Tình hình thiếu vitamin d ở bệnh nhân suy tim

Trong nghiên cứu trình bày ở hội nghị thường niên củaHội tim châu Âu năm 2010, Liu nhận xét rằng nồng độ vitamin D thấp liên quanđến kết cục xấu ở bệnh nhân suy tim và có sự liên quan gi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-TRẦN ĐẠI CƯỜNG

TÌNH HÌNH THIẾU VITAMIN D Ở BỆNH NHÂN SUY TIM

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2017

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH



TRẦN ĐẠI CƯỜNG

TÌNH HÌNH THIẾU VITAMIN D

Ở BỆNH NHÂN SUY TIM

Chuyên ngành: Nội Tổng Quát

Mã số: NT 62 72 20 50

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học: PGS TS BS CHÂU NGỌC HOA

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017

MỤC LỤC

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

LỜI CAM ĐOAN

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT – THUẬT NGỮ ANH VIỆT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Suy tim 4

1.2 Vitamin D 7

1.3 Vai trò của vitamin D đối với bệnh lý tim mạch 14

1.4 Tình hình thiếu vitamin D 23

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2 Đối tượng nghiên cứu 26

2.3 Phương pháp nghiên cứu 26

2.4 Quy trình nghiên cứu 32

2.5 Thu thập và xử lý thống kê 32

2.6 Y đức 33

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 34

3.2 Tình hình thiếu vitamin D 43

3.3 So sánh nhóm suy tim và không suy tim 47

3.4 Liên quan giữa vitamin D và suy tim 50

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 53

4.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 53

4.2 Tình hình thiếu vitamin D 57

4.3 So sánh nhóm suy tim và không suy tim 60

4.4 Liên quan giữa vitamin D và suy tim 64

4.5 Hạn chế 72

KẾT LUẬN 73

KIẾN NGHỊ 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

 Phụ lục 1: Danh sách bệnh nhân

 Phụ lục 2: Mẫu thu thập số liệu

 Phụ lục 3: Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận tham gia nghiên cứu

 Phụ lục 4: Chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh

 Phụ lục 5: Giấy xác nhận đã bổ sung, sửa chữa luận văn theo ý kiến của Hội đồng chấm luận văn bác sĩ nội trú

LỜI CẢM ƠN

6 năm đại học, 3 năm nội trú, thời gian trôi qua thật nhanh Em cảm thấy mìnhrất may mắn khi được sự chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ của các thầy cô, anh chị vàcác bạn Luận văn này là công trình nghiên cứu khoa học đầu tiên của em Để hoànthành cuốn luận văn này, em nhận được sự giúp đỡ và hỗ trợ của rất nhiều người

Trước tiên, em xin gửi lời cảm ơn đến những bệnh nhân trong nghiên cứu –những người Thầy thầm lặng đã rất vui vẻ khi nghe giải thích về nghiên cứu và đồng

ý tham gia

Em xin gửi lời cảm ơn đến anh TS BS Nguyễn Văn Sĩ, anh ThS BS NguyễnTrường Duy và các thầy cô, anh chị trong bộ môn Nội đã giúp đỡ, đóng góp ý kiếnngay từ lúc viết đề cương

Em xin gửi lời cảm ơn đến Thầy TS BS Lê Thanh Liêm, anh ThS BS.Vương Anh Tuấn, tập thể các anh chị bác sĩ, điều dưỡng, nhân viên khoa Nội Timmạch, BS Trần Thành Vinh, CN Nguyễn Thị Như Hường và các anh chị khoa Sinhhoá bệnh viện Chợ Rẫy, các anh chị phòng Tài chính kế toán đã tạo điều kiện thuậnlợi về mọi mặt cho em trong quá trình thực tập cũng như hoàn thành đề tài nghiêncứu này

Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến Cô PGS TS.Châu Ngọc Hoa, người Thầy lớn và cũng là người trực tiếp hướng dẫn em hoàn thànhluận văn này Cô đã hướng dẫn, chỉnh sửa, giúp đỡ và hỗ trợ em rất nhiều trên nhữngbước đi đầu tiên vào con đường nghiên cứu khoa học này

Trần Đại Cường

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi Các số liệu

và kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kìcông trình nào khác

Tác giả luận văn

Trần Đại Cường

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT – THUẬT NGỮ ANH VIỆT

25-(OH) Vitamin D 25-hydroxycholecalciferol

ABI Ankle Brachial Index Chỉ số huyết áp

cổ chân – cánh tayAGE Advanced Glycation End Các sản phẩm glycat hoáALT Alanine Aminotransferase

ANP Atrial Natriuretic Peptide Peptide lợi niệu natri nhĩAST Aspartate Aminotransferase

ATP Adenosin Triphosphat

BMP2 Bone Morphogenetic Protein 2 Protein tạo hình xương loại 2BNP B - type Natriuretic Peptide Peptide lợi niệu natri loại BBUN Blood Urea Nitrogen

Cdk2 Cyclin Dependent Kinase 2 Kinase phụ thuộc cyclin loại

2CLIA Chemiluminescent Immuno

Assay

Thử nghiệm phản ứng miễndịch quang hoá

CRP C - Reactive Protein Protein phản ứng C

DBP Vitamin D Binding Protein Protein gắn vitamin D

DNA Deoxyribonucleic acid

eGFR estimated Glomerular

Filtration Rate Độ lọc cầu thận ước tínhELISA Enzyme Linked Immuno

Sorbent Assay

Thử nghiệm miễn dịch hấpphụ gắn men

FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thực phẩm

và dược phẩm Hoa KìFGF 23 Fibroblast Growth Factor 23 Yếu tố tăng trưởng nguyên

bào sợi thứ 23

FS Fractional Shortening Phân suất co rút

HDL High Density Lipoprotein Lipoprotein tỉ trọng cao

HPLC High – Performance Liquid

Chromatography

Thử nghiệm phương phápsắc ký lỏng

cao áp

HR Hazard Ratio Tỉ số nguy hại

hs CRP High - sensitive C - Reactive

Protein Protein phản ứng C siêu nhạy

LDL Low Density Lipoprotein Lipoprotein tỉ trọng thấpMAP Mitogen Activated Protein

Hemoglobin

Số lượng hemoglobin trungbình trong một hồng cầu

Hemoglobin Concentration

Nồng độ hemoglobin trungbình trong một hồng cầuMCV Mean Corpuscular Volume Thể tích trung bình một hồng

cầuMDRD Modification of Diet in Renal

Disease

Nghiên cứu đánh giá về chế

độ ăn về bệnh thậnMMP Matrix Metalloproteinase

MRI Magnetic Resonance Imaging Cộng hưởng từ

NFKB Nuclear Factor Kappa B Yếu tố nhân Kappa B

NT - ProBNP N - terminal pro - B type

Natriuretic PeptideNYHA New York Heart Association Hội Tim New York

PAI 1 Plasminogen Activator

Inhibitor type 1

Yếu tố ức chế hoạt hoáplasminogen loại 1ProBNP Pro-B type Natriuretic Peptide

Aldosterone

Hệ renin – angiotensin –aldosterone

RCT Randomized Controlled Trial Thử nghiệm ngẫu nhiên có

chứngRECORD Randomised Evaluation of

Calcium or vitamin D

Nghiên cứu ngẫu nhiên đánhgiá về canxi, vitamin DRIA Radio Immuno Assay Thử nghiệm miễn dịch phóng

xạ

ROS Reactive Oxygen Species Gốc tự do oxy hoá

SOCS Suppressors Of Cytokine

Signaling

Các yếu tố ức chế tín hiệucytokine

SPF Sun Protection Factor Yếu tố bảo vệ ánh nắng

TGF Transforming Growth Factor Yếu tố tăng trưởng chuyển

dạngTIMP Tissue Inhibitor of Matrix

TNF Tumor Necrosis Factors Yếu tố hoại tử u

VDBP, DBP Vitamin D Binding Protein Protein gắn vitamin D

VDR Vitamin D Receptor Thụ thể vitamin D

VDR - RXR Vitamin D Receptor - Retinoid

X Receptor

Thụ thể retinoid gắn kếtvitamin D

VEGF Vascular Endothelial Growth

Factor

Yếu tố tăng trưởng nội mạcmạch máu

VINDICATE Vitamin D Treating patients

with Chronic heart failure

Nghiên cứu vitamin D trongđiều trị bệnh nhân suy timmạn

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tác động của vitamin D lên các tế bào và ảnh hưởng trên tim mạch 14

Bảng 1.2 Phân độ thiếu vitamin D 23

Bảng 3.1 Tiền căn nhóm suy tim 35

Bảng 3.2 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng suy tim 36

Bảng 3.3 Phân độ NYHA nhóm suy tim 36

Bảng 3.4 Đặc điểm lâm sàng nhóm suy tim 37

Bảng 3.5 Đặc điểm cận lâm sàng nhóm suy tim 37

Bảng 3.6 Đặc điểm siêu âm tim nhóm suy tim 38

Bảng 3.7 Tiền căn nhóm không suy tim 40

Bảng 3.8 Đặc điểm lâm sàng nhóm không suy tim 41

Bảng 3.9 Đặc điểm cận lâm sàng nhóm không suy tim 41

Bảng 3.10 Đặc điểm siêu âm tim nhóm không suy tim 42

Bảng 3.11 Tỉ lệ thiếu vitamin D nhóm suy tim theo giới 43

Bảng 3.12 Mức độ thiếu vitamin D nhóm suy tim 43

Bảng 3.13 Mức độ thiếu vitamin D nhóm suy tim theo giới 44

Bảng 3.14 Nồng độ vitamin D nhóm suy tim theo giới 44

Bảng 3.15 Tỉ lệ thiếu vitamin D nhóm không suy tim theo giới 45

Bảng 3.16 Mức độ thiếu vitamin D nhóm không suy tim 45

Bảng 3.17 Mức độ thiếu vitamin D nhóm không suy tim theo giới 46

Bảng 3.18 Nồng độ vitamin D nhóm không suy tim theo giới 46

Bảng 3.19 So sánh các biến số định tính nhóm suy tim và không suy tim 47

Bảng 3.20 So sánh các biến số định lượng nhóm suy tim và không suy tim 48

Bảng 3.21 So sánh tỉ lệ và mức độ thiếu vitamin D nhóm suy tim và không suy tim 49

Bảng 3.22 So sánh nồng độ vitamin D nhóm suy tim và không suy tim 49

Bảng 3.23 So sánh đặc điểm nhóm suy tim thiếu và không thiếu vitamin D 50

Bảng 3.24 Mối liên quan giữa mức độ thiếu vitamin D và các chỉ số tim 51

Bảng 3.25 Mối liên quan mức độ thiếu vitamin D và phân độ NYHA 51

Bảng 3.26 Mối liên quan nồng độ vitamin D và các chỉ số chức năng tim 52 Bảng 3.27 Mối liên quan nồng độ vitamin D và phân độ NYHA 52 Bảng 4.1 Nguyên nhân (Bệnh lý tiền căn) suy tim 55

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Chuyển hoá vitamin D 9

Hình 1.2 Tác động của vitamin D lên các cơ quan 11

Hình 1.3 Tác động của vitamin D lên các loại tế bào qua VDR 12

Hình 1.4 Tác động của vitamin D lên các hệ cơ quan 14

Hình 1.5 Mức độ thiếu vitamin D trên thế giới 24

Hình 2.1 Hướng dẫn chẩn đoán suy tim theo Hội tim châu Âu 2012 28

Hình 2.2 Sơ đồ quy trình lấy mẫu nghiên cứu 32

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ giới nhóm suy tim 34

Biểu đồ 3.2 Tỉ lệ nơi ở nhóm suy tim 34

Biểu đồ 3.3 Tỉ lệ công việc nhóm suy tim 35

Biểu đồ 3.4 Nồng độ 25-hydroxycholecalciferol nhóm suy tim 38

Biểu đồ 3.5 Tỉ lệ giới nhóm không suy tim 39

Biểu đồ 3.6 Tỉ lệ nơi ở nhóm không suy tim 39

Biểu đồ 3.7 Tỉ lệ công việc nhóm không suy tim 40

Biểu đồ 3.8 Nồng độ 25-hydroxycholecalciferol nhóm không suy tim 42

Biểu đồ 3.9 Tỉ lệ thiếu vitamin D nhóm suy tim 43

Biểu đồ 3.10 Nồng độ vitamin D nhóm suy tim theo giới 44

Biểu đồ 3.11 Tỉ lệ thiếu vitamin D nhóm không suy tim 45

Biểu đồ 3.12 Nồng độ vitamin D nhóm không suy tim 46

Biểu đồ 4.1 Tỉ lệ bệnh toàn bộ suy tim theo nhóm tuổi 54

Biểu đồ 4.2 Thay đổi nồng độ vitamin D theo thời gian, mùa và vĩ độ 60

Biểu đồ 4.3 Đặc điểm khác giữa nhóm suy tim và không suy tim dân số nghiên cứu 61

Biểu đồ 4.4 Liên quan giữa nồng độ vitamin D với mùa, giới, BMI và tuổi 63

Biểu đồ 4.5 Thay đổi kích thước, chức năng tim theo nồng độ vitamin D 66

Biểu đồ 4.6 Liên quan giữa nồng độ vitamin D và tái cấu trúc thất trái 67

Biểu đồ 4.7 Liên quan giữa vitamin D và kích thước, phân suất tống máu 68

Biểu đồ 4.8 Liên quan giữa PTH và nguy cơ nhập viện vì suy tim 70

ĐẶT VẤN ĐỀ

Suy tim là vấn đề sức khoẻ cộng đồng Tại các nước phát triển, tần suất củasuy tim ở người trưởng thành là 2%, tần suất này gia tăng theo tuổi với 6 – 10%người trên 65 tuổi bị suy tim Tần suất toàn bộ của suy tim ngày càng tăng, mộtphần do hiệu quả của các phương pháp điều trị hiện nay đối với nhồi máu cơ tim,bệnh van tim, rối loạn nhịp tim… đã giúp kéo dài tuổi thọ của người bệnh Dù đã córất nhiều tiến bộ trong chẩn đoán cũng như điều trị, suy tim vẫn còn là một gánhnặng y tế trên thế giới [5], [6] Chính vì vậy việc chẩn đoán sớm nguyên nhân vàcác yếu tố thúc đẩy suy tim rất có ý nghĩa

Bên cạnh điều trị chuẩn, các nhà khoa học đã nghiên cứu tìm các yếu tố gópphần điều trị tối ưu suy tim Vitamin D là một trong các yếu tố đó Wahl và cộng sựcông bố năm 2012 trên 200 nghiên cứu với 46 quốc gia trong giai đoạn 1990 – 2000cho thấy nồng độ vitamin D trung bình ở người lớn trên 18 tuổi < 75 nmol/L [100],thậm chí ở một số nghiên cứu, tuy nồng độ vitamin D trung bình không thấp, tỉ lệthiếu vitamin D trong mẫu nghiên cứu cũng hơn 30% [43] Từ khi được biết đếnvào năm 1948 [3], [88], rất nhiều nghiên cứu trên thế giới đã được tiến hành nhằmtìm hiểu vai trò, giá trị của vitamin D đối với con người Vitamin D không chỉ ảnhhưởng lên hệ cơ xương khớp, hệ nội tiết, chức năng thận mà còn tác động lên hệ timmạch và nhiều cơ quan khác Yan Chun Li năm 2003 đã đề cập đến vai trò củavitamin D như là một nội tiết tố điều hoà của hệ RAA khi nghiên cứu trên chuột[61] Năm 2005, tác giả Wei Xiang thực nghiệm trên chuột cũng cho thấy thiếu hụtvitamin D và thụ thể vitamin D sẽ gây phì đại cơ tim, tăng huyết áp [109] Năm

2006, Schleithoff nghiên cứu trên bệnh nhân suy tim ghi nhận vitamin D góp phầncải thiện các cytokines viêm và có lẽ nên được xem như một yếu tố kháng viêmtrong tương lai [96]

Trong khi đó, phân tích gộp trên 18 nghiên cứu RCT, Autier [23] nhận thấy

bổ sung vitamin D làm giảm tỉ lệ tử vong chung Từ số liệu của Điều tra dinh dưỡng

và sức khoẻ quốc gia Hoa Kì, nhóm tác giả David Martins [67] nhận thấy rằng nồng

độ 25-hydroxycholecalciferol có liên quan đến các yếu tố nguy cơ tim mạch quan

trọng ở người Mỹ trưởng thành Tác giả Dae Hyun Kim và cộng sự cũng lưu ý rằng

tỉ lệ thiếu vitamin D cao hơn ở bệnh nhân bệnh mạch vành và suy tim so với dân sốchung trong bài báo công bố năm 2008 [52] Nồng độ 25-hydroxycholecalciferolthấp dưới 17,8 ng/mL được nhóm tác giả Michal L Melamed ghi nhận là yếu tố độclập liên quan đến tử vong do mọi nguyên nhân ở dân số chung [70] Các công bốtiếp theo của các tác giả Pilz, Wang vào năm 2008 cũng có chung nhận định thiếuvitamin D có liên quan đến tỉ lệ bệnh tim mạch, rối loạn chức năng cơ tim, suy tim

và đột tử do tim [84], [104] Trong nghiên cứu trình bày ở hội nghị thường niên củaHội tim châu Âu năm 2010, Liu nhận xét rằng nồng độ vitamin D thấp liên quanđến kết cục xấu ở bệnh nhân suy tim và có sự liên quan giữa vitamin D, hoạt tínhrenin huyết tương và CRP – gợi ý rằng vitamin D có tác động đến hệ RAA trongsuy tim [13], [62]

Trong bài báo đăng trên tạp chí của Hội tim châu Âu năm 2010, Drechsler vàcộng sự ghi nhận bệnh nhân đái tháo đường phải lọc máu kèm thiếu vitamin D nặngdưới 25 nmol/L có nguy cơ đột tử do tim cao gấp 3 lần so với bệnh nhân có nồng độvitamin D > 75 nmol/L [35] Năm 2016, tác giả Klaus K Witte [107] ghi nhận dùkhông có cải thiện khi đánh giá kiểm tra đi bộ 6 phút, tuy nhiên có cải thiện về cấutrúc và chức năng thất trái trên siêu âm tim ở bệnh nhân suy tim bổ sung vitamin D

đã được điều trị tối ưu đồng thời Vì vậy, thiếu vitamin D cần được quan tâm trênbệnh nhân tim mạch và suy tim

Tại Việt Nam, dù là nước ở vùng nhiệt đới, các nghiên cứu cho thấy tỉ lệthiếu vitamin D ở cộng đồng khá cao Nghiên cứu được công bố vào năm 2011 củanhóm tác giả Hồ Phạm Thục Lan ở thành phố Hồ Chí Minh cho thấy tỉ lệ thiếuvitamin D nói chung là 37,6% [43] Nghiên cứu của nhóm tác giả Vũ Thị Thu Hiềncông bố năm 2012 ở miền Bắc ghi nhận tỉ lệ thiếu vitamin D là 55,3% [41]

Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào được tiến hành ở Việt Nam để đánh giátình hình thiếu vitamin D trên bệnh nhân tim mạch, đặc biệt là suy tim Do đó,chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Tình hình thiếu vitamin D ở bệnh nhân suy tim” đểkhảo sát về vấn đề này

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

2.2 So sánh tỉ lệ thiếu vitamin D ở bệnh nhân suy tim và không suy tim

2.3 Đánh giá mối liên quan giữa vitamin D và các chỉ số chức năng tim phânsuất tống máu thất trái, phân độ NYHA, nồng độ BNP

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Suy tim

1.1.1 Định nghĩaSuy tim là một hội chứng lâm sàng phức tạp, là hậu quả của bất kì rối loạnnào về cấu trúc hoặc chức năng của tim (di truyền hay mắc phải) dẫn đến giảm khảnăng đổ đầy hoặc bơm máu của tâm thất [5]

Suy tim là hậu quả sau cùng của nhiều bệnh lý khác nhau như tăng huyết áp,bệnh van tim, viêm nội tâm mạc, bệnh cơ tim, bệnh động mạch vành, rối loạn nhịp tim

Suy tim không chỉ là vấn đề tại tim mà còn là sự đáp ứng của cơ thể đối với

sự suy giảm chức năng tim như sự hoạt hoá hệ thần kinh giao cảm, hệ renin –angiotensin – aldosterone và các cytokines [5], [48]

1.1.2 Dịch tễSuy tim là vấn đề sức khoẻ cộng đồng Tại các nước phát triển, tần suất suytim ở người trưởng thành là 2%, tần suất này gia tăng theo tuổi, với 6 – 10% ngườitrên 65 tuổi bị suy tim Mặc dù tỉ lệ suy tim ở phụ nữ thấp hơn nam giới, một nửa sốbệnh nhân suy tim là phụ nữ do có tuổi thọ cao hơn Tần suất toàn bộ của suy timngày càng tăng, một phần do hiệu quả của các phương pháp điều trị hiện nay đốivới nhồi máu cơ tim, bệnh van tim, rối loạn nhịp tim đã giúp kéo dài tuổi thọ củangười bệnh [5]

Dù đã có rất nhiều tiến bộ trong chẩn đoán cũng như điều trị, suy tim vẫncòn là một gánh nặng y tế trên thế giới Suy tim là nguyên nhân của 5 – 10% tổng

số trường hợp nhập viện và là nguyên nhân nhập viện hàng đầu ở dân số trên 65tuổi Không những vậy, tỉ lệ tử vong do suy tim khá cao, 30 – 40% bệnh nhân tửvong trong vòng 1 năm sau chẩn đoán và 60 - 70% tử vong sau 5 năm, chủ yếu dosuy tim nặng thêm hoặc do một biến cố đột ngột (rối loạn nhịp thất) Mặc dù khó dựđoán tiên lượng cho từng người, những bệnh nhân có triệu chứng cơ năng ngay cảkhi nghỉ ngơi (NYHA IV) có tỉ lệ tử vong hàng năm 30 – 70%, trong khi tỉ lệ này ởnhững bệnh nhân xuất hiện triệu chứng khi hoạt động thể lực trung bình (NYHA II)

chỉ trong 5 – 10% Về chi phí điều trị, ước tính hàng năm khoảng 25 tỉ đô đượcdùng cho điều trị và chăm sóc bệnh nhân suy tim tại Hoa Kì [5], [6].

Tại Việt Nam chưa có số liệu thống kê chính thức về bệnh suất và tử suất củasuy tim

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoánHiện nay có nhiều tiêu chuẩn để chẩn đoán suy tim, trên lâm sàng hiện tạithường áp dụng chẩn đoán suy tim theo Framingham và theo Hội tim châu Âu 2012.1.1.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán suy tim theo Framingham [66]

 Tiêu chuẩn chính:

 Khó thở kịch phát về đêmhoặc khó thở khi nằm

 Nhịp tim nhanh (tần số >

120 lần/phút)

 Tiêu chuẩn chính hoặc phụ:

 Giảm cân > 4,5 kg trong 5 ngày, đáp ứng với điều trị suy tim

 Chẩn đoán suy tim theo tiêu chuẩn Framingham khi có ít nhất 2 tiêu chuẩnchính hoặc 1 tiêu chuẩn chính kết hợp với 2 tiêu chuẩn phụ Tiêu chuẩn phụchỉ được chấp nhận khi không bị quy cho các bệnh lý khác (ví dụ như tăng

áp phổi, bệnh phổi mạn tính, xơ gan, hội chứng thận hư)

 Tiêu chuẩn Framingham có độ nhạy 100% và độ đặc hiệu 79% để chẩn đoánsuy tim

1.1.3.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán suy tim theo Hội tim châu Âu 2012 [63], [81]

 Có triệu chứng cơ năng suy tim

 Có triệu chứng thực thể suy tim

 Giảm phân suất tống máu thất trái (suy tim tâm thu) hoặc phân suất tốngmáu thất trái bảo tồn (suy tim tâm trương)

 Bằng chứng bệnh cấu trúc cơ tim và/hoặc rối loạn chức năng tâm trương(áp dụng với suy tim tâm trương)

1.1.3.3 Peptide lợi niệu natri loại B (BNP) [2], [11]

ProBNP là một chuỗi polypeptide gồm 108 acid amin được dự trữ trong cáchạt chế tiết tại cơ tâm thất và tâm nhĩ ProBNP được giải phóng khi có sự căngthành tâm thất hoặc khi có hiện tượng tái cấu trúc cơ tim, sau đó được thuỷ phânthành BNP (32 acid amin) và NT – ProBNP (76 acid amin) Cơ quan quản lý thựcphẩm và dược phẩm Hoa Kì (FDA) cho phép sử dụng BNP và NT – ProBNP nhưmột xét nghiệm để chẩn đoán suy tim từ năm 2002

Giới hạn bình thường của BNP chưa được xác định rõ Tuy nhiên qua nhiềucông trình nghiên cứu, ghi nhận nồng độ BNP trong máu > 100 pg/mL gợi ý chẩnđoán suy tim và đây cũng là giới hạn trên của bình thường được gợi ý bởi nhà sảnxuất bộ xét nghiệm

Hội tim châu Âu năm 2012 đã khuyến cáo nên thực hiện xét nghiệm BNPtrên bệnh nhân suy tim nhằm loại trừ các nguyên nhân khác gây khó thở và cungcấp thông tin để tiên lượng tình trạng suy tim (mức khuyến cáo IIa, mức độ chứng

cứ C) [69] Theo hướng dẫn về điều trị suy tim năm 2013 của Hội tim Hoa Kì, xétnghiệm BNP nên được thực hiện trên các bệnh nhân nhập viện vì khó thở nhằm hỗtrợ chẩn đoán suy tim và tiên lượng mức độ nặng của suy tim (mức khuyến cáo I,mức độ chứng cứ A) [110]

1.1.3.4 Siêu âm tim qua thành ngực [2], [5]

Siêu âm tim 2D và Doppler đánh giá kích thước, chức năng thất trái cũngnhư các nguyên nhân gây suy tim như bệnh lý van tim, bệnh lý màng ngoài tim vàcác rối loạn vận động vùng trong bệnh mạch vành Trong suy tim, siêu âm tim qua

thành ngực có vai trò quan trọng trong việc đánh giá kích thước thất trái (đườngkính thất trái cuối tâm trương, cuối tâm thu qua mặt cắt cạnh ức trục dọc ngang quamép van hai lá ở chế độ Time Motion), phân suất co rút FS, phân suất tống máu thấttrái, mức độ nặng của tái cấu trúc thất trái, các biến chứng và những thay đổi trongchỉ số tâm trương Chức năng tâm thu thất trái được đánh giá qua phân suất tốngmáu EF với phương pháp Teichholz (dựa trên mặt cắt cạnh ức trục dọc ngang quamép van hai lá ở chế độ Time Motion) hoặc Simpson (dựa trên mặt cắt 4 buồng và 2buồng từ mỏm) Ngoài ra, siêu âm tim còn có vai trò hỗ trợ đưa ra quyết định điềutrị, theo dõi và tiên lượng cho bệnh nhân.

1.1.4 Phân độ suy timHiện nay có nhiều bảng phân độ suy tim, trong đó áp dụng phổ biến là bảngphân độ theo Hội tim New York (NYHA) [69]:

 NYHA I: Không giới hạn hoạt động thể lực, hoạt động thể lực thông thườngkhông gây khó thở, mệt mỏi hay hồi hộp

 NYHA II: Giới hạn nhẹ hoạt động thể lực, cảm giác dễ chịu khi ngồi nhưnghoạt động thể lực thông thường gây khó thở, mệt mỏi hay hồi hộp

 NYHA III: Giới hạn đáng kể hoạt động thể lực, cảm giác dễ chịu khi nghỉ,nhưng hoạt động thể lực ít hơn thông thường gây khó thở, mệt mỏi hay hồi hộp

 NYHA IV: Không thể tiến hành bất kì hoạt động thể lực nào mà không cócảm giác khó thở, triệu chứng xuất hiện cả khi nghỉ, bất kì hoạt động thể lực nàođều gây khó thở

1.2 Vitamin D

1.2.1 Lịch sử [3], [88]

Vitamin D được biết đến nhờ vào những nghiên cứu bệnh còi xương ở trẻ em.Những mô tả đầu tiền của Ephesus, nhà vật lý nổi tiếng thế kỉ I – II sau côngnguyên, về những khiếm khuyết xương ở trẻ em sống ở Roma được xem là biểuhiện của bệnh còi xương Đến thế kỉ XVII, còi xương mới được công nhận là mộtthể bệnh riêng biệt Cùng với quá trình đô thị hoá diễn ra mạnh mẽ, sự thay đổi lối

sống, tình trạng ô nhiễm môi trường, khoảng giữa thế kỉ XVII được xem là thời kìhoàng kim của bệnh còi xương.

Năm 1922, McCollum thử nghiệm đun nóng dầu cá để mất đi các hoạt tínhcủa vitamin A nhưng vẫn còn hoạt tính chống còi xương, và ông đặt tên cho yếu tốnày là vitamin D Năm 1924, Steenbock và Hess độc lập với nhau, dùng đèn hơithuỷ ngân chiếu vào thức ăn làm cho chúng có tác dụng chống còi xương Từ đó,các ông suy ra rằng sự chiếu xạ thức ăn có thể tạo ra vitamin D Sự hợp tác củaHess, Adolf Windaus, Otto Rosenheim đã phân lập được một tiền chất của vitamin

D từ nấm có chứa vòng sterol và đặt tên là ergosterol Cấu trúc hoá học lập thể củavitamin D được xác định năm 1948 bởi Orowfoot Hodgkin Từ năm 1968 đến năm

1970, các nhà khoa học đã xác định được cấu trúc của 25-hydroxycholecalciferol và1,25-dihydroxycholecalciferol

Cho đến nay, người ta đã tìm ra hơn 11 đồng phân của vitamin D trong cơthể, trong đó 25-hydroxycholecalciferol và 1,25-dihydrocholecalciferol là 2 chất cótác dụng sinh học, đồng thời cũng khám phá ra những chức năng khác của vitamin

D, ngoài tác dụng chống còi xương còn ảnh hưởng lên tim mạch, nội tiết, miễndịch, ung thư, bệnh lý thần kinh, bệnh thận…

1.2.2 Nguồn gốc và chuyển hoá vitamin D [1], [42], [47], [59]

kể, do đó giảm tổng hợp vitamin D Chỉ số SPF (Sun Protection Factor) biểu thị khảnăng hấp thu tia cực tím của da SPF càng cao, melanin càng nhiều SPF thấp,melanin trong da ít, khả năng tổng hợp thành vitamin D càng cao Lượng bức xạcực tím cũng phụ thuộc vào mùa: nhiều vào mùa hè, ít vào mùa đông, cũng như vịtrí địa lý so với đường xích đạo: tia cực tím tiếp xúc mặt đất càng nhiều nếu càng ởgần đường xích đạo Vùng tay và mặt tiếp xúc ánh nắng mặt trời 20 phút mỗi ngày

sẽ tạo ra đủ vitamin D cho nhu cầu cơ thể

Từ thức ăn tự nhiên hay tổng hợp: chiếm phần nhỏ trong tổng lượng vitamin D

cơ thể Vitamin D là vitamin duy nhất không cần thiết phải cung cấp từ thức ăn Cácchất ergocalciferol (tiền chất của vitamin D2) hay 7-dehydrocholesterol (tiền chất củavitamin D3) có sẵn trong thực vật và động vật sẽ chuyển thành vitamin D2 và D3 dướixúc tác của tia cực tím Vitamin D2 và vitamin D3 có cấu trúc hoá học hơi khác nhau,

sự khác nhau này ảnh hưởng không đáng kể lên chức năng cũng như chuyển hoá, vì thếchúng được gọi chung là vitamin D

1.2.2.2 Chuyển hoá vitamin D

Hình 1.1 Chuyển hoá vitamin D [44]

i Hấp thu vitamin DVitamin D tổng hợp từ da được hấp thu trực tiếp vào máu, tại đây vitamin Dđược gắn với vitamin D binding protein (DBP) DBP là một globulin huyết tương

do gan sản xuất, có nhiệm vụ vận chuyển vitamin D

Vitamin D hấp thu từ thức ăn thông qua hệ bạch huyết, nhờ chylomicron vậnchuyển trong hệ tuần hoàn

ii Chuyển hoá vitamin DSau khi được hấp thu vào máu, vitamin D được đưa đến gan, nhờ có men25-hydroxylase nằm trong ty thể gắn gốc –OH tạo thành 25-hydroxycholecalciferol,đây là dạng vitamin D chủ yếu trong máu 25-hydroxycholecalciferol cũng là dạng

dự trữ vitamin D ở trong gan Tốc độ sản xuất 25-hydroxycholecalciferol tuỳ thuộclượng dự trữ ở gan theo cơ chế điều hoà ngược Do đó, 25-hydroxycholecalciferolphản ánh trực tiếp vitamin D dự trữ trong cơ thể

25-hydroxycholecalciferol gắn protein vận chuyển vitamin D DBP được lọcqua màng đáy cầu thận, sau đó được tái hấp thu tại ống thận gần qua cơ chế thựcbào qua trung gian megalin Tế bào ống thận gần chuyển 25-hydroxycholecalciferolthành 1,25-dihydroxycholecalciferol, còn gọi là calcitriol, nhờ men 1α-hydroxylasetrong ty thể Calcitriol là dạng hoạt động của vitamin D, tác động lên các mô cơ thể.Một số mô khác cũng có lượng 1α-hydroxylase nội tại như tế bào β tuỵ, tiền liệttuyến, tuyến vú, cơ xương… nhưng số lượng không đáng kể và thận vẫn là nơi chủyếu tổng hợp 1α-hydroxylase Ở người bình thường, tốc độ tổng hợp đối với1,25-dihydrocholecalciferol độc lập với nồng độ 25-hydroxycholecalciferol

iii Thải trừ vitamin DMen 24-hydroxylase có ở gan và các mô khác như sụn, ruột non, nhau thai…chuyển vitamin D thành các dạng bất hoạt 24,25-dihydroxycholecalciferol và1,24,25-trihydroxycholecalciferol Đây là các dạng không hoạt động và được đàothải theo đường gan mật Chu trình gan – ruột tái hấp thu vitamin D về gan

1.2.3 Tác dụng sinh học của vitamin D [1], [47]

Hiệu quả sinh học của vitamin D chủ yếu do 1,25-dihydroxycholecalciferol,còn 25-hydroxycholecalciferol có ái lực với thụ thể chỉ bằng 1/500 tác dụng của1,25-dihydroxycholecalciferol, tuy nhiên nồng độ 25-hydroxycholecalciferol tronghuyết thanh cao gấp 1000 lần nên cũng góp phần vào hiệu quả sinh học của vitamin D.1,25-dihydroxycholecalciferol tác động lên VDR - RXR (Vitamin D receptorretinoid acid receptor complex) nằm ở nhân tế bào Tác dụng của vitamin D cần có

sự đầy đủ về nồng độ vitamin D huyết thanh cũng như mật độ thụ thể vitamin D

Tác dụng sinh học của vitamin D được trình bày trong hình bên dưới

Hình 1.2 Tác động của vitamin D lên các cơ quan [47]

Hình 1.3 Tác động của vitamin D lên các loại tế bào qua VDR [76]

1.2.4 Xét nghiệm vitamin D1.2.4.1 Thế giới [1], [46]

Hiện nay, có nhiều phương pháp định lượng 25-hydroxycholecalciferol, đượcchấp nhận và sử dụng phổ biến là các phương pháp sau:

 Phương pháp miễn dịch gắn phối tử (bao gồm thử nghiệm miễn dịch phóng

xạ RIA – Radio Immuno Assay và gắn protein cạnh tranh, thử nghiệm miễn dịchhấp phụ gắn men ELISA - Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay): các phươngpháp này đơn giản, dễ thực hiện, độ nhạy và hệ số dao động chấp nhận được, tươngquan mạnh với các kết quả bằng phương pháp sắc ký lỏng cao áp nên được chấpnhận sử dụng rộng rãi, tuy nhiên có thể phản ứng chéo với các chất chuyển hoákhác của vitamin D, ví dụ như 24,25-dihydroxycholecalciferol, nhưng nồng độ chấtnày thấp nên không ảnh hưởng nhiều đến kết quả

 Phương pháp miễn dịch quang hoá (Chemiluminescent Immuno Assay –CLIA) là phương pháp miễn dịch trực tiếp cạnh tranh quang hoá giúp định lượngnồng độ 25-hydroxycholecalciferol trong huyết thanh, khi phản ứng với kháng thểxảy ra, sau đó phản ứng phát quang, từ đó đo được cường độ ánh sáng và tính ranồng độ vitamin D dựa trên mẫu chứng Phương pháp này đã chứng minh được hiệuquả tương đương khi so sánh với các phương pháp RIA hay HPLC.

 Phương pháp sắc ký lỏng cao áp (High – Performance LiquidChromatography, HPLC): có thể xem là tiêu chuẩn vàng, không phản ứng chéo vớicác chất chuyển hoá của vitamin D, tuy nhiên đòi hỏi mẫu lớn 1 mL trở lên, tốn thờigian cũng như đòi hỏi kĩ thuật phức tạp nên ít được dùng thường quy trên lâm sàng

 Phương pháp phổ sắc ký lỏng (Liquid Chromatography – MassSpectrometry, LC - MS): là phương pháp sắc ký lỏng mới, được xem là tiêu chuẩnvàng, thực hiện nhanh và cần mẫu xét nghiệm ít hơn so với HPLC, chỉ 0,25 mL, tuynhiên kỹ thuật cũng khá phức tạp, chi phí đắt nên cũng ít dùng thường quy trên lâmsàng, chủ yếu dùng để kiểm chuẩn

1.2.4.2 Việt NamTại Việt Nam, việc xét nghiệm 25-hydroxycholecalciferol được xét nghiệmchủ yếu bằng phương pháp ELISA và phương pháp CLIA Đây là những phươngpháp đã được kiểm chuẩn, đánh giá so sánh với phương pháp HPLC theo nhà sảnxuất bộ xét nghiệm

1.2.4.3 Nguyên nhân thiếu vitamin D

Có nhiều nguyên nhân gây thiếu vitamin D đã được đề cập [1], [47]:

 Giảm tổng hợp vitamin D từ da bao gồm: tăng sắc tố melanin, lớn tuổi – tìnhtrạng giảm trữ lượng 7-dehydrocholesterol dưới da, mùa, khí hậu, thời gian trong ngàyliên quan đến lượng bức xạ cực tím, ghép da do phỏng cũng làm giảm 7-dehydrocholesterol

 Giảm hấp thu vitamin D từ đường tiêu hoá: giảm hấp thu chất béo như bệnhCrohn, Celiac, bệnh xơ nang, sau phẫu thuật Whipple, phẫu thuật nối tắt đường tiêuhoá, sử dụng các thuốc làm giảm hấp thu như niacin

 Bất thường về phân bố vitamin D: vitamin D bị giữ lại trong mô mỡ ởnhững người béo phì.

 Tăng dị hoá vitamin D: thuốc tăng chuyển vitamin D thành dạng không hoạtđộng như glucocorticoid, thuốc chống động kinh, thuốc chống thải ghép…

 Một số nguyên nhân khác làm giảm 25-hydroxycholecalciferol như suy gan,cường giáp, cường cận giáp, bệnh u hạt, sarcoidosis, lao…

1.3 Vai trò của vitamin D đối với bệnh lý tim mạch

Vai trò của vitamin D đối với hệ tim mạch được thể hiện qua nhiều tác động, lênnhiều loại tế bào, nhiều quá trình khác nhau, được ghi nhận trong bảng và hình bên dưới

Hình 1.4 Tác động của vitamin D lên các hệ cơ quan [89]

Bảng 1.1 Tác động của vitamin D lên các tế bào và ảnh hưởng trên tim mạch [76]

Tế bào Chuyển hóa và gen Chức năng Vai trò trên tim mạch

Tế bào nội mô

 co thắt, tối ưuhóa huyết áp

 quá trình xơ vữa

 tình trạng tănghuyết áp

Tế bào cơ trơn

 kinase như p38MAP kinase, p21,p38, Cdk2

Thay đổi biểu hiệngen của nguyên bàoxương

 biểu hiện VEGF

 CYP24A1

 tăng sinh,  gắnkết tế bào đơnnhân Điều hòa quátrình tăng sinh, dichuyển

Thay đổi khoánghóa mô

 elastin độngmạch chủ

Cân bằng nội môichất nền

Cân bằng sinh lýgiữa đông cầmmáu và tiêu huyếtkhối

Phóng thích NO,duy trì trương lựcmạch máu sinh lýCải thiện quá trìnhsửa chữa nội mạcĐiều hòa sản xuấtcalcitriol tại chỗ

Liên quan đến quátrình xơ vữa

 phình, giả phình

 tạo huyết khối

 tình trạng tănghuyết áp

 hình thành mảng

xơ vữaNgăn ngừa ngộ độccalcitriol tại chỗ

Đại thực bào

 sản xuất RNA 155

 hấp thucholesterol và hìnhthành tế bào bọtĐiều hòa sản xuấtcalcitriol tại chỗ

 viêm

 xơ vữa

 hình thành huyếtkhối

 xơ vữa

Ngăn ngừa ngộ độccalcitriol tại chỗ

Tế bào đuôi

gai

 tăng sinh vàtrưởng thành

 IL12,  IL10

 kích hoạt tế bàoT

 phản ứng viêm

 mảng xơ vữa dễ đảkích

Tác động lên vấn đềphình mạch

Tế bào T

 TH1,  TH2

 IL5, IL10

Tình trạng miễndịch

 phản ứng viêm

 xơ vữa

Tế bào cơ tim

 TIMP 1 và 2, MMP 2 và 9

 biểu hiện c - myc,

 hoạt hóa hệ RAA

 ANP,  thụ thểANP loại 1

Myosin và chứcnăng cơ tương

Quá trình tái cấutrúc thất trái sinh lý

 kích hoạt hệRAA,  tăng sinh,phì đại thất

Điều hòa co bóp cơtim

 phì đại thất trái

 suy tim

Tối ưu tưới máumạch vành thì tâmtrương

Nguyên bào

sợi van động

mạch chủ

 BMP2  vôi hóa chất nền  vôi hóa van tim

Ở đây, chúng tôi sẽ đề cập nhiều hơn về tác động của vitamin D lên hệ RAA,tăng huyết áp, phì đại thất trái, quá trình xơ vữa mạch máu, bệnh lý động mạch vành,cũng như tác động lên hậu quả cuối cùng của các quá trình này là tình trạng suy tim.1.3.1 Liên quan hệ RAA và tăng huyết áp, phì đại thất trái

Nhiều nghiên cứu khác nhau ở cả động vật và con người cho thấy vitamin Dgiảm hoạt tính của hệ RAA [97], ức chế biểu hiện gen của renin [104] Vitamin Dđiều hoà các gen liên quan đến tổng hợp renin qua phân tử cis - DNA trong vùnggen khởi động tổng hợp renin [58], [61] Chuột không có thụ thể vitamin D sẽ chịu

sự tăng hoạt động của renin [60] Gia tăng tổng hợp renin dẫn đến tăng sản xuấtangiotensin II – một chất co mạch mạnh – từ đó tiến triển đến tăng huyết áp và phìđại thất trái [60]

Tương tự, chuột thiếu men 1α-hydroxylase, dẫn đến không thể tổng hợpđược 1,25-dihydroxycholecalciferol cũng tiến triển dần đến tăng huyết áp và phì đạithất trái [111] Nghiên cứu trên động mạch thận ở những bệnh nhân tăng huyết ápcũng ghi nhận calcitriol làm giảm biểu hiện của angiotensin I trên tế bào nội mạc,giúp cải thiện chức năng tế bào nội mạc [34].

Vitamin D điều hoà biểu hiện renin độc lập với chuyển hoá canxi [60].Ferder và cộng sự cho rằng có liên hệ phản hồi dương giữa vitamin D và hệ RAA,trong đó thụ thể vitamin D và hệ RAA phân bố ở các mô giống nhau và sự thay đổihoạt tính hệ RAA tương quan ngược với sự kích hoạt thụ thể vitamin D Vì vậy,việc điều trị nên bao gồm ức chế hệ RAA và kích hoạt thụ thể vitamin D [37]

Cường vitamin D có thể làm vôi hoá mạch máu và mô mềm [32], [49], [102]

Sự tích tụ canxi trong cơ trơn mạch máu có thể dẫn đến hoạt hoá hệ RAA [80].Nồng độ vitamin D thấp liên quan đến việc gia tăng tần suất tăng huyết áp [15],[67], [75], tăng chỉ số huyết áp tâm trương [18], [68], [83] Các nghiên cứu lâmsàng cho thấy nồng độ 1,25-dihydroxycholecalciferol huyết tương có mối tươngquan nghịch với huyết áp hoặc hoạt tính renin ở cả người có huyết áp bình thường

và bệnh nhân tăng huyết áp [28], [54], [75], [90] Wang và cộng sự đã báo cáo mốiliên quan giữa nguy cơ tăng huyết áp và nồng độ 25-hydroxycholecalciferol huyếttương cùng các kiểu hình thụ thể vitamin D [103] Hạ huyết áp tâm trương cũngđược ghi nhận ở nhóm chuột được điều trị với paricalcitol – một chất kích hoạt thụthể vitamin D so với nhóm chuột không điều trị [25]

Bệnh nhân tăng huyết áp kèm thiếu vitamin D có nguy cơ bị các biến cố timmạch, bao gồm nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, đau ngực dai dẳng kèm thay đổiđiện tâm đồ, đột quỵ, cơn thoáng thiếu máu não, suy tim và bệnh lý mạch máungoại biên tăng gấp 2 lần [104]

Hiệu quả hạ áp của vitamin D liên quan đến việc ức chế hệ RAA, hiệu quảbảo vệ thận bao gồm giảm protein niệu, kháng viêm, tác dụng trực tiếp đến tế bàonội mạc và chuyển hoá canxi, ngăn cường cận giáp thứ phát [15], [51], [83] Thiếu

hụt vitamin D liên quan đến tăng huyết áp đã được ghi nhận trong các nghiên cứuquan sát [97].

Cùng với tình trạng tăng huyết áp, phì đại thất trái cũng có thể là hậu quả củanồng độ vitamin D thấp 1,25-dihydroxycholecalciferol điều hoà quá trình biệt hoá tếbào qua cơ chế ngăn chặn giai đoạn S của chu kì tế bào [77] Vitamin D giảm phì đại

cơ tim ở chuột bị tăng huyết áp qua việc tác động lên nhiều con đường proteinkinase [25], [71], [108] Hiệu quả bảo vệ tim của vitamin D còn được chú ý quaviệc giảm các yếu tố phì đại cơ tim, bao gồm ANP, các GF [80] Điều trị calcitrioltĩnh mạch dùng để kiểm soát cường cận giáp thứ phát ở bệnh nhân lọc máu ghi nhậnlàm chậm quá trình phì đại cơ tim, gợi ý về hiệu quả bảo vệ tim của vitamin D [53].Trong nghiên cứu hồi cứu lớn cũng đã ghi nhận có mối liên hệ giữa nồng độvitamin D và kích thước vách liên thất, thất trái sau khi hiệu chỉnh theo tuổi, tìnhtrạng tăng huyết áp, từ đó cho thấy vai trò của vitamin D trong tái cấu trúc thất [79].1.3.2 Liên quan xơ vữa mạch máu và bệnh mạch vành, suy tim

Vitamin D ức chế tình trạng viêm qua việc ức chế con đường prostaglandin

và cyclooxygenase, tăng các cytokines chống viêm, giảm các cytokines làm tăng kếtdính phân tử, giảm matrix metalloproteinase 9, ức chế hệ RAA [37], [55] Thiếuvitamin D sẽ kích thích tình trạng viêm mạch máu, tạo điều kiện hình thành xơ vữa.Mặc khác như đã đề cập, tăng huyết áp cũng liên quan đến thiếu vitamin D qua hoạthoá hệ RAA góp phần vào rối loạn chức năng nội mạc – bước đầu tiên trong quátrình tạo thành mảng xơ vữa Hiệu quả bảo vệ tim mạch của vitamin D còn bao gồmhiệu quả chống viêm, ức chế tác nhân tiền xơ vữa lympho T, bảo vệ chức năng nộimạc [34], [73] và chống lại các sản phẩm AGE – advanced glycation end [17]

Vitamin D cũng có vai trò trong việc chống xơ vữa, như ức chế hình thành tếbào bọt, thực bào cholesterol của đại thực bào, giúp vận chuyển HDL [64]

Thụ thể vitamin D được tìm thấy ở thành mạch máu Tế bào nội mạc và tếbào cơ trơn mạch máu có thụ thể vitamin D giúp chuyển calcidiol thành calcitriol vàvitamin D có liên quan đến việc điều hoà quá trình tăng sinh, biệt hoá của tế bào cơtrơn cũng như cơ tim [33], [77], [104] Tác dụng sinh học của vitamin D lên mạch

máu bao gồm cả ức chế quá trình tiền xơ vữa, vôi hoá lớp áo trong, áo giữa độngmạch, cũng như việc phóng thích các cytokines tiền viêm, các phân tử kết dính.Thiếu vitamin D có tỉ lệ cao ở bệnh nhân phình hoặc tắc động mạch, độc lập với cácyếu tố nguy cơ tim mạch, cho thấy mối liên quan mạnh với độ nặng của bệnh lýđộng mạch cũng như các dấu ấn xơ vữa như chỉ số bề dày lớp nội mạc động mạchcảnh, chỉ số ABI, hsCRP [99] Tuy nhiên, kết quả các nghiên cứu còn nhiều tranhcãi [17] Một nghiên cứu trên 62 bệnh nhân đái tháo đường không cho thấy lợi íchcủa việc giảm yếu tố nguy cơ tim mạch, tình trạng đề kháng insulin, xơ cứng độngmạch sau 24 tuần bổ sung vitamin D [94].

Có mối liên quan chặt giữa thiếu vitamin D với giảm lưu lượng mạch vành,rối loạn chức năng nội mạc và xơ vữa dưới lâm sàng [78] Giảm nồng độ proteingắn vitamin D được ghi nhận ở những bệnh nhân trẻ sau nhồi máu cơ tim và có liênquan đến số lượng động mạch tổn thương [92] Nồng độ vitamin D thấp có liênquan với tình trạng viêm, chỉ số canxi động mạch vành cao hơn, gia tăng thể tíchtrung bình tiểu cầu và tăng xơ cứng mạch máu [32], [55] Thể tích tiểu cầu trungbình cao bất thường có liên quan đến bệnh lý tim mạch, nguy cơ tắc động mạch cao

vì khả năng kết tập nhanh với collagen, nồng độ thromboxan A2 cao, cùng với biểu

lộ thụ thể glycoprotein Ib, IIb/IIIa nhiều hơn so với tiểu cầu nhỏ Việc gia tăngphóng thích các cytokines tiền viêm ở những bệnh nhân thiếu vitamin D cũng làmgia tăng các stress oxy hoá, làm phóng thích các tiểu cầu chưa trưởng thành và đượchoạt hoá sớm từ tuỷ xương với thể tích trung bình tiểu cầu tăng [32]

Tình trạng vitamin D là yếu tố tiên lượng cho các biến cố sau nhồi máu, nhưsuy tim trong lúc nằm viện, tái nhồi máu cơ tim, tử vong [31], [74] cũng như tái hẹptrong stent sau can thiệp mạch vành qua da [55] Nghiên cứu đã cho thấy mối liênquan khá rõ giữa nồng độ vitamin D trong máu và nguy cơ tử vong do mọi nguyênnhân, đặc biệt là tử vong do bệnh mạch vành [30]

Vitamin D không liên quan đến mức độ nặng của tổn thương mạch vành ởbệnh nhân nhồi máu cơ tim có ST chênh lên [73], tuy nhiên độ nặng của hẹp độngmạch vành đánh giá theo thang điểm Gensini score – dùng đo lường độ nặng bệnh

mạch vành khi chụp mạch vành – liên quan đến thiếu vitamin D [16] Arnson vàcộng sự khi đánh giá hiệu quả của việc bổ sung vitamin D ngắn hạn trên cáccytokines viêm sau nhồi máu cơ tim cấp, ghi nhận sự giảm các phân tử kết dính tếbào mạch máu, CRP và IL6 cũng như tác động chống viêm bảo vệ tim trên hệ thốngmạch máu [22] Tuy nhiên, nồng độ calcidiol thấp và gia tăng nguy cơ bệnh mạchvành được thấy ở nhóm da trắng và gốc Hoa, trong khi không được ghi nhận ởnhóm da đen hay gốc La tinh [91].

Hiệu quả sinh học của vitamin D trên tế bào cơ tim còn được thấy qua việckích hoạt canxi – ATPase, tăng canxi vào tế bào cơ tim [55] Nghiên cứu Hoorn trên

614 bệnh nhân ghi nhận gia tăng nguy cơ rối loạn chức năng tâm trương ở bệnhnhân thiếu vitamin D [85], trong khi đó nghiên cứu quan sát hồi cứu trên 1011 bệnhnhân tăng huyết áp, đái tháo đường ghi nhận có mối liên quan tuy không rõ rànggiữa nồng độ vitamin D và chức năng tâm trương thất trái [79]

Các nguyên nhân chính cho tình trạng thiếu vitamin D ở bệnh nhân suy tim

là giảm tiếp xúc ánh sáng mặt trời, khó khăn trong việc vận động cũng như các hoạtđộng ngoài trời, tình trạng dinh dưỡng và kém hấp thu vitamin D do phù nề niêmmạc ruột ở bệnh nhân suy tim phải nặng, kèm theo các bệnh đồng mắc như béo phì,suy giáp, suy thận [80]

Thiếu hụt vitamin D có thể gây giảm canxi máu, cường cận giáp Nồng độPTH tăng ở bệnh nhân suy tim do bệnh tim thiếu máu cục bộ hoặc bệnh cơ tim dãn

nở và tình trạng thiếu vitamin D cùng tồn tại [56] Nồng độ PTH tương quan nghịchvới vitamin D trừ khi vitamin D > 75 nmol/L cũng được ghi nhận [47] Nhuyễnxương, loãng xương và tỉ lệ gãy xương cũng tăng ở bệnh nhân suy tim [80] Mặc dùmối liên quan giữa thiếu vitamin D và suy tim có thể còn gây tranh cãi, sự giảm canxi

và nhuyễn xương có thể là lý do để bổ sung vitamin D ở bệnh nhân suy tim [29]

Vitamin D có vai trò trong việc bảo vệ cơ tim sau nhồi máu thông qua hiệuquả kháng viêm, chống quá trình chết tế bào Ngoài ra, vitamin D còn giảm các yếu

tố xơ hoá như TGFβ1, PAI, gia tăng các yếu tố chống xơ hoá, làm giảm quá trình

xơ hoá tế bào [24]

Năm 2006, Schleihoff và cộng sự công bố nghiên cứu về việc bổ sung vitamin

D tác động lên các dấu ấn sinh học viêm, tỉ lệ sống của bệnh nhân suy tim [96] Đây

là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi có nhóm chứng được tiến hành trên 123 bệnh nhânsuy tim, chia làm 2 nhóm, theo dõi trong 9 tháng Tác giả ghi nhận vitamin D3 liều

2000 IU/ngày làm giảm tình trạng viêm qua việc tăng cường các yếu tố kháng viêmnhư interleukin 10, không làm tăng các yếu tố gây viêm như TNFα, tuy nhiên tỉ lệsống không khác nhau giữa 2 nhóm Trong khi đó, nghiên cứu của Witte và cộng sựtiến hành với liều vitamin D 400 IU/ngày không cho thấy lợi ích này trên bệnh nhânsuy tim Do đó, tác giả Michos đề nghị nên sử dụng vitamin D liều cao hơn liềukhuyến cáo hàng ngày để hi vọng giảm nguy cơ tim mạch [72]

Năm 2008, Pilz nghiên cứu về mối liên hệ giữa thiếu vitamin D và suy tim,đột tử do tim trên 3299 bệnh nhân được chụp mạch vành, thời gian theo dõi trungbình 7,7 năm, cho thấy 1,25-dihydroxycholecalciferol tương quan nghịch với nồng

độ NT - ProBNP cũng như phân độ NYHA càng nặng, rối loạn chức năng thất tráicàng nhiều thì nồng độ vitamin D càng thấp Sau khi hiệu chỉnh các yếu tố nguy cơtim mạch, tác giả ghi nhận nguy cơ chết do suy tim và đột tử do tim lần lượt caohơn trung bình 2,84 và 5,05 lần giữa nhóm thiếu vitamin D nặng < 25 nmol/L so vớinhóm có vitamin D tối ưu > 75 nmol/L, cũng như không ghi nhận sự khác biệt giữa25-hydroxycholecalciferol và 1,25-dihydroxycholecalciferol [84]

Shane và cộng sự báo cáo có đến 17% bệnh nhân suy tim NYHA III, IVthiếu vitamin D nặng < 9 ng/mL và gia tăng PTH > 65 pg/mL cũng phát hiện trên30% bệnh nhân suy tim Zittermann nhận thấy sự liên quan giữa nồng độ vitamin Dthấp, ít vận động và mức độ nặng của suy tim [101]

Cũng trong năm 2010, nhóm tác giả Ameri công bố nghiên cứu về mối liênquan giữa thiếu vitamin D với dãn thất trái, đánh giá trên siêu âm tim ở những bệnhnhân lớn tuổi suy tim do bệnh mạch vành và/hoặc tăng huyết áp [20] Trên 90 bệnhnhân suy tim đưa vào nghiên cứu, tác giả ghi nhận có đến 97,8% thiếu vitamin D,đường kính cũng như thể tích thất trái cuối tâm trương, cuối tâm thu đều lớn hơn ởnhóm có nồng độ 25-hydroxycholecalciferol dưới 25 nmol/L so với nhóm còn lại

Tổng hợp các nghiên cứu, tác giả Agarwal ghi nhận trong bệnh lý tim mạch, đặcbiệt là suy tim, nồng độ 25-hydroxycholecalciferol được xem là dấu ấn chính chotình trạng thiếu vitamin D [14].

Năm 2012, tác giả Gotsman nghiên cứu trên 3009 bệnh nhân suy tim ở Israel

và nhóm chứng lên đến 46825 người, ghi nhận nồng độ 25-hydroxycholecalciferol

ở nhóm suy tim thấp hơn và tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ vitamin D dưới 25 nmol/Lcũng cao hơn ở nhóm này Theo dõi 518 ngày, tác giả nhận thấy thiếu vitamin D làyếu tố tiên lượng độc lập gia tăng tử suất ở bệnh nhân suy tim và nhóm chứng với tỉ

số nguy cơ lần lượt là 1,52 và 1,91, p < 0,001, bổ sung vitamin D liên quan độc lậpđến giảm tử suất ở bệnh nhân suy tim với p < 0,0001, tỉ số nguy cơ là 0,68 [39]

Nhiều nghiên cứu tiến cứu của các tác giả van Ballegooijen và cộng sự [98],tác giả Fall và cộng sự [36] tiến hành vào năm 2012, 2013 đã không thành côngtrong việc chứng tỏ mối liên hệ giữa 25-hydroxycholecalciferol và cấu trúc cũngnhư chức năng thất trái Nghiên cứu RCT của tác giả Witham và cộng sự năm 2010trên 105 bệnh nhân suy tim thiếu vitamin D cho thấy bổ sung vitamin D 100000IU/10 tuần không làm cải thiện chức năng cũng như chất lượng cuộc sống, tuy nhiênlàm giảm BNP – một dấu ấn của suy tim và yếu tố nguy cơ tim mạch cao Tương tự,nghiên cứu lâm sàng không có nhóm chứng trên 100 bệnh nhân suy tim của tác giảAmin cũng ghi nhận bổ sung vitamin D làm giảm BNP và cải thiện mức độ nặngtheo phân độ NYHA, kiểm tra đi bộ 6 phút Do đó, có thể thấy lợi ích của việc bổsung vitamin D và suy tim vẫn còn là một câu hỏi [82], [106]

Năm 2016, nghiên cứu VINDICATE của nhóm tác giả Witte thực hiện trên

229 bệnh nhân suy tim rối loạn chức năng tâm thu thất trái kèm thiếu vitamin D vớinồng độ 25-hydroxycholecalciferol dưới 50 nmol/L được chia nhóm ngẫu nhiên,

mù đôi, điều trị bổ sung 100μg vitamin D3 hàng ngày hoặc không, theo dõi 1 năm,ghi nhận dù không có cải thiện khi đánh giá kiểm tra đi bộ 6 phút, tuy nhiên có cảithiện về cấu trúc, chức năng thất trái trên siêu âm tim ở bệnh nhân đã được điều trịtối ưu đồng thời [107]

Thiếu vitamin D liên quan đến việc gia tăng tần suất bệnh mạch vành và cáckết cục xấu, được cho là do các yếu tố xơ vữa, xơ hoá, rối loạn lưu lượng mạchvành và quá trình tái cấu trúc cơ tim, góp phần vào tiến trình suy tim Từ các nghiêncứu đã được đề cập ở trên cho thấy vitamin D có vai trò nhất định trong bệnh lý suytim, và tình trạng thiếu vitamin D dù là nguyên nhân hay hậu quả cũng góp phầnthúc đẩy suy tim nặng hơn qua nhiều cơ chế khác nhau, tuy nhiên việc bổ sungvitamin D như thế nào, trong bao lâu và có cải thiện kết cục của suy tim hay khôngvẫn là vấn đề còn đang bàn cãi.

1.4 Tình hình thiếu vitamin D

1.4.1 Định nghĩa [47], [50]

Hội thảo quốc tế về vitamin D tổ chức năm 2007 cho thấy phần lớn dân sốthế giới không có đủ vitamin D để duy trì khối xương khoẻ mạnh và tối thiểu hoánguy cơ gãy xương Nồng độ 25-hydroxycholecalciferol tối thiểu được khuyến cáo

ở hội thảo này là 50 nmol/L Năm 2010, Hội loãng xương Canada cho rằng nồng độ25-hydroxycholecalciferol tối thiểu phải là 75 nmol/L Cũng trong năm này, Liênđoàn loãng xương thế giới IOF cho rằng mục tiêu của 25-hydroxycholecalciferolphải là 75 nmol/L ở tất cả người cao tuổi và bổ sung vitamin D liều 2000 IU/ngày làcần thiết ở một số đối tượng [93] Mức độ đánh giá vitamin D được phân loại ápdụng theo bảng dưới đây [47]

Bảng 1.2 Phân độ thiếu vitamin D [47]

25 – 50 nmol/L Thiếu vitamin D trung bình

1.4.2 Dịch tễ [14], [47]

Hình 1.5 Mức độ thiếu vitamin D trên thế giới [100]

Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để đánh giá tình hình thiếu vitamin D.Ước tính có khoảng hơn 1 tỉ người trên toàn thế giới thiếu vitamin D Trên 50% phụ

nữ mãn kinh điều trị loãng xương có nồng độ 25-hydroxycholecalciferol dưới mức

75 nmol/L Theo nhiều nghiên cứu cho thấy 40 – 100% người Mỹ và người cao tuổichâu Âu thiếu vitamin D

Nhiều nghiên cứu ở các nước Ả Rập, Ấn Độ, Li Băng, Úc, Thổ Nhĩ Kì cũngghi nhận 30 – 50% trẻ em và người lớn có nồng độ 25-hydroxycholecalciferol dưới

50 nmol/L Thái Lan, Malaysia đã có những công trình nghiên cứu cho thấy tỉ lệthiếu vitamin D gần 50%, trong khi đó tỉ lệ này là trên 90% ở Nhật Bản và HànQuốc [65]

Đặc biệt ở bệnh nhân suy tim, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu, cho thấy

tỉ lệ thiếu vitamin D trên đối tượng này lên đến 80 – 95% Tỉ lệ thiếu vitamin D caohơn ở những tháng mùa đông, ở bệnh nhân suy tim nặng, phân độ NYHA cao.Nghiên cứu cắt ngang dựa trên dữ liệu của Điều tra dinh dưỡng và sức khoẻ quốcgia Hoa Kì 2001 – 2004 cho thấy trên 8351 người tham gia, tỉ lệ thiếu vitamin D là74% trong cộng đồng, trong đó có 289 người suy tim, tỉ lệ bệnh nhân suy tim có

nồng độ 25-hydroxycholecalciferol < 75 nmol/L lên đến 83%, nếu phân tích theochủng tộc ghi nhận 98% bệnh nhân suy tim da đen thiếu vitamin D so với 81% bệnhnhân da trắng [14], [52].

Tại Việt Nam, năm 2011, tác giả Hồ Phạm Thục Lan nghiên cứu trên 205nam và 432 nữ ở thành phố Hồ Chí Minh cho thấy tỉ lệ thiếu vitamin D là 37,6%,trong đó tỉ lệ ở nam là 20%, nữ là 46% [43] Năm 2012, nghiên cứu ở Hà Nội vàHải Dương, tác giả Vũ Thị Thu Hiền ghi nhận tỉ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ tuổi

15 – 49 là 55,3% [41]

Các nghiên cứu khác cũng đã được tiến hành để đánh giá tình hình thiếuvitamin D và một số bệnh lý liên quan Nghiên cứu về tình hình thiếu vitamin D trênbệnh nhân loãng xương điều trị nội trú ở khoa Nội cơ xương khớp bệnh viện ChợRẫy công bố năm 2010 của tác giả Trần Văn Đức ghi nhận tỉ lệ này là 56,84% [4].Tiếp theo là nghiên cứu của tác giả Lê Anh Thư và cộng sự tiến hành điều tra tìnhhình thiếu vitamin D ở bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Nội cơ xương khớp bệnhviện Chợ Rẫy công bố năm 2011 cho kết quả 100% bệnh nhân nữ, 84% bệnh nhânnam thiếu vitamin D [12] Năm 2012, tác giả Nguyễn Thi Hùng khảo sát trên 33bệnh nhân Parkinson điều trị ngoại trú tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương cho kếtquả 100% bệnh nhân thiếu vitamin D [8] Năm 2013, tác giả Võ Khắc Khôi Nguyênnghiên cứu trên bệnh nhân > 50 tuổi gãy xương điều trị tại khoa Chấn thương chỉnhhình bệnh viện Chợ Rẫy cho thấy tỉ lệ 25-hydroxycholecalciferol < 50 nmol/L là55,38% [10] Tác giả Nguyễn Văn Hữu trong nghiên cứu công bố năm 2013 thựchiện trên 332 bệnh nhân đái tháo đường type 2 điều trị ngoại trú tại bệnh viện Nhândân Gia Định ghi nhận 61,5% bệnh nhân có nồng độ 25-hydroxycholecalciferoldưới mức 50 nmol/L [9]

Về tình hình thiếu vitamin D trên bệnh nhân tim mạch nói chung và suy timnói riêng, hiện tại ở Việt Nam chưa có số liệu nào về vấn đề này

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Thiết kế nghiên cứu

Đây là nghiên cứu cắt ngang mô tả có phân tích

2.2 Đối tượng nghiên cứu

Dân số nghiên cứu: Bệnh nhân nhập khoa Nội Tim mạch bệnh viện Chợ Rẫy

từ 28/07/2016 đến 30/04/2017

Bệnh nhân suy tim nhập viện thoả tiêu chuẩn nghiên cứu

Bệnh nhân nhập viện được loại trừ chẩn đoán suy tim thoả tiêu chuẩn để làmnhóm chứng

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Cỡ mẫu

Y văn ghi nhận tỉ lệ thiếu vitamin D trên dân số chung của Việt Nam daođộng 38 – 55,3% [41], [43], ở thế giới là 30% Tỉ lệ này sẽ thay đổi ở các nhómbệnh lý khác nhau, như bệnh lý về xương khớp, bệnh thận mạn Riêng bệnh nhântim mạch, tỉ lệ thiếu vitamin D ở thế giới là 74 – 98%, ở bệnh nhân suy tim tỉ lệ này

là 80 – 95% [14], [52] Ở Việt Nam chưa thấy có nghiên cứu về tỉ lệ thiếu vitamin

D ở bệnh nhân suy tim và các bệnh lý tim mạch khác, chỉ có nghiên cứu trên bệnh

lý xương khớp và bệnh thận mạn

Vậy để tính cỡ mẫu cho các mục tiêu nghiên cứu, chúng tôi thực hiện như sau:

a Lấy α = 0,05, để ước lượng tỉ lệ thiếu vitamin D ở bệnh nhân suy tim nhậpviện với sai số m = 10%, tính được n theo công thức:

Do đó với p = 0,8, cỡ mẫu n = 62

b Lấy α = 0,05, β =0,1, p1 = 0,5 (tỉ lệ thiếu vitamin D ở dân số chung Việt Nam

38 – 55,3%), p2 = 0,8 để so sánh có hay không sự khác biệt giữa tỉ lệ thiếuvitamin D ở bệnh nhân suy tim nhập viện và nhóm bệnh nhân không suy timnhập viện, tính được n theo công thức:

với p trung bình = (p1+p2)/2 = 0,65, do đó cỡ mẫu n = 52 cho mỗi nhóm

 Từ a và b, để trả lời được 2 câu hỏi của mục tiêu nghiên cứu, cần thực hiệnlấy mẫu tối thiểu 62 bệnh nhân cho mỗi nhóm

2.3.2 Tiêu chuẩn chọn vào

 Tất cả bệnh nhân > 18 tuổi, nhập viện được chẩn đoán suy tim dựa trênhướng dẫn chẩn đoán suy tim của Hội tim châu Âu 2012 theo lâm sàng, BNP, siêu

âm tim theo hình 2.1

 Nhóm chứng là những bệnh nhân nhập viện và loại trừ chẩn đoán suy timdựa vào lâm sàng, BNP và siêu âm tim