Khảo sát nồng độ methotrexate trong điều trị bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em với phác đồ có methotrexate liều cao

Mặc dù Methotrexate liều cao được sử dụng để điều trị bạch cầu cấp lympho ởtrẻ em hơn 65 năm, nhưng cách tiếp cận tối ưu và liều lượng vẫn đang còn tranh cãi.Nhiều nghiên cứu cho thấy Me

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

- -LÊ THỊ HẠNH HOA

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ METHOTREXATE TRONG ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM VỚI PHÁC ĐỒ CÓ METHOTREXATE LIỀU CAO

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ Chuyên ngành: Huyết Học – Truyền Máu

Mã số: NT 62 72 25 01

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS HUỲNH NGHĨA

TP HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kếtquả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳcông trình nào

Ngày 30 tháng 08 năm 2018

Ký tên học viên

Lê Thị Hạnh Hoa

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG……… vi

DANH MỤC BIỂU ĐỒ………vii

DANH MỤC HÌNH……….viii

DANH MỤC SƠ ĐỒ……….ix

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT……….x

ĐẶT VẤN ĐỀ………1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU……….4

1.1 Tổng quan về bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em……… 4

1.1.1 Dịch tễ……… 4

1.1.2 Nguyên nhân……….4

1.1.2.1 Yếu tố nguy cơ không liên quan di truyền……… 4

1.1.2.2 Yếu tố nguy cơ liên quan đến di truyền……… 5

1.1.3 Đặc điểm lâm sàng của bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em………….5

1.1.3.1 Triệu chứng toàn thể……… …… 5

1.1.3.2 Triệu chứng xâm nhập tủy xương……….5

1.1.3.3 Triệu chứng xâm nhập các cơ quan ngoài tủy xương……… 5

1.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em…… 6

1.1.4.1 Huyết đồ……….……… 6

1.1.4.2 Tủy đồ……….7

1.1.4.3 Bất thường nhiễm sắc thể trong bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em 8

1.1.4.4 Dấu ấn miễn dịch tế bào……… 9

1.1.5 Điều trị bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em……….11

1.1.5.1 Mục đích hóa trị ……….… 11

1.1.5.2 Làm thế nào để có một phác đồ tối ưu hóa………11

1.1.5.3 Điều trị và phòng ngừa tổn thương hệ thần kinh trung ương………11

1.1.6 Giới thiệu sơ lược về phác đồ FRALLE 2000………12

1.1.6.1 Nhóm A: nguy cơ chuẩn………12

1.1.6.2 Nhóm B: nguy cơ cao………14

1.1.6.3 Nhóm T: nguy cơ cao………17

1.2 Tổng quan về Methotrexate……… …….19

1.2.1 Lịch sử………19

1.2.2 Cơ chế tác động……… 19

1.2.3 Độc tính của Methotrexate liều cao………22

1.2.3.1 Tổn thương thận cấp……… 22

1.2.3.2 Độc tính ở gan………23

1.2.3.3 Độc tính thần kinh……… 24

1.2.3.4 Ảnh hưởng niêm mạc……….24

1.1.3.5 Suy tủy……… ……… 25

1.3 Tổng quan về Acid Folinic……… 25

1.3.1 Cơ chế tác dụng của Acid Folinic……… 26

1.3.2 Dược động học và một số lưu ý khi dùng Acid Folinic……… 26

1.3.3 Liều dùng.……… 27

1.3.4 Khi nào bắt đầu sử dụng Acid Folinic và liều như thế nào là hợp lí?.… 28

1.4 Một số nghiên cứu trên thế giới về Methotrexate liều cao và giải cứu Acid Folinic……… 29

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………31

2.1 Thiết kế nghiên cứu ……… 31

2.2 Đối tượng nghiên cứu……… 31

2.2.1 Dân số đích……….31

2.2.2 Dân số nghiên cứu……… 31

2.2.3 Cỡ mẫu………31

2.2.4 Chọn mẫu nghiên cứu……… 31

2.2.4.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu……… 31

2.2.4.2 Tiêu chí loại trừ………32

2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu……… 32

2.4 Sơ đồ nghiên cứu……… 33

2.5 Phương pháp thu thập và xử lí số liệu ……….34

2.5.1 Nguồn số liệu……….34

2.5.2 Định nghĩa các biến số nghiên cứu……….34

2.5.3 Liều thuốc giải Acid Folinic tại khoa Nhi BVTMHH………35

2.5.4 Quy trình lấy, xử lí và lưu trữ mẫu xét nghiệm……… 36

2.5.5 Xử lý và phân tích kết quả……… 37

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……….39

3.1 Đặc điểm dịch tể và bệnh học của bệnh nhân nhóm nghiên cứu…… 39

3.1.1 Tuổi ………39

3.1.2 Giới tính……… 40

3.1.3 Nhóm bệnh và phân nhóm nguy cơ………40

3.2 Kết quả khảo sát sự biến thiên nồng độ MTX……… 44

3.2.1 Tình trạng khảo sát nồng độ MTX trong máu sau điều trị MTX liều cao tại các thời điểm 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ, 96 giờ và sau 96 giờ……… 44

3.2.2 Sự biến thiên nồng độ MTX trong máu sau điều trị MTX liều cao tại các thời điểm 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ và 96 giờ ……… 44

3.2.3 Mối liên quan giữa nồng độ MTX tại các thời điểm với các yếu tố tuổi, giới, phân nhóm điều trị, giai đoạn điều trị, nồng độ creatinin huyết thanh……46

3.2.3.1 Tuổi……… 46

3.2.3.2 Giới tính………47

3.2.3.3 Phân nhóm điều trị………48

3.2.3.4 Giai đoạn điều trị……… 49

3.2.3.5 Nồng độ creatinin huyết thanh……… 50

3.3 Kết quả khảo sát các biến chứng xảy ra sau sử dụng MTX liều cao……….52

3.3.1 Tổn thương thận……….52

3.3.2 Độc tính gan………52

3.3.3 Loét miệng……… 53

3.3.4 Suy tủy………53

3.3.4.1 Giảm bạch cầu hạt……….53

3.3.4.2 Giảm tiểu cầu………54

3.3.5 Thời điểm xảy ra các biến chứng sau sử dụng MTX liều cao……….55

3.4 Mối liên quan giữa các biến chứng thường gặp với nồng độ MTX trong máu

và số lần sử dụng MTX liều cao……… 56

3.4.1 Mối liên quan giữa các biến chứng thường gặp với nồng độ MTX trong máu……… 56

3.4.2 Mối liên quan giữa các biến chứng thường gặp và số lần sử dụng MTX liều cao……….57

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN………58

4.1 Đặc điểm về dịch tễ và bệnh học của nhóm bệnh nhân nghiên cứu……… 58

4.1.1 Tuổi……….58

4.1.2 Giới tính……… 58

4.1.3 Nhóm bệnh và phân nhóm điều trị ………59

4.1.4 Giai đoạn điều trị………59

4.1.5 Số lần sử dụng MTX liều cao lặp lại……… 60

4.2 Sự biến thiên nồng độ MTX tại các thời điểm khảo sát có và mối liên quan với các yếu tố khác……… 60

4.2.1 Sự biến thiên nồng độ MTX tại các thời điểm khảo sát có giải cứu Acid Folinic……… 60

4.2.2 Mối liên quan giữa nồng độ MTX tại các thời điểm với các yếu tố tuổi, giới, phân nhóm điều trị, giai đoạn điều trị, nồng độ creatinin huyết thanh…….62

4.2.2.1 Tuổi………62

4.2.2.2 Giới tính………63

4.2.2.3 Phân nhóm điều trị………63

4.2.2.4 Giai đoạn điều trị……… 64

4.2.2.5 Nồng độ creatinin huyết thanh……… 64

4.3 Biến chứng của MTX liều cao……… 65

4.3.1 Tổn thương thận……… 65

4.3.2 Độc tính gan………65

4.3.3 Loét miệng……… 66

4.3.4 Suy tủy………66

4.3.5 Thời điểm xảy ra các biến chứng sau sử dụng MTX liều cao………67

4.4 Mối liên quan giữa các biến chứng thường gặp với nồng độ MTX trong máu

và số lần sử dụng MTX liều cao……… 67

4.4.1 Mối liên quan giữa các biến chứng thường gặp và nồng độ MTX……… 67

4.4.2 Mối liên quan giữa các biến chứng thường gặp và số lần sử dụng MTX liều cao……….68

4.5 Giới hạn của đề tài……….69

CHƯƠNG 5.KẾT LUẬN……….70

KIẾN NGHỊ……… 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Trang

Bảng 1.1 Phân loại hình thái tế bào học BCCDL theo FAB……… 7

Bảng 1.2 Các bất thường NST trong BCCDL ……… 9

Bảng 1.3 Phân nhóm B1 và B2 vào ngày 21 của hóa trị liệu ………15

Bảng 1.4 Phân nhóm T1 và T2 vào ngày 21 của hóa trị ……… 17

Bảng 1.5 Bảng phân độ tổn thương thận cấp……… 23

Bảng 1.6 Một số nghiên cứu về thời gian bắt đầu dùng AF sau khi truyền MTX……27

Bảng 2.7 Liều lượng thuốc giải Acide Folinique……… 36

Bảng 3.8 Phân nhóm điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lymphotheo phác đồ FRALLE 2000 ………41

Bảng 3.9 Giai đoạn điều trị có MTX liều cao trong phân nhóm nguy cơ ……….42

Bảng 3.10 Mối liên quan số lần sử dụng MTX lặp lại và nồng độ MTX tại các thời điểm khảo sát……… 43

Bảng 3.11 Nồng độ MTX (µmol/L) tại các thời điểm 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ, 96 giờ 44

Bảng 3.12 Mối liên quan giữa nhóm tuổi và nồng độ MTX tại các thời điểm ……….46

Bảng 3.13 Mối liên quan giữa giới tính và nồng độ MTX tại các thời điểm …………47

Bảng 3.14 Mối liên quan giữa nồng độ MTX và phân nhóm BCCDL ……….48

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa nồng độ MTX khảo sát tại các thời điểm và giai đoạn điều trị bệnh 49

Bảng 3.16 Nồng độ creatinin trung bình tại các thời điểm trước truyền MTX, 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ, 96 giờ sau truyền MTX 50

Bảng 3.17 Tổn thương thận 52

Bảng 3.18 Tình trạng loét miệng 53

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa độc tính gan và giảm bạch cầu hạt với nồng độ MTX tại các thời điểm khảo sát………56

Bảng 3.20 Mối liên quan giữa độc tính gan và giảm bạch cầu hạt với số lần sử dụng MTX liều cao……….57

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Trang Biểu đồ 1.1 Hướng dẫn dược động học Acid Folinic giải cứu dựa trên nồng độ

Methotrexate huyết thanh sau truyền Methotrexate liều cao………28

Biểu đồ 3.2 Phân loại theo nhóm tuổi……… 39

Biểu đồ 3.3 Phân nhóm theo giới tính……… 40

Biểu đồ 3.4 Phân loại theo BCCDL……… 41

Biểu đồ 3.5 Tỉ lệ khảo sát nồng độ MTX trong máu sau điều trị MTX liều cao tại các thời điểm 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ, 96 giờ và sau 96 giờ……… 44

Biểu đồ 3.6 Sự biến thiên nồng độ MTX tại các thời điểm khảo sát………45

Biểu đồ 3.7 Mối liên quan giữa nồng độ MTX thời điểm 48 giờ, 72 giờ, 96 giờ và tỉ lệ creatinin tại thời điểm 24 giờ/creatinin trước truyền MTX………51

Biểu đồ 3.8 Độc tính gan……… 52

Biểu đồ 3.9 Tình trạng giảm bạch cầu hạt……….53

Biểu đồ 3.10 Giảm tiểu cầu……… 54

Biểu đồ 3.11 Thời điểm xảy ra các biến chứng sau sử dụng MTX liều cao………….55

DANH MỤC HÌNH

TrangHình 1.1 Phân loại BCCDL theo FAB ………8Hình 1.2 Cơ chế tác động của Methotrexate.……… 21Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của Methotrexate và Acid Folinic……… 26

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Trang

Sơ đồ 1.1 Phác đồ tổng quát FRALLE 2000 nhóm A 13

Sơ đồ 1.2 Phác đồ tổng quát FRALLE 2000 nhóm B 16

Sơ đồ 1.3 Phác đồ tổng quát FRALLE 2000 nhóm T 18

Sơ đồ 2.4 Sơ đồ nghiên cứu 33

CHỮ VIẾT TẮT NỘI DUNG

Mặc dù Methotrexate liều cao được sử dụng để điều trị bạch cầu cấp lympho ởtrẻ em hơn 65 năm, nhưng cách tiếp cận tối ưu và liều lượng vẫn đang còn tranh cãi.Nhiều nghiên cứu cho thấy Methotrexate liều cao hiệu quả hơn nhiều so với liềuthấp, nhưng độc tính thần kinh nhiều hơn Vì vậy Methotrexate liều cao cần đượctheo dõi dược động học để tránh độc tính có ý nghĩa, cũng như là thành lập các biệnpháp đối phó sớm và hiệu quả bao gồm cả việc dùng Acid Folinic giải cứu liều cao

và kéo dài, và sự dự đoán những độc tính này là chìa khóa để cá nhân hóa trongđiều trị bạch cầu cấp lympho ở trẻ em [5]

Tuy nhiên, thời điểm nào sử dụng Acid Folinic giải cứu là thích hợp và ảnhhưởng của nó đến hiệu quả điều trị của Methotrexate liều cao Việc dùng sớm AcidFolinic có thể liên quan đến nguy cơ tái phát có lẽ bằng cách giải cứu tế bào ác tính

từ hiệu quả của Methotrexate liều cao [8] Ngược lại, sử dụng Acid Folinic quá trễ

thì có thể ảnh hưởng đến sự sống còn của tế bào bình thường do nồng độMethotrexate cao trong huyết tương hay dịch não tủy[4].

Methotrexate liều cao được sử dụng trong nhiều phác đồ điều trị bệnh bạchcầu cấp, ung thư hạch bạch huyết không Hodgkin… Trên thế giới đã có nhiều côngtrình nghiên cứu về Methotrexate Tuy nhiên, hiện nay ở Việt Nam vẫn chưa cónghiên cứu toàn diện nào về Methotrexate liều cao ở trẻ em Vì vậy, chúng tôi tiếnhành nghiên cứu này với mục tiêu khảo sát sự thay đổi nồng độ của Methotrexateliều cao cũng như hiệu quả của việc dùng Acid Folinic giải cứu trong bệnh bạch cầucấp dòng lympho ở trẻ em

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

A Mục tiêu tổng quát:

Khảo sát sự biến thiên nồng độ của Methotrexate trong điều trị Methotrexate liều cao có giải cứu Acid Folinic trên bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em.

B Mục tiêu chuyên biệt:

1 Khảo sát sự biến thiên nồng độ Methotrexate trong điều trị Methotrexate liều cao

2 Xác định tỉ lệ biến chứng khi sử dụng Methotrexate liều cao có giải cứu bằng Acid Folinic.

3 Đánh giá mối tương quan giữa nồng độ Methotrexate với các biến chứng của nó.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em

Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho [2], [41] là một rối loạn ác tính hệ tạo máu do

sự chuyển dạng bất thường của tế bào đầu dòng lympho đặc trưng bởi:

– Sự biệt hóa đột biến bất thường dòng tế bào lympho

– Sự tăng sinh bất thường và vô hạn những tế bào ác tính xuất phát từ dòng

tế bào bất thường này

– Sự tích tụ những tế bào non trong tủy xương gây ức chế sự tạo máu bìnhthường và thâm nhiễm các cơ quan tổ chức ngoài tủy xương

1.1.1 Dịch tễ

BCCDL là bệnh lí ác tính thường gặp nhất ở trẻ em, chiếm tỉ lệ khoảng 20%ung thư trẻ em và 75% bệnh bạch cầu trẻ em Mỗi năm có khoảng 2.500 đến 3.500trường hợp BCCDL mới được chẩn đoán tại Hoa Kỳ với tỷ lệ mới mắc là 2,7-3,3/100.000 dân [2] Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, thường gặp nhiều nhất ở trẻ em

từ 2 đến 5 tuổi Tỉ lệ này giảm dần ở trẻ lớn hơn, thanh thiếu niên và người lớn [34]

Bé trai thường mắc bệnh nhiều hơn bé gái Có sự khác nhau giữa các vùng địa líkhác nhau về tỉ lệ mới mắc của bệnh BCCDL Tỉ lệ cao ở các nhóm dân cư sinhsống ở phía Bắc và phía Tây Âu, Bắc Mỹ, châu Đại Dương và thấp hơn ở các nhómdân châu Á, Nam Mỹ và châu Phi Trẻ em ở các nước công nghiệp hóa có tần sốmắc bệnh cao hơn các trẻ ở các nước đang phát triển

1.1.2 Nguyên nhân

Nguyên nhân gây bệnh cho đến nay vẫn còn chưa được biết rõ, tuy nhiênnhững yếu tố sau đây được cho rằng có liên quan đến bệnh sinh của bệnh BCCDL[2]:

1.1.2.1 Yếu tố nguy cơ không liên quan đến di truyền

 Tiếp xúc tia xạ, phóng xạ: trước sanh và sau sanh

 Tiếp xúc hóa chất như: Benzen và các dẫn xuất.

 Thuốc: sử dụng các tác nhân alkyl hóa đơn độc hoặc kết hợp với xạ trị

 Nhiễm vi rút: chưa có bằng chứng trực tiếp cho thấy vi rút gây BCCDL,nhưng một số vi rút có liên quan đến sự tăng sinh dòng lympho như: EpsteinBarr virus (EBV) gặp trong Burkitt, Human T cell Leukemia Virus 1(HTLV1) được cho là tác nhân gây bệnh bạch cầu cấp dòng tế bào T

1.1.2.2 Yếu tố nguy cơ liên quan đến di truyền

 Hội chứng Down (trisomy 21)

 Hội chứng Bloom

 Bệnh u sợi thần kinh

 Hội chứng Fanconi

 Hội chứng Shwachman

 Bệnh dãn mao mạch mất điều hòa

1.1.3 Đặc điểm lâm sàng của bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em

1.1.3.1 Triệu chứng toàn thể

Khoảng 50-60% BN có triệu chứng sốt thường do các cytokine gây sốt đượcgiải phóng từ tế bào leukemia [28] [30] Một số trường hợp do nhiễm trùng Một

số triệu chúng không đặc hiệu khác như: mệt mỏi, chán ăn, sụt cân

1.1.3.2 Triệu chứng xâm nhập tủy xương

Bao gồm các triệu chứng của thiếu máu (da xanh, niêm nhạt, mệt mỏi, tim đậpnhanh, khó thở, ngất, đôi khi có biểu hiện của suy tim), triệu chứng nhiễm trùng dogiảm bạch cầu hạt trung tính, triệu chứng xuất huyết do giảm tiểu cầu (đôi khi chảymáu đe dọa tính mạng như xuất huyết nội tạng) [3]

1.1.3.3 Triệu chứng xâm nhập các cơ quan ngoài tủy xương

Các triệu chứng của cơ quan ngoài tủy xương ở trẻ em BCCDL là do sự xâmnhập của các tế bào lymphoblast vào các cơ quan như: hệ thần kinh trung ương,

sinh dục tiết niệu, xương khớp, da, đường tiêu hóa, tim, phổi, trung thất, hốc mắt[3].

Thâm nhiễm hệ thống thần kinh trung ương được định nghĩa bởi có sự hiện diệncủa tế bào lymphoblast trong dịch não tủy Bệnh thường ít gặp, chiếm dưới 5% trẻ

bị BCCDL ở ngay giai đoạn sớm lúc chẩn đoán và có thể không biểu hiện lâm sàng

Có thể biểu hiện thần kinh khu trú hay toàn thể [3] [20]

Thâm nhiễm tinh hoàn là một biểu hiện rất hiếm của BCCDL Tuy nhiên tế bàoblast được phát hiện khi sinh thiết tinh hoàn ở 25% trẻ trai có biểu hiện Bệnhthường xảy ra ở trẻ trai có bạch cầu trên 25 x 109/L [2]

Thâm nhiễm thận có thể gây tiểu ít hoặc không có triệu chứng Tỉ lệ thâm nhiễmthận khoảng 18% Thâm nhiễm bàng quang ít gặp [46]

Khoảng 20-30% trẻ BCCDL biểu hiện triệu chứng đau nhức xương khớp nhiều.Những trẻ này thường có chẩn đoán BCCDL-B precursor và thường có xét nghiệmmáu bình thường Điều này làm chậm trễ trong chẩn đoán bệnh [32], [46] Có đến20% trẻ mới được chẩn đoán có biểu hiện tổn thương xương trên X quang

Gần 1/3 trẻ mới được chẩn đoán BCCDL có biểu hiện thâm nhiễm ở mắt Thâmnhiễm toàn bộ hay thâm nhiễm cục bộ [46]

U trung thất trước hiện diện ở 2/3 trẻ BCCDL T, có thể gây chèn ép các mạchmáu lớn và khí quản gây ra hội chứng tĩnh mạch chủ trên hay hội chứng trung thấttrên [32], [46]

Thâm nhiễm đường tiêu hóa thường biểu hiện bởi nhiễm trùng khoang miệng,nhiễm nấm, loét niêm mạc, xuất huyết [46]

1.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em 1.1.4.1 Huyết đồ [2]

 Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào

 Tiểu cầu giảm hoặc bình thường

 Bạch cầu có thể tăng giảm hay bình thường, trong máu ngoại vi có thể cóhay không có blast.

Tế bào B

Đặc điểm chính Các tế bào nhỏ và

đồng nhất

Các tế bào lớn vàkhông đồng nhất

Các tế bào lớn và

đa dạng với cáckhông bào

Hình dạng

hạt nhân

Đều, có thể chẻhoặc lõm

Không đều, cóthể chẻ hoặc lõm

Đều, có hình ovalđến tròn

hoặc không thấy

Một hoặc nhiều,lớn, rõ ràng

Một hoặc nhiều,lớn, rõ ràngBào tương nhuộm

Đậm

Không bào trong

Nhiều

Hình 1.1 Phân loại BCCDL theo FAB

Nguồn:

http://telemedicina.med.muni.cz/pediatric-oncology/index.php?pg=special-section acute-lymphoblastic-leukemia

1.1.4.3 Bất thường nhiễm sắc thể trong bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em

Kĩ thuật phân tích di truyền tế bào và sinh học phân tử trên tế bào blast đã cungcấp nhiều thông tin quan trọng trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh Xét về mặt bộnhiễm sắc thể, các bất thường có thể liên quan đến số lượng nhiễm sắc thể haynhững sắp xếp đặc hiệu trên từng NST

Bất thường số lượng NST bao gồm đa bội, bộ NST bình thường, giả lưỡng bội(số lượng bình thường nhưng cấu trúc thay đổi), thiểu bội, gần tam bội và gần tứbội Thể đa bội thường gặp trong BCCDL hơn là bạch cầu cấp dòng tủy Hơn 30%các trường hợp là đa bội và chỉ có 10% là thiểu bội [2], [6]

Tuy nhiên, phân tích bộ NST chưa thể hiện được hết các bất thường di truyền tếbào và các thay đổi gen Kĩ thuật sinh học phân tử bao gồm FISH (kĩ thuật lai hóamiễn dịch gắn huỳnh quang) và PCR (phản ứng chuỗi polymerase) đã góp phần làmtăng tính nhạy trong việc phát hiện các khiếm khuyết gen Hơn 30 thay đổi khácnhau trên các NST đã được biết rõ trong bệnh BCCDL

Bảng 1.2 Các bất thường NST trong BCCDL [2], [6]

Di truyền tế bào Gen Tần suất ở trẻ

em (%)

Tần suất ở người lớn (%)

1.1.4.4 Dấu ấn miễn dịch tế bào

Trước đây việc phân loại bệnh bạch cầu cấp theo FAB được chấp nhận phổbiến, phương pháp này có ưu điểm là dễ thực hiện và chi phí thấp Tuy nhiên do chủyếu dựa vào hình thái học cho nên trong những trường hợp các tế bào ác tính khôngbiệt hóa hoặc biến đổi dị hình và đặc biệt là khi tế bào mang dấu ấn 2 dòng

(biphenotypic leukemia) thì phương pháp này còn nhiều hạn chế.

Ngày nay người ta biết rằng: một dòng tế bào phát triển (dòng hạt hoặc dònglympho), được bắt nguồn từ cấu tạo DNA của gen sẽ biểu hiện lên màng tế bào theogiai đoạn phát triển các protein gọi là kháng nguyên màng tế bào Một số lớnprotein kháng nguyên màng tế bào bạch cầu cấp đã được xác định bằng kháng thểđơn dòng với kỹ thuật miễn dịch tế bào dòng chảy (flow- cytometry) Các khángnguyên này được phân nhóm theo “nhóm biệt hóa” CD (cluster of differentiation)kèm theo một con số thứ tự Một số kháng nguyên thường phát hiện trên một dòngnhất định và trên một giai đoạn biệt hóa nhất định Do đó có thể dùng để phân biệt

và đánh giá tuổi của tế bào một cách chính xác Dựa trên cơ sở các kháng thể đơndòng gắn kết với kháng nguyên bề mặt, các nhà khoa học đã xây dựng được hệthống kháng nguyên của các tế bào tạo máu từ non đến trưởng thành

Người ta có thể xác định công thức của các dấu ấn tế bào này, tức là định bệnhbằng cách dùng kháng thể đơn dòng có gắn chất sinh huỳnh quang để nhận dạngquần thể tế bào không bình thường trên các mẫu máu, mẫu tủy xương bằng máy tếbào dòng chảy Máy này hoạt động nhận dạng tế bào bằng chùm tia laser, do đóchẩn đoán phân loại được một cách chính xác các dòng của bạch cầu cấp và cũngđánh giá được tiên lượng, cũng như biết được tồn tại của bệnh lý Đó là lợi điểmcủa phương pháp dùng kháng thể đơn dòng phát hiện phenotype miễn dịch trongbệnh lý huyết học bằng hệ thống tế bào dòng chảy (flow – cytometry)

Các dấu ấn thường được sử dụng để xác định bản chất dòng tế bào [12], [39]:

 Dòng Lympho B: CD10, CD19, CD20, CD22, TdT, CD34, HLA-DR, κFab,λFab

 Dòng Lympho T: CD2, CD3, CyCD3, CD4, CD5, CD7, CD8, TdT, CD34,CD38

 Dòng tủy: CD11b, CD13, CD15, CD33, CD34, HLA-DR

 Dòng đơn nhân: CD14

 Dòng hồng cầu: Glycophorin, spectrin, các kháng nguyên ABH, carbonic

anhydrase I, HLA-DR.

 Dòng mẫu tiểu cầu: CD41,CD61, CD151

Một tỉ lệ nhỏ BCCDL có mang dấu ấn của dòng tủy (5-30%) [32] Sự biểuhiện của các kháng nguyên của dòng tủy này không có ý nghĩa nào về mặt tiênlượng cũng như điều trị, nhưng nó có giá trị trong đánh giá tồn lưu bệnh tối thiểu.CD15, CD 33 và CD65 thường biểu hiện ở các trường hợp bạch cầu cấp dònglympho coa sự tái sắp xếp gen MLL; và CD13, CD33 thì biểu hiện ở những ca cóhỗn hợp gen TEL-AML1 [30], [32], [46]

1.1.5 Điều trị bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em

1.1.5.1 Mục đích hóa trị

Mục đích hóa trị liệu là loại bỏ các dòng tế bào tân sinh và tái lập lại sự tạomáu bình thường trong tủy xương [46] Mỗi đợt có khả năng hủy diệt 3-5 log tế bàolymphoblast (tức khoảng 99,9% đến 99,999% tế bào) và một tỉ lệ rất nhỏ các tế bàolymphoblast còn tồn lại đòi hỏi phải có điều trị củng cố sau tấn công [10] [26]

1.1.5.2 Làm thế nào để có một phác đồ tối ưu hóa

Theo nghiên cứu của Shrappe M và cộng sự, cần chú ý 6 điểm sau [42]:

 Dựa vào các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng để chọn lựa phác đồ điều trị

 Cần phải theo dõi tồn lưu tế bào ác tính

 Hóa trị tăng cường sau khi đạt lui bệnh sau tấn công

 Điều trị tổn thương thần kinh trung ương

 Có khoảng thời gian điều trị hợp lí

 Ghép tế bào gốc sau khi đạt lui bệnh sau tấn công cho những nhóm có chỉđịnh

1.1.5.3 Điều trị và phòng ngừa tổn thương hệ thần kinh trung ương

Điều trị và phòng ngừa tổn thương hệ thần kinh trung ương có vai trò quantrọng trong điều trị BCCDL Không phòng ngừa tổn thương hệ thần kinh trungương thì 50% người lớn và 75% trẻ em bạch cầu cấp dòng lympho sẽ bị tái phátmàng não [2] Phòng ngừa tái phát màng não bằng tia xạ có hiệu quả cao

Phối hợp MTX tiêm kênh tủy và tiêm tĩnh mạch liều cao thay cho xạ trị: hiệuquả tốt , nhưng tăng độc tính lên tủy và cơ quan nhiều.

Tiêm kênh tủy phối hơp: MTX + Aracytine + Prednisolone, hiệu quả tươngđương xạ trị

1.1.6 Giới thiệu sơ lược về phác đồ FRALLE 2000 [2], [3]

BCCDL trẻ em được chia thành 3 nhóm tiên lượng A, B, T:

1.1.6.1 Nhóm A: nguy cơ chuẩn

Bao gồm các trẻ em BCCDLB, từ 1-10 tuổi và bạch cầu < 50 x 109/L và có

đủ các yếu tố sau:

 Không có xâm lấn hệ thần kinh trung ương

 Không có hiện diện t(9;22), t(4;11), t(1;19) hoặc bộ NST < 44

 Không có hiện diện BCR-ABL hay MLL-AF4

 Không hiện diện sự tái sắp xếp gen MLL phát hiện bằng kỹ thuật Southern

blot hay FISH cho trường hợp CD10(-)

 Nhóm A sẽ được chia ra 3 phân nhóm A1, A2, A3 ở ngày 21 dựa vào sựđánh giá tế bào blast trong tủy vào ngày thứ 21 (bất kể sự nhạy cảm vớicorticoid vào ngày thứ 8 hay không)

 Nhóm A1: blast < 5%

 Nhóm A2: blast 6-20%

 Nhóm A3: blast >20%

 Bệnh nhân có MRD (Minimal Residual Disease) dương tính vào ngày 35-42

sẽ được chuyển sang nhóm A3 bất kể lúc đầu thuộc nhóm nào

 Theo phác đồ FRALLE 2000, chỉ có nhóm A3 mới sử dụng MTX liều caotrong điều trị Những giai đoạn tiêm MTX liều cao là:

 Vào ngày thứ nhất (N1) của đợt 2 COPADM2000 vào giai đoạn củng cố

 Vào ngày thứ nhất (N1), ngày thứ 15 (N15) và ngày thứ 29 (N29) của giaiđoạn trung gian

Sơ đồ 1.1 Phác đồ tổng quát FRALLE 2000 nhóm A[2]

Các chữ viết tắt: VCR: Vincristine; DEX: Dexamethasone; Aspa: Asparaginase; 6MP: Purinethol; MRD: Minimal Residual Disease; VP-16:

L-Vepeside; MTX-HD: Methotrexate high dose 5000 mg/m2/ngày (truyền tĩnh mạch/

24 giờ); MTX: Methotrexate 25 mg/m2/lần (uống); MTX-DI: Methotrexate 100

mg/m2 (Truyền tĩnh mạch/15 phút);DNR: Daunorubicine; DOXO: Doxorubicine;

Ara-C: Aracytine; PRED: Prednisone.

1.1.6.2 Nhóm B: nguy cơ cao

Bao gồm các trẻ em BCCDLB de novo và có một trong những tiêu chuẩn

sau:

 Tuổi > 10

 Có xâm lấn hệ thần kinh trung ương

 Bạch cầu > 50 x109/L

 Có hiện diện t(9;22), t(4;11) hoặc bộ NST < 44

 Có hiện diện BCR-ABL hay MLL-AF4

 Hiện diện sự tái sắp xếp gen MLL phác hiện bằng kỹ thuật Southern blot

hay FISH cho trường hợp CD10(-)Phân nhóm B1 và B2 vào ngày 21 của điều trị tấn công dựa vào sự nhạy cảmvới corticoid vào ngày 8 và nhạy cảm hóa trị vào ngày 21 Có các định nghĩa sau:

 Nhạy cảm với corticoid: khi số lượng tế bào blast trong máu ngoại biênvào ngày 8 của hóa trị < 1x109/L

 Kháng với corticoid: khi số lượng tế bào balst máu ngoại biên vào ngày 8của hóa trị > 1x109/L.

 Nhạy cảm với hóa trị: khi số lượng tế bào blast trong tủy vào ngày 21 củahóa trị < 5% (được gọi là “tủy M1”)

 Kháng với hóa trị: khi số lượng tế bào blast trong tủy vào ngày 21 trên 5%

Có 2 loại:

+ Tủy M2: khi có 6- 25% tế bào blaste trong tủy

+ Tủy M3: khi có > 25% tế bào blaste trong tủy

Bảng 1.3 Phân nhóm B1 và B2 vào ngày 21 của hóa trị liệu Nhóm B1

(tất cả các tiêu chuẩn sau)

Nhóm B2 (chỉ 1 trong các tiêu chuẩn)

Không có thể thiểu bội < 44, hoặc t(4;11)

hoặc t(9;22)

Có thể thiểu bội < 44, hoặc t(4;11)hoặc t(9;22)

Không có gen MLL-AF4 hay BCR-ABL Có gen MLL-AF4 hay BCR-ABL

 Phác đồ FRALLE 2000 nhóm B1 điều trị bệnh bạch cầu cấp dònglympho ở trẻ em cho thấy những giai đoạn tiêm MTX liều cao là:

 Vào ngày thứ 29 (N29) và ngày thứ 43 (N43) của giai đoạn củng cố

 Vào ngày thứ nhất (N1) và ngày thứ 29 (N29) của giai đoạn trung gian

 Phác đồ FRALLE 2000 nhóm B2 điều trị bệnh bạch cầu cấp dònglympho ở trẻ em cho thấy những giai đoạn tiêm MTX liều cao là:

 Vào ngày thứ nhất (N1) của đợt 2 COPADM2000 vào giai đoạn củng cố

 Vào ngày thứ nhất (N1) và ngày thứ 15 (N15) và ngày thứ 29 (N29) của đợt

2 COPADM2000 vào giai đoạn trung gian

 Vào ngày thứ 43 (N43) đối với trẻ < 4 tuổi

Sơ đồ 1.2 Phác đồ tổng quát FRALLE 2000 nhóm B [2]

Các chữ viết tắt: VCR: Vincristine; L-Aspa: L- Asparaginase; 6MP: Purinethol MRD: Minimal Residual Disease; VP-16: Vepeside; MTX-HD:

Methotrexate high dose 5000 mg/m2/ngày (truyền tĩnh mạch/ 24 giờ); MTX:

Methotrexate 25 mg/m2/lần (uống); DNR: Daunorubicine; Ara-C: Aracytine;

PRED: Prednisone; VDS:Vindesine; ADRIA: Adriamycine; RI: 12 tháng tái tấn

công; 6 MP: Purinethol.

1.1.6.3 Nhóm T: nguy cơ cao

 Bao gồm các trẻ em BCCDLT de novo và tuổi từ 1 đến 20.

 Phân nhóm T1 và T2 vào ngày 21 của điều trị tấn công dựa vào sự

 Nhạy cảm với corticoid vào ngày 8 và nhạy cảm hóa trị vào ngày 21:

Bảng 1.4 Phân nhóm T1 và T2 vào ngày 21 của hóa trị

Nhạy cảm Corticoid ngày 8 Kháng Corticoid ngày 8Nhạy cảm hóa trị ngày 21 Kháng hóa trị ngày 21MRD ngày 35 < 10-2 MRD ngày 35 > 10-2

 Phác đồ FRALLE 2000 nhóm T1 điều trị bệnh bạch cầu cấp dònglympho ở trẻ em cho thấy những giai đoạn tiêm MTX liều cao là:

 Vào ngày thứ 29 (N29) và ngày thứ 43 (N43) của giai đoạn củng cố

 Vào ngày thứ nhất (N1), ngày thứ 15 và ngày thứ 29 (N29) của giai đoạntrung gian

 Vào ngày thứ 43 (N43) đối với trẻ < 4 tuổi

 Phác đồ FRALLE 2000 nhóm T2 điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em cho thấy những giai đoạn tiêm MTX liều cao là:

 Vào ngày thứ nhất (N1) của đợt 2 COPADM2000 vào giai đoạn củng cố

 Vào ngày thứ nhất (N1) và ngày thứ 15 (N15) và ngày thứ 29 (N29) của đợt

2 COPADM2000 vào giai đoạn trung gian

 Vào ngày thứ 43 (N43) đối với trẻ < 4 tuổi

Sơ đồ 1.3 Phác đồ tổng quát FRALLE 2000 nhóm T [2]

Các chữ viết tắt: VCR: Vincristine; L-Aspa: L- Asparaginase; 6MP: Purinethol;

MRD: Minimal Residual Disease; VP-16: Vepeside; MTX-HD: Methotrexate high

dose 5000 mg/m2/ngày (truyền tĩnh mạch/ 24 giờ); MTX: Methotrexate 25

mg/m2/lần (uống); DNR: Daunorubicine; Ara-C: Aracytine; PRED: Prednisone;

VDS:Vindesine; ADRIA: Adriamycine; RI: 12 tháng tái tấn công; 6 MP:

Purinethol

1948, MTX, dẫn xuất hóa học của amethopterin, đã được mô tả và nhận thấy là cóhiệu quả hơn trên những nghiên cứu ở động vật Từ đây, hiệu quả của MTX trênlâm sàng đã gây nhiều tiếng vang [27]

MTX đã được phát hiện cách đây hơn 50 năm, nhưng đến ngày nay nó vẫncòn là thuốc được sử dụng rất rộng rãi MTX có hiệu quả trong điều trị các bệnh tựmiễn như viêm khớp dạng thấp, vẩy nến và trong điều trị các bệnh lí ác tính nhưung thư bạch cầu, ung thư vú, carcinôm đầu cổ MTX liều cao truyền tĩnh mạchdùng trong điều trị BCCDL trẻ em, ung thư xương, lymphoma hệ thần kinh trungương

tổng hợp Thymidylate và Purine bằng cách thay thế Dihydrofolate (FH2) dạng oxyhoá thành Tetrahydrofolate (FH4) dạng hoạt động, do đó tạo ra nhiều Folate bị khử.Những tế bào đang phân chia sử dụng Folate bị khử, như là FH4 để tổng hợp nhữngPurine và Thymidylate Các Purine và Thymidylate là tiền thân cho tổng hợpNucleotide, cần thiết cho quá trình nhân bản DNA Tế bào ác tính là những tế bàophân chia nhanh và do đó nhu cầu Folate bị khử cũng lớn hơn để duy trì sự tái tạothông qua việc phân chia tế bào Kết quả cuối cùng, sự tổng hợp DNA bị gián đoạn

và chu trình sao chép tế bào dừng lại MTX được giữ lại trong nội bào, như là mộtkết quả của quá trình enzym hoá, được gắn thêm 6 phân tử glutamate bằng liên kếtpeptide với gốc carboxyl của nó Sự tạo thành Polyglutamate này giúp xác định rõ

sự nhạy cảm của tế bào bạch cầu cấp với MTX MTX polyglutamte hoá làm kéo dàithêm sự ức chế tế bào cũng như hiệu quả ức chế DHFR, và làm tăng hiệu quả ứcchế lên các enzym phụ thuộc folate khác như enzym tổng hợp Thymidine, enzymtổng hợp Purine Các tế bào chuyển đổi thuốc qua dạng Polyglutamate, nhưMyeloblast, Lymphoblast trong bạch cầu cấp, sẽ tăng sự ảnh hưởng của thuốc lên

nó hơn so với các tiền tế bào dòng tuỷ, với khả năng Polyglutamate hoá có giới hạn

Sự tích luỹ Polyglutamate này liên quan đến tăng độc tính và đáp ứng điều trịBCCDL trẻ em

Hình 1.2 Cơ chế tác động của Methotrexate.

MTX được sử dụng với liều từ 12 mg/m2 trong tiêm kênh tuỷ hoặc 20 mg/m2uống, tiêm bắp hoặc tiêm mạch duy trì mỗi tuần trong hoá trị liệu ALL với liều cao

33000 mg/m2 cho một vài chỉ định [7] Liều 500 mg/m2 da hoặc hơn qua tiêmtruyền tĩnh mạch được định nghĩa là MTX liều cao (HDMTX: high doseMethotrexate) và thường được dùng điều trị ALL trẻ em HDMTX là cần thiết chotác động chống tăng sinh của tế bào vì sự tổng hợp FH4 chỉ xảy ra cho đến khi hơn95% DHFR bị ức chế Hơn nữa, MTX cần phải hoạt động bên trong tế bào để tácđộng lên DHFR Vì vậy, cần liều cao để làm ướt máy bơm vận chuyểnMethotrexate vào nội bào Tuy nhiên, HDMTX có thể dẫn đến các độc tính nguyhiểm, không chỉ làm tăng bệnh suất, tử suất mà còn làm gián đoán quá trình điều trị,giảm hiệu quả điều trị, dự hậu của bệnh Khi bệnh nhân có sự giảm bài tiết MTX,không được nhận diện và điều trị một cách nhanh chóng, sự tích tụ kéo dài nồng độđộc tính của MTX có thể dẫn đến bệnh suất, tử suất nghiêm trọng Cần có sự theodõi sát, thúc đẩy can thiệp quá trình bài tiết MTX, ngăn chặn độc tính, và đồng ý sửdụng thuốc điều trị sau dùng HDMTX

Benjamin Izar et al, Pharmacology and toxicity of antineoplastic drugs, William Hematology, McGraw-Hill Education, Ninth Edition (2016), pp:318-321.

1.2.3 Độc tính của Methotrexate liều cao

1.2.3.1 Tổn thương thận cấp

Suy thận cấp do xơ hóa ống thận cấp gây ra bởi HDMTX hiếm xảy ra (2-4%nhưng rất nghiêm trọng và đáng sợ Độc tính thận gây ra bởi HDMTX là do sự kếttủa MTX và các chất chuyển hóa của nó trong cầu thận Điều này gây tắc nghẽn vàgiảm độ lọc cầu thận làm nồng độ MTX trong máu cao kéo dài MTX cũng có thể làđộc chất trực tiếp trên biểu mô ống thận và gây co động mạch đến thận [10], [12]

Vì MTX và các chât chuyển hóa của nó không tan trong nước tiểu acid nên việckiềm hoá nước tiểu làm tăng khả năng hoà tan và bài tiết MTX [11] Sự tích tụ tinhthể trong ống thận ban đầu được thể hiện qua việc creatinine huyết thanh tăng, sau

đó quá trình tiến triển dẫn đến hoại tử ống thận và tổn thương thận nặng hơn Vì thểtích đào thải và độ acid nước tiểu là nguy cơ chính gây tổn thương thận cấp, nên đatruyền, kiềm hoá trong suốt quá trình sử dụng HDMTX [12], [13]

Trên lâm sàng, bệnh nhân bị suy thận cấp thường không có triệu chứng Một

số bệnh nhân có thể có triệu chứng báo trước như buồn nôn, nôn ói hoặc tiêu chảy[14], [15] Thẩm phân phúc mạc hoặc lọc máu có thể hữu ích trong điều trị tổnthương thận cấp do MTX

Theo hướng dẫn thực hành lâm sàng năm 2012 của Hiệp hội bệnh thận cảithiện tiên lượng toàn cầu (KDIGO), tổn thương thận cấp được định nghĩa như sau:Tăng creatinin huyết thanh ≥ 0,3 mg/dl ( ≥ 26,5 µmol/l) trong vòng 48 giờ hoặctăng creatinin huyết thanh ≥ 1,5 lần creatinin nền xuất hiện trong vòng 7 ngày trướchoặc thể tích nước tiểu ≤ 0,5 ml/kg/giờ trong 6 giờ

2 2,0 – 2,9 lần creatinin nền ≤ 0,5 ml/kg/giờ trong ≥ 12 giờ

3 3,0 lần creatinin nền hoặc

Creatinin huyết thanh ≥ 4,0 mg/dl (≥

353,6 µmol/l) hoặcBắt đầu điều trị thay thận hoặcBệnh nhân < 18 tuổi, eGFR giảm xuống

về sau Định lượng men gan, billirubin cần được thực hiện trước khi sử dụngHDMTX, để đảm bảo rằng không có viêm gan hay rối loạn chức năng mà nó có thể

tệ hơn sau khi sử dụng MTX Yếu tố nguy cơ làm tăng độc tính gan khi sử dụngMTX kéo dài là uống rượu, béo phì, nhiễm viêm gan siêu vi B, C

1.2.3.3 Độc tính thần kinh

MTX có thể dẫn đến độc tính thần kinh cấp tính, bán cấp và mạn tính Độctính này chủ yếu xảy ra sau khi dùng MTX tiêm kênh tủy hoặc truyền tĩnh mạch Cơchế gây độc tính này vẫn chưa được biết đầy đủ nhưng có nhiều giả thuyết giải thíchcho vấn đề này, như sự cản trở của MTX lên phản ứng chuyển methyl hóa tạo raprotein, lipid và myelin [25] MTX làm giảm tỉ lệ methionin và S-adenosylmethionin trong dịch não tủy cũng như làm tăng nồng độ S-adenosyl homocysteine

và homocystein

Biểu hiện thần kinh cấp tính thường gặp nhất là bệnh lí não chất trắng [11].Tình trạng này có thể được chẩn đoán bằng chụp cộng hưởng từ hoặc biểu hiện mấtngủ, lú lẫn, lo âu, co giật, hôn mê [28], [29] Đau đầu, buồn nôn, nôn ói và viêmmàng não vô khuẩn cũng có thể gặp sau khi tiêm kênh tủy với MTX Tuy nhiên,những biểu hiện này thường không nghiêm trọng, kéo dài từ 12 đến 72 giờ và giảmsau khi ngưng thuốc

Liệt nửa người, rối loạn chức năng tiểu não, co giật là những triệu chứng củađộc tính thần kinh bán cấp do MTX và xuất hiện sau vài tuần sử dụng MTX [32].Độc tính thần kinh mạn tính xuất hiện sau vài tháng đến vài năm sau điều trịMTX Biến chứng này không thể khôi phục và đặc biệt có thể xuất hiện sau xạ trịthần kinh Bệnh lí não chất trắng hoại tử thường gặp nhất trong trường hợp mạntính, biểu hiện bằng sự giảm nhận thức tiến triển chậm, co giật mất điều hòa vậnđộng, co cứng và hôn mê [12], [28]

1.2.3.4 Ảnh hưởng niêm mạc

Loét niêm mạc miệng thường xảy ra ở một liều lượng độc tính, đòi hỏi cầnphải có thuốc giải, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, và dẫn đến việc trì hoãn hoá trịliêu Sinh lý bệnh liên quan đến hàng rào niêm mạc bị tổn thương, là do sau khi sửdụng HDMTX làm cho tế bào bị phá huỷ dẫn đến sự phân chia nhanh chóng của tếbào biểu mô đường tiêu hoá; sự thiếu hoặc chậm trễ thuốc giải AF làm cho tế bàonội mô không thể trưởng thành và tái tạo

1.2.3.5 Suy tuỷ

Suy tủy là biến chứng nghiêm trọng thường gặp sau sử dụng HDMTX [35].Giảm bạch cầu thường xảy ra sau 1 đến 3 tuần và hồi phục trong vòng 3 tuần SauHDMTX mà chưa có được thuốc giải AF có thể dẫn đến sự suy tuỷ sâu, kéo dài Cơchế gây suy tủy do MTX chưa rõ Suy tủy có thể cấp tính hay mạn tính và đượcnghĩ do phản ứng giống dị ứng Khi có suy tuỷ xảy ra, hướng điều trị được đưa ranhư truyền chế phẩm máu Việc duy nhất để có thể ngăn không cho suy tuỷ xảy ra,

đó là ngăn không cho sự giảm thải trừ MTX có thể xảy ra, như tránh tương tácthuốc, bù đủ dịch và đảm bảo liều lương AF tối ưu

1.3 Tổng quan về Acid Folinic

Acid Folinic là chất chuyển hóa hoạt động của acid folic và là coenzyme cầnthiết cho tổng hợp acid nucleic Nó được dùng để giải cứu những tế bào khỏi tácdụng phụ của MTX và làm tăng tác dụng của fluorouracil

Sử dụng Acid Folinic giải cứu được giới thiệu đầu tiên bởi Goldin và cộng sựnăm 1966 Hơn 30 năm, AF giải cứu vẫn là nền tảng của điều trị MTX liều cao,hiệu quả chủ yếu trong dự phòng ức chế tủy, ngộ độc đường tiêu hóa, ngộ độc thầnkinh trong quá trình điều trị này

Vì AF trung hòa hiệu quả tác động của MTX, nên nó không được bắt đầu quásớm vì có thể sau đó nó làm giảm không chỉ độc tính mà còn hiệu quả điều trịchống ung thư

1.3.1 Cơ chế tác dụng của Acid Folinic

Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của Methotrexate và Acid Folinic

MTX chủ yếu ức chế dihydrofolate reductase (DHFR), làm giảm FH4 là chấtcần thiết cho tổng hợp deoxythymidine monophosphate (dTMP) từ deoxyuridinemonophosphate (dUMP), và tích lũy dihydrofolates (FH2) làm ức chế tổng hợppurine AF phục hồi quá trình này sau khi chuyển thành chất chuyển hóa hoạt động5-methyltetrahydrofolate (5-CH3-FH4) Thymidine chuyển trực tiếp thànhthymidine monophosphate nhờ enzyme thymidine kinase (TK), vì vậy phá vỡ sựphong tỏa của MTX AF cũng ức chế cạnh tranh với MTX ở vị trí vận chuyển vàotrong tế bào [3]

1.3.2 Dược động học và một số lưu ý khi dùng Acid Folinic

AF hấp thu hoàn toàn khi uống, bão hòa ở liều > 25mg, vì vậy ở liều này nêncho tiêm tĩnh mạch; có thể qua hàng rào máu não; 35 – 45% gắn với protein huyếttương Sau khi được hấp thu, AF nhanh chóng chuyển thành 5-Methyltetrahydrofolate (là dạng hoạt động của AF) AF được bài tiết nhanh quanước tiểu (chiếm 80 – 90%), còn 5 – 8% bài tiết qua phân

Brigitte C Peter C Brigitte C W Brigitte C Widemann and Peter C Adamson, Understanding and

Managing Methotrexate Nephrotoxicity, The Oncologist (2006), 11,pp:694-703

Thời gian bán hủy của AF là 15 phút, 5 - Methyltetrahydrofolate là 35 – 45phút Tác dụng phụ: < 1% AF có phản ứng dị ứng khi dùng (từ hồng ban, mề đayđến sốc phản vệ) Các triệu chứng liên quan đến đường tiêu hóa hay giảm bạch cầuhạt xảy ra khi dùng kết hợp với Fluorouracil Liều AF > 1000 mg/m2 liên quan vớirối loạn nhịp do tăng Canxi máu Tiêm kênh tủy AF không được khuyến cáo.

1.3.3 Liều dùng

Bảng 1.6 Một số nghiên cứu về thời gian bắt đầu dùng AF sau khi truyền MTX

Scott C Howard et al, Preventing and managing Toxicities of High-Dose

Methotrexate, The Oncologist (2016), 21, pp:1471-1482.

Biểu đồ 1.1 Hướng dẫn dược động học Acid Folinic giải cứu dựa trên nồng độ

Methotrexate huyết thanh sau truyền Methotrexate liều cao

Liều AF phải được tăng lý tưởng khi nồng độ MTX huyết thanh tăng trên5µM ở giờ 42 sau truyền MTX bởi vì AF phải cạnh tranh hoàn toàn với MTX đểvào tế bào theo đường vận chuyển folate và mục tiêu AF để đạt được nồng độ caotrong nội bào

1.3.4 Khi nào bắt đầu sử dụng Acid Folinic và liều như thế nào là hợp lý?

Trong bài viết về tổng kết thời gian trì hoãn AF khi dùng MTX liều cao khôngđộc tính, Ian Joseph và cộng sự đã kết luận giải cứu ở giờ 42 – 48 dẫn đến độc tínhtăng đáng kể, trừ khi dùng MTX liều thấp (1 mg/m2 hay nồng độ MTX huyết thanhduy trì hằng định mức thấp ở giờ 24, 30 và 36 Giải cứu bắt đầu ở giờ 30 – 36 là antoàn [16]

Ở bệnh nhân BCCDL, độc tính thần kinh có thể xảy ra khi cho AF giải cứuliều thấp Tuy nhiên rất nhiều ý kiến khác biệt khi điều trị MTX liều cao, AF cầnthiết để tránh tác dụng phụ nặng nề của MTX nhưng có thể thuận lợi cho tế bào áctính Họ thấy rằng liều cao AF có thể là thuận lợi cho bạch cầu cấp dòng lympho,nên việc giải cứu AF càng thấp càng tốt và bắt đầu càng trễ càng tốt Họ cũng kếtluận rằng liệu việc giảm liều và trì hoãn AF sẽ cải thiện hiệu quả của truyền MTXliều cao phải được chứng minh bằng các nghiên cứu tiếp theo [16]