Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ ức chế tối thiểu (mic) của vancomycin và hiệu quả điều trị lâm sàng đối với nhiễm trùng do staphylococcus aureus đề kháng methicillin tại bệnh viện chợ rẫy

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN THỊ THÚY TƯỜNG KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ ỨC CHẾ TỐI THIỂU MIC CỦA VANCOMYCIN VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ LÂM S

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN THỊ THÚY TƯỜNG

KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ

ỨC CHẾ TỐI THIỂU (MIC) CỦA VANCOMYCIN VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ LÂM SÀNG ĐỐI VỚI NHIỄM TRÙNG DO STAPHYLOCOCCUS AUREUS ĐỀ KHÁNG METHICILLIN TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Chuyên ngành : NỘI KHOA

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả trình bày trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất cứ công trình nào khác

Tác giả

TRẦN THỊ THÚY TƯỜNG

MỤC LỤC

TRANG PHỤ BÌA

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT i

DANH MỤC BẢNG iv

DANH MỤC BIỂU ĐỒ vii

DANH MỤC HÌNH vii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Đại cương về S aureus đề kháng Methicillin 4

1.2 Sự đề kháng kháng sinh của S.aureus 12

1.3 Tình hình đề kháng kháng sinh của MRSA 19

1.4 Nồng độ ức chế tối thiểu trong đánh giá tính nhạy cảm của kháng sinh 20 1.5 Phương pháp đo MIC 21

1.6 Phương pháp phát hiện MRSA 25

1.7 MIC Vancomycin 24

1.8 Vancomycin trong thực hành lâm sàng 25

1.9 Lược qua các nghiên cứu liên quan giữa MIC Vancomycin và kết quả điều trị 32

1.10 Thang điểm tiên lượng mức độ nặng của bệnh liên quan đến nhóm MIC trong các nghiên cứu 34

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Thiết kế nghiên cứu 35

2.2 Đối tượng nghiên cứu 35

2.4 Nhập số liệu và phân tích số liệu 40

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 Các đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: 42

3.2 Đặc điểm của nhóm điều trị thất bại: 49

3.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng giữa hai nhóm MIC 51

3.4 So sánh kết quả điều trị giữa hai nhóm MIC và các yếu tố liên qua kết quả điều trị 56

3.5 So sánh đơn biến giữa hai nhóm điều trị thất bại và thành công 61

3.6 Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị 67

CHƯƠNG 4 : BÀN LUẬN 71

4.1 Về phương pháp nghiên cứu 71

4.2 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 72

4.3 Đặc điểm về sự phân bố MIC và điểm cắt liên quan điến thất bại điều trị 80

4.4 Đặc điểm thất bại chung 83

4.5 Đặc điểm chung các yếu tố liên quan đến nhóm MIC cao và thấp 85

4.6 So sánh kết quả điều trị và các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị giữa hai nhóm MIC 85

4.7 Đánh giá các yếu tố khác liên quan đến thất bại điều trị 90

KẾT LUẬN 92

HẠN CHẾ VÀ KIẾN NGHỊ 93

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU PHỤ LỤC 2: CÁC BẢNG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ ĐỘ NẶNG CỦA BỆNH DANH SÁCH BỆNH NHÂN

KTC: khoảng tin cậy

KTBVS: không thất bại vi sinh

Tiếng Anh

ANSORP: Asian net-work for surveillance of resistant pathogens (Mạng ÁChâu nghiên cứu các tác nhân kháng thuốc)

APACHE II: Acute physiology and chronic health evaluation II

CART: Classification and regression tree (Phân tích cây hồi quy )

Carba+ Levo: Carbapenem+ Levofloxacin

Cepha: Cephalosporin

CI: Confidence interval (Khoảng tin cậy)

CLSI: Clinical and laboratory standards institute (Tổ chức xác định tiêu chuẩnlâm sàng và cận lâm sàng)

COPD: Chronic obtructive pulmonary disease (Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính)CrCl: Creatinin Clearance (Độ thanh thải creatinin)

EUCAST: European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing (Ủyban Châu Âu về thử nghiệm tính nhạy cảm của kháng sinh)

h VISA: Heterogeneous Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus

(S.aureus dị kháng trung gian)

ICU: Intensive care Unit (Đơn vị săn sóc đặc biệt)

IQR: Interval quatile range (Khoảng tứ vị)

MIC: Minimum inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu)

MRSA: Methicillin resistant Staphylococcus aureus (S aureus đề kháng

NYHA: New York Heart Association (Hiệp hội tim mạch Nữu ước)

OR: odd ratio (Tỉ số số chênh)

PBP: Penicillin binding protein (Protein kết nối Penicillin)

S.aureus: Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng)

SOFA: Sequential organ failure assessment

TMP/SMX: Trimethoprim/Sulfamethoxazol

VISA: Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus (S.aureus đề kháng

trung gian với Vancomycin)

VRSA: Vancomycin resistant Staphylococcus aureus (S.aureus đề kháng

Vancomycin)

VSSA: Vancomyicn sensitive Staphylococcus aureus (S.aureus nhạy cảm

Vancomycin)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Bảng phân biệt MSSA và MRSA 23

Bảng 1.2: Phân biệt VSSA, VISA, VRSA dựa trên MIC vancomycin 24

Bảng 1.3: Bảng liều lượng Vancomycin cho bệnh nhân suy thận 29

Bảng 1.4: Chỉnh liều theo nồng độ đáy Vancomycin trên bệnh nhân nhẹ 31

Bảng 1.5: Chỉnh liều trên bệnh nhân nồng độ trũng mục tiêu cao 32

Bảng 3.6: Bảng phân bố kết quả điều trị giữa các nhóm MIC 48

Bảng 3.7: Tỉ lệ thất bại điều trị của từng tiêu chí 49

Bảng 3.8: So sánh thời gian nằm viện sau khi có kết quả giữa 2 nhóm TBVS và không TBVS 50

Bảng 3.9: Đặc điểm thất bại chung của từng loại nhiễm trùng 50

Bảng 3.10: Sự phân bố của dân số có phẫu thuật và sử dụng kháng sinh trong vòng 90 ngày trước đó giữa 2 nhóm MIC 51

Bảng 3.11: Sự phân bố của các bệnh phối hợp giữa hai nhóm MIC 52

Bảng 3.12: Sự phân bố của dân số có các yếu tố tiên lượng nặng giữa hai nhóm MIC 53

Bảng 3.13: Sự phân bố về số lượng bạch cầu, CRP, Procalcitonin giữa hai nhóm MIC cao và MIC thấp 54

Bảng 3.14: Sự phân bố dân số theo CrCl nền và CrCL ≤ 33ml/ phút giữa hai nhóm MIC 54

Bảng 3.15: Sự phân bố dân số có điểm APACHE II trung bình và điểm APACHE II ≥20,điểm SOFA trung bình và điểm SOFA ≥ 8 giữa hai nhóm MIC 55

Bảng 3.16: So sánh tỉ lệ thất bại điều trị giữa 2 nhóm MIC cao và MIC thấp 56

Bảng 3.17: So sánh tỉ lệ điều trị thành công và đổi sang kháng sinh khác giữa

hai nhóm MIC cao và thấp 57

Bảng 3.18: So sánh các yếu tố liên quan đến điều trị Vancomycin 57 Bảng 3.19: Sự phân bố phối hợp kháng sinh và đổi sang kháng sinh chống

MRSA khác của hai nhóm MIC 58

Bảng 3.20:Sự phân bố dân số theo nồng độ trũng vancomycin và nồng độ

trũng Vancomycin ≥15 mg/L trong 72 giờ đầu 59

Bảng 3.21: So sánh TGTB nằm viện trước và sau khi có kết quả cấy giữa hai

nhóm MIC 60

Bảng 3.22: Sự phân bố giữa tuổi, giới và các bệnh phối hợp giữa hai nhóm

ĐT thất bại và thành công 61

Bảng 3.23: Sự phân bố của dân số có phẫu thuật và sử dụng kháng sinh trong

vong 90 ngày trước đó giữa 2 nhóm ĐT thất bại và thành công 62

Bảng 3.24: Sự phân bố của dân số có yếu tố tiên lượng nặng giữa hai nhóm

ĐT thất bại và thành công 63 Bảng 3.25: Sự phân bố về các chỉ số cận lâm sàng giữa hai nhóm MIC 63 Bảng 3.26: Sự phân bố về điểm APACHE II, APACHE II ≥20, SOFA và

SOFA ≥8 giữa hai nhóm ĐT 64

Bảng 3.27: So sánh các yếu tố liên quan đến điều trị Vancomycin điều trị thất

bại và thành công 65

Bảng 3.28: Sự phân bố phối hợp kháng sinh và đổi sang kháng sinh chống

MRSA khác của hai nhóm điều trị 66

Bảng 3.29: So sánh TGTB nằm viện trước và sau khi có kết quả cấy giữa hai

nhóm điều trị 67

Bảng 3.30: Tóm tắt KQ phân tích đơn biến các yếu tố liên quan đến ĐT 68 Bảng 3.31: Tỉ số số chênh của các yếu tố liên quan đến thất bại điều trị 69 Bảng 4.32: So sánh tỉ lệ điều trị thất bại của các nghiên cứu 74

không thất bại vi sinh của các nghiên cứu 84

Bảng 4.36: So sánh tỉ lệ thất bại vi sinh giữa hai nhóm MIC của các nghiên

cứu 87

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 :Kết quả điều trị 42

Biểu đồ 3.2 :Phân bố theo giới tính 43

Biểu đồ 3.3 :Phân bố theo nhóm tuổi 44

Biểu đồ 3.4: :Tỷ lệ phân bố theo khoa phòng 45

Biểu đồ 3.5 :Tỉ lệ đề kháng kháng sinh của MRSA 46

Biểu đồ 3.6 :Phân bố theo nhiễm MRSA bệnh viện và cộng đồng 47

Biểu đồ 3.7 :Phân bố theo nhóm Vancomycin 47

Biểu đồ 3.8 :Tỉ lệ phần trăm thành công và thất bại giữa các nhóm MIC 48

Biểu đồ 4.9 :So sánh tỉ lệ đề kháng của MRSA giữa các nghiên cứu 80

DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Nhuộm Gram Staphylococci 6

Hình 1.2: Hình thái S.aureus trên kính hiển vi điện tử 6

Hình 1.3: Hình ảnh Staphylococcus areus và Staphylococcus không tiết men coagulase trên thạch máu 7

Hình 1.4:Hình ảnh XQ tổn thương phổi do tụ cầu trên bệnh nhân huyết khối van tim nhân tạo và hình ảnh viêm da quanh miệng do tụ cầu 10

Hình 1.5 :Cơ chế đề kháng kháng sinh Penicillin(a) và Methicillin (b) 16

Hình 1.6: Cơ chế giảm nhạy cảm Vancomycin của VISA 17

Hình 1.7: Cơ chế đề kháng của VRSA 18

Hình 1.8: Đo MIC Vancomycin bằng que Etest 22

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm trùng do Staphylococcus aureus đề kháng Methicillin hay còn gọi

là nhiễm trùng do MRSA (Methicillin resistant Staphylococcus aureus) đang

là vấn đề quan tâm lớn của nhiều bác sĩ lâm sàng Tỉ lệ nhiễm MRSA mắcphải trong bệnh viện đang ngày càng tăng cao trong suốt 25 năm qua và dòng

vi khuẩn này càng ngày càng lan rộng trong cộng đồng

Theo số liệu tại phòng vi sinh bệnh viện Chợ Rẫy tình hình nhiễm MRSAnăm 2012 là >60% Cùng lúc đó trên thế giới, nhiều nghiên cứu đã ghi nhận tỉ

lệ MRSA ngày càng tăng cao [30], [77]

Hiện tại Vancomycin được xem là một trong những thuốc nền tảng điều trịcho các nhiễm trùng nặng gây ra do tác nhân này, và trong suốt hai thập kỷqua phần lớn các chủng MRSA vẫn còn được xem là nhạy cảm căn cứ vàođiểm cắt nồng độ ức chế tối thiểu theo tiêu chuẩn của CLSI [59] Trongkhoảng 40 năm gần đây, người ta bắt đầu phân lập ra những dòng vi khuẩnkém nhạy cảm với Vancomycin ngày càng nhiều Nhiều công trình nghiêncứu đã được thực hiện để trả lời cho câu hỏi liệu Vancomycin có còn hữudụng cho điều trị MRSA đa kháng hay không [35],[44],[72],[78] Sau nhiềunăm nghiên cứu, người ta thấy rằng hiệu quả Vancomycin đã giảm đối vớinhững bệnh nhân có nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) ở ngưỡng giới hạn caotrong vùng nhạy cảm Mặc dù điểm cắt MIC vẫn còn ≤ 2 µg/ml, tỉ lệ thất bạiđối với nhiễm MRSA đã rất cao, một điểm cắt nhậy cảm mới đang được đềnghị Đặc biệt một số nghiên cứu đã cho thấy sự gia tăng MIC củaVancomycin ngày càng nhiều [67]

Để xác định là nhạy hay kháng với Vancomycin, tổ chức CLSI khuyênphải dùng phương pháp đo MIC, vì phương pháp khuếch tán trên đĩa thạch

tuy rẻ tiền nhưng chỉ phát hiện được chủng S aureus kháng hoàn toàn với

Vancomycin mà không nhận diện được các chủng giảm nhạy cảm hoặc khángtrung gian (VISA)

Hiện nay các công trình nghiên cứu tại Việt Nam [14],[4], chưa ghi nhận

có sự xuất hiện của chủng S aureus kháng hoàn toàn với Vancomycin.

Nhưng nhiều nhà lâm sàng đã thấy hiện tượng kém đáp ứng của kháng sinhnày Thời gian gần đây, trước tình hình đa kháng kháng sinh của các chủngMRSA [2], việc sử dụng Vancomycin cho các ca nhiễm trùng nặng có nghingờ nhiễm tụ cầu ngày càng nhiều, dù không có kết quả cấy, làm choVancomycin giảm tính hiệu quả rõ trên lâm sàng, mặc dù MIC Vancomycinnằm trong ngưỡng thấp so với thế giới Chính đáp ứng kém gây ra nhiễmtrùng dai dẳng, nằm viện kéo dài, tăng chi phí điều trị

Nghiên cứu của tác giả Đổng Thị Nghiêm thực hiện trên các bệnh nhânnhiễm MRSA năm 2010 [4] đề nghị điểm cắt khoanh định nguy cơ thất bạicủa MIC Vancomycin là ≥1.5mg/L với phương pháp Etest Nhưng tác giả nàytiến hành nghiên cứu mô tả hàng loạt ca, nên không đo được đầy đủ nồng độđáy của Vancomycin, đồng thời không khảo sát được các kháng sinh phối hợpvới Vancomycin sau khi có kết quả cấy, cũng như không thực hiện đầy đủ cácxét nghiệm đánh giá đáp ứng lâm sàng, làm ảnh hưởng đến thất bại điều trịgây sai lệch điểm cắt MIC Chính vì vậy chúng tôi tiến hành lại nghiên cứuvới thiết kế đoàn hệ tiến cứu nhằm theo dõi sát bệnh nhân, thực hiện đầy đủcác xét nghiệm liên quan đánh giá điều trị, nhằm xác định lại điểm cắt củaMIC Vancomycin còn hiệu quả trên lâm sàng trong tình trạng gia tăng đềkháng, các yếu tố chi phối đến nhóm MIC cao và thấp, đồng thời xem xét lạitoàn bộ quá trình điều trị, tìm các yếu tố ảnh hưởng làm gia tăng thất bại Nhờvậy, hy vọng góp phần làm nâng cao chất lượng y tế và giảm chi phi nằm việncho bệnh nhân

Staphylococcus aureus đề kháng Methicillin

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT

1 Xác định điểm cắt của MIC Vancomycin liên quan đến thất bại điều trị

và tỉ lệ đề kháng của MRSA với các loại kháng sinh khác

2 So sánh kết quả điều trị giữa 2 nhóm MIC Vancomycin cao và MICVancomycin thấp

3 Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ STAPHYLOCOCCUS AUREUS ĐỀ KHÁNG METHICILLIN [34]

1.1.1 Định nghĩa MRSA

Một số loại S aureus kháng với nhiều loại kháng sinh nhất định S aureus

đề kháng Methicillin (MRSA) là loại khuẩn kháng lại Methicillin và cáckháng sinh liên quan Những kháng sinh khác có thể được dùng để điều trịMRSA, nhưng điều trị có thể lâu hơn và/hoặc đắt tiền hơn

1.1.2 Lịch sử phát hiện:

 Ngày 9 tháng 4 năm 1981, bác sĩ người Scotland Alexander Ogston đãtrình bày tại hội nghị lần thứ 9 Hội phẫu thuật Đức một báo cáo khoahọc trong đó ông sử dụng khái niệm Staphylococus, trình bày tương đốiđầy đủ vai trò của vi khuẩn này trong các bệnh lý sinh mủ trên lâmsàng

 S.aureus do Robert Koch (1843-1910) phát hiện năm 1878 phân lập từ

mủ ung nhọt và Loius Pasteur (1980) điều nghiên cứu S aureus từ thời

kỳ đầu của lịch sử ngành vi sinh vật học[34]

 Đến cuối những năm 1940 đầu 1950, S.aureus đề kháng Penicillin được

báo cáo Vào năm 1961, lần đầu tiên được các nhà khoa học người Anhghi nhận xuất hiện S.aureus đề kháng Methicillin

1.1.3 Dịch tễ học:

- Sự phân bố: S aureus có rải rác trong tự nhiên như trong đất, nước,

là ở vùng mũi họng (30%), nách, âm đạo, mụn nước trên da, các vùng

da trầy xướt và tầng sinh môn Tỷ lệ mang vi khuẩn cao hơn ở các nhânviên y tế, bệnh nhân lọc máu, có bệnh tiểu đường type 1, chích xì ke,nhiễm HIV, mắc bệnh da mãn tính Sau 2 tuần nằm viện, tỉ lệ này lênđến 30%-50% và thường nhiễm chủng kháng thuốc [52]

Sự lây truyền:

- Nhiễm S aureus bao gồm dòng MRSA lây lan bằng việc tiếp xúc với

người bị nhiễm khuẩn Tụ cầu khuẩn có thể rời khỏi vùng da nhiễmkhuẩn để qua những vật hoặc bề mặt tiếp xúc chung và vào da củangười sử dụng vật hoặc bề mặt đó

- Những ví dụ về vật dùng chung có thể gây lây lan tụ cầu khuẩn bao gồmnhững đồ dùng vệ sinh (như khăn, xà phòng, băng vết thương, băng dán,v.v ) khăn trải giường, quần áo, băng ghế trong phòng xông hơi hoặcbồn xông hơi và các dụng cụ thể dục Nói cách khác, bất cứ vật gì có thểtiếp xúc với da của người bị nhiễm tụ cầu khuẩn đều có thể truyền vikhuẩn này sang da của người khác

- Sức đề kháng: Vi khuẩn có thể sống ở điều kiện môi trường khắc nghiệtnhư khô nóng (1 giờ ở nhiệt độ 600

C), nồng độ muối cao

1.1.4 Vi khuẩn học: [52]

- Hình thể: S aureus có hình cầu, đường kính khoảng từ 0.5 – 1.5 µm,

bắt màu Gram dương, không di động, không sinh nha bào Một số chủng cógiáp mô, sắp xếp không có thứ tự nhất định, thường tụ lại thành đám, nhưchùm nho hoặc chuỗi ngắn

Hình 1.1 Nhuộm Gram Staphylococci

(Nguồn: Ann C Smith, University of Maryland MicrobeLibrari.org)

Hình 1.2 Hình thái S.aureus trên kính hiển vi điện tử

<www.biotox.cz/ /staphylococcus_aureus_1s.jpg>

- Nuôi cấy: S.aureus là loại hiếu khí và kỵ khí tùy nghi Chúng phát triển

tốt trong các môi trường dinh dưỡng thông thường ở nhiệt độ 37oC (giới hạnnhiệt độ của chúng từ 10o

C-45oCvà pH 7.2-7.4) Ở nhiệt độ phòng thoáng, có

trong nước nhưng tan trong Ether, Benzen, Aceton, Chloroform Tạo sắc tố

tốt nhất khi nuôi cấy S.aureus ở môi trường thạch sữa, thạch khoai tây ở nhiệt

độ 20o

C-25oC Trên thạch thường, S.aureus mọc với khuẩn lạc trơn lồi, đường

kính khoảng 1-4 mm Ngoài thể điển hình là thể S (Smooth: trơn nhẵn),

S.aureus còn có thể tạo ra khuẩn lạc thể R (Rough: xù xì) Ở canh cấy dinh

dưỡng, chúng mọc làm đục đều và có cặn ở đáy Trong trường hợp đầy đủ

dưỡng khí, S.aureus mọc và tạo thành váng ở trên bề mặt S.aureus phát triển

tốt trên môi trường có khoai tây và huyết thanh đông [64]

Hình 1.3: Hình ảnh S areus và staphylococcus không tiết men coagulase trên

• Vỏ polysaccharide: một số chủng S.aureus có thể tạo vỏ polysaccharide Vỏ

này cùng với protein A có chức năng bảo vệ vi khuẩn chống lại hiện tượngthực bào

• Hầu hết các chủng tụ cầu vàng đều có khả năng tổng hợp một loại protein bềmặt (protein A) có khả năng gắn với mảnh Fc của các globuline miễn dịch.Chính nhờ hiện tượng gắn độc đáo này mà số lượng mảnh Fc giảm xuống Vìmảnh Fc của các globuline miễn dịch có vai trò quan trọng trong hiện tượngtăng sự thực bào của các đại thực bào hay opsonin hóa: chúng là các receptor

cho các đại thực bào Quá trình gắn trên giúp S.aureus tránh không bị thực

bào bởi đại thực bào

• Ngoài ra phần lớn các chủng S.aureus đều có khả năng sản xuất một chất kết

dính gian bào Nhờ chất này, vi khuẩn tạo được một lớp màng sinh học baophủ chính nó và vi khuẩn có thể phát triển trong lớp màng nhầy niêm mạc

Ngoài coagulase và yếu tố kết cụm, tụ cầu còn sản xuất một số menquan trọng góp phần tạo nên độc lực mạnh mẽ của chủng vi khuẩn này

• Hyaluronidase: men này có khả năng phá hủy chất cơ bản của tổ chức mô,giúp vi khuẩn có thể phát tán trong mô

• Hemolysine và leukocidine: phá hủy hồng cầu (tan máu) và gây chết các tếbào hạt cũng như đại thực bào

• Exfoliatine: là các men phá hủy lớp thượng bì Men này gây tổn thương datạo các bọng nước Ví dụ điển hình là hội chứng Lyell do tụ cầu

• Năm độc tố ruột (Enterotoxine A, B, C, D, E) bền với nhiệt Các độc tố ruộtnày đóng vai trò quan trọng trong ngộ độc thực phẩm

(beta-Yếu tố nguy cơ nhiễm MRSA [52]

Nhiễm khuẩn MRSA thường gặp hơn ở những người có những yếu tố nguy

cơ sau:

 Bệnh da tái phát hoặc vết thương hở

 Bệnh mãn tính hoặc bệnh nhân thẩm phân dài hạn

 Tiêm chích ma túy

 Là một bệnh nhân trong bệnh viện hoặc cơ sở chăm sóc sức khỏe kháctrong năm qua

 Tiếp xúc với người nhiễm khuẩn MRSA

 Vừa mới dùng kháng sinh

 Sống trong môi trường chật chộiMRSA cũng có thể gây bệnh ở người lành mạnh không ở trong bệnh viện.Nhiễm khuẩn MRSA cũng đã gặp ở người tiêm ma túy, tù nhân, vận độngviên chơi những môn thể thao có sự tiếp xúc cọ xát, người đồng tính nam vànhững nhóm người khác

Hình 1.4:Hình ảnh XQ tổn thương phổi do tụ cầu trên bệnh nhân huyết khối

van tim nhân tạo và hình ảnh viêm da quanh miệng do tụ cầu

Nguồn: Goldman L,Schafer AI,eds Cecil Medicine.24th

ed Philadelphia,PA: Saunders Elsevier; :Figure 296-1,chap 296

1.1.5 Sinh bệnh học [34]

Sinh bệnh học của tụ cầu xảy ra bởi hai cơ chế: xâm lấn mô (có thể tại chỗhoặc toàn thân) và qua trung gian độc tố

S.aureus gây 2 hội chứng là nhiễm trùng và nhiễm độc.

- Hội chứng nhiễm độc: biểu hiện lâm sàng hội chứng nhiễm độc là do tácdụng của một hay nhiều độc tố vi khuẩn mà có khi không cần phải có sự hiệndiện của vi khuẩn Các biểu hiện nhiễm độc bao gồm: hội chứng sốc do độc tố(TSST : Toxic Shock Syndrome Toxin), hội chứng tróc da do tụ cầu hay ngộđộc thức ăn do tụ cầu Các quá trình nhiễm độc do tụ cầu trải qua 4 bước: sựxâm nhập chủng vi khuẩn sinh độc tố, sản xuất độc tố, hấp thu độc tố và gâynhiễm độc

- Hội chứng nhiễm trùng: các biểu hiện nhiễm trùng là do vi khuẩn tăng sinh,xâm nhập hay phá hủy các mô của ký chủ, dẫn đến hậu quả là gây ra đáp ứngviêm tại chỗ hoặc toàn thân trong hầu hết trường hợp Khả năng nhiễm trùng

của S.aureus là nhờ vào việc chúng sản xuất ra các yếu tố độc lực giúp vi

khuẩn có thể tồn tại và phát triển trong cơ thể ký chủ Các quá trình nhiễmtrùng phức tạp hơn bao gồm: xâm nhập, vi khuẩn vượt qua hàng rào niêmmạc hay biểu mô, vi khuẩn bám vào chất cơ bản ngoại bào, tránh né hay trunghòa các yếu tố đề kháng của ký chủ và phá hủy mô ký chủ

- Biểu hiện nhiễm trùng do S.aureus :

Ngõ vào thường nhất là da và các phần phụ của da, hay gặp trong cácbệnh da mãn tính như chàm và vẩy nến, vết rách da do chọc chích hay trầy

xướt các phần phụ của da như nang lông và móng Ngoài ra, S.aureus còn có

thể xâm nhập qua đường hô hấp sau khi hít sặc, tắc nghẽn hay giảm chứcnăng nhung mao trong viêm phế quản mãn hay nhiễm siêu vi cấp tính Đặt nộikhí quản cũng có thể đưa tụ cầu từ thường trú ở đường hô hấp trên đến đường

hô hấp dưới

- Nhiễm trùng da và mô mềm: S.aureus là nguyên nhân gây nhiễm trùng da và

mô mềm thường gặp nhất, các biểu hiện có thể gặp gồm: viêm nang lông,nhọt da thường ở mông, mặt hay cổ, hậu bối thường gặp ở vùng sau cổ, vai,hông và đùi, điển hình xảy ra ở đàn ông trung niên hay già yếu,viêm quanh

móng, tróc bóng nước ở trẻ em, viêm mô tế bào có khi do S.aureus nhưng

thường do liên cầu tan huyết gây ra hơn

- Nhiễm trùng hô hấp: S.aureus đến nhu mô phổi qua 2 đường hít từ đường hô

hấp trên hay lan theo đường máu gây viêm phổi, biến chứng tràn mủ màngphổi, viêm họng xuất tiết kèm phát ban và có thể gây nhiễm độc toàn thân.Viêm khí quản ở trẻ em kèm theo biểu hiện nhiễm độc toàn thân, viêm xoangmãn, viêm xoang bướm

- Nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương: áp xe não sau viêm nội tâm mạc,viêm màng não mủ, tràn mủ dưới màng cứng, áp xe ngoài màng cứng tủysống hay trong não

Viêm tắc tĩnh mạch nội sọ, nhiễm trùng sau viêm xoang, viêm xương chũmhay nhiễm trùng mô mềm ở mặt Viêm tắc tĩnh mạch xoang hang biểu hiệnbởi dấu hiệu thần kinh khu trú, đặc biệt là liệt các dây thần kinh sọ Viêm tắcxoang tĩnh mạch dọc biểu hiện bởi yếu tay và chân, thay đổi tri giác

- Nhiễm trùng tiểu: thường xảy ra sau khi soi bàng quang hay đặt thông tiểu.Còn trong các trường hợp khác nếu tìm thấy sự hiện diện của tụ cầu vàngtrong nước tiểu dù cho số lượng ít chứng tỏ có tình trạng du khuẩn huyết và vikhuẩn đến thận bằng đường máu có hay không kèm theo áp xe

- Nhiễm trùng cơ xương: S.aureus là nguyên nhân thường gặp nhất của cốt

tủy viêm cấp ở người lớn và cũng là một trong các nguyên nhân hàng đầu ởtrẻ em Ở người lớn vị trí hay gặp là thân đốt sống, ở trẻ em vị trí hay gặp là

các hành xương dài giàu mạch máu Ngoài ra, S.aureus cũng hay gây cốt tủy

viêm mãn trên các vùng chấn thương hay vùng phẫu thuật cũ, gây viêm khớpnhiễm trùng ở người lớn, thường gặp ở khớp gối, hông và khớp cùng chậu,gây viêm mủ cơ (thường nhất là áp xe cơ chậu)

- Du khuẩn huyết: biến chứng của du khuẩn huyết do tụ cầu vàng bao gồm áp

xe các tạng trong ổ bụng, áp xe não, viêm màng não, viêm khớp nhiễm trùng,cốt tủy viêm, áp xe ngoài màng cứng, phình mạch nấm Tỷ lệ tử vong là 11%-43%

1.2 SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA STAPHYLOCOCCUS

AUREUS

1.2.1 Vài nét về lịch sử:

Sự ra đời của Penicillin vào đầu những năm 1940 cải thiện đáng kể tiên

Staphylococci đề kháng Penicillin đã được công nhận, lần đầu tiên tại cácbệnh viện và sau đó trong cộng đồng [32] Vào cuối những năm 1980, trên80% tụ cầu phân lập trong bệnh viện và cộng đồng đã đề kháng với Penicillin.Ngày nay hơn 90% tụ cầu tiết men Penicillinase làm cho Penicillin không còntác dụng nữa

Vào năm 1996, Methicillin lần đầu tiên được giới thiệu như là mộtpenicillin bán tổng hợp kháng lại men penicillinase Nhưng ngay sau đó, cũng

vào năm 61, tại Anh quốc đã ghi nhận dòng S.aureus kháng methicillin đầu

tiên, sau đó lan rộng ở Châu Âu năm 1960 và Mỹ năm 1980 [59] Tỉ lệ nhiễmMRSA ngày càng nhân rộng, vào khoảng thập niên 90 chiếm khoảng 30%,đến năm 2000 tỉ lệ này tăng lên 57%, hiện nay trên 60% tại Mỹ và một sốquốc gia khác[62]

Vancomycin là kháng sinh chọn lựa hàng đầu để điều trị S.aureus, tuynhiên việc sử dụng rộng rãi kháng sinh này đã làm gia tăng chủng MRSA

Vào giữa năm 1990, dòng S.aureus giảm nhạy cảm với Vancomycin đã xuất hiện Vào năm 1997, dòng S.aureus kháng trung gian Vancomycin hay VISA (Vancomycin intermediate S.aureus), lần đầu tiên được báo cáo ở Michigan

và New Jersey, trên bệnh nhân thẩm phân phúc mạc và đã được sử dụngVancomycin kéo dài Trường hợp đầu tiên đề kháng vancomycin cũng đượcghi nhận ở Michigan vào năm 2002 trên bệnh nhân đã sử dụng Vancomycin 6tuần [53] Rất nhiều nghiên cứu báo động tình trạng xuất hiện kiểu hình dịkháng giảm nhạy cảm Vancomycin hay hVISA (hetero Vancomycin

intermediate S.aureus), đây là dòng S.aureus trong tương lai sẽ làm xuất hiện VISA và S.aureus kháng Vancomyicn hay VRSA (Vancomycin resistant

S.aureus ) [18].

Tại Việt Nam, mặc dầu tỉ lệ MRSA đang tăng cao nhưng chưa ghi nhậnchính thức chủng VRSA [11],[12] Tuy nhiên, theo khảo sát trên 41 chủng vi

khuẩn phân lập tại Việt Nam được ANSORP khảo sát, có một chủng (2,4%)

là kiểu hình hVISA

1.2.2 Cơ chế chung đề kháng kháng sinh của S.aureus:[41]

- Sự sinh men Beta- lactamase: Các men beta-lactamase là các men do vi khuẩn S.aureus sinh ra và lây truyền theo đường nhiễm sắc thể hoặc

plasmide (các phân tử DNA mạch đôi dạng vòng nằm ngoài nhiễm sắcthể) Chúng làm bất hoạt các thuốc nhóm beta-lactamine bằng cách pháhủy nối amide của vòng beta-lactam

- Biến đổi vị trí gắn kết: Hiện tượng này là do nguồn gốc từ nhiễm sắc

thể hoặc plasmide, theo cơ chế làm giảm ái lực của kháng sinh tại vị trítác dụng

- Biến đổi các protein liên kết với Penicillin (PBP:Penicillin binding

protein ): Giảm ái lực của các PBP với các thuốc nhóm beta-lactamines

có thể do đột biến gen ở nhiễm sắc thể, hoặc do mắc phải gen bên ngoài

có các PBP mới

- Biến đổi vị trí gắn kết ở ty lạp thể: Biến đổi bên trong tế bào vi khuẩn ở

tiểu đơn vị ty lạp thể đích có thể làm giảm hoạt tính của kháng sinhMacrolide, Clindamycine, nhóm Aminoside, hoặc Chloramphenicol

Sự biến đổi này làm cho kháng sinh không đủ khả năng ức chế tổnghợp protein cũng như sự tăng trưởng của vi khuẩn, do không thể gắnkết vào vị trí tác dụng ở ty lạp thể

- Biến đổi các tiền chất đích ở thành tế bào vi khuẩn: Hiện tượng này có

thể xảy ra khi dùng Vancomycin, như trường hợp các cầu khuẩn đềkháng Vancomycin

- Bơm đẩy: Kháng sinh không thể đạt đến vị trí tác dụng do bơm đẩy chủ

động đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào vi khuẩn Các chất vận chuyển đẩy

và BlaI Sau khi tiếp xúc với β-lactam, BlaR1 xuyên màng, và tự phân cắt.Một số giả thuyết cho rằng, sự phân tách protein chức năng này cũng như sựtách protein ức chế blaI một cách trực tiếp hoặc gián tiếp (Protein BlaR2 cũng

có thể liên quan đến con đường này), cho phép blaZ tổng hợp enzyme

Đề kháng Methicillin: (Hình 1.5b)[58],[32]

Sự đề kháng Methicillin yêu cầu sự hiện diện của nhiễm sắc thể có genmecA Gen mecA chịu trách nhiệm tổng hợp nên protein kết nối penicillin 2a(PBP2a) PBPs là enzyme màng xúc tác cho phản ứng peptide hóa cần thiếtcho các liên kết chéo của chuỗi peptidoglycan Hoạt động này giống như phânhủy protein serine, giúp hình thành PBP2a, vì chúng có ái lực thấp với tất cảkháng sinh β-lactam, nên tụ cầu có khả năng tồn tại trong môi trường có nồng

độ cao các thuốc này

Chính vì điều này mà S.aureus kháng Methicillin thường kéo theo sự

đề kháng các kháng sinh khác do cơ chế đề kháng của S.aureus đối với

Methicillin là biến đổi protein gắn kết quy định bởi gen mec A, nghĩa là một

khi đề kháng được Methicillin thì vi khuẩn sẽ kháng được tất cả các khángsinh beta-lactam và có thể kháng các kháng sinh khác nữa

Hình 1.5 : Cơ chế đề kháng kháng sinh penicillin(a) và methicillin (b)

Nguồn: Franklin D Lowy,The Journal of Clinical Investigation(2003),Volume 111, pp: 1265

Cơ chế đề kháng Vancomycin

Có hai dạng S.aureus đề kháng Vancomycin [47] đã được xác định.

Một dạng là đề kháng trung gian còn gọi là VISA(Vancomycin intermediate

S.aureus ) với MIC Vancomycin là 4-8µg/ml Và một loại có thể xem như là

Nội bào Ngoại bào Vùng điều khiển

Vùng điều khiển

Phân tử tách ra

Vùng kết nối Penicillin

(Hoạt hóa) (Bất hoạt)

(Hoạt hóa)

Vancomycin, nhưng nó chứa những tiểu quần thể đề kháng Theo một giảthuyết, khi tiếp xúc với Vancomycin, việc phân lập VISA được lựa chọn từnhững tiểu quần thể đề kháng Vancomycin Giảm nhạy cảm với Vancomycin

là hậu quả của sự thay đổi sinh tổng hợp chuỗi peptidoglycan, làm tăng tổnghợp chất lượng của peptidoglycan, dẫn đến thành tế bào vi khuẩn thay đổi vàdày hơn Đồng thời nó cũng làm giảm các liên kết chéo giữa các chuỗiipeptidoglycan, dẫn đến lộ ra nhiều đuôi D-Ala-D-Ala Thay đổi liên kết chéocũng làm giảm số lượng L-glutamine, giúp cho việc amin hóa D-gluaminetrong cầu pentapeptide Hậu quả là làm tăng đuôi D-Ala-D-Ala có khả năngkết nối, và chặn Vancomycin

Hình 1.6: Cơ chế giảm nhạy cảm Vancomycin của VISA

Nguồn: Franklin D Lowy,The Journal of Clinical Investigation(2003),Volume 111,pp: 1269

Ức chế

Cản trở Không bị ức chế

Tiền thân tế bào thành với đuôi D-Ala-D-Ala

Phân tử Glycopeptide Đuôi D-Ala-D-Ala không liên kết chép với CW-peptidoglycan Đuôi D-Ala liên kết chéo với CW-peptidoglycan

Những chủng VISA tăng tổng hợp peptidoglycan và tăng D-Ala-D-Ala kếtnối với Vancomycin, ngăn chặn Vancomycin vào trong tế bào vi khuẩn

-Đối với S.aureus đề kháng vancomycin hay VRSA được xem là đề kháng

hoàn toàn với Vancomycin Sự đề kháng này xảy ra do sự thay đuôi pepide Ala-D-Ala bằng D-Ala-D-Lac Sự tổng hợp D-Ala-D-Lac xuất hiện chỉ vớimột nồng độ thấp Vancomycin

D-Hình 1.7: Cơ chế đề kháng của VRSA Chủng VRSA đề kháng Vancomycin

bằng cách biến đổi đuôi pepide D-Ala-D-Ala bằng D-Ala-D-Lac, cho phépthành tế bào vi khuẩn vẫn được tổng hợp dù có sự hiện diện của VancomyicnNguồn: Franklin D Lowy,The Journal of Clinical Investigation(2003),Volume 111,pp: 1270

S.aureus nhạy cảm Vancomycin

Ức chế tổng hợp tế bào thành

Peptid trung gian trong tổng hợp tế bào thành

Tụ cầu đề kháng Vancomycin

Tổng hơp tế bào thành

Theo một nghiên cứu khác, tiến hành đa trung tâm của tác giả PhạmHùng Vân, Phạm Thái Bình thực hiện năm 2005 [12], MRSA chiếm tỉ lệ

49% Thời điểm này tình hình đề kháng kháng sinh của S aureus cũng đã bắt

đầu gia tăng: 68% với Azythromycin, 63% với Erythromycin, 39% vớiCiprofloxacin, 38% với Cefuroxime, 28 % với Ticarcillin clavulanic Vikhuẩn kháng thấp với Rifamicin 8%, vancomycin và Linezolide là 2 khángsinh không ghi nhận đề kháng, 100% kháng với Penicillin

Vào năm 2010, một nghiên cứu được tiến hành tại bệnh viện cấp cứuTrưng Vương[1] Tỉ lệ S aureus chiếm 15%, trong đó MRSA chỉ chiếm 35%.Tuy nhiên tại bệnh viện này, việc cấy MRSA không phối hợp với phươngpháp sàng lọc mecA dựa trên đường kính vòng vô khuẩn đối với đĩaCefoxitin Do vậy đã không đánh giá hết mức độ gia tăng của MRSA

Một nghiên cứu khác thực hiện tại bệnh viện đa khoa thống nhất tạiĐồng Nai năm 2012 đã ghi nhận tỉ lệ MRSA là 90,6% [10] Tỉ lệ đề khángkhá cao đối Azithromycin: 86,85%, Erythromycin: 83,33%, Clindamycin:81,3%, tỉ lệ đề kháng còn thấp với Ciprofloxacin: 21,6 %, và Cotrimoxazol:

2.78% Cũng như nghiên cứu của tác giả Đổng Thị Nghiêm tiến hành năm

2010 [4], chưa ghi nhận vi khuẩn kháng với Vancomycin

Như vậy có thể thấy tình hình đề kháng kháng sinh của tụ cầu đangngày càng gia tăng nhanh chóng, tại hầu hết các trung tâm y khoa lớn trêntoàn quốc Đặc biệt chủng vi khuẩn MRSA ngày càng nhiều và đề kháng caovới hầu hết các loại kháng sinh So với các nước khác trên thế giới thì tỉ lệ đềkháng của Việt Nam không khác biệt mấy so với Mỹ là >60%[55], Đài Loan

>60% [46], Tây Ban Nha là 62% [23]

1.4 NỒNG ĐỘ ỨC CHẾ TỐI THIỂU TRONG ĐÁNH GIÁ TÍNH

NHẠY CẢM CỦA KHÁNG SINH

Nồng độ ức chế tối thiểu hay còn gọi là MIC (Minimum inhibitoryconcentration) là nồng độ thấp nhất của một kháng sinh sẽ ức chế sự pháttriển của vi khuẩn có thể nhìn thấy được sau khi ủ qua đêm

MIC được xem như là tiêu chuẩn vàng để xác định sự nhạy cảm củakháng sinh đối với một vi khuẩn nhất định Tuy nhiên phương pháp nàykhông được sử dụng thường quy tại các phòng xét nghiệm do giá thành cao vàphức tạp, phương pháp thường được sử dụng là đo đường kính vô khuẩn trêncác đĩa kháng sinh đồ MIC được thực hiện trong các trường hợp sau đây [8]:

- Một số vi khuẩn mà tiêu chuẩn biện luận kháng hay nhạy đối với một

số kháng sinh phải dựa trên MIC của các kháng sinh đó vì không có tiêuchuẩn biện luận dựa trên đường kính vòng vô khuẩn [21], ví dụ như kháng

sinh đồ S aureus đối với kháng sinh Vancomycin và Daptomycin,

Acinetobacter đối với Colistin, Streptococcus pneumoniae đối với

Penicillin, Amoxicillin/Clavulanic và rất nhiều kháng sinh beta- lactamkhác

- Trường hợp nhiễm trùng nặng mà bác sĩ điều trị chỉ có trong tay cáckháng sinh đặc trị đã bị ghi nhận đề kháng vừa hay tác nhân gây bệnh là đakháng Lúc này bác sĩ điều trị rất cần phải có MIC của các kháng sinh đặctrị để xem xét có thể nâng liều lượng kháng sinh khi sử dụng trên bệnhnhân đến mức nào để đạt hiệu quả

- Trường hợp nhiễm trùng dai dẳng, nhiễm trùng ở các vị trí khó tácđộng vào, chỉ định kháng sinh đồ theo MIC cũng cần thiết để bác sĩ điều trị

có thể duy trì thuốc ở nồng độ hữu dụng cao hơn MIC của vi khuẩn gâybệnh

- Những trường hợp cần phải chủ động liều lượng của kháng sinh tránhđộc tính cho bệnh nhân, thông số MIC cần thiết để nhà điều trị chủ độngliều lượng kháng sinh cho bệnh nhân chỉ ở mức cần thiết

1.5 PHƯƠNG PHÁP ĐO MIC

Có nhiều phương pháp với độ nhạy và độ đặc hiệu khác nhau để đoMIC [24] Phương pháp vi pha loãng còn gọi là BMD (Broth microdilution)được xem là tiêu chuẩn vàng để đo MIC Tuy nhiên phương pháp này kháphức tạp và không được làm thường quy, chỉ được thực hiện trong nghiêncứu Hiện nay phần lớn các phòng thí nghiệm trên thế giới sử dụng phươngpháp Etest để đo MIC [70], [51]

Etest là phương tiện làm xét nghiệm kháng sinh đồ tìm MIC bằngphương pháp khuếch tán kháng sinh trong thạch như phương pháp đĩa giấytẩm kháng sinh Que thử Etest là một loại giá cứng có tẩm kháng sinh ở cácnồng độ từ cao đến thấp và trên que có ghi các số cho phép đọc kết quả MICdựa vào điểm dừng của vòng vô khuẩn

mỗi lần để phân bố chất chủng thật điều Sau 15-20 phútkhi bề mặt thạch khô ráo hoàn toàn, các que Etest của AB Biodisk (nồng độ0,016-256 µg/mL) được đặt trên bề mặt thạch Các đĩa thạch sau đó được ủ ởnhiệt độ 350

± 20 C trong 24 giờ Đọc và ghi nhận kết quả MIC tại vị trí bờcủa vòng ức chế cắt mép que Etest (theo hướng dẫn của nhà sản xuất) ĐọcMIC tại vị trí ức chế phát triển hoàn toàn bao gồm các vi khúm, đục mờ vàcác khúm đơn lẻ: nghĩa là đọc MIC nơi mà vòng elip thật sự cắt que thử Nếuvòng ức chế hoàn toàn cắt que thử giữa hai vạch nồng độ, đọc MIC ở vị trícao hơn Không đọc đĩa nếu lứa cấy có sự hỗn tạp hoặc phát triển khúm vikhuẩn quá thưa hay quá dày

Hình 1.8: Đo MIC Vancomycin bằng que Etest

Nguồn: <http://www.ganfyd.org/index>

1.6 PHƯƠNG PHÁP PHÁT HIỆN MRSA[59]

Theo tiêu chuẩn CLSI 2012, S.aureus phân lập với MIC Oxacillin≥2µg/ml thì được định nghĩa là MSSA, và MIC Oxacillin ≥ 4µg/ml thì đượcđịnh nghĩa là MRSA

Bảng 1.1 Bảng phân biệt MSSA và MRSA

Để phát hiện ra MRSA các phòng thí nghiệm thường dùng phương phápkhuếch tán kháng sinh trong thạch và dùng đĩa kháng sinh Oxacillin 1µg, đây

là phương pháp đơn giản và dễ áp dụng tại các phòng thí nghiệm thường quyvới điều kiện phải tuân thủ các chuẩn mực đã được NCCLS quy định [47]

Tuy nhiên, nếu chỉ dựa vào kết quả vi khuẩn kháng hay nhạy đối vớiOxacillin để kết luận vi khuẩn kháng MRSA hay MSSA thì vẫn có thể bỏ sótmột tỉ lệ MRSA trong nhóm MSSA

Chính vì vậy, theo CLSI (2012) [47], để phát hiện đề kháng Oxacillinngoài tiêu chuẩn kháng hay nhạy với Oxacillin, người ta còn sử dụng phươngpháp phát hiện mec A dựa trên đường kính vòng vô khuẩn đối với đĩaCefoxitin [71] (mecA dương tính với đường kính ≤ 21mm), hoặc protein gắnkết Penicillin 2a (còn gọi là PBP2a) Đây là phương pháp chính xác nhất đểtiên đoán sự đề kháng Oxacillin, và cũng có thể khẳng định rằng nó đượcphân lập từ một mẫu bệnh phẩm nhiễm tụ cầu nặng Phân lập mẫu tụ cầumang gen mec A, hoặc có PBP 2a (một sản phẩm của gen mec A), được xemnhư đề kháng Oxacillin Phân lập không mang mec A hoặc PBP 2a thì xem

Tính nhạy cảm Oxacillin MIC

S.aureus nhạy cảm Methicillin ≥ 2µg/ml

S aureus kháng Methicillin ≥ 4µg/ml

như nhạy cảm với Oxacillin Vì hiếm có cơ chế đề kháng nào khác hơn là quamecA

1.7 MIC VANCOMYCIN

Theo CLSI [21] của Mỹ, khởi đầu điểm cắt của vancomycin được xem

là nhạy khi MIC vancomycin ≥4 µg/mL, kháng trung gian MIC từ 8-16µg/mL, kháng MIC ≥32 µg/mL Từ năm 2006, CLSI đã định nghĩa lại điểmcắt ,nhạy với vancomycin MIC≥ 2 µg/mL, kháng trung gian MIC từ 4-8µg/mL, kháng MIC ≥16 µg/mL Uỷ ban Châu Âu về thử nghiệm tính nhạycảm kháng sinh (EUCAST) từ năm 2009 [25], chỉ định nghĩa điểm cắt vềnhạy vancomycin MIC ≥ 2 µg/mL và kháng là MIC ≥ 4 µg/mL, không địnhnghĩa kháng trung gian

Bảng 1.2 Phân biệt VSSA, VISA, VRSA dựa trên MIC vancomycin [18],[29]

Phân loại nhạycảm vớivancmycin

MICs(µg/mL)CLSI trước 2006 CLSI từ 2006 về

1.8.2 Dƣợc lực học [5]

Vi sinh học

Tác dụng diệt khuẩn của Vancomycin chủ yếu là do khả năng ức chế sựsinh tổng hợp vách tế bào Ngoài ra, Vancomycin làm thay đổi tính thấmmàng tế bào và sự sinh tổng hợp RNA của vi khuẩn

Vancomycin có hoạt tính chống Staphylococci, gồm Staphylococcus

aureus và Staphylococcus epidermidis (kể cả những chủng đề kháng

Methicillin không đồng nhất); Streptococci, gồm Streptococcus pyogenes,

Streptococcus pneumoniae (kể cả những chủng đề kháng penicillin), Streptococcus agalactiae, nhóm viridans, Streptococcus bovis, và Enterococci

(ví dụ Streptococcus faecalis); Clostridium difficile (ví dụ những chủng sinh độc tố bao gồm viêm đại tràng giả mạc); và Diphtheroids Những vi sinh vật khác nhạy với Vancomycin trên thực nghiệm gồm Listeria monocytogenes,

Lactobacillus species, Actinomyceses species, Clostridium species, và Bacillus species

Tác dụng hiệp lực :

Việc phối hợp Vancomycin và Aminoglycoside có tác dụng hiệp lực

chống lại nhiều chủng S aureus, Streptococci nonenterococcal nhóm D,

Enterococci, và Streptococcus species (nhóm viridans) trên thực nghiệm.

1.8.3 Dƣợc động học [5]

Vancomycin hấp thu kém khi dùng đường uống nên được dùng tiêmmạch để điều trị nhiễm trùng toàn thân Ở những đối tượng có chức năng thậnbình thường, truyền tĩnh mạch nhiều lần liều 1 g Vancomycin (15 mg/kg)trong 60 phút tạo nên nồng độ trung bình trong huyết tương khoảng 63 mg/lngay khi ngưng truyền, nồng độ trung bình trong huyết tương khoảng 23 mg/lsau khi truyền 2 giờ

Thời gian bán hủy đào thải trung bình của Vancomycin trong huyếttương từ 4 đến 6 giờ ở những đối tượng có chức năng thận bình thường Rốiloạn chức năng thận làm chậm đào thải Vancomycin Ở những bệnh nhân suythận nặng, thời gian bán hủy đào thải trung bình là 7,5 ngày

Khoảng 55% Vancomycin kết hợp protein huyết thanh Vancomycinhydrochloride thực sự không khuếch tán qua màng não bình thường để vàodịch não tủy ; nhưng khi màng não bị viêm, sự thấm qua dịch não tủy xảy ra

1.8.4 Chỉ định[5]

 Vancomycin hydrochloride đuợc chỉ định để điều trị những trường hợp

nhiễm trùng trầm trọng gây ra do những chủng Staphylococci đề kháng

Methicillin nhạy cảm với thuốc (đề kháng b-lactam)

 Chỉ định cho những bệnh nhân dị ứng Penicillin, không thể dùngnhững thuốc khác hoặc không đáp ứng với thuốc khác, kể cả Penicillinhoặc Cephalosporin, nhiễm trùng những vi khuẩn nhạy cảm vớiVancomycin nhưng đề kháng với những kháng sinh khác

 Điều trị khởi đầu khi nghi ngờ Staphylococci đề kháng Methicillin,

 Viêm nội tâm mạc do tụ cầu Hiệu lực của thuốc còn được ghi nhận

trong những nhiễm trùng khác do Staphyloccoci, kể cả nhiễm trùng

huyết, nhiễm trùng xương, nhiễm trùng đường hô hấp dưới, và nhiễm

 Có hiệu quả khi sử dụng đơn thuần hoặc phối hợp với một

Aminoglycoside trong viêm nội tâm mạc do Streptococcus viridans hoặc Streptococcus bovis.

 Vancomycin hydrochloride dạng tiêm có thể được sử dụng đường uống

để điều trị viêm đại tràng giả mạc liên quan kháng sinh do Clostridium

difficile.

 Phòng ngừa viêm nội tâm mạc do vi khuẩn ở những bệnh nhân dị ứngPenicillin có bệnh tim bẩm sinh hoặc bệnh van tim hậu thấp cũng nhưbệnh van tim mắc phải khi những bệnh nhân này cần trải qua những thủthuật về nha hoặc những thủ thuật đường hô hấp trên

Độc thận: Đa số những trường hợp này xảy ra ở những bệnh nhân đượccho đồng thời với Aminoglycoside hoặc ở những người có rối loạn chức năngthận tồn tại từ trước Khi ngừng Vancomycin hydrochloride, đa số bệnh nhân

sẽ hết tăng azot máu

Độc tai: Nhiều trường hợp mất thính giác liên quan đến việc sử dụngVancomycin hydrochloride đã được báo cáo Chóng mặt, choáng váng và ùtai hiếm gặp hơn

Tạo máu: Giảm bạch cầu trung tính có hồi phục, thường bắt đầu xuấthiện một hoặc nhiều tuần sau đợt điều trị với Vancomycin hydrochloride hoặcsau tổng liều lớn hơn 25 g Giảm bạch cầu trung tính phục hồi nhanh chóngngay khi ngừng Vancomycin hydrochloride

Các phản ứng phụ khác : Hiếm khi xảy ra, những bệnh nhân bị phản vệ,sốt do thuốc, run, và phát ban đã được báo cáo do dùng Vancomycinhydrochloride

1.8.7 Liều lượng và cách dùng[48],[5]

Những bệnh nhân có chức năng thận bình thường :

Người lớn : Liều truyền tĩnh mạch thường dùng hàng ngày là 2 g chia thành

500 mg mỗi 6 giờ hoặc 1 g mỗi 12 giờ

Mỗi liều nên được cho trong khoảng thời gian ít nhất là 60 phút Nhữngyếu tố cơ địa khác như tuổi hoặc béo phì, có thể cần phải điều chỉnh liềuthường dùng mỗi ngày

Những bệnh nhân suy chức năng thận và lớn tuổi : Nếu có thể đo hoặcước lượng độ thanh lọc creatinin một cách chính xác, liều lượng cho hầu hếtnhững bệnh nhân suy thận có thể được tính toán theo bảng dưới đây Liềulượng Vancomycin hydrochloride tính bằng mg mỗi ngày khoảng 15 lần độlọc cầu thận tính bằng ml/phút

Bảng 1.3 Bảng Liều lượng Vancomycin cho bệnh nhân suy thận (Phỏng theo

Moellering RC, Krogstad DJ, Greenblatt DJ(1981): Vancomycin therapy inpatients with impaired renal function: A nomogram for dosage Ann InternMed 1981;94:343.)

Độ thanh lọc creatinin (ml/phút) Liều Vancomycin (mg/24 giờ)

Khi biết nồng độ creatinin trong huyết thanh, có thể sử dụng công thứcsau để tính độ thanh lọc creatinin (dựa trên giới, cân nặng, và tuổi bệnh nhân)

Nam:Cân nặng (kg) x (140 - tuổi tính theo năm) / 72 x nồng độ creatinin huyết thanh (mg/dl)