAFP cũng có thể liên quan đến các loại bướu khác như bướu tế bào mầm, bướuhamartoma gan [68] hay bướu máu nội mô trẻ nhũ nhi [28] Các tình trạng khácnhư viêm gan do virus hay bệnh Tyrosin huyết cũng có thể làm tăng AFP [11].Trong những tình huống này, nồng độ AFP thường không cao như trongBNBG.

Dạng hiếm của BNBG với nồng độ AFP bình thường chỉ chiếm 2% trêntổng số BN của các nghiên cứu SIOPEL [11] BNBG dạng này có những đặcđiểm khác biệt so với nhóm BNBG kinh điển như: tuổi chẩn đoán nhỏ, khốibướu đa ổ, xâm lấn rộng ra ngoài gan, giải phẫu bệnh kiểu tế bào nhỏ kém biệthóa, đáp ứng kém với hóa trị và cuối cùng kết quả điều trị rất xấu [18] Ở trẻlớn hơn, bướu gan với AFP bình thường lại hay gặp ở UTBMTBG và sarcoma[11].

1.1.5.3 Hình ảnh học

a) Siêu âm

Biểu hiện trên siêu âm điển hình của BNBG và UTBMTBG là một khốilớn, đồng nhất (thường tăng âm nhiều) và tăng tưới máu [11] Siêu âm cũng rấthữu ích trong việc đánh giá giải phẫu mạch máu gan và giúp phát hiện sớm sựxâm lấn tĩnh mạch của bướu [35]

b) Cắt lớp điện toán

Chụp cắt lớp điện toán (CLĐT) cản quang với ba thì gồm thì độngmạch, thì tĩnh mạch và thì muộn là tiêu chuẩn vàng trong đánh giá bướu gan[11] Thì động mạch hay thì sớm (20 – 30 giây sau khi bơm thuốc cản quang)cho thấy sự cung cấp máu của động mạch gan và có thể giúp ích cho việc pháthiện tổn thương tăng tưới máu nhỏ như UTBMTBG nhỏ hay tổn thương di căn[8] Hình ảnh trong thì tĩnh mạch (sau khoảng 60 giây) thường cho biết ranhgiới tối đa của bướu gan nguyên phát và tốt nhất để đánh giá sự xâm lấn vàotĩnh mạch cửa và tĩnh mạch gan Không giống như người lớn, khi mà hình ảnhCLĐT phải được chụp thường quy trong hai đến ba thì, ở trẻ em không thườngxuyên khảo sát tất cả các thì vì lo ngại nguy cơ tiếp xúc với tia xạ Toàn bộbụng và vùng chậu nên được khảo sát kỹ để đánh giá sự lan rộng của bướu vàokhoang phúc mạc [11] Thêm vào đó, trong mọi trường hợp nghi ngờ một tổn

thương ác tính, phim CLĐT xoắn ốc với độ phân giải cao nên được sử dụng đểphát hiện được những tổn thương di căn phổi [59].

Hình ảnh của BNBG trên phim CLĐT rất đa dạng Trước khi có thuốccản quang, bướu kiểu biểu mô biểu hiện là một khối đồng nhất giảm đậm độ,trong khi bướu kiểu hỗn hợp trung-biểu mô xuất hiện là một khối không đồngnhất hơn [35] Vôi hóa có thể hiện diện trong nhiều loại: mảnh và ít trong kiểubiểu mô, thô và nhiều trong kiểu hỗn hợp [35] Khi có thuốc cản quang BNBGđiển hình không đồng nhất và có thể thấy được sự tăng quang ngoại vi trong thìđộng mạch sớm, nếu thực hiện tiếp các phim ở thì muộn hơn sẽ giúp phân biệtBNBG và bướu máu gan (thải thuốc chậm hơn) Phim CLĐT không thể phânbiệt BNBG và UTBMTBG, khi đó tuổi BN là một yếu tố quan trọng, BN dưới

5 tuổi rất hiếm khi bị UTBMTBG [11]

Hình 1.1 BNBG ở bé trai 4 tháng tuổi

(Bên trái: Siêu âm bụng cho thấy khối giảm âm nhiều thùy với tăng âm trong lòng Bên phải: CLĐT bụng cản quang cho thấy khối đậm độ thấp với tăng quang ngoại vi.)

“Nguồn: Meyers, 2016” [40].

c) Cộng hưởng từ và PET scan

Phim cộng hưởng của BNBG thay đổi tùy theo loại giải phẫu bệnh.BNBG kiểu biểu mô có đặc điểm đồng nhất và giảm tín hiệu ở T1, tăng tín hiệu

ở T2 BNBG kiểu hỗn hợp thì không đồng nhất hơn tùy thuộc vào mức độ hoại

tử, xuất huyết, sợi, canxi hóa, sụn và vách [36] Phim chụp cản từ ở T1 cho thấyhình ảnh tương tự CLĐT, tăng tín hiệu thì động mạch sớm và giảm tín hiệu thìtĩnh mạch cửa [11] Gần đây có một vài báo cáo sử dụng chụp xạ hình cắt lớpPositron để phát hiện BNBG tái phát, đặc biệt trong những trường hợp hình ảnhhọc tiêu chuẩn (siêu âm, CLĐT, cộng hưởng từ) không phát hiệu bướu mà AFPtăng, tuy nhiên kết quả âm tính giả và âm tính thật cũng đã được báo cáo [11]

và kinh nghiệm ở trẻ em vẫn còn rất hạn chế [40]

1.1.6 Xếp giai đoạn BNBG

Hiện nay có hai hệ thống xếp giai đoạn BNBG đang được sử dụng Hệ

thống PRETEXT (viết tắt của PRETreatment EXTent of disease) (Bảng 1.5,

Hình 1.2,) của SIOPEL được dùng để đánh giá giai đoạn BNBG tiền phẫu trước

và sau hóa trị dựa trên các yếu tố hình ảnh học [55] PRETEXT đang dần được

sử dụng bởi các nhóm nghiên cứu khác trong việc thu thập số liệu, phối hợpcùng với hệ thống giai đoạn của Nhóm ung bướu trẻ em (COG) xếp giai đoạnBNBG sau phẫu thuật (Bảng 1.4), [39]

Bảng 1.4 Xếp giai đoạn BNBG sau mổ của Nhóm ung bướu trẻ em

“Nguồn: Meyers, 2009” [39]

Giai đoạn I Cắt bướu hoàn toàn không sót về mặt vi thể.

Giai đoạn II Cắt bướu nhưng còn sót về mặt vi thể ở bờ phẫu thuật Giai đoạn III Cắt bướu nhưng còn sót về mặt đại thể hay làm rơi vãi

bướu, hay chỉ sinh thiết bướu, di căn hạch.

Giai đoạn IV Có di căn ở thời điểm chẩn đoán.

1.1.6.1 Hệ thống PRETEXT

Hệ thống PRETEXT mô tả mức độ lan rộng của bướu dựa trên giải phẫuphân thùy gan bao gồm số lượng phân thùy gan bị xâm chiếm bởi bướu cũngnhư xâm lấn ngoài gan và mạch máu viết tắt bởi các chữ (V, P, E, M, C) [6],[55], [57], (Hình 1.2, Hình 1.3, Bảng 1.5) PRETEXT được áp dụng cho BNBGtrước hóa trị và sau hóa trị được gọi là POSTTEXT [55] PRETEXT đã chothấy sự chính xác tương đối trong việc đánh giá giai đoạn của BNBG và là yếu

tố tiên lượng tốt cho sự sống thêm và theo dõi đáp ứng điều trị [6] Hiện nayPRETEXT đã được sử dụng trong tất cả các thử nghiệm về BNBG và đượcchấp nhận rộng rãi bởi các nhóm nghiên cứu trên thế giới [39]

Hình 1.2 Phân loại PRETEXT và POSTTEXT

“Nguồn: Meyers, 2016” [40].

1.1.6.2 Phân nhóm nguy cơ

Phân nhóm nguy cơ thay đổi tùy theo các nhóm nghiên cứu: COG,SIOPEL, GPOH và JPLT (Bảng 1.6) Sau nghiên cứu SIOPEL-2, nhómSIOPEL đã chia BNBG thành hai nhóm nguy cơ, nguy cơ chuẩn và nguy cơcao dựa trên PRETEXT, sự hiện diện của di căn xa và xâm lấn mạch máu trênhình ảnh học [55] Trong nghiên cứu SIOPEL-3 và SIOPEL-4, bướu có AFPthấp (<100 ng/ml) và vỡ tự nhiên được thêm vào nhóm nguy cơ cao [31], [71],[72] Hiện nay, nỗ lực hợp tác quốc tế của các nhóm COG, SIOPEL, GPOH vàJPLT đã thành lập Tổ chức hợp tác quốc tế bướu gan trẻ em (CHICS) để xâydựng hệ thống phân loại nguy cơ quốc tế mà sẽ được sử dụng bởi tất cả cácnhóm nghiên cứu trong tương lai [13]

Bảng 1.5 Định nghĩa nhóm PRETEXT/POSTTEXT và các yếu tố khác

“Nguồn: Meyers, 2016” [40]

Nhóm PRETEXT/

I Mô “lành” còn lại 3 phần liên kết nhau

II Mô “lành” còn lại 2 phần liên kết nhau

III Mô “lành” còn lại 1 phần

IV Tổn thương chiếm hết 4 phần của gan

Theo tiêu chuẩn của SIOPEL, xâm lấn tĩnh mạch gan hoặc tĩnh mạch chủdưới được xác định khi các mạch máu này bị tắc hoàn toàn hoặc bị bướu baoquanh hoặc có các dấu hiệu của bướu xâm lấn vào lòng mạch [55].

Bảng 1.6 Phân nhóm nguy cơ của các nhóm nghiên cứu BNBG

PRETEXT I, II, III

PRETEXT IV; PRETEXT bất

kỳ với vỡ bướu, N1, P2, P2a, V3, V3a

100ng/ml; vỡ bướu

PRETEXT bất kỳ với V +

E + P + M+;

đa ổ

PRETEXT bất

kỳ với M1, N2; AFP <100 ng/m

1.1.7 Hóa trị

Sự kết hợp hóa trị trong chiến lược điều trị đa mô thức BNBG đã làmthay đổi đáng kể tiên lượng bệnh Thuốc Cisplatin là công cụ hiệu quả nhất vàphác đồ hóa trị có phối hợp cisplatin đạt hiệu quả đến 97% nhờ đó tỷ lệ cắtđược bướu tăng lên 80% [7], [51], [52], [54], [72] Nghiên cứu SIOPEL-3 đãchứng minh được rằng điều trị BNBG nguy cơ chuẩn với sáu chu kỳ thuốc

Cisplatin đơn độc tương đương với điều trị phối hợp Cisplatin và Doxorubicin[40], [52] Các nhóm nghiên cứu khác cũng đề xuất các phác đồ hóa trị dựatheo kinh nghiệm của họ (Bảng 1.7), [40].

1.1.8 Phẫu thuật

Phẫu thuật cắt trọn bướu là điều kiện tiên quyết trong việc chữa khỏi cáctrường hợp bướu gan nguyên phát Tuy nhiên, phẫu thuật cắt gan ở trẻ em vẫncòn là một thách thức với tỷ lệ tử vong dao động từ 0% – 5% trong các báo cáo[14], [53], [57]

1.1.8.1 Sinh thiết bướu

Theo phác đồ SIOPEL, sinh thiết bướu được khuyến cáo trong tất cảtrường hợp nghi ngờ BNBG, bất kể kích thước và khả năng cắt trọn bướu ở thờiđiểm phát hiện [16] Tuy nhiên, đôi khi sinh thiết bướu được cho là không cầnthiết ở những BN giữa 6 tháng đến 3 tuổi với bệnh cảnh lâm sàng rõ ràng, hìnhảnh học điển hình và AFP tăng cao [15] Biến chứng của sinh thiết bướu xảy ravào khoảng 5 – 10% trường hợp theo Schnater [58] Xuất huyết và rơi vãi môbướu là hai biến chứng quan trọng nhất [58]

1.1.8.2 Phẫu thuật cắt gan

Phẫu thuật cắt gan chứa trọn khối bướu mới đem lại hy vọng chữa khỏibệnh thực sự BNBG, do đó các phương pháp phẫu thuật cắt gan phải được xem

xét và chuẩn bị thật kỹ bao gồm cả phẫu thuật ghép gan [14] Bờ phẫu thuật an

toàn để đạt được cắt trọn bướu được khuyến cáo là 1cm nhưng điều này thôngthường khó áp dụng ở trẻ em Do đó, bờ phẫu thuật sát tĩnh mạch gan hay cửakhông nên được xem là chống chỉ định của phẫu thuật cắt trọn bướu [15], [21].Trong trường hợp bướu đa ổ, nếu có thể, phải cắt trọn tất cả các ổ của khốibướu ở các phân thùy gan trên hình ảnh học lúc chẩn đoán ngay cả khi hóa trịtrước mổ đã làm mất khối bướu [14] Bất cứ khi nào có nghi ngờ về sự cắt trọn

bướu, bác sĩ phẫu thuật phải cắt lại ngay lập tức bờ phẫu thuật mới và nếu cònnghi ngờ thì phải sinh thiết lạnh ở bờ phẫu thuật [15] Đánh giá cuối cùng củacắt trọn bướu là kết quả giải phẫu bệnh và đặc biệt là sự trở về bình thường củaAFP nhưng điều này có thể mất trên 2 tháng và tăng nhẹ AFP sau mổ cũng cóthể là do sự tăng sinh của nhu mô gan [14].

a) Giải phẫu gan

Gan là tạng có hai nguồn cung cấp máu là tĩnh mạch cửa và động mạchgan nhưng hầu hết bướu ác của gan lấy nguồn máu nuôi từ động mạch [14].Một cách kinh điển theo hệ thống của Couinaud, gan được chia thành 8 hạ phânthùy trong đó hạ phân thùy 1 tương đương với thùy đuôi [40] Thùy gan tráiđược tạo thành bởi các hạ phân thùy 2-4 và thùy gan phải bởi các hạ phân thùy5-8 Ranh giới phân chia của các hạ phân thùy trên và dưới được đánh dấu bởichỗ chia đôi của tĩnh mạch cửa, trong khi đó bờ dọc phân chia hai thùy gan làtĩnh mạch gan giữa hay mặt phẳng giữa hố túi mật và tĩnh mạch chủ dưới Ngoài

ra gan còn có thể được chia thành bốn phân thùy: phân thùy trái bên (hạ phânthùy 2 và 3), phân thùy giữa (hạ phân thùy 4a và 4b), phân thùy trước (hạ phânthùy 5 và 8) và phân thùy phải sau (hạ phân thùy 6 và 7) (Hình 1.3) Thùy đuôiđược phân chia theo giải phẫu thành ba vùng: vùng Spiegel trái, phần mỏm nhô

và phần cạnh tĩnh mạch chủ và thùy này hiếm khi có chứa BNBG [14]

b) Đánh giá khả năng cắt trọn bướu

Hiện nay, chỉ có hệ thống PRETEXT của nhóm SIOPEL mới tiên đoánđược khả năng cắt trọn bướu [54] PRETEXT mô tả số phân thùy gan bị ảnhhưởng bởi bướu cũng như sự hiện diện của xâm lấn ngoài gan hay mạch máuđược mã hóa vởi các ký tự V, P, E, M (Bảng 1.5)

Hình 1.3 Giải phẫu phân thùy gan

(a) Cắt ngang ở vị trí hợp lưu các tĩnh mạch gan với tĩnh mạch chủ (b) Cắt ngang ở vị trí tĩnh mạch cửa trái; (c) Cắt ngang ở vị trí tĩnh mạch cửa phải; (d) Cắt ngang ở vị trí thân

“a” được thêm vào nếu có báng bụng kèm theo Thứ ba, bướu đa ổ được thêm

vào và mã hóa là “F1” Thứ tư, bướu bị vỡ hoặc xuất huyết trong ổ bụng được

thêm vào và mã hóa là “H1” Xuất huyết dưới bao hay do sinh thiết thì không

kể đến và do đó mã hóa là “H0” Thứ năm, xâm lấn hạch được mã hóa là “N1”nếu chỉ khu trú trong bụng và “N2” nếu ra khỏi bụng Cuối cùng, xâm lấn cáccấu trúc mạch máu được mã hóa chuyên biệt hơn gồm “P0”, “P1” và “P2” (tùythuộc vào số lượng thân chính tĩnh mạch cửa bị xâm lấn) và “V0”, “V1”, “V2”

Phân thùy sau phải (hạ phân thùy 6,7)

Phân thùy trước (hạ phân thùy 5,8)

Phân thùy giữa (hạ phân thùy 4a,4b,I)

Phân thùy trái bên (hạ phân thùy 2,3)

Khe rốn Dây chằng tròn

và “V3” (tùy thuộc vào số lượng tĩnh mạch gan hoặc tĩnh mạch chủ bị xâm lấn).Thêm vào đó, hậu tố “a” được thêm vào trong trường hợp có hiện diện củabướu trong lòng mạch.

Các yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến khả năng cắt trọn bướu là sự đa ổcủa bướu và sự xâm lấn mạch máu gồm tĩnh mạch cửa, gan và chủ dưới [17]

Do khả năng tái tạo rất tốt của gan, nhu mô gan có thể được cắt một cách antoàn 75 − 85% thể tích mà phần gan còn lại vẫn khỏe mạnh [15], [16], [21].Trong vòng 6 tháng sau phẫu thuật cắt gan mở rộng thể tích gan còn lại có thểđạt 80 – 90% thể tích ban đầu [14] Mặc dù xâm lấn ngoài gan hay hạch củaBNBG rất hiếm nhưng điều này vẫn cần phải được chứng minh bằng sinh thiết[14]

Hình 1.4 Phẫu thuật cắt gan trái mở rộng

phẫu thuật cắt gan nên rất khó có được một hướng dẫn cụ thể về lĩnh vực này(Hình 1.5) Cho dù bất kỳ kỹ thuật nào được áp dụng, mục tiêu quan trọng nhấttrong phẫu thuật là hạn chế mất máu và truyền máu bởi vì đây là yếu tố ít nhất

đã được chứng minh có liên quan đến sự tái phát của UTBMTBG ở người lớn[14], [27], [56]

Hình 1.5 Kỹ thuật cắt gan theo các tác giả

(Khác nhau về trình tự phẫu thuật 1; 2; 3; 4)

“Nguồn: Văn Tần, 2006” [4].

➢ Phương pháp cắt gan điển hình

Tùy theo các tác giả mà tên gọi phẫu thuật cắt gan có thể khác nhau,nhưng cơ bản vẫn dựa theo phân chia hạ phân thùy của Couinaud và được bổ

sung bởi Bismuth vào thập niên 80 bao gồm cắt phân thùy, cắt nửa gan và cắtgan mở rộng [40] Theo quy luật chung, BNBG thuộc nhóm PRETEXT I cóthể sử dụng kỹ thuật cắt phân thùy, BNBG thuộc nhóm PRETEXT II có thể cắtnửa gan điển hình và BNBG thuộc nhóm PRETEXT III là cắt gan mở rộng[15] Bất cứ BNBG nào xâm lấn tất cả các mạch máu gan trên hình ảnh (+V,+P) hay chiếm nhiều phần của gan (PRETEXT IV) nên được chuyển đến mộttrung tâm có kinh nghiệm về cắt gan và ghép gan [16], [37].

Hầu hết trường hợp BNBG nguy cơ chuẩn, phẫu thuật cắt nửa gan điểnhình là đủ (Hình 1.6) Cắt phân thùy trái bên (hạ phân thùy 2 và 3) ít khi được

sử dụng, như trong nghiên cứu SIOPEL-1 chỉ có 4,3% trường hợp cắt thùy tráibên (5/115) [57] Khối bướu lớn hoặc đa ổ có thể cần đến cắt gan mở rộng (cắt

3 phân thùy) Tỷ lệ cắt gan mở rộng theo một số nghiên cứu đa trung tâm lớn

có thể lên đến 40% [57]

Hình 1.6 Cắt nửa gan phải (a) và trái (b) tiêu chuẩn

“Nguồn: Czauderna, 2011” [14].

➢ Phương pháp cắt gan không điển hình

Nên tránh sử dụng kỹ thuật cắt gan không điển hình (hay còn gọi là cắtbướu gan) vì có liên quan đến tỷ lệ cao cắt sót bướu và biến chứng sau mổ [40].Trong hai nghiên cứu HB89 và HB94 của nhóm nghiên cứu Đức, có 129 trường

hợp cắt gan, 36 trường hợp cắt bướu gan có tỷ lệ sót bướu là 38% so với 18%của các trường hợp cắt gan điển hình, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê [22] Do

đó kỹ thuật cắt bướu gan chỉ nên được sử dụng chọn lọc ở một số trường hợp,chủ yếu trong BNBG đa ổ và ghép gan không phải là lựa chọn tốt cho BN [40]

b) Biến chứng của phẫu thuật cắt gan

Biến chứng của phẫu thuật cắt gan xảy ra với tỷ lệ vào khoảng 15–30%bao gồm: nhiễm trùng, chảy máu trong mổ, vỡ bướu, ngưng tim, thuyên tắc khí,

rò mật sau mổ hay chảy máu muộn và tắc ruột do dính [53], [54], [65], [67]

➢ Chảy máu

Trong nghiên cứu SIOPEL-1, có 3 trên 115 trường hợp bị chảy máu trong

mổ cắt gan [54] Đây là một biến chứng thường gặp nhất trong mổ và nguyênnhân chủ yếu do không nhận biết được động mạch gan trái hay phải xuất phátbất thường [40] Sử dụng nghiệm pháp Pringle trong thì cắt nhu mô gan [40]hoặc những kỹ thuật khác như tuần hoàn ngoài cơ thể, duy trì áp lực tĩnh mạchtrung tâm thấp và hạ thân nhiệt có thể giúp giảm thiểu chảy máu trong một sốtrường hợp chọn lọc [22]

➢ Rò mật và hẹp đường mật

Rò mật kéo dài là một biến chứng thường gặp nhất sau mổ cắt gan xảy

ra vào khoảng 2–12% các trường hợp [14], [69] Biến chứng này xảy ra thường

do sự bất thường về giải phẫu học của đường mật hay do sự bộc lộ trơ trọiđường mật chính trong quá trình phẫu tích khoảng cửa [40] Để hạn chế điềunày, một số tác giả ủng hộ việc cột cắt đường mật tại vị trí rốn gan trong thì cắtnhu mô gan, do đó tránh việc phẫu tích đường mật ngoài gan [65] Trong hầuhết trường hợp, rò mật có thể được điều trị bảo tồn với dẫn lưu ra ngoài kéo dài

và đôi khi kèm thêm việc cắt cơ vòng Oddi qua nội soi tiêu hóa và đặt stentđường mật [69] Tuy nhiên, rò mật trên 100 ml/ngày trong 10 ngày thì khả năng

điều trị bảo tồn thất bại cao [69] Điều trị ngoại khoa với quai ruột non en-Y dẫn lưu mật là chọn lựa chính [14].

Roux-Rò mật do tổn thương đường mật chính có thể dẫn đến sự hình thành hẹpđường mật Mặt khác, hẹp đường mật có thể do việc phẫu tích quá mức ốngmật và làm tổn thương mạch máu nuôi Mặc dù ở người lớn nong đường mậtbằng nội soi ngược dòng hay xuôi dòng xuyên gan qua da có thể được sử dụng,

ở trẻ em kinh nghiệm về vấn đề này còn rất ít [42] Do đó, phẫu thật nối ốngmật-hỗng tràng hay gan-hỗng tràng vẫn là điều trị ngoại khoa chuẩn [14]

1.2 Tình hình nghiên cứu về bướu nguyên bào gan

và Doxorubicin)

Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm không bệnh là 66% (khoảng tin cậy là 59

− 74%) và tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm là 75% (KTC là 68 − 82%) [6], [54].Dựa vào kết quả này, nhóm SIOPEL khuyến cáo phẫu thuật trì hoãn như là mộtphương thức điều trị chuẩn cho BNBG, phương thức này được cho là ít nguy

cơ hơn tiếp cận phẫu thuật tức thì ngay lúc chẩn đoán vì hóa trị tiền phẫu giúp

làm nhỏ khối bướu nhờ đó phẫu thuật ít xâm lấn hơn [57] Trong nghiên cứunày, tỷ lệ cắt được bướu là 53%, với 12 BN được đánh giá không thể cắt trọnbướu, các BN này được phẫu thuật ghép gan (chiếm 8% trên tổng số BN) và cóđược kết quả điều trị tương đương với những trường hợp đã được phẫu thuậtcắt gan Kết quả quan sát này còn được khẳng định qua các báo cáo về kinhnghiệm ghép gan trên thế giới trong điều trị BNBG ở thời điểm đó [47] Phẫuthuật ghép gan đã giúp tăng tỷ lệ cắt trọn bướu trong phẫu thuật BNBG [46].

B SIOPEL-2 và nghiên cứu phân độ nguy cơ SIOPEL-3

Dựa trên những kết quả trên, nhóm SIOPEL quyết định thực hiện nghiêncứu sơ bộ SIOPEL-2 và SIOPEL-3 để điều trị BNBG theo phân độ nguy cơ[31], [52], [72] Nguy cơ chuẩn được điều trị bằng cisplatin đơn độc ít độc tínhhơn so với phác đồ PLADO trước đây (Sơ đồ 2.1.) Nguy cơ cao được điều trịhóa trị mạnh hơn với phác đồ có tên là SuperPLADO (cisplatin phối hợp xen

kẽ với carboplatin và doxorubicin) Phác đồ điều trị BNBG này khuyến cáophẫu thuật ghép gan đối với những trường hợp bướu không cắt được

Tỷ lệ cắt được bướu tăng từ 67% trong SIOPEL-2 lên 74% trongSIOPEL-3, với tỷ lệ ghép gan thực hiện từ 12% lên 21% Nghiên cứu phânnhóm ngẫu nhiên SIOPEL-3 cho thấy hóa trị đơn độc cisplatin có hiệu quảtương đương PLADO đối với BNBG nguy cơ chuẩn (n = 255) trong trườnghợp có thể cắt trọn được bướu Hai phác đồ hóa trị này đều đạt được hiệu quảtương đương về tỷ lệ sống thêm không bệnh (EFS) và tỷ lệ sống thêm toàn bộ(OS) (cisplatin đơn độc: EFS 83%, KTC 95% là 77 − 90%, OS 95%, KTC 95%

là 91 − 99%, với thời gian theo dõi trung bình là 45 tháng) Hơn nữa, cisplatinđơn độc ít độc tính hơn PLADO [52] Đối với BNBG nguy cơ cao (n = 158),nghiên cứu cho thấy so với kết quả của nhóm trước đây trong nghiên cứuSIOPEL-1 (EFS 3 năm là 45%, KTC 95% là 32 − 56%; OS là 67%, KTC 95%

là 55 − 80%), phác đồ Cisplatin tăng cường đã tăng đáng kể EFS là 65% (KTC95% là 57 − 73%) và OS 69% (KTC 95% là 62 − 77%) trong 3 năm của toàn

bộ nhóm BN nghiên cứu EFS và OS của tất cả BN PRETEXT-IV 68% và 69%

và BN có di căn xa là 56% và 62% BNBG với AFP thấp vẫn có tiên lượng rấtxấu [72]

C SIOPEL-4

Phác đồ được sử dụng trong nghiên cứu này với mục đích tăng cườnghóa trị ở những trẻ bị BNBG nguy cơ cao bằng cách áp dụng phác đồSuperPLADO (cisplatin hằng tuần phối hợp với doxorubicin hằng tháng) vàphẫu thuật trì hoãn (Sơ đồ 2.2) Phân tích cuối cùng của nghiên cứu thử nghiệmnày bao gồm 62 BN (39 trường hợp di căn phổi) Sáu mươi trên 61 BN (98%)

có đáp ứng một phần với hóa trị tiền phẫu Cắt trọn bướu đạt được ở 53 BN(85%) bao gồm 16 (26%) trường hợp ghép gan Một bệnh nhi phải phẫu thuậtcắt gan tức thì do vỡ bướu lúc chẩn đoán Kết thúc điều trị, 49 (79%, KTC 95%

là 67 − 88%) trên 62 BN được thuyên giảm bệnh hoàn toàn Với thời gian theodõi trung bình là 52 tháng, EFS 3 năm là 76% (KTC 95% là 65 − 87%) và OS

3 năm là 83% (73 − 93%) Sáu mươi (97%) BN có mức độ 3 − 4 độc tính huyếthọc (thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, nhiễm trùng, viêm niêm mạc),bốn BN tử vong (2 do nhiễm trùng, 1 do chảy máu khi mổ và 1 do chảy máukhối bướu) và 71% BN có sốt và giảm bạch cầu hạt [71] Là một nghiên cứuthử nghiệm đơn chưa phân nhóm ngẫu nhiên, nhưng kết quả của SIOPEL-4 tốthơn nhiều so với các nhóm trước đây [7] Các nghiên cứu sâu hơn sẽ được thựchiện để đưa ra một tiếp cận điều trị chuẩn cho BNBG nguy cơ cao

D SIOPEL-5

SIOPEL-5, nghiên cứu thử nghiệm tiến cứu đầu tiên về UTBMTBG ở trẻ

em, được thực hiện từ 6/2005 nhưng phải ngừng vào năm 2009 vì không đủ mẫu

E SIOPEL-6

SIOPEL-6 nghiên cứu về việc điều trị BNBG nguy cơ chuẩn sử dụngcisplatin đơn độc sáu chu kỳ (phác đồ này đã được dùng trước đây trong nghiêncứu SIOPEL-3) phối hợp với sodium thiosulfate (STS) BN trong nghiên cứuSIOPEL-6 được phân nhóm ngẫu nhiên cho việc sử dụng thêm STS Mục tiêucủa nghiên cứu này là để đánh giá hiệu quả của STS trong việc phòng ngừa mấtthính lực, một tác dụng phụ thường gặp của cisplatin và đánh giá ảnh hưởngcủa STS trên đáp ứng của bướu với Cisplatin [32]

1.2.1.2 Các nhóm nghiên cứu khác trên thế giới

A Nhóm COG

Nhóm COG với thử nghiệm AHEP-0731 cũng sử dụng PRETEXT đểxác định thời điểm khuyến cáo cũng như mức độ phẫu thuật Phẫu thuật cắtbướu tức thì (không cắt gan mở rộng) ở thời điểm chẩn đoán được khuyến cáođối với PRETEXT I và II không kèm xâm lấn tĩnh mạch trên hình ảnh học.Phẫu thuật trì hoãn sau hóa trị được áp dụng với PRETEXT III bất kỳ vàPRETEXT I, II có kèm V+ hoặc P+ Phẫu thuật ghép gan hay cắt gan mở rộngđược khuyến cáo cho POSTTEXT III với V+ hoặc P+, PRETEXT III đa ổ vàPRETEXT IV bất kỳ [37]

B Nhóm GPOH

GPOH là Hội Ung Bướu và Huyết Học Trẻ Em Đức trước đây có khuynhhướng cắt gan tức thì đối với trường hợp bướu nhỏ nhưng hiện nay cũng khyếncáo cắt gan trì hoãn sau hóa trị đối với tất cả BNBG tương tự SIOPEL

C Nhóm JPLT

JPLT là Nhóm Nghiên Cứu Bướu Gan Trẻ Em Nhật Bản khuyến cáo cắtgan tức thì đối với PRETEXT I và cắt gan trì hoãn sau hóa trị đối với PRETEXT

II, III, IV Bảng 1.7 tóm tắt phác đồ hóa trị và phương thức tiếp cận phẫu thuậttrong điều trị BNBG của các nhóm nghiên cứu khác trên thế giới so với nhómSIOPEL.

Bảng 1.7 Phác đồ hóa trị BNBG của các nhóm nghiên cứu trên thế giới

“Nguồn: Meyers, 2016” [40]

Nhóm nghiên

cứu

Nhóm nguy cơ

KhôngCDDP, 5FU, VCR × 2CDDP, 5FU, VCR, Doxo × 6–8VCR, Irinotecan, Temsirolumus × 2CDDP, 5FU, VCR, Doxo × 6

Tức thìTức thìSau 2–4chu kỳSau 4–6chu kỳ

CDDP × 6CDDP × 5 xen kẽ Carbo/Doxo × 5

Sau 4 chukỳ

Sau 7 chukỳ

Cao

CDDP, Doxo × 3–4CDDP × 5 xen kẽ Carbo/Doxo × 5(SIOPEL 3 HR)

Sau 2–3chu kỳSau 5–7chu kỳ

JPLT (JPLT

2)

PRETEXT IPRETEXT IIPRETEXTIII/IV V +

P + E+

PRETEXTM+

CDDP, Pira × 4CDDP, Pira × 6CDDP, Pira × 5–6 hay CDDP,Pira × 2 + Ifo/Carbo/Pira/Eto ×3–4

Thêm liều cao Eto/Carbo/Mel

Tức thìSau 2 chukỳ

Sau 3–4chu kỳ

Sau 4 chukỳ