Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hoá dẫn xuất 3 -axetylcumarin và 3 - xetycromon đi từ o-hiđroxiaxetophenon

Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hoá dẫn xuất 3 -axetylcumarin và 3 - xetycromon đi từ o-hiđroxiaxetophenon.

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

-

BÙI TẤT THÀNH

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HOÁ

DẪN XUẤT 3 -AXETYLCUMARIN VÀ 3 - XETYCROMON ĐI

TỪ O-HIĐROXIAXETOPHENON

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Thái Nguyên 2009

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 2

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

-

BÙI TẤT THÀNH

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HOÁ

DẪN XUẤT 3 -AXETYLCUMARIN VÀ 3 - XETYCROMON ĐI

TỪ O -HIĐROXIAXETOPHENON

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Chuyên ngành : Hoá hữu cơ

Mã số : 60.4427

Cán bộ hướng dẫn : GS.TSKH : Nguyễn Minh Thảo

Thái Nguyên 2009

LỜI CẢM ƠN

Với lòng biết ơn, tôi chân thành cảm ơn GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo đã tận tình hướng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi trong quá trình hoàn thành đề tài

Tôi cảm ơn các thầy, cô giáo đang công tác tại khoa hóa và khoa sau Đại học, trường Đại học sư phạm - Đại học Thái Nguyên; các thầy cô giáo, các anh chị nghiên cứu sinh học viên cao học và các bạn sinh viên phòng tổng hợp hữu

cơ 2 khoa hoá trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện đề tài

Tôi bày tỏ lòng cảm ơn tới Hội đồng sư phạm trường THPT Phúc Thọ -

Hà Nội, tới gia đình và các bạn học viên K15 - Hoá trường Đại học sư phạm Thái Nguyên đã tạo điều kiện và luôn động viên kịp thời để tôi hoàn thành đề tài này

Tôi xin trân trọng cảm ơn

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 4

1.1.5 Tổng hợp cumarin theo phương pháp điện hoá 7 1.1.6 Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất o - vinylphenolvà đietylmalonat 8

1.2.1 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen và các este 8 1.2.2 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen với các anđehit thơm 9 1.2.3 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxiaxylbenzen và các anhiđrit axít 9 1.2.4 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen và DMF với xúc tác 10 1.2.5 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen và clorua axít 10 1.2.6 Tổng hợp cromon theo phương pháp điện hoá 11

1.3.1 Các phương pháp tổng hợp xeton ,- không no 11 1.3.1.1 Phản ứng ngưng tụ các ankyl tri phenyl photphoclorua (R2PPh3Cl)

với anđehit pivuric (MeCOCHO)(kiểu phản ứng Vitting)

1.3.1.6 Cộng hợp các chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen của các xeton

,- không no đơn giản để tạo ra các xeton , - không no mới khó điều chế bằng phương pháp thông thường

13

1.3.1.9 Một số phương pháp khác tổng hợp xeton ,- không no 15

1.3.2 Cấu tạo và các dữ kiện phổ của xeton ,- không no 20 1.3.3 Tính chất hoá học của xeton ,- không no 22 1.3.4 Hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của các xeton ,- không

chứa vòng pirazolin

34

Chương III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1.2 Phản ứng chuyển vị Fries của phenylaxetat 36 3.2 Tổng hợp dẫn xuất 3 axetyl cumarin và 3 - axetylcromon 38 3.2.1 Phản ứng đóng vòng của o - hiđroxi axetophenon với etyl

axetoaxetat

38

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 6

axetic

3.3.1 Tổng hợp các xeton ,- không no đi từ dãy cumarin 44 3.3.2 Tổng hợp các xeton ,- không no đi từ dãy cromon 50 3.4 Dữ kiện phổ và cấu tạo của các xeton ,- không no 52 3.4.1 Xeton ,- không no đi từ 3- axetyl -4-metyl cumarin 52 3.4.2 Xeton ,- không no đi từ 3- axetyl -2-metyl cromonn 61 3.4.3 Thử nghiệm hoạt tính sinh học của các các xeton ,- không no đi

MỞ ĐẦU

Trong những thập kỷ gần đây, hoá học, đặc biệt là hoá học hữu cơ đã có những bước phát triển kỳ diệu Rất nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh vi đã được nghiên cứu tổng hợp toàn phần và bán toàn phần, trong các quá trình đó cũng đã phát minh ra nhiều phương pháp tổng hợp mới đem lại hiệu quả cao Những hướng nghiên cứu này

đã đạt được những thành tựu to lớn và có ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống Một trong những hướng phát triển mũi nhọn hiện nay là tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả năng chống lại các căn bệnh nguy hiểm đang ảnh hưởng trực tiếp đến tính mạng con người, cũng như phục vụ tốt hơn các nhu cầu thiết yếu của con người trong cuộc sống hiện đại Bên cạnh các phương pháp tổng hợp tinh vi hiện đại, thì các phương pháp tổng hợp cơ bản nhằm tạo ra các hợp chất đơn giản nhưng có hoạt tính sinh học cao vẫn đang được các nhà tổng hợp hữu cơ quan tâm nghiên cứu

Cumarin, cromon và các dẫn xuất của nó đã được phát hiện và tổng hợp từ khá sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi Chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích nghi cho nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với các hợp chất khác Cumarin có nhiều trong cây đậu Tonka, cây cải hương, cỏ ngọt và cam thảo, quả dâu tây, quả mơ, quả anh đào, trong thân cây quế và củ nghệ vàng, dưới dạng các dẫn xuất như: umbelliferone (7-hiđroxicumarin), aesculetin (6,7-đihiđroxi-4-metylcumarin), herniarin (7-metoxicumarin), proralen, imperatori, Sự có mặt của cumarin có tác dụng chống sâu bệnh cho cây, cumarin kết hợp với đường glucozơ tạo

ra các cumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virus HIV chúng được sử dụng nhiều làm thuốc chữa răng miệng (wafanin), hay thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt (umbelliferone) Nhiều dẫn xuất cromon là các chất màu thực vật, tạo ra màu sắc của các loại hoa quả Khenlin có trong họ cây hoa tán có tác dụng giãn mạch trợ tim, đặc biệt cromon còn có mặt trong các vitamin như Tokoferol (vitamin E) hay dưới dạng glucozit như Quaxetin Họ dẫn xuất quan trọng nhất của cromon là flavonoit có trong nhiều loại cây, có các tác dụng quan trọng như chống oxi hoá, chống chất độc của cây, ức chế kích thích sinh trưởng, tạo màu sắc

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 8

và bảo vệ cây Trong y học chúng có tác dụng kháng khuẩn, chống khối u, nâng cao tính bền của thành mạch máu, tiêu biểu là Rutin có trong cây hoa hòe thuộc vitamin P

Xeton ,-không no là những hợp chất có những hoạt tính sinh học đáng chú ý như kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại và trừ sâu Mặt khác trong phân tử còn chứa nhiều trung tâm phản ứng với hệ liên hợp của nối đôi vinyl và nhóm cacbonyl-xeton, nên nó có khả năng tham gia nhiều phản ứng chuyển thành nhiều loại hợp chất hữu cơ khác như pizazolin, isoxazolin, pirimiđin, flavon,

Với mục đích tìm ra những hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao, chúng tôi đã điều chế các xeton ,-không no mới đi từ các dẫn xuất của cumarin và cromon bắt nguồn từ 3-axetyl-4 metylcumarin vµ 3-axetyl-2- metylcromon và bước đầu tìm hiểu

về khả năng kháng khuẩn, chống nấm của chúng

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 Các phương pháp tổng hợp vòng cumarin :

1.1.1 Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin : [4,7,15,25]

*Tổng hợp Perkin bằng phản ứng của anđehit salixylic và anhiđrit axetic với xúc tác là natriaxetat Đây là phương pháp đơn giản nhất để tổng hợp cumarin

1.1.2 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesman : [1,7, 12, 26, 53, 60]

Phương pháp Pesman tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic hoặc

este chứa nhóm β-cacbonyl Hợp chất thông thường hay được sử dụng là etyl

axetoaxetat dưới tác dụng của axit H2SO4(đ) :

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 10

OH

C

C O

-H2O

Một cách đáng tin tưởng, phản ứng xảy ra theo cơ chế:

-Giai đoạn 1: Là sự tấn công electrophin của nhóm cacbonyl xeton được proton hoá vào vòng thơm Chính khả năng phản ứng cao hơn của nhóm cacbonyl xeton so với nhóm cacbonyl este là điều kiện cho sự hình thành cuối cùng của vòng cumarin chứ không phải vòng cromon

-Giai đoạn 2: Phản ứng giữa nhóm OH của resoxinol và nhóm este của etylaxetoaxetat tách đi một phân tử etanol để hình thành vòng cumarin

Một số tác giả [1,12,26,53,60]

đã nghiên cứu các phản ứng tổng hợp cumarin trong các dung môi khác nhau như nitrobenzen, PPA (axit poliphotphoric); với các xúc tác như POCl3, CH3COONa, AlCl3… cũng cho kết quả rất tốt

+

OH

CH3COCH2COOC2H5P.P.A, 70-80oC

-C2H5OH -H2O

CH3

O H=85%

CH3

CH3COCH2COOC2H5OH

CH3 OH

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 12

COOH

HO

H2SO4,120oC -CO,-H2O

O

OH HO

Ngoài những xúc tác thông dụng hay được sử dụng cho phản ứng ngưng tụ Pesmann, ngày nay người ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác như H3PMo12O40,

H3PW12O40, H4SiW12O40 với hiệu suất cao[57]

R

1.1.4 Tổng hợp cumarin từ các dẫn xuất quinon [28]

O

OCH3HO

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 14

1.1.6 Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất o-vinylphenol và đietyl malonat.[19]

1.2.1 Tổng hợp cromon từ o-hidroxiaxylbenzen và các este [7]

Tổng hợp này chính là sự ngưng tụ Claisen của este vói nhóm metylen hoạt động trong axylbenzen:

COCH 2 CH 3

OH

HCOOEt Na,20oC (-EtOH)

CH3

O

O

H OH

H2SO4 CH3COOH

O

O

C6H5(95%)

-H2O

1.2.2 Tổng hợp cromon từ o-hidroxiaxylbenzen và các anđehit thơm [7,38]

Cromon có thể được điều chế từ o-hidroxiaxylbenzen và các anđehit thơm Ở

giai đoạn đầu phản ứng xảy ra trong điều kiện của sư ngưng tụ anđol được xúc tác bởi bazơ để tạo thành flavanon, rồi flavanon lại được đehiđro hoá thành flavon(tức là 2-phenylcromon ) Tác nhân đehiđrohoá có thể sử dụng triphenylmetyl peclorat như là một chất lấy ion hiđrua hoặc sử dụng lưu huỳnh như là tác nhân oxi hoá:

1.2.3 Tổng hợp cromon từ o-hiđroxiaxylbenzen và các anhiđrit axit [7,27,38]

Tương tự có thể nhận được flavon theo phương pháp Kostanheski-Robinson

nghĩa là bằng sự đun nóng o- hiđroxiaxylbenzen với anhiđrit của axit thơm và muối

của nó tới 200o

C

Ngoài ra còn thu được các dẫn xuất khác của cromon khi đun nóng o-

hiđroxiaxylbenzen với anhiđrit axetic và muối natriaxetat tới 150÷160o

C

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 16

POCl 3

O C

O

CH3

O CHO

1.2.5 Tổng hợp cromon từ các dẫn xuất o-hiđroxiaxylbenzen và clorua

axit: [43]

R

CH3O

OH

+ Cl

X

R1SeO 2

1.3 Sơ lƣợc về các xeton α, β-không no:

1.3.1 Các phương pháp tổng hợp xeton ,-không no:

Có rất nhiều phương pháp tổng hợp xeton ,-không no, dưới đây là một số phương pháp chính

1.3.1.1 Phản ứng ngƣng tụ các ankyl triphenyl photphoclorua (RCH 2 PPh 3 Cl) với andehit pivuric (MeCOCHO) (Kiểu phản ứng Vittig) [22]

H COCH3 -Ph3P=O

Hỗn hợp hai chất đầu được khuấy trộn đều, liên tục trong 20 giờ ở nhiệt độ phòng trong dung môi là hỗn hợp nước – toluen với xúc tác NaHCO3 Thu được sản phẩm là isoxazolylbutenon với hiệu suất 97%

1.3.1.2 Tổng hợp từ sự phân hủy các  - aminoxeton: [35,36,37]

Theo N.X Kozlov và các cộng sự khi thực hiện phản ứng cộng hợp vòng giữa các azometin với các metyl xeton thu được sản phẩm đóng vòng benzoquinolin và các xeton ,-không no

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 18

1.3.1.3 Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu điaxetoancol để loại một phần tử nước : [2]

Do nước rất dễ dàng loại ra nên chỉ cần một ít tinh thể I2 làm xúc tác cho quá

trình chưng cất điaxetoancol là cho hiệu suất cao 90%

Cũng có thể điều chế xeton ,–không no bằng phản ứng giữa một olephin, như 2–metyl–propen–1 và axetylclorua Axetylclorua sẽ cộng hợp vào nối đôi của olephin nhờ có mặt xúc tác ZnCl2 hay AlCl3 sinh ra cloxeton, sau đó cloxeton nhiệt phân sẽ

loại 1 phân tử HCl và chuyển thành một xeton chưa no (metyl oxit) :

C C

H3 CH CO CH3

1.3.1.4 Sự quang đồng phân hoá của 4-benzanamino-3-metyl-5-stiryl isoxazolin: [51]

cơ magiê nhưng lại bị tấn công bởi các hợp chất cơ liti

OLi CH=CHR

1.3.1.6 Cộng hợp các hợp chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen của các xeton

,-không no đơn giản để tạo ra các xeton ,-không no mới khó điều chế bằng phương pháp thông thường: [13]

Phản ứng được tiến hành với xúc tác là muối đồng (I) ở dạng huyền phù trong dung môi N-metylpirol (NMP) trong điều kiện êm dịu

hυ

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 20

NMP, 230C, 15 phót

N

OCu SnBu3

Cl

R

CH3I

Cl

O

CH3

R89%

1.3.1.7 Oxi hoá theo Seagusa: [21,32,46]

Phản ứng được tiến hành qua hai giai đoạn:

+ Giai đoạn 1: Tạo ete enol ở nhóm cacbonyl với tác nhân TMS-Cl (trimetyl silyl clorua)

+ Giai đoạn 2: Oxi hoá ete thu được bằng các tác nhân oxi hoá là phức hay muối của Pd(II)

Cơ chế phản ứng như sau:

H

R

OTMS Pd(II)

R O

TMS-OAc Pd(II) Pd(0)

Với phương pháp này các tác giả [21] đã tiến hành tổng hợp được xeton ,không no sau với hiệu suất cao

PMBO

H

LiTMP,TMS-Cl THF,-78oC TMSO OTIPS

PMBO

H

CH3Cl Pd(dba) 2

PMBO

H

(90%)

1.3.1.8 Selen oxi hoá xeton : [21,47]

Phản ứng được tiến hành theo hai giai đoạn:

+ Giai đoạn 1: Selen hoá các xeton no với các tác nhân PhSeSePh, SeO2, PhSeBr trong điều kiện nhiệt độ rất thấp

+ Giai đoạn 2: Oxi hoá các hợp chất cơ selen ở trên thành các xeton ,-không

no bằng các tác nhân oxi hoá là H2O2, O3, và NaIO4

Cơ chế phản ứng xảy ra như sau:

O Se

1.3.1.9 Một số phương pháp khác tổng hợp xeton ,-không no: [4,23,24,52]

* Tổng hợp xeton ,-không no từ clorua axit và ankin:

R''

O

R R' (91%)

* Tổng hợp xeton ,–không no từ anđehit và ankenyltricloaxetat:

* Tổng hợp xeton ,–không no từ clorua axit và anken:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 22

O

R Cl

AlCl3

R O Cl

R

O +

* Tổng hợp xeton ,–không no từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti:

h , N2-liBr

CH3

CH3NO2

Ví dụ: từ benzandehit và axetophenon đã ngưng tụ thành benzyliden – axetophenon

C O

CH2 Ar

*Giai đoạn đề hiđrat hoá anđol: Phản ứng có thể theo cơ chế tạo thành enol hay

cơ chế tạo thành cacbocation tuỳ theo bản chất nhóm thế trong anđol

+ Nếu ở gần nhóm –OH là nhóm thế hút e thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm C=O (ở xa hơn) để tạo ra enol rồi chuyển hoá thành xeton ,-không no:

OH

CH2 C O

OH

CH2 C O R

O R

OH2

CH2 C O R

O R

O R

-H2O

H+

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 24

*Giai đoạn anđol hoá: Bazơ có vai trò hoạt hoá hợp phần metylen bằng cách

chuyển thành cacbocation liên hợp, cacbocation này sẽ cộng hợp vào nguyên tử cacbon-cacbonyl của phân tử anđehit để tạo ra anion anđolat, sau đó mới proton hoá thành anđol:

CHAr

RO

Phản ứng anđol hoá axetanđehit trong môi trương bazơ thì tốc độ của giai đoạn thuận (2) lớn hơn tốc độ giai đoạn nghịch (1) vì khi tiến hành phản ứng trong D2O không thấy đơtơri đi vào nhóm metyl Trong khi đó, phản ứng anđol hóa axeton trong

D2O thì lại thấy đơtơri đi vào nhóm metyl Nguyên nhân là do hiệu ứng điện tử và hiệu ứng không gian gây ra bởi nhóm metyl làm cho cacbanion khó tương tác với nguyên tử cacbon-cacbonyl

*Giai đoạn đề hiđrat hoá anđol: xảy ra ngay tiếp theo giai đoạn cộng anđol nhờ tác dụng của xúc tác hay nhiệt độ khi đun nóng Phản ứng xảy ra theo cơ chế E1 qua một cacbocation trung gian:

CH OH

CH Ar

CH2 O

Ar

Sản phẩm đề hiđrat hoá theo cơ chế E1 nên thường là đồng phân trans

Tốc độ, khả năng phản ứng phụ thuộc vào xúc tác và bản chất nhóm thế Ảnh hưởng của nhóm thế diễn ra khá phức tạp vì hiệu ứng cấu trúc của hai giai đoạn nucleophin và tách không giống nhau Phản ứng ngưng tụ của andehit và xeton dị vòng thường xảy ra êm dịu cho hiệu suất cao hơn

Theo tài liệu [29], một số tác giả đã thành công khi dùng HCl làm xúc tác trong tổng hợp xeton ,–không no chứa dị vòng quinolin, dùng H2SO4 là xúc tác trong phản

ứng ngưng tụ 4-fomyl quinolin với các axetophenon, dùng xúc tác AlCl3 , Al2O3 để tổng hợp xeton ,–không no từ benzinđol-3-anđehit và axeton

N H

CHO

CH3C=O

CH3

N H

CH=CH C=O

CH3AlCl3

Tuy nhiên xúc tác bazơ là thông dụng hơn cả vì điều kiện phản ứng đơn giản và phù hợp với nhiều phản ứng kể cả với xeton chưa no, thơm hay dị vòng Vai trò bazơ trong việc xúc tác phản ứng là hoạt hóa nhóm metyl trong metylxeton, chuyển thành cacbanion liên hợp tạo điều kiện thuận lợi cho chúng cộng hợp vào nguyên tử cacbon cacbonyl Xúc tác bazơ thường dùng là NaOH, ancolat kim loại hay piperidin trong CHCl3 hoặc C2H5OH

Người ta đã tổng hợp được dãy xeton ,–không no chứa nhân indol từ 3-fomyl indol và các metylxeton của dãy benzen với xúc tác kiềm [59] :

CHO

NH

CH=CH

Ar N

H

CH3COAr -H2 O

Các tác giả [9,44]

đã tiến hành ngưng tụ thành công dãy các xeton ,-không no

từ các dẫn xuất axetylcumarin, axetylquinolin-2-on với các anđehit thơm, dị vòng inđol, fufural với hiệu suất cao:

CHCl3O

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 26

O

CHCl3piperidin

Ngoài ra các xeton không no chứa nhân thơm cũng được tổng hợp bằng phương pháp này như: Ngưng tụ dẫn xuất resoxinol và hiđroquinon với benzanđehit thu được xeton ,– không no có công thức[8]

1.3.2 Cấu tạo và các dữ kiện phổ của xeton , - không no: [4,10]

Xeton ,-không no có công thức tổng quát:

Mặc dù sự đóng góp các dạng cộng hưởng ở trạng thái cơ bản có vai trò nhỏ song cũng góp phần giải thích các tính chất hoá học cũng như momen lưỡng cực…của

các xeton ,-không no Mặt khác sự liên hợp và đặc biệt là sự đóng góp của các dạng cộng hưởng làm ảnh hưởng đến tần số dao động của nhóm cacbonyl trong phổ IR và NMR

Với hệ liên hợp C=C và C=O được thể hiện rất rõ trên phổ hồng ngoại, phổ tử ngoại, đặc biệt là phổ cộng hưởng từ proton

 Phổ hồng ngoại của xeton ,-không no được đặc trưng bởi ba vạch sau:

- Vạch nằm trong vùng 960 - 995 cm-1 đặc trưng cho dao động biến dạng không phẳng của liên kết = CH trong nhóm vinyl Việc xuất hiện vạch này cũng chứng tỏ rằng

phân tử có cấu hình trans

- Vạch nằm trong vùng 1550 - 1615 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đôi C = C liên hợp Tuy nhiên vạch này hay bị lẫn với vạch dao động hoá trị của nhóm

C = O và vạch dao động của C=C nhân thơm

 Phổ tử ngoại của các xeton ,-không no

Theo các tác giả[1,7,15], trên phổ tử ngoại của các xeton , - không no thường thấy xuất hiện hai cực đại hấp thụ :

- max1 nằm ở vùng từ 300nm trở lên với hệ số tắt phân tử khoảng 102

đặc trưng cho bước chuyển electron n* (đôi electron tự do trên O của nhóm CO-xeton)

- max2 nằm ở khoảng 250nm với hệ số tắt phân tử khoảng 104

đặc trưng cho bước chuyển electron *( đôi electron  của liên kết trans-vinyl)

Ngoài ra còn có các cực đại hấp phụ với max nhỏ hơn đặc trưng cho nhân thơm, dị vòng

 Phổ cộng hưởng từ proton:

Có hai tín hiệu cộng hưởng từ của hai proton trong nhóm trans – vinyl ở trong

khoảng 7 – 8,2 ppm có “hiệu ứng mái nhà” với hằng số tương tác J = 15 – 16 Hz và

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 28

chuyển dịch về phía trường yếu hơn so với olefin thông thường Sự xuất hiện hai tín hiệu này là bằng chứng rõ nét nhất cho thấy sự hình thành của xeton ,-không no

1.3.3 Tính chất hóa học của xeton ,-không no:[4,6,11,16,20,30,34,39]

Về tính chất của xeton ,-không no: Do có hệ liên hợp C=C và C=O nên ở điều kiện thường hầu hết chúng đều mang màu Không những chúng mang đầy đủ các tính chất của anken và xeton mà còn có các tính chất đặc trưng khác của hệ liên hợp Do tồn tại hệ liên hợp nên các xeton ,-không no bao giờ cũng bền hơn các xeton không no có liên kết đôi cách, nên các các xeton này có khuynh hướng chuyển thành các xeton ,-không no bền vững hơn về mặt năng lượng Tuỳ vào tác nhân phản ứng và cấu tạo của xeton ,-không no mà phản ứng cộng sẽ ưu tiên theo kiểu cộng 1,2 hay cộng 1,4 và cộng 3,4

a) Phản ứng riêng của nhóm C=C (cộng 3,4)

− Phản ứng khử: Hợp chất cacbonyl không no có thể khử thành hợp chất cabonyl no với

điều kiện thích hợp (tác nhân thường dùng là Na/C2H5OH hay Zn/CH3COOH )

(83%)

− Phản ứng halogen hoá: Theo cơ chế cộng electrophin cho dẫn xuất ,-đihalogen

CH2=CH- CO- CH3 + Br2 CH2Br- CHBr- CO- CH3

− Phản ứng cộng hợp đóng vòng: Phản ứng này thường được sử dụng để tổng hợp vòng

6 cạnh Môi trường phản ứng thông thường là bazơ, ban đầu là sự tạo thành enolat, sau

đó enolat cộng hợp vào xeton ,-không no Cuối cùng là sự xeton hoá đóng vòng

O O

− Phản ứng Diels-Alder: Phản ứng Diels- Alder là phản ứng giữa đien và đienophin Ở

đây xeton-,-không no đóng vai trò là đienophin

CH CH

CH 2

CH 2

CH2CH

Đien tham gia phản ứng phải có cấu dạng s - cis hoặc có thể chuyển từ dạng s-

trans sang dạng s - cis Vì vậy các nhóm thế ở vị trí cis đầu mạch đien sẽ cản trở phản

ứng do hiệu ứng không gian Nếu như đưa nhóm thế đẩy electron vào phân tử đien mà không gây ra án ngữ không gian thì sẽ làm tăng khả năng phản ứng Đienophin tham

gia phản ứng có thể có cấu hình E hoặc Z và cấu hình này sẽ giữ nguyên ở sản phẩm

cộng Khi đưa nhóm thế hút electron vào phân tử anken sẽ làm tăng khả năng phản ứng Như vậy với đienophin là các xeton ,  - không no sẽ làm tăng khả năng phản ứng Diels - Alder

b) Cộng-1,2: Phản ứng của riêng nhóm CO

Phản ứng cộng 1,2 thường xảy ra khi cho xeton ,-không no tác dụng với hợp chất cơ magiê

Phản ứng khử Luche tiến hành với tác nhân khử là NaBH4 kết hợp với CeCl3 Phản ứng xảy ra chọn lọc với nhóm –CO tạo thành ancol tưng ứng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 30

Ngoài ra nhóm CO còn có khả năng tham gia các phản ứng ngưng tụ, tách loại thế

c) Phản ứng cộng 1,4:

Phản ứng cộng hợp 1,4 là phản ứng đặc trưng nhất của xeton ,-không no

thường xảy ra khi cho các xeton ,  - không no tác dụng với hiđro halogenua (HX)

Ban đầu HX tác dụng với xeton ,  - không no, nhưng enol không bền nên dễ đồng phân hoá thành hợp chất no là sản phẩm cộng 1,2:

d) Phản ứng với hợp chất chứa nitơ tạo thành hợp chất dị vòng:

Nhiều xeton ,-không no tác dụng với hidrazin và hidroxylamin qua nhiều giai đoạn cộng 1,2 và 1,4 tạo thành những hợp chất dị vòng là pirazolin và isoxazolin:

H2C C

H

C CH3O

C6H5HO

e) Đóng vòng nội phân tử thành các hợp chất kiểu flavon:

Một số xeton ,-không no có nhóm OH và nhóm -CO–CH=CH- cạnh nhau thì chúng có thể tham gia phản ứng đóng vòng nội phân tử

OH COCH=CH-Ar

Ar O

f) Phản ứng với guaniđin để tạo vòng pirimiđin

Các xeton ,-không no thơm gần đây được chuyển hoá thành vòng pirimidin

có tính ứng dụng cao bằng phản ứng với guaniđin trong lò vi sóng hoặc đun hồi lưu hỗn hợp đồng mol các chất phản ứng trong dung môi etanol:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 32

Ar-CO-CH=CH-Ar' + C NH2

HN

H2N

N N Ar

1.3.4.Hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của các xeton ,-không no:

[3,4,5,9,31]

Các công trình nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các xeton ,-không no đều đã khẳng định chúng hầu hết có hoạt tính sinh học đáng quí như khả năng kháng khuẩn đối với các loại Gr(-)

và cả chủng loại Gr(+)

, diệt cỏ dại, chống nấm men

Người ta [17] đã tiến hành thử nghiệm các xeton ,-không no chứa vòng

1,3,4-oxađiazol với bốn loại vi khuẩn: (B.s.)-không gây bệnh, (E.c.)-trực khuẩn đại tràng,

(S.a.)-gây mụn nhọt và (P.a.)-gây bệnh truyền nhiễm, sốt viêm họng Cho kết quả:

 Các xeton ,-không no đều có tác dụng đáng kể với vi khuẩn (B.s.)

 Xeton ,-không no chứa nhóm nitro hay gốc quinolin-2 ở nhân oxađiazol

có tác dụng với vi khuẩn (S.a.)

 Chỉ những xeton ,-không no có nhóm thế nitro ở vị trí para của nhân thơm và nhóm quinolin-2 ở nhân thơm mới có tác dụng với vi khuẩn (E.c.)

 Với vi khuẩn (P.a) thì các xeton ,-không no cũng có tác dụng đáng kể Một số tác giả [21] đã khẳng định: 3,4-đihidroxi phenyl etinyl metyl xeton

có hoạt tính ức chế sự tổ hợp các tiểu cầu máu trong các ống nghiệm và hoạt tính này hơn cả aspirin

 Tác dụng diệt cỏ: Một số hợp chất xeton ,-không no kiểu

R1

COR4

có hoạt tính diệt cỏ liều lượng 1,25g/a

Đã có thông báo về kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc tố tế bào (in vitro) với

hai dòng ung thư gan người (Hep-2) và phổi (LU) với xeton ,-không no đi từ

3-axetyl-4-hiđroxi-N-phenylquinolin-2-on với p-nitrobenzanđehit Kết quả cho thấy hợp

chất này cho kết quả dương tính với cả hai dòng ung thư Nghiên cứu hoạt tính kháng u của hợp chất này trên chuột nhắt trắng Swiss mang u báng Sarcomal 80 cho thấy với liều lượng 4mg/kg và 8mg/kg đều đạt hiệu lượng kháng u(++) theo thang đánh giá tiêu chuẩn hoạt tính của H.Itokawa (1989) Xeton này với liều lượng 4mg/kg có tỉ số ức chế

u (IR%) lên tới 68.85%

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 34

CHCl3 Tách lấy phần dịch phía dưới rồi rửa bằng 20ml

NaOH 5% sao cho dung dịch sau khi rửa có phản ứng kiềm, tiếp đó rửa bằng nước đến trung tính và làm khô bằng MgSO4 khan Cất loại CHCl3, thu được sản phẩm phenylaxetat ở trạng thái lỏng với H = 69%

2.1.2 Tổng hợp o - hiđroxiaxetophenon:

* Phương trình phản ứng :

* Cách làm : Trộn từng phần 15ml phenylaxetat với 30 gam AlCl3 khan ở nhiệt

độ thấp, sau đó đun cách dầu ở 1600

- 1650C trong vòng 3 giờ Phân huỷ phức bằng nước đá và vài giọt HCl đặc, sau đó cất lôi cuốn bằng hơi nước sẽ thu được chất lỏng Chiết bằng ete và làm khô bằng MgSO4 khan, cất loại bỏ ete thì thu được sản phẩm o-

hiđroxiaxetophenon ở dạng lỏng, có màu nâu nhạt

O

+ CH3COOH 3

O

* Cách làm : Cho vào bình cầu đáy tròn 2 cổ, dung tích 250ml, hỗn hợp gồm 5ml

o- hiđroxiaxetophenon, 12,5 gam CH3COONa, 25ml etyl axetoaxetat rồi lắp sinh hàn hồi lưu, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng ở 1400

-1500C trong thời gian 24 - 30 giờ Để nguội hỗn hợp phản ứng tới nhiệt độ phòng rồi đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc đá lạnh, khuấy mạnh tới khi có chất rắn tách ra, sản phẩm tạo thành ở dạng kết tủa, lọc hút sản phẩm trên phễu Buchner, rửa kỹ bằng nước đá lạnh Sản phẩm thô được kết tinh lại bằng etanol tuyệt đối Sau khi kết tinh lại sản phẩm thu được có dạng tinh thể hình kim màu vàng nhạt

Kết quả : H = 50%, tonc : 101 - 1030c (theo tài liệu[4]

, tnc : 101 - 1030C)

2.1.4 Tổng hợp 3 - axetyl - 2 - metyl cromon:

* Phương trình phản ứng :

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 36

Cách làm : Cho vào bình cầu 2 cổ dung tích 250ml hỗn hợp gồm 5 ml o -

hiđroxiaxetophenon, 15 gam CH3 COONa, 25ml ( CH3CO)2O, lắp sinh hàn hồi lưu, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ 1400

- 1500 C trong khoảng thời gian 8-10 giờ Để nguội hỗn hợp phản ứng tới nhiệt độ phòng, đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc đá lạnh, khuấy đều tới khi có kết tủa rắn tạo ra Lọc hút sản phẩm trên phễu Buchner, rửa

kỹ bằng nước lạnh và dung dịch NaOH loãng Chất rắn thu được, được kết tinh lại bằng etanol tuyệt đối, sản phẩm thu được là tinh thể trắng, mịn

+ Ar - CHO

(- H2O) Clorofom

CH3 COCH = CH - Ar O

piperi®in

Cách làm : Cho vào bình cầu 1 cổ dung tích 100ml hỗn hợp gồm 0,005mol 3 -

axetyl - 4 - metyl cumarin, 0,005 mol anđehit thơm, 25ml clorofom, 4 giọt piperiđin làm xúc tác Lắp sinh hàn hồi lưu và đun sôi hỗn hợp suốt 65-70 giờ Khi bắt đầu đun,

các hợp chất đều tan hết thành dung dịch trong suốt, đun sôi tiếp thì trường hợp p -

Nitrobenzanđehit tạo kết tủa ngay, tiến hành lọc nóng sản phẩm trên phễu Buchner, rửa bằng clorofom nóng và kết tinh lại bằng DMF Đối với các anđehit thơm khác thì

không thấy hiện tượng kết tủa khi đun nóng Đổ dung dịch ra cốc thuỷ tinh, để bay hơi bớt dung môi, dùng cồn tuyệt đối để kết tinh, sau thời gian đều thấy có kết tủa bám trên cốc, lọc sản phẩm trên phễu Buchner, rửa bằng cồn và kết tinh lại bằng etanol tuyệt

đối Kết quả đã thu được 15 xeton α, β - không no được tạo ra bằng phản ứng ngưng tụ

của 3 - axetyl - 4 - metylcumarin với anđehit thơm, cụ thể Ar - CHO là :

Một điều đặc biệt là khi ngưng tụ với salicylanđehit trong điều kiện tương tự,

chúng tôi đã không thu được xeton α, β - không no đơn thuần mà lại nhận được sản

phẩm có cấu tạo sau :

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 38

O

O

CH3 COCH3

O

+

CHO HO

Clorofom

CH3 CO

2.3 Tổng hợp các xeton α, β - không no dãy cromon:

O CH 3 O

COCH3 O

Cån

Hoặc

O CH 3 O

COCH3 O

Cån

Cách làm : Cho vào bình cầu 1 cổ dung tích 100ml hỗn hợp gồm 0,005mol 3 -

axetyl - 2 - metylcromon, 0,005mol anđehit thơm, 25ml cồn 960, 7 - 8 giọt piperiđin làm xúc tác Lắp sinh hàn hồi lưu và đun sôi hỗn hợp suốt 80-100 giờ Khi bắt đầu đun, các hợp chất đều tan hết thành dung dịch trong suốt, đun sôi tiếp thì trường hợp anđehít

thơm là p - Nitrobenzanđehit tạo kết tủa ngay, tiến hành lọc nóng sản phẩm trên phễu

Buchner và rửa bằng cồn nóng, sau đó kết tinh lại sản phẩm bằng DMF Với Clobenzandehit chúng tôi thay piperiđin bằng KOH 10% và tiến hành đun trong

khoảng 10 - 15 giờ phản ứng kết thúc, cho bay hơi bớt dung môi, sau đó dùng clorofom

để kết tinh, để hỗn hợp trong nước đá lạnh sau thời gian thu được chất rắn, lọc hút trên phễu Buchner và rửa bằng HCl Chất rắn được kết tinh lại bằng cồn tuyệt đối

Kết quả đã thu được 02 xeton α, β- không no cụ thể :

Ar - CHO là :

1 p - Nitro benzanđehit

2 p - Clo benzanđehit

Kết quả được giới thiệu trong bảng 2 (trang 54)

Điều đáng ngạc nhiên, khi tiến hành ngưng tụ 3 - axetyl-2-metylcumon với m - nitroơbenzanđehit trong dung môi etanol, KOH 10%, chúng tôi lại không thu được

xeton α, β- không no như mong muốn mà lại là hợp chất kiểu flavanon :

OH

COCH=CH -

NO2

KOH m-O2NC6H4CHO