Vai trò của ketamine liều thấp trong giảm đau đa mô thức sau mổ mở vùng bụng trên

N-Do đó, trên quan điểm điều trị đau đa mô thức và tìm ra phương phápđiều trị đau tối ưu cho các bệnh nhân phẫu thuật bụng trên, chúng tôi thựchiện nghiên cứu Ketamine liều thấp sử dụng

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS.TS NGUYỄN VĂN CHINH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018 .

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi

Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được aicông bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tôi xin chịu trách nhiệm về nghiên cứu của mình

Học viên

Lê Hoàng Vĩnh

ĐẶT VẤN ĐỀ……… 1

CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

1.1 KETAMINE 5

1.1.1 Tác dụng dược lý 5

1.1.2 Dược động học 5

1.1.3 Dược lực học 6

1.1.4 Tác dụng khác 7

1.2 GIẢM ĐAU ĐA MÔ THỨC SAU PHẪU THUẬT BỤNG TRÊN 7

1.2.1 Định nghĩa và một số khái niệm liên quan đến đau 7

1.2.2 Các phương pháp đánh giá đau 16

1.2.3 Các phương pháp giảm đau trong phẫu thuật bụng trên 17

1.2.4 Giảm đau dự phòng với Ketamine liều thấp tĩnh mạch 20

1.3 LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG GIẢM ĐAU CỦA KETAMINE 22 1.3.1 Trên thế giới 22

1.3.2 Tại Việt Nam 24

CHƯƠNG 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 28

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 28

2.2.1 Dân số nghiên cứu 28

2.2.2 Ước tính cỡ mẫu 28

2.3 PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU 29

2.3.1 Tiêu chí nhận vào 29

2.3.2 Tiêu chí loại 30

2.3.3 Phương pháp chọn mẫu ngẫu nhiên 30

2.4 TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU 30

2.4.1 Các phương tiện nghiên cứu chính 30

2.4.2 Chuẩn bị bệnh nhân 31

2.4.3 Chia nhóm ngẫu nhiên 31

2.4.4 Các bước thực hiện 32

2.4.5 Phát hiện và xử lý biến chứng 33

2.4.6 Thời điểm thu thập số liệu 33

2.5 BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU 34

2.5.1 Định nghĩa biến số 34

2.5.2 Biến số độc lập 35

2.5.3 Biến số phụ thuộc 35

2.6 CÁC TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ TRONG NGHIÊN CỨU 36

2.7 XỬ LÝ SỐ LIỆU 37

2.8 PHƯƠNG PHÁP KHẮC PHỤC SAI SỐ 38

2.9 Y ĐỨC 38

CHƯƠNG 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 40

3.2 ĐẶC ĐIỂM LIÊN QUAN ĐẾN GIẢM ĐAU 42

3.2.1 Tổng liều morphine trung bình trong 24 giờ đầu sau mổ 42

3.2.2 Điểm đau VAS sau mổ khi nghỉ ngơi 43

3.2.3 Điểm đau VAS sau mổ khi vận động 43

3.3 ĐẶC ĐIỂM LIÊN QUAN ĐẾN CÁC TÁC DỤNG PHỤ KHÔNG MONG MUỐN 44

3.3.1 Điểm an thần Ramsay 44

3.3.2 Nhịp thở và SpO2 44

3.3.3 Tỉ lệ buồn nôn, nôn, chóng mặt, nhìn đôi, ảo giác và ác mộng 46

3.4 CÁC ĐẶC ĐIỂM LIÊN QUAN ĐẾN SINH HIỆU 46

3.4.1 Thay đổi HATB sau mổ 46

3.4.2 Thay đổi mạch sau mổ 47

CHƯƠNG 4:BÀN LUẬN 49

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 49

4.2 LƯỢNG THUỐC GIẢM ĐAU SỬ DỤNG TRONG MỔ 52

4.2.1 Tổng liều fentanyl sử dụng trong mổ 52

4.2.2 Tổng thể tích thuốc giảm đau ngoài màng cứng 53

4.3 ĐẶC ĐIỂM HIỆU QUẢ GIẢM ĐAU SAU MỔ 55

4.3.1 Tổng lượng morphine trong 24 giờ đầu sau mổ 55

4.3.2 Điểm đau VAS khi nghỉ ngơi và vận động 60

4.4 CÁC ĐẶC ĐIỂM LIÊN QUAN ĐẾN TÁC DỤNG PHỤ KHÔNG MONG MUỐN 63

4.4.1 Điểm an thần Ramsay 63

4.4.2 Nhịp thở và SpO2 trong 24 giờ đầu sau mổ 64

4.4.3 Buồn nôn và nôn 65

4.4.4 Ảo giác và ác mộng 66

4.5 CÁC ĐẶC ĐIỂM MẠCH VÀ HUYẾT ÁP SAU MỔ 68

4.6 ĐIỂM MẠNH VÀ ĐIỂM YẾU CỦA NGHIÊN CỨU 68

4.6.1 Điểm mạnh 68

4.6.2 Điểm yếu 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO

BẢNG THU THẤP SỐ LIỆU

PHỤ LỤC I THÔNG TIN VỀ NGHIÊN CỨU

PHỤ LỤC II CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU

BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ASA American Society of Anesthesiologist

PetCO2 Pressure end tidal CO2

PCEA Patient Controlled Epidural Analgesia

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT

American Society of

Anesthesiologist

Hội gây mê hồi sức Hoa Kỳ

Pressure end tial CO2 Áp lực riêng phần CO2 cuối kỳ thở ra

Patient Controlled Analgesia Giảm đau do bệnh nhân kiểm soát

Patient Controlled Epidural

Visual Analog Scale Thang điểm đau nhìn đồng dạng

Verbal Numerical Rating Scale Thang điểm đau theo sự lượng giá và

trả lời bằng số

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1: Giải phẫu học con đường dẫn truyền đau 8Hình 1.2: Đường dẫn truyền đau từ ngoại vi đến tủy sống 12Hình 1.3: Chức năng của sợi thần kinh cảm giác hướng tâm nguyên phát 15Hình 1.4: Thước đo mức độ đau VAS 17

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Phân loại các sợi thần kinh hướng tâm nguyên phát 9

Bảng 3.1: Đặc điểm tuổi, giới, cân nặng, chiều cao, ASA, điểm VAS khi nghỉ và ho trước phẫu thuật 40

Bảng 3.2: Đặc điểm về thời gian phẫu thuật, loại phẫu thuật, thuốc sử dụng trong phẫu thuật 41

Bảng 3.3: Trung vị điểm an thần của hai nhóm tại các thời điểm sau mổ 24 giờ 44

Bảng 3.4: Trung bình nhịp thở của hai nhóm bệnh nhân tại các thời điểm sau mổ 24 giờ 45

Bảng 3.5: Trung bình SpO2 của hai nhóm bệnh nhân tại các thời điểm sau mổ 24 giờ 45

Bảng 3.6: Tỉ lệ buồn nôn, nôn, chóng mặt, ảo giác và ác mộng trong 24 giờ đầu sau mổ của hai nhóm bệnh nhân 46

Bảng 3.7: Trung bình HATB tại các thời điểm đánh giá trong 24 giờ đầu sau mổ của hai nhóm bệnh nhân 47

Bảng 4.1: Đặc điểm tuôi, chiều cao và cân nặng các nghiên cứu 50

Bảng 4.2: So sánh thời gian phẫu thuật trong các nghiên cứu 51

Bảng 4.3: So sánh lượng Fentanyl sử dụng trong phẫu thuật 53

Bảng 4.4: Bảng so sánh thể tích giảm đau ngoài màng cứng 54

Bảng 4.5: So sánh điểm VAS khi nghỉ ngơi trong các nghiên cứu 62

Bảng 4.6: So sánh điểm VAS khi vận động trong các nghiên cứu 63

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: So sánh tổng liều morphine trung bình 24 giờ đầu sau mổ 42Biểu đồ 3.2: Trung vị điểm đau VAS khi nghỉ ngơi ở các thời điểm 43Biểu đồ 3.3: Trung vị điểm đau VAS khi vận động tại các thời điểm 43Biểu đồ 3.4: Thay đổi trung bình mạch tại các thời điểm đánh giá trong 24 giờđầu sau mổ của hai nhóm bệnh nhân 47

ĐẶT VẤN ĐỀ

Quản lý đau cấp sau phẫu thuật rất được quan tâm trong những nămgần đây và có nhiều sự tiến bộ [47] [85] Mặc dù có nhiều sự tiến bộ, đau sauphẫu thuật vẫn là một thách thức và thường được điều trị không đầy đủ, dẫnđến sự lo lắng, căng thẳng và không hài lòng cho bệnh nhân [13] Các phẫuthuật lớn vùng bụng với đường mổ ở khu vực bụng trên làm cho bệnh nhânđau dữ dội sau mổ [8] Giảm đau sau mổ không tốt làm tăng biến chứng và tỷ

lệ tử vong sau phẫu thuật [90] Hơn nữa, điều trị đau cấp tính sau mổ khônghiệu quả làm kéo dài tình trạng đau và cuối cùng tiến triển thành đau mạn tínhsau mổ [29]

Gây tê ngoài màng cứng được xem là phương pháp giảm đau nền tảngcho các phẫu thuật vùng ngực và phẫu thuật lớn vùng bụng [65] Tuy nhiên,Aida và cộng sự [9] đã chứng minh rằng, gây tê ngoài màng cứng đơn độckhông đủ hiệu quả để giảm đau sau mổ trên các bệnh nhân mổ mở vùng bụngtrên Do đó, để giảm đau hiệu quả cho bệnh nhân mổ mở vùng bụng trên, cần

áp dụng phương pháp “giảm đau đa mô thức” (multimodal analgesia) và “giảm đau dự phòng” (preemptive analgesia) Giảm đau đa mô thức nghĩa làphối hợp hai hay nhiều tác nhân giảm đau với cơ chế hoạt động khác nhau đểđạt được hiệu quả giảm đau tốt nhất với tác dụng phụ thấp nhất so với khidùng một tác nhân riêng lẻ [12] Giảm đau dự phòng là chiến lược dự phòngđau sau phẫu thuật bằng cách ngăn ngừa hoặc tối thiểu hóa các kích thíchhướng tâm độc hại, gây ra hiện tượng: lên dây cót (wind-up) và nhạy cảmtrung ương (central sensitization), bằng các biện pháp điều trị trước và trongphẫu thuật [84] Có nhiều phương pháp để thực hiện “giảm đau dự phòng”cho bệnh nhân như gây tê thần kinh ngoại biên, tê thấm vết mổ, gây tê ngoài

màng cứng, tiêm tĩnh mạch các thuốc opioids, sử dụng các thuốc chống viêm

và Ketamine [35]

Ketamin, thuốc đối vận không cạnh tranh với thụ thể NMDA methyl-D-aspartate) là thuốc được dùng để gây mê khi sử dụng liều cao Liềuthấp Ketamine gần đây được chú ý bởi tác dụng giảm đau và giảm lượngopioid tiêu thụ, giảm buồn nôn và nôn sau mổ Trong những năm gần đây, cónhiều tác giả nghiên cứu về tác động giảm đau của Ketamine liều thấp tuynhiên kết quả lại rất khác biệt Lý do của sự khác biệt bởi cách tiến hànhnghiên cứu của các tác giả rất khác nhau về liều lượng, đường dùng, thờiđiểm can thiệp và loại phẫu thuật [1] [2] [3] [6] [14] [45] [62] Vì vậy để đưaKetamine liều thấp vào phác đồ điều trị đau sau mổ thường quy cần thêm cácnghiên cứu [11]

(N-Do đó, trên quan điểm điều trị đau đa mô thức và tìm ra phương phápđiều trị đau tối ưu cho các bệnh nhân phẫu thuật bụng trên, chúng tôi thựchiện nghiên cứu Ketamine liều thấp sử dụng đường tĩnh mạch trước thời điểmrạch da và truyền tĩnh mạch liên tục trong mổ kết hợp với gây tê ngoài màngcứng trên bệnh nhân được gây mê toàn thể mổ mở tầng bụng trên

Ketamine liều thấp (small-dose ketamine) được định nghĩa là liều nhỏhơn 2 mg/kg nếu tiêm bắp, nhỏ hơn 1mg/kg nếu tiêm tĩnh mạch hoặc ngoàimàng cứng và nhỏ hơn hoặc bằng 20 mcg/kg/phút nếu truyền tĩnh mạch hoặcngoài màng cứng [72]

Câu hỏi nghiên cứu:

Ketamine liều thấp sử dụng đường tĩnh mạch trước rạch da và truyềntĩnh mạch liên tục trong mổ, kết hợp với gây tê ngoài màng cứng trên bệnhnhân được gây mê toàn thể mổ mở tầng bụng trên có làm giảm lượngmorphine tiêu thụ và cải thiện điểm đau sau mổ không?

Giả thuyết nghiên cứu:

Sử dụng ketamine liều thấp đường tĩnh mạch trước rạch da và truyềntĩnh mạch liên tục trong mổ kết hợp với gây tê ngoài màng cứng làm giảm30% lượng morphine tiêu thụ trong 24 giờ đầu sau mổ so với nhóm chỉ sửdụng gây tê ngoài màng cứng

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 So sánh lượng morphine trung bình sử dụng trong 24 giờ đầu sau

mổ giữa hai nhóm

2 So sánh chỉ số đau VAS trung bình tại các thời điểm trong 24 giờđầu sau mổ giữa hai nhóm

3 Xác định tỉ lệ các tác dụng phụ của Ketamine

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 KETAMINE

1.1.1 Tác dụng dược lý

Ketamine (2-(2-Chlorophenyl)-2-(methylamino)-cyclohexan-1-one) làmột dẫn xuất tan trong nước của phencyclidine Phân tử ketamine có mộtnguyên tử carbon bất đối xứng, do đó có hai đồng phân quang học S(+)-ketamine và R(-) ketamine [36] Dạng sử dụng trên lâm sàng là hỗn hợp với tỉ

lệ ngang nhau của hai đồng phân này Dạng S(+)-ketamine mạnh hơn 4 lần,tác dụng nhanh hơn, ít ảo giác hơn, tác dụng lên tim mạch cũng ít hơn dạngR(-)-ketamine

Công thức hóa học dạng bazơ tự do: C13H16ClNO (Trọng lượng phân tử

238 g/mol), có tính tan trong mỡ gấp 10 lần thiopental Ketaminehydrochloride là tinh thể muối màu trắng công thức hóa học: C13H17Cl2NO(Trọng lượng phân tử 274 g/mol), tan trong nước và có pKa =7.5

1.1.2 Dược động học

Ketamine là thuốc mê với khả năng giảm đau Thuốc được sử dụng đểkhởi mê trong gây mê toàn thể, an thần và giảm đau trong giai đoạn chu phẫu.Ketamine có đặc tính là chất gây mê phân ly [23] và là thuốc đối vận khôngcạnh tranh tại thụ thể NMDA của hệ thần kinh trung ương, ngoài ra tác dụngtrên thụ thể opiod, thụ thể acetylcholine, cổng điện thế kênh Na+ và kênh Ca2+

cũng đã được báo cáo

Thuốc gắn với protein máu 10 -30% [28] Thời gian bán hấp thu T1/2α

là 7 – 11 phút Thời gian bán hủy T1/2β là 2-4 giờ Ketamine được chuyển hóanhanh chóng ở gan với men monooxygenase của cytochrome P450 (CYP3A

và CYP2B6) [41] và tạo ra nhiều chất chuyển hóa, một số trong đó có tínhhoạt động (ví dụ: norketamine) Ketamine được đào thải qua thận chủ yếudưới dạng glucuronide 75%, chỉ 2,5% đào thải nguyên dạng

Sinh khả dụng đường uống thấp bởi hiệu ứng qua gan lần thứ nhất, chỉ17-24% dạng uống của racemic ketamine và 8-11% dạng uống của S(+)-ketamine đến được hệ tuần hoàn Khi tiêm tĩnh mạch ketamine có tác dụnggây mất ý thức sau 30 đến 60 giây, kéo dài 15 đến 20 phút Khi tiêm bắp, thờigian chờ tác dụng lên hệ thần kinh trung ương khoảng 5 phút, đỉnh tác dụngxấp xỉ khoảng 15 phút Ketamine có thể gây tích lũy nếu sử dụng liều lặp lạihay truyền liên tục.

1.1.3 Dược lực học

1.1.3.1 Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương

Thuốc có tác dụng gây mê phân ly kèm theo quên và giảm đau mạnh.Tác dụng giảm đau xảy ra ở nồng độ thấp hơn nhiều so với nồng độ gây ngủ

và kéo dài cho đến sau khi tỉnh

Thuốc làm tăng lưu lượng máu não (CBF), áp lực nội sọ (ICP) vàchuyển hóa não (CMRO2)

Ảo giác xảy ra khi dùng liều cao, khi tiêm nhanh, dùng nhiều lần vàhay gặp ở nữ giới Hiện tượng này có thể tránh và giảm bằng cách chobenzodiazepine trong tiền mê, propofol, thiopental [25]

S(+)-ketamine không làm tăng mức troponin-T ở những bệnh nhânphẫu thuật bắc cầu mạch vành chương trình có huyết động ổn định [61] Tuynhiên với những bệnh nhân cơ tim bị hư hại, ketamine làm giảm tính co bóp

cơ tim và làm giảm tác dụng của thuốc kích thích beta theo phương thức phụ

thuộc liều lượng [75] Với những bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối, ketamine

có lẽ làm giảm sức co bóp cơ tim tương tự như những thuốc mê khác

1.1.3.3 Tác dụng trên hô hấp

Ketamine ít gây ức chế hô hấp, tuy nhiên có thể gây ngưng thở thoángqua sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh Thông khí phút bình thường hoặc tăng.Ngoài ra Ketamine còn duy trì hoạt động cơ liên sườn, duy trì dung tích cặnchức năng bình thường, góp phần vào sự trao đổi oxy máu, hạn chế sự giảmPaO2 trong quá trình dẫn mê

Ketamine không làm mất phản xạ bảo vệ đường thở Tuy nhiên ở bệnhnhân có dạ dày đầy, khởi mê vẫn phải đề phòng nguy cơ trào ngược.Ketamine không phải là thuốc mê được lựa chọn trong trường hợp dạ dàyđầy

Ketamine có tác dụng dãn phế quản do đặc tính giống giao cảm Thuốcđược sử dụng cho bệnh nhân hen phế quản

1.1.4 Tác dụng khác

Cơ vân: tăng trương lực cơ vân, cử động tự ý trong lúc gây mê Tuynhiên, phản xạ cử động trong mổ ít gặp

Hệ tiêu hóa: tăng tiết nước bọt

Tử cung-nhau: ketamine qua nhau thai, nồng độ thuốc thai nhi bằngnộng độ thuốc ở mẹ

Mắt: có thể gây dãn đồng tử, rung giật nhãn cầu, nhìn đôi, tăng nhãn ápthoáng qua

1.2 GIẢM ĐAU ĐA MÔ THỨC SAU PHẪU THUẬT BỤNG TRÊN 1.2.1 Định nghĩa và một số khái niệm liên quan đến đau

1.2.1.1 Định nghĩa đau

Theo hiệp hội nghiên cứu chống đau quốc tế (IASP) năm 1994: “Đau làmột cảm nhận thuộc về giác quan và xúc cảm do tổn thương đang tồn tại hoặc

tiềm ẩn ở các mô gây nên và phụ thuộc vào mức độ nặng nhẹ của tổn thươngấy.”

1.2.1.2 Đường dẫn truyền đau

Dẫn truyền đau không phải là quá trình dẫn truyền đơn giản các xungđộng từ các thụ thể cảm nhận đau ở ngoại vi đến các trung tâm ở võ não mà làmột quá trình phức tạp gồm nhiều giai đoạn [80]

Hình 1.1: Giải phẫu học con đường dẫn truyền đau.

(A) Quá trình cảm thụ đau (Transduction): bắt đầu bằng cách hoạt hóacác thụ thể cảm giác hướng tâm ở ngoại vi, còn gọi là các thụ thể đau(nociceptor) bằng các kích thích độc hại (chấn thương hoặc các kích thích hóahọc, nhiệt học, cơ học có hại) Các chất trung gian ngoại biên có hại cũngđược phóng thích từ các tế bào bị tổn thương hoặc là kết quả của quá trìnhđáp ứng thần kinh thể dịch đối với tổn thương, bao gồm Bradykinine,Serotonine, Histamine, Prostaglandine, ion H+, ion K+,arachadonic acid…vàcác yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF-nerve growth factor) Các chất nàykhởi phát quá trình đáp ứng viêm và sự nhạy cảm ngoại biên làm cho mô tổn

thương sưng phù và đau, gọi là sự tăng đau nguyên phát (primaryhyperalgesia).

(B) Quá trình dẫn truyền đau (Conduction): các kích thích gây đauđược được dẫn truyền từ các thụ thể đau ngoại vi đến sừng sau tủy sống quacác sợi thần kinh hướng tâm nguyên phát có myelin và không có myelin Cácsợi này được phân loại theo mức độ myelin hóa, đường kính và tốc độ dẫntruyền (Bảng 1.1)

Chậm(<2 m/s)Đáp ứng kích thích với Đụng chạm

nhẹ và/hoặccác kíchthích chuyểnđộng

Các kích thíchđộc hại ngắn vàcác kích thích độchại kéo dài vàcường độ mạnh

Các kích thíchđộc hại cường độmạnh và kéo dài

Vị trí phân bố Da, khớp Da, mô nông,

cảm giác bản thểsâu và cảm giáctạng

Da, mô nông,cảm giác bản thểsâu và cảm giáctạng

Bảng 1.1: Phân loại các sợi thần kinh hướng tâm nguyên phát [80]

Sợi C đáp ứng với các tổn thương cơ học, nhiệt và hóa học và chịutrách nhiệm cho cảm giác đau thứ phát (second pain) có khoảng chậm từ vàigiây đến vài phút được mô tả như cảm giác bỏng lan tỏa hoặc dao đâm vàthường dai dẳng [30]

(C) Quá trình truyền tín hiệu đau (Transmission): hầu hết các sợi thầnkinh hướng tâm nguyên phát đều tận cùng tại sừng sau tủy sống hoặc hànhtủy, nơi chúng tạo synap và truyền tín hiệu đau đến tế bào thần kinh thứ haibằng cách giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh gồm Glutamat vàtachykinins (như chất P và neurokinin) Glutamat là chất kích thích chủ yếu ở

hệ thần kinh trung ương và là trung gian của quá trình khử cực nhanh và ngắntại các tế bào thần kinh thứ hai Các peptid như chất P và neurokinin tham giavào quá trình khử cực chậm và kéo dài Tế bào thần kinh thứ hai có baloại[26] : Loại thứ nhất là các tế bào thần kinh cảm thụ đặc hiệu (nociceptive-specific neurons, hay viết tắt: NS) chỉ tạo synap với sợi C và sợi Aδ Tế bàonày phát ra điện thế hoạt động khi những kích thích đau được phát hiện ởngoại biên Loại thứ hai là các tế bào chỉ nhận xung động từ sợi Aβ và chỉ đápứng với cảm giác sờ chạm Loại thứ ba là các tế bào thần kinh có hoạt độngrộng WDR (wide dynamic range) đáp ứng với xung động của cả 3 sợi Aβ, sợi

Aδ, sợi C và do đó nó đáp ứng với tất cả các kích thích từ chạm nhẹ đến cáckích thích cơ học, nhiệt, hóa học có hại Các tế bào WDR phát ra điện thếhoạt động tùy theo độ mạnh của kích thích và biểu hiện hiện tượng “lên dâycót” (wind-up) Hiện tượng “lên dây cót” nghĩa là nếu có một kích thích sợi Clặp lại và tần số cao sẽ dẫn đến sự phóng đại và gia tăng đáp ứng của các tếbào thần kinh sừng sau tủy sống với những kích thích đến tiếp sau đó Các tếbào WDR có thể bị kiểm soát bởi các tế bào ức chế tại chỗ và các chất ức chếđược giải phóng tại synap của đường thần kinh đi xuống ức chế cảm thụ đau

Hiện tượng “lên dây cót” (wind-up) được xem là cơ chế quan trọng dẫnđến sự nhạy cảm trung ương và hiện tượng này được tạo ra qua cơ chế chínhbởi kích hoạt các thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) do glutamate [77] và

có thể một phần bởi các thụ thể tachykinin do chất P và neurokinin A [60]

Cơ chế phân tử của hiện tượng lên “lên dây cót”: Thụ thể hậu synap của các

chất dẫn truyền thần kinh gồm hai loại chính là NMDA và các thụ thể NMDA (amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-propionic acid, viết tắt là AMPA;kainite, viết tắt là KAR; neurokinin -1 và neurokinin-2, viết tắt là NK-1 vàNK-2) Khi xuất hiện các kích thích độc hại, Glutamate kích hoạt thụ thểAMPA và KAR (thụ thể liên quan đến tính thấm của Ca2+ và các cation khác)khởi phát một điện thế kích thích hậu synap chậm (slow excitatorypostsynaptic potentials-EPSPs) Điện thế này tồn tại trong vài trăm mili-giây.Khi các thụ thể AMPA và KAR tiếp tục được kích thích bởi các kích thíchđộc hại tần số cao và lặp lại sẽ dẫn đến hiện tượng tích lũy và tạo ra sự khửcực cộng dồn dẫn đến kích hoạt thụ thể NMDA Thụ thể NMDA bị kích hoạtkhởi phát dòng Ca2+ nhanh đi vào tế bào Sự tích lũy Ca2+ bên trong nội bàotăng lên làm thay đổi đặc tính hóa học và sinh lý tế bào thần kinh thứ hai Tếbào này trở nên nhạy cảm cao, phát xung nhanh và độc lập đối với các kíchthích cảm giác đến sau.

không-Các đường phản xạ trong tủy kết nối sợi dẫn truyền đau hướng tâmnguyên phát với tế bào thần kinh vận động và các sợi thực vật ly tâm Hoạthóa các đường này dẫn đến đáp ứng cơ xương và thần kinh thực vật

(D) Sự điều phối dẫn truyền đau (Modulation): là cơ chế làm giảm sựdẫn truyền đau tại sừng sau tủy sống và ở mức độ cao hơn là tại cuống não vàtrung não Tủy sống có những cơ chế nội sinh để ức chế quá trình dẫn truyềnđau tại synap đầu tiên, nơi tiếp xúc của đầu tận thần kinh hướng tâm nguyênphát với các tế bào WDR (wide dynamic range) và NS (nociceptive-specificneurons) Do đó, các kích thích độc hại được giảm đi khi dẫn truyền đến hệtủy sống đồi thị (spinothalamic tract hay STT) Cơ chế này được thực hiệnthông qua việc giải phóng các chất giảm đau nội sinh như các opioid nội sinh(enkephalin, dynorphin), gamaaminobutyric acid (GABA) và norepinephrin[80] từ các tế bào thần kinh trung gian tại tủy sống và từ đầu tận cùng của các

sợi trục đi xuống tại vùng xám quanh cống não hoặc các vùng khác trên tủysống Các chất giảm đau này hoặc ức chế giải phóng glutamate từ đầu tận sợithần kinh hướng tâm nguyên phát hoặc làm giảm đáp ứng hậu synap của các

tề bào NS và WDR

Hình 1.2: Đường dẫn truyền đau từ ngoại vi đến tủy sống [26]

(E) Đường dẫn truyền đau đi lên (Ascending pain pathways): Một số hệthống đi lên đảm nhiệm dẫn truyền các xung động đau từ sừng sau tủy sốngđến các vị trí ở trên tủy gồm hệ thống tủy sống đồi thị (spinothalamic tract),tủy sống lưới (spinoreticular), tủy sống màng não (spinomesencephalic) vàtủy sống limbic (spinolimbic)

(F) Quá trình nhận biết và các đáp ứng với đau của vỏ não

(G) Quá trình kiểm soát đau đi xuống: các đường thần kinh đi xuống

ức chế cảm thụ đau và các đáp ứng ly tâm với đau Vỏ não, vùng dưới đồi, đồithị và các trung tâm của thân não (vùng xám quanh cống, nhân rhaphemagnus và locus coeruleus) là nơi xuất phát các sợi trục đi xuống thân não và

Kích thích không độc hại

ngưỡng thấp

Kích thích độc hại

ngưỡng cao

tủy sống từ đó tham gia vào quá trình điều phối dẫn truyền đau ở sừng sau tủysống.

1.2.1.3 Phân loại đau

Phân loại đau có nhiều cách: theo thời gian đau (đau cấp, đau mạn),theo cơ chế sinh lý bệnh (đau sinh lý-physiologic pain, đau bệnh lý-pathological pain) [88], theo bối cảnh lâm sàng (đau sau phẫu thuật, đau dobệnh lý ác tính)

Đau cấp tính gây ra bởi các nguyên nhân thực thể có thể xác định (nhưchấn thương, phẫu thuật), thường cải thiện trong vòng vài ngày hay vài tuần.Đau cấp có thể chuyển thành đau mạn nếu không được kiểm soát tốt Đaumạn tính được chẩn đoán khi cảm giác đau, khó chịu kéo dài hơn bình thườngsau quá trình bệnh lý, chấn thương hay phẫu thuật (điển hình là trên 3 tháng),hoặc có thể không liên quan đến nguyên nhân thực thể [80]

Một khái niệm quan trọng trong sự hiểu biết về đau là nhận ra rằng,dạng đau sinh lý, chúng ta trải qua hằng ngày trong cuộc sống khi tiếp xúc vớinhững kích thích độc hại (noxious stimuli), rất khác biệt với dạng đau bệnh

lý, đau xảy ra sau hoặc một quá trình đáp ứng viêm đi kèm với tổn thương môthực thể hoặc tổn hại đến hệ thần kinh trung ương [88]

Đau sinh lý có thể được tạo ra bằng các kích thích cơ học, nhiệt họchoặc hóa học và ngưỡng đau được xác định bằng trải nghiệm của mỗi cá thểtrong quá trình sống Ngưỡng đau là ngưỡng tại đó cường độ kích thích củamột cảm giác thông thường (đè nén, nóng, lạnh) gia tăng đến mức cá thể cảmnhận đau Ngưỡng đau mang tính chủ quan [50] Bộ máy cảm giác và mốiquan hệ đáp ứng-kích thích của đau sinh lý và cảm giác bản thể là tương tựnhau Tuy nhiên, những kích thích tạo ra cảm giác đau sinh lý và tạo ra nhữngcảm giác bản thể thông thường thì rất khác nhau và chúng ta có thể dự đoáncảm giác tạo ra khi đứng trước một kích thích Sự dự đoán có được là nhờ vào

các con đường dẫn truyền cảm giác ngoại biên đặc biệt và có tính chọn lọc đểdẫn truyền các loại cảm giác khác nhau: sợi Aβ (đường kính lớn) cho các kíchthích không gây hại (cảm giác bản thể), sợi Aδ và sợi C cho các kích thíchđộc hại (cảm giác đau sinh lý) Bên cạnh đó, đau sinh lý có mục đích là bảo

vệ cơ thể khỏi những cảm giác khó chịu trong tự nhiên Đau sinh lý là thứchúng ta trải qua hàng ngày trong cuộc sống như khi chạm vào một vật thểnóng hoặc lạnh, hoặc là bị kim đâm…

Đau bệnh học được chia làm hai dạng là đau cảm thụ (nociceptive pain)hay còn gọi đau do viêm (inflammatory pain) và đau thần kinh (neuropathicpain) Đau cảm thụ là đau liên quan đến tổn thương mô ngoại biên (đau sauphẫu thuật hoặc chấn thương) Đau thần kinh là đau liên quan đến việc tổn hại

hệ thần kinh [89] Cả hai dạng đau này có đặc tính là thay đổi về tính nhạycảm, đáng chú ý là sự giảm cường độ của kích thích cần thiết để tạo ra đaunghĩa là một kích thích trước đây không tạo ra, thì bây giờ tạo ra cảm giác đau(hiện tượng dị cảm đau-allodynia) Đồng thời với đặc tính trên là sự gia tăngđáp ứng với những kích thích gây hại (sự tăng đau-hyperalgesia) và sự lanrộng tính nhạy cảm cao đến các mô không tổn thương (sự tăng đau thứ phát-secondary hyperalgesia) [79], [88]

Nghiên cứu chỉ ra hai cơ chế tham gia vào quá trình tạo ra những sựthay đổi về tính nhạy cảm và được tìm thấy trong đau do cảm thụ hay đau doviêm Thứ nhất là sự gia tăng tính nhạy trong cơ chế dẫn truyền ở các dâythần kinh cảm giác, trước đó thụ thể ngoại biên của nó chỉ đáp ứng với cáckích thích ngưỡng cao (sợi Aδ và sợi C), khi tiếp xúc với các chất trung giangây viêm và các chất hóa học khác được giải phóng bởi hoặc do đáp ứng với

mô tổn thương Đây là hiện tượng nhạy cảm ngoại biên (peripheralsensitization) [67], [79] Cơ chế thứ hai là sự thay đổi trong khả năng trở nênkích thích và duy trì kích thích của tế bào thần kinh tại tủy sống bởi những tín

hiệu cảm thụ hướng tâm [22], [87] Đây là hiện tượng nhạy cảm trung ương[88].

Hình 1.3: Chức năng của sợi thần kinh cảm giác hướng tâm

nguyên phát [89].

Sự nhạy cảm ngoại biên tham gia trực tiếp vào sự thay đổi trong tínhnhạy cảm về nhiệt ở vùng ngay sát mô tổn thương [66] Sự nhạy cảm trungương, bằng cách thay đổi đặc tính đáp ứng của tế bào thần kinh trung ương,chịu trách nhiệm cho sự thay đổi trong tính nhạy cảm về mặt cơ học xảy ra ởvùng tổn thương và tất cả sự thay đổi ở vùng xảy ra sự tăng đau thứ phát bênngoài cùng tổn thương [49], [66], [78] Sự tăng nhạy cảm cơ học gây ra bởi sựnhạy cảm trung ương là quá trình bệnh lý vì kích thích các thụ thể cơ học

được dẫn truyền sợi Aβ ngưỡng thấp tạo ra cảm giác khó chịu hay đau (sự dẫn truyền bình thường ở sợi Aβ không tạo ra cảm giác đau) Tóm lại nền tảng sự

khác biệt giữa sự nhạy cảm ngoại biên và trung ương là sự nhạy cảm ngoạibiên cho phép những kích thích cường độ thấp tạo ra cảm giác đau bằng cáchkích hoạt tính nhạy cảm các thụ thể của sợi Aδ và C, trong khi đó sự nhạycảm trung ương cho phép những tín hiệu hướng tâm bình thường được dẫn

truyền bởi sợi Aβ ngưỡng kích thích thấp tạo ra cảm giác đau như là kết quảcủa sự thay đổi quá trình cảm giác tại tủy sống.

1.2.2 Các phương pháp đánh giá đau

Có nhiều phương pháp đánh giá đau gồm phương pháp khách quan vàphương pháp chủ quan

Phương pháp khách quan như đo các chỉ số sinh hóa máu (nồng độ cáchormone: catecholamine, cortisol,…hoặc tính lượng thuốc giảm đau(morphine, thuốc tê,…) mà bệnh nhân sử dụng qua hệ thống PCA (PatientControlled Analgesia), PCEA (Patient Controlled Epidural Analgesia)

Phương pháp chủ quan như thang điểm đau nhìn đồng dạng VAS(Visual Analog Scale), thang điểm đau theo sự lượng giá và trả lời bằng sốVNRS (Verbal Numeric Rating Scale), thang điểm đau theo sự lượng giábằng phân loại CRS (Categorical Rating Scale)

Trong các phương pháp chủ quan, thang điểm đánh giá đau cấp sauphẫu thuật được sử dụng rộng rãi là thang điểm VAS [19] Thước đo mức độđau VAS: là một thước có hai mặt, dài 100mm với hai đầu tận, 0 tương ứngvới không đau, 100 tương ứng với đau không thể chịu được, mặt quay về phíabệnh nhân có các hình tượng biểu thị mức độ đau để bệnh nhân dễ dàng sosánh, bệnh nhân được yêu cầu đánh dấu vào vị trí đau tương ứng trên đườngthẳng

Ý nghĩa như sau:

 0 điểm: không đau

 1-3 điểm: đau ít

 4-6 điểm: đau vừa

 7-8 điểm: đau nhiều

 9-10 điểm: đau không chịu được

Hình 1.4: Thước đo mức độ đau VAS

Sử dụng thước đo VAS bằng cách để mặt có chia thành 11 vạch(100mm) quay về phía thầy thuốc Bệnh nhân được yêu cầu định con trỏ trênthước tương ứng với mức độ đau của mình Khoảng cách từ điểm 0 đến vị trícon trỏ bệnh nhân chỉ là điểm đau VAS (ở mặt quay về phía thầy thuốc)

1.2.3 Các phương pháp giảm đau trong phẫu thuật bụng trên

Đau sau phẫu thuật được xem là sinh hiệu thứ 5, là vấn đề quan trọngngày càng được quan tâm, đánh giá và xử trí tích cực Đau có thể ảnh hưởngđến quá trình hồi phục sau mổ những ngày đầu, kết quả phẫu thuật và dẫn đếnđau mạn tính về sau [54]

Phẫu thuật lớn đặc biệt ở vùng bụng trên rốn và lồng ngực có nhiềunguy cơ gây ức chế tim mạch và hô hấp do kích thích đau Kiểm soát đau sau

mổ không tốt dẫn đến các đáp ứng stress của cơ thể Hơn nữa, bệnh nhânkhông dám thở hoặc thở nông vì đau Kết cục của đau dẫn đến hậu quả là cácbiến chứng không mong muốn như: mệt mỏi, rối loạn tim mạch, giảm thôngkhí, ứ đọng đàm, biến chứng thần kinh, nhiễm trùng, thuyên tắc tĩnh mạch,liệt ruột, thời gian hồi phục kéo dài Biến chứng tim mạch có thể xảy ra 1-3%

ở các ca đại phẫu, tăng 2-15% nếu bệnh nhân có nguy cơ cao về tim mạch vàthường xảy ra từ ngày 1-4 hẫu phẫu [55] Biến chứng hô hấp có thể xảy ra do

tư thế phẫu thuật, do đau gây xẹp phổi Liệt ruột có thể do không vận động vàdùng thuốc phiện làm bệnh nhân chậm ăn uống, suy dinh dưỡng, tăng dị hóa,

ức chế miễn dịch dẫn đến chậm lành vết thương, thời gian nằm viện kéo dài

Do đó các biến chứng sau mổ có thể không phải do gây mê hay do phẫuthuật mà là do đáp ứng của cơ thể đối với đau và không có những can thiệp vềphẫu thuật hay phác đồ dùng thuốc đơn thuần nào loại được tai biến và tửvong do đau [46] Kiểm soát đau tốt tạo cho bệnh nhân sự thoải mái và hàilòng, vận động sớm sau mổ, giảm biến chứng tim mạch, hô hấp, tắc mạch vànhanh hồi phục.

Cho đến nay không có một phương pháp giảm đau đơn thuần nào đạthiệu quả tối ưu mà phải phối hợp nhiều phương pháp giảm đau từ trước trong

và sau mổ với nhiều kỹ thuật hỗ trợ khác nhau Đây được gọi là giảm đau đa

mô thức Các phương pháp giảm đau sau phẫu thuật gồm:

1.2.3.1 Paracetamol và các thuốc chống viêm giảm đau không steroid

Paracetamol (acetaminophen hay N-acetyl-p-aminophenol) là chấtchuyển hóa có hoạt tính của phenacetin có tác dụng giảm đau, hạ sốt hữuhiệu Tuy nhiên thuốc chỉ có tác dụng giảm đau trung bình Thuốc tác độnglên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do dãn mạch và tăng lưu lượngmáu ngoại biên

Thuốc chống viêm giảm đau không steroid (NSAIDs) tác động ức chếmen cyclooxygenase (tổng hợp Prostaglandine có vai trò quan trọng trong cơchế gây viêm, nóng và đau khi tổn thương mô) và có tác dụng giảm đau trungbình Thuốc thường không hiệu quả khi dùng đơn thuần, hơn nữa có nhiều tácdụng phụ, đặc biệt với bệnh nhân lớn tuổi Hiện nay chỉ định trong giảm đausau mổ được xem xét cẩn thận

Trong một nghiên cứu năm 2011, Maund E và cộng sự nhận thấy rằngkhi kết hợp paracetamol, NSAIDs với giảm đau toàn thân đường tĩnh mạch dobệnh nhân kiểm soát (PCA morphine) làm giảm có ý nghĩa thống kê lượngmorphine sử dụng sau phẫu thuật

1.2.3.2 Opioid đường tĩnh mạch, tiêm bắp hay tiêm dưới da

Các thuốc opioid có tác dụng như là chất chủ vận tại các thụ thể opioid(được tìm thấy chính là ở não, tủy sống, tuy nhiên cũng được tìm thấy ở ngoạibiên) Có ba dạng chính của thụ thể opioid [81]:

 µ: giảm đau, buồn nôn và nôn, nhịp chậm, ức chế hô hấp, thunhỏ đồng tử, ức chế nhu động ruột, ngứa Chất chủ vận nội sinh

là β-endophins

 κ: giảm đau, an thần, khó chịu, tiểu không tự chủ Chất chủ vậnnội sinh là dynorphins

 δ: giảm đau Chất chủ vận nội sinh là enkephalins

Opioid thuốc quan trọng trong giảm đau sau mổ và là trụ cột trong điềutrị đau mức độ trung bình đến rất đau Tuy nhiên sử dụng opioid lâu dài gâytình trạng nghiện và đặc biệt là tăng đau do opioid [52] (opioid-inducedhyperalgesia) Guignard và cộng sự [37] trong một nghiên cứu năm 2000 trênnhững bệnh nhân trưởng thành trải qua phẫu thuật lớn ở bụng nhận thấy rằngnhóm bệnh nhân được truyền remifentanil liên tục trong mổ có mức độ đaunhiều hơn có ý nghĩa, cần thuốc giảm đau cứu hộ sớm hơn và cần nhiều hơngần hai lần lượng morphine trong 24 giờ sau mổ so với nhóm chứng (không

sử dụng remifentanil truyền liên tục trong phẫu thuật)

1.2.3.3 Giảm đau do bệnh nhân kiểm soát (Patient-controlled analgesia-PCA)

Giảm đau do bệnh nhân kiểm soát là thuật ngữ dùng để chỉ phươngpháp sử dụng bơm tiêm điện hoặc phương tiện dùng một lần cho phép bệnhnhân tự dùng các liều nhỏ thuốc giảm đau (thường là opioid) khi cần thiết

PCA vận hành trên nguyên lý của vòng phản hồi ngược đơn giản trong

đó cảm nhận đau của bệnh nhân làm xuất hiện mong muốn dùng thuốc giảmđau từ đó dẫn đến hành vi bấm nút theo yêu cầu

Về bản chất của PCA là biện pháp điều trị đau duy trì do đó để đạtđược giảm đau hiệu quả cần cá nhân hóa liều dùng thông qua chuẩn độ để đạtđược nồng độ giảm đau hiệu quả tối thiểu và tác dụng giảm đau mong muốn(VAS<4) trước khi vận hành PCA.

1.2.3.4 Gây tê ngoài màng cứng

Gây tê ngoài màng cứng là kỹ thuật thiết lập một đường truyền thuốcvào khoang ngoài màng cứng, dùng thuốc tê liều thấp duy trì, có hoặc khôngphối hợp với thuốc phiện

Năm 2007, Liu SS và cộng sự phân tích gộp 176 nghiên cứu, giảm đaungoài màng cứng làm giảm tai biến và tử vong do tim mạch và hô hấp ở bệnhnhân phẫu thuật vùng ngực, bụng trên có nguy cơ cao [53] Năm 2003, Block

BM [18] và cộng sự thấy rằng hiệu quả giảm đau ngoài màng cứng tốt hơndùng thuốc phiện đường toàn thân

Ngày này với sự phát triển của kỹ thuật gây tê vùng dưới hướng dẫnsiêu âm và xu hướng sử dụng thuốc chống đông dự phòng thuyên tắc ngàycàng phổ biến, gây tê ngoài màng cứng đã không còn là “tiêu chuẩn vàng”trong nhiều loại phẫu thuật bởi khi xem xét giữa lợi ích và biến chứng của kỹthuật Tuy nhiên đối với phẫu thuật vùng ngực và bụng trên, gây tê ngoàimàng cứng đoạn ngực vẫn là phương pháp đem lại hiệu quả tốt

1.2.4 Giảm đau dự phòng với Ketamine liều thấp tĩnh mạch

Trong phẫu thuật mổ mở bụng, Aida và cộng sự [9] đã chứng minhrằng gây tê ngoài màng cứng đơn độc có hiệu quả gảm đau không hoàn toàn

Lý do là quá trình cảm thụ đau ở phúc mạc tạng được dẫn truyền bởi cácnhánh: dây thần kinh tủy sống thắt lưng (T5-T12), dây thần kinh phế vị vàdây thần kinh hoành [74] Kích thích gây hại tạo ra bởi các thao tác trongphẫu thuật và các kích thích hóa học, cơ học và ngay cả nhiệt học trong phẫuthuật mổ mở bụng trên được dẫn truyền bởi sợi C trên dây thần kinh phế vị về

thân não [73] Quá trình này có thể dẫn đến sự nhạy cảm đau trung ương dokích hoạt thụ thể NMDA của các tế bào thần kinh cảm giác tại thân não Bảo

vệ các tế bào thần kinh cảm giác chống lại sự nhạy cảm trung ương sẽ làmgiảm cảm giác đau sau chấn thương và phẫu thuật [84]

Trong phẫu thuật mổ mở bụng trên, gây tê ngoài màng chỉ có tác dụnggiảm đau hiệu quả tại đoạn tủy tương ứng và có rất ít tác dụng đối với cácvùng tủy sống cao và vùng trên tủy như thân não [24] Do đó, cần kết hợpthêm phương pháp giảm đau khác để ngăn chặn và giảm tác động của nhữngkích thích được dẫn truyền bởi sợi C đến vùng tủy sống cao và thân não

Giảm đau dự phòng bằng ketamine liều thấp đường tĩnh mạch là mộttrong những phương pháp có thể sử dụng phối hợp với gây tê ngoài màngcứng trong phẫu thuật bụng trên vì:

 Ketamine là chất đối kháng không cạnh trên với thụ thể NMDA, cóvai trò trong việc chống lại hiện tượng lên dây cót (wind-up) vànhạy cảm trung ương Thụ thể NMDA liên quan đến quá trìnhtruyền tín hiệu đau (transmission) và sự điều phối dẫn truyền đau(modulation) Khi thụ thể NMDA bị kích thoạt dẫn đến dòng Ca2+ dichuyển vào bên trong tế bào Quá trình này kích hoạt sự hình thànhtính hiệu dẫn truyền thứ hai bên trong tế bào, prostaglandin và oxitnitric (NO) NO gia tăng sự phóng thích glutamate tiền synap và giữvai trò quan trọng trong cảm thụ đau và độc tính thần kinh [32] Do

đó, ketamine có tác dụng khóa thụ thể NMDA làm giảm tần số vàthời gian mở kênh Ca2+, ngăn chặn dòng Ca2+ đi vào tế bào

 Ketamine, thông qua tác động lên thụ thể NMDA, có thể có tácdụng ngăn ngừa hiện tượng tăng đau do opioid (Opioid-InducedHyperalgesia) [68]

 Ketamine có thể tác động lên thụ thể opioid (µ, δ, và κ) của hệ thầnkinh trung ương và ngoại biên do đó làm tăng tính hoạt động củanorepinephrine và serotonin tương tự như morphine [63] Hơn nữa,ketamine tạo sự thuận lợi cho tác dụng chống đau của cácmonoamine tại mức tủy sống.

 Ketamine còn trực tiếp ngăn chặn phản ứng viêm [42] từ đó làmgiảm hiện tượng nhạy cảm ngoại biên

Các tác dụng trên được chứng minh là có hiệu quả hơn khi sử dụngđường tĩnh mạch so với đường ngoài màng cứng trong nghiên cứu của Marc

Marc De Kock và cs (2001) [29] nghiên cứu trên 100 bệnh nhân phẫuthuật ung thư trực tràng và được vô cảm bằng gây mê toàn thể kết hợp vớigây tê ngoài màng cứng Trước khi rạch da, bệnh nhân được gây tê ngoàimàng cứng và truyền hỗn hợp thuốc tê bupivacaine/sufentanil/clonidine chođến cuối cuộc mổ Sau đó bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào 5 nhóm: nhóm

I không dùng ketamine; nhóm II dùng ketamine tĩnh mạch với liều bolus 0.25mg/kg và được truyền liên tục 0.125 mg/kg/giờ sau đó; nhóm III dùng

ketamine tĩnh mạch liều bolus 0,5 mg/kg và truyền liên tục 0,25 mg/kg/giờ;nhóm IV dùng ketamine qua đường ngoài màng cứng với liều bolus 0,25mg/kg và truyền duy trì 0,125 mg/kg/giờ sau đó; nhóm V dùng ketaminengoài màng cứng với liều bolus 0,5 mg/kg và truyền duy trì 0.25 mg/kg/giờ.Sau mổ, bệnh nhân ở các nhóm được giảm đau duy nhất bằng PCA Morphine.Kết quả là vùng tăng đau và lượng morphine PCA giảm có ý nghĩa thống kê ởnhóm III Những bệnh nhân ở nhóm III báo cáo ít đau hơn có ý nghĩa cho đếnsáu tháng sau phẫu thuật Nghiên cứu này ủng hộ giả thuyết dùng ketamineliều thấp đường tĩnh mạch (bolus 0,5 mg/kg sau đó duy trì 0,25 mg/kg/ giờ)làm giảm sự tăng đau và hữu ích trong việc phối hợp với các thuốc khác tronggây mê cân bằng Hơn nữa, kết quả ủng hộ cho việc sử dụng ketamine liềuthấp đường tĩnh mạch.

Alper Kararmaz và cs (2003) [45] nghiên cứu trên 40 bệnh nhân phẫuthuật trên thận (cắt thận, mở bể thận lấy sỏi, mở niệu quản lấy sỏi).Bệnh nhânđược vô cảm bằng gây mê toàn diện kết hợp với gây tê ngoài màng cứng.Giảm đau sau mổ bằng giảm đau ngoài màng cứng bệnh nhân tự kiểm soát(PCEA) bằng hỗn hợp morphine 0,2 mg/ml và bupivacaine 1,25mg/ml Bệnhnhân được phân nhóm ngẫu nhiên vào hai nhóm: nhóm K (Ketamine) nhận0,5 mg/kg bolus tĩnh mạch trước rạch da và duy trì 0,5 mg/kg/giờ trong suốtphẫu thuật; nhóm C (nhóm chứng) nhận NaCl 0,9% Kết quả trung bình điểmđau khi nghỉ ở nhóm K thấp hơn có ý nghĩa thống kê với nhóm C trong suốt 6giờ đầu sau phẫu thuật Điểm VAS khi ho nhỏ hơn có ý nghĩa thống kê ởnhóm K Tổng lượng thuốc giảm đau tiêu thụ trên nhóm K thấp hơn có ýnghĩa thống kê khi so với nhóm C tại ngày 1 và 2 sau phẫu thuật

Nielsen và cs (2017) [62] nghiên cứu trên 147 bệnh nhân đau mạn vàphụ thuộc opiod trải qua phẫu thuật làm cứng cột sống đoạn lưng Bệnh nhânđược vô cảm bằng gây mê toàn thể và sau mổ được giảm đau bằng PCA

morphine Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm: nhóm K(Ketamine) nhận ketamine bolus tĩnh mạch 0,5 mg/kg sau đó truyền liên tục0,25 mg/kg/giờ cho đến khi đóng da Nhóm C (nhóm chứng) nhận NaCl0,9% Kết quả tổng lượng morphine tiêu thụ giảm có ý nghĩa thống kê ởnhóm bệnh nhân sử dụng ketamine Không có sự khác biệt khi đề cập đếnmức độ đau cấp, buồn nôn, nôn, ảo giác và ác mộng Điểm đặc biệt trongnghiên cứu này là thực hiện trên nhóm bệnh nhân có tình trạng phụ thuộc vàoopioid trước phẫu thuật, từ đó đưa ra một góc nhìn mới về vai trò củaketamine trong việc làm giảm lượng morphine sử dụng trên nhóm bệnh nhân

mg ketamine trước phẫu thuật và truyền tĩnh mạch 10 mg/giờ; nhóm II lànhóm chứng (dùng NaCl 0,9%) Sau mổ bệnh nhân được giảm đau bằngthuốc tê ngoài màng cứng bupivacaine 2,5 mg/ml và PCA morphine tĩnhmạch trong 24 giờ Kết quả lượng morphine và thuốc giảm đau sau phẫu thuậtkhông khác biệt giữa hai nhóm

1.3.2 Tại Việt Nam

Trần Thị Trâm Oanh (2006) [6] nghiên cứu trên 60 bệnh nhân phẫuthuật vùng bụng Bệnh nhân được gây mê toàn thể, giảm đau sau mổ dùngPerfalgan và morphine tiêm dưới da Bệnh nhân được chia thành hai nhóm:nhóm K (Ketamine) được truyền ketamine tĩnh mạch liều bolus 0,2 mg/kgtrước rạch da và truyền tĩnh mạch liên tục 0,1 mg/kg/giờ cho đến 2 giờ sau rút

nội khí quản; nhóm C (nhóm chứng) dùng NaCl 0,9% Kết quả sau mổ nhóm

K có thời gian yêu cầu giảm đau morphine lần đầu tiên lâu hơn nhóm C.Thang điểm VRS lúc nghỉ và lúc vận động trong ngày thứ nhất thấp hơn ởnhóm K nhưng chưa có ý nghĩa thống kê

Nguyễn Thị Phương Nga (2008) [3] nghiên cứu so sánh tác dụng giảmđau sau mổ của ketamine và morphine trên 240 bệnh nhân mổ ung thư vú.Bệnh nhân được chia thành hai nhóm: nhóm K sử dụng ketamine liều 0,1mg/kg/giờ truyền tĩnh mạch; nhóm M sử dụng morphine liều 0,03 mg/kg/giờtruyền tĩnh mạch Kết quả 91/120 trường hợp giảm đau tốt, 25/120 trườnghợp giảm đau trung bình, 2/120 trường hợp giảm đau kém ở nhóm K Một sốtác dụng không mong muốn như nhức đầu, chóng mặt, nhìn đôi, buồn nôn vànôn nhưng không đáng kể và thoáng qua, đáp ứng với điều trị

Nguyễn Văn Minh (2010) [4] nghiên cứu trên 60 bệnh nhân mổ tầngbụng trên bằng phương pháp gây mê toàn thể Sau mổ bệnh nhân được giảmđau bằng morphine tiêm dưới da mỗi khi VAS>4 và Perfalgan mỗi 8 giờ.Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào 02 nhóm: Nhóm ketamine được nhậnketamine 0,5 mg/kg bolus trước rạch da và truyền duy trì 2mcg/kg/phút trong

24 giờ Nhóm chứng được truyền NaCl 0,9% Kết quả lượng morphine tiêmdưới da trong 24 giờ đầu sau mổ ở nhóm ketamine thấp hơn nhóm chứng có ýnghĩa thống kê Điềm VAS khi nghỉ ở nhóm ketamine thấp hơn nhóm chứngtrong 06 giờ đầu sau phẫu thuật có ý nghĩa thống kê Tỉ lệ các tác dụng phụnhư ngứa, buồn nôn, nôn, chóng mặt, ảo giác và an thần quá mức giữa hainhóm khác biệt không có ý nghĩa thống kê

Trần Thị Thanh Thủy (2014) [5] nghiên cứu trên 64 bệnh nhân phẫuthuật tim hở Bệnh nhân được phân chia ngẫu nhiên vào hai nhóm: nhóm MOđược truyền NaCl 0,9% trong mổ và nhóm MK được bolus ketamine 0,5mg/kg trước rạch da và truyền duy trì trong mổ 1 mcg/kg/phút trong suốt thời

gian mổ Sau mổ, hai nhóm được giảm đau nền tảng bằng paracetamol 15mg/kg mỗi 6 giờ và PCA morphine tĩnh mạch Nhóm MK tiếp tục đượctruyền tĩnh mạch ketamine 1 mcg/kg/phút liên tục trong 48 giờ sau mổ Kếtquả lượng morphine ở nhóm MK giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm MO.Điểm VAS khi nghĩ ở nhóm MK thấp hơn nhóm MO tại các thời điểm 12 giờ,

16 giờ và 20 giờ Nhóm MK có tỉ lệ nôn thấp hơn nhóm MO có ý nghĩa thống

kê (p<0,02)

Đặng Hồng Phong (2015) [1] nghiên cứu 72 bệnh nhân mổ nội soi cắtđại trực tràng Bệnh nhân được gây mê toàn thể kết hợp với gây tê ngoàimàng cứng đoạn ngực thấp hoặc đoạn thắt lưng Bệnh nhân được giảm đausau mổ bằng tê ngoài màng cứng và dùng thuốc giảm đau cứu hộ (Ketorolac

và morphine tiêm tĩnh mạch) Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào hai nhóm:nhóm K (Ketamine) được nhận ketamine tĩnh mạch bolus 0,5 mg/kg rạch da

và duy trì 0,25 mg/kg/giờ truyền tĩnh mạch cho đến khi đóng da; nhóm C(nhóm chứng) nhận NaCl 0,9% Kết quả tỷ lệ bệnh nhân dùng thêm thuốcgiảm đau cứu hộ trong 24 giờ đầu sau phẫu thuật ở nhóm K thấp hơn có ýnghĩa thống kê so với nhóm C Thang điểmVAS khi nghỉ trong 6 giờ đầu ởnhóm K thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm C

Các nghiên cứu về hiệu quả ketamine liều thấp đường tĩnh mạch đãđược thực hiện trên Thế giới và tại Việt Nam trải rộng trên nhiều loại phẫuthuật khác nhau, mức độ đau khác nhau và cách sử dụng liều lượng Ketaminkhác nhau Tuy nhiên, Laskowski và cộng sự trong một nghiên cứu phân tíchtổng hợp năm (2010) [51] đã báo cáo: Về mặt giảm lượng morphine tiêu thụ,ketamine tĩnh mạch có lợi ích đối với các phẫu thuật đau nhiều (VAS>7),không có lợi ích đối với các phẫu thuật đau ít (VAS<4) Ketamine có lợi íchđối với các loại phẫu thuật bụng trên và phẫu thuật lồng ngực Do đó,Laskowski đề nghị những nghiên cứu tiếp theo về Ketamine nên tiếp tục theo

hướng này Hiện tại, số lượng nghiên cứu trên Thế giới và Việt Nam vềketamine liều thấp trên bệnh nhân phẫu thuật mổ mở tầng bụng trên còn ít Đó

là lý do chúng tôi muốn thực hiện nghiên cứu: “Vai trò của ketamine liều thấptrong giảm đau đa mô thức sau mổ mở vùng bụng trên” để góp phần làm rõlợi ích của ketamine và có thể cung cấp thêm sự lựa chọn cho các nhà lâmsàng khi lựa chọn phương thức giảm đau cho bệnh nhân

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Thử nghiệm tiến cứu lâm sàng, ngẫu nhiên, có đối chứng

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.2.1 Dân số nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên các bệnh nhân được mổ mở bụng trêntheo chương trình tại khoa gây mê hồi sức bệnh viện Đại Học Y Dược thànhphố Hồ Chí Minh cơ sở 1 từ tháng 12 năm 2017 đến tháng 5 năm 2018

2.2.2 Ước tính cỡ mẫu

Theo tác giả Rae F Bell và cộng sự [17], sử dụng Ketamine làm giảm30-50% lượng morphine tiêu thụ trong giai đoạn cấp sau mổ và không giatăng các tác dụng phụ

Để ước tính cỡ mẫu, chúng tôi sử dụng công thức kiểm định về hai sốtrung bình của dân số:

Z: trị số từ phân phối chuẩn

α: xác suất sai lầm loại I

β: xác suất sai lầm loại II, 1- β: độ mạnh của nghiên cứu

µ1, µ2: trị số trung bình của hai nhóm

n1, n2: dân số của hai nhóm

S1, S2: độ lệch chuẩn

Theo kết quả nghiên cứu của tác giả Sherif Samir Wahba và cộng sự[83] nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ mổ mởtầng bụng trên được gây mê toàn thể kết hợp với gây tê ngoài màng cứngđoạn ngực T9-T10, trung vị liều morphine trong 24 giờ đầu được bệnh nhân

sử dụng sau phẫu thuật là 11.5 mg, khoảng tứ phân vị là 7.5 mg và 12.3 mg.Nếu cho rằng trung vị tương đương trung bình và độ lệch chuẩn tính bằng 3 4⁄biên độ của khoảng tứ phân vị thì:

Độ lệch chuẩn=3 4⁄ (12,3-7,5) = 3,6

Nghiên cứu này muốn có 95% sự tin tưởng rằng có 90% cơ hội đểkhám phá trung bình lượng morphine tiêu thụ ở nhóm bệnh nhân sử dụngketamine liều thấp tĩnh mạch trước rạch da và truyền liên tục trong mổ giảm30% so với nhóm không sử dụng ketamine liều thấp

 Bệnh nhân đủ 18 tuổi đến 80 tuổi

 Không tham gia nghiên cứu khác

 ASA I-II-III