Tiểu luận (HÓA DƯỢC) Nghiên cứu VÀ ỨNG DỤNG CÁC HỢP CHẤT AZOMETIN, OXIM VÀ HYDRAZON

Các base azometin, các oxim và các hydrazon đã được các nhà khoa học trên thế giới nghiên cứu từ lâu, không chỉ được sử dụng như một chất trung gian để tổng hợp một số hợp chất dị vòng c

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, nhu cầu thuốc phòng và điều trị bệnh là rất lớn, đặc biệt là các bệnh nhiễm khuẩn nên việc tìm ra các thuốc mới càng cấp thiết hơn

Giữa cấu trúc hoá học và tác dụng dược lý thường có mối quan hệ mật thiết, do đó người ta đã tìm tòi và lựa chọn ra những khung và nhóm chức có tác dụng sinh học để tổng hợp, bán tổng hợp ra thuốc mới

Các base azometin, các oxim và các hydrazon đã được các nhà khoa học trên thế giới nghiên cứu từ lâu, không chỉ được sử dụng như một chất trung gian để tổng hợp một số hợp chất dị vòng chứa N hay tổng hợp

- aminoceton mà chính bản thân nó cùng có một số tác dụng sinh học như kháng khuẩn, kháng nấm, điều trị lao, hủi, lợi tiểu Nhiều chất trong số đó

đã được dùng làm thuốc

Tetracyclin là một kháng sinh trong họ kháng sinh Tetracyclin, là những dẫn chất của octahydronaphtacen 4 vòng có tác dụng trên nhiều loại cầu khuẩn và trực khuẩn Gram(+), Gram(-) Hiện nay tetracyclin ít được sử dụng cho trẻ em vì dễ tạo phức chelat với canxi do đó làm vàng răng trẻ em, hơn nữa nó có vị rất đắng

Vỡ những lý do trờn, ngày càng cú nhiều nghiờn cứu với định hướng kết hợp cấu trúc azometin (- CH = N - ), oxim ( = N - OH ), hydrazon ( - HC

= N - NH - ) với tetracyclin nhằm hy vọng tổng hợp ra một số hợp chất mới

có tác dụng sinh học và ứng dụng được vào thực tế điều trị lâm sàng

1 SƠ LƯỢC VỀ LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU VÀ ỨNG DỤNG CÁC HỢP CHẤT AZOMETIN, OXIM VÀ HYDRAZON

1.1 Azometin

Các azometin ( base Schiff ) là những hợp chất hữu cơ trong phân tử có chứa nhóm imin ( - CH = N - ), chúng đã được nghiên cứu từ lâu và là sản phẩm trung gian để tổng hợp một số hợp chất có tác dụng sinh học (-aminoceton, các hợp chất dị vòng chứa N như quinolin, pyrazol, thiazol ), bản thân chúng cũng có tác dụng sinh học

Vào khoảng năm 1850 khi trộn một hỗn hợp đồng phân tử benzadehyd

và anilin thì Laurent và Gerhard thu được một hợp chất có công thức C13H11N gọi là benzoylanilid (Sau này người ta tìm ra công thức cấu tạo là C6H5 - CH

= N - C6H5 và gọi tên là benzylidenanilin hay benzalanilin ) Đây là chất đầu tiên thuộc dãy anilin thế

Từ năm 1864 đến nay, nhiều tác giả trên thế giới đã tiếp tục nghiên cứu một cách có hệ thống phản ứng của các aldehyd với amin bậc 1, bậc 2 thuộc dãy béo, dãy thơm và dị vòng

Ví dụ: Amin bậc 1 ( 1 mol )

Tại Việt Nam cũng đã có một số công trình nghiên cứu về vấn đề này (GS-Đặng Như Tại và cộng sự)

Tại Trường Đại học Dược Hà Nội cũng đã có một số luận án PTS nghiên cứu tổng hợp các azometin từ các aldehyd thơm và amin thơm làm chất trung gian tổng hợp các dẫn chất thuộc dãy -aminoceton

1.2 Một số azometin - oxim và hydrazon dùng làm thuốc

R-CHO + H2N – R’ R – CH = N – R’ + H2O

B ng 1 M t s Azometin-Oxim-Hydrazon dùng l m thu c ảng 1 Một số Azometin-Oxim-Hydrazon dùng làm thuốc ột số Azometin-Oxim-Hydrazon dùng làm thuốc ố Azometin-Oxim-Hydrazon dùng làm thuốc àm thuốc ố Azometin-Oxim-Hydrazon dùng làm thuốc

ST

T

DỤNG

( 3 methoxy 4

-hydroxy benzaldehyđ

Isonicotinoylhydrazon N

OCH3

Chống lao

( p acetamidobenzal

-dehyd thiosemicarbazon)

C

CH3 NH O

CH N NH C

NH2

S

Chống lao

3 Nitrofuran, furacin

(5 nitro 2 -furfuraldehyd

Semicarbazon

o

O2N CH N NH C

O

NH2 Kháng

khuẩn

(Anti - 5 - nitro

furaldoxim

nấm 5

O

O

NH2 Kháng

khuẩn

6

N CH CCl3

CH3

Điều trị chứng biếng ăn 7

Ambuside

OH

CH3

S NH CH2 CH CH2

S

H2N

Thuốc lợi tiểu

8

Terizidone

HC

N O

H

O N O H

Thuốc chống lao

2 SƠ LƯỢC VỀ TETRACYCLIN

Tetracyclin là một trong những dẫn xuất của octahydronaphtacen 4 vòng Đây là một kháng sinh trong nhóm kháng sinh có tên là tetracyclin Các tetracyclin được chia thành 2 nhóm:

+ Các tetracyclin thiên nhiên có nguồn gốc từ Streptomyces

+ Các tetracyclin bán tổng hợp

Các kháng sinh trong nhóm này có khung cấu trúc chung như sau:

R6

R1

OH

R3

COR5

OH

CH3

CH3

R4

OH

7 8 10

5a5 4a4 3

2 6

Các tetracyclin đều ở dưới dạng bột kết tinh màu vàng, vị đắng Dạng base rất ít tan trong nước, tan trong ethanol và các dung môi hữu cơ ít phân cực Dạng muối hydroclorid tan được trong nước Là những hợp chất lưỡng tính có thể tạo muối với acid và kiềm Đặc biệt các tetracyclin tạo ra những chelat bền vững với một số kim loại như Ca, Mg, Fe do đó răng trẻ em bị nhuộm vàng khi dùng tetracylin lâu ngày ( 2  3 tuần ) Theo một số tác giả các tetracyclin đọng lại ở trong răng trong những giai đoạn đầu của sự calci hoá, có ái lực với Ca của xương, do đó trẻ em dưới 8 tuổi có thể bị hỏng men răng, phụ nữ có mang dùng tetracyclin thì có thể giảm sự phát triển của xương dài và các nụ răng của thai người Nói chung các tetracylin có hoạt phổ tác

dụng rộng, bao gồm nhiều loại cầu khuẩn và trực khuẩn Gram(+) và Gram(-), xoắn khuẩn, Rickettsia, Trichomonas, Amip, giun kim, Chlamydia, Mycoplasma, không có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh, trực khuẩn lao, Proteus, Candida albicans Tuy vậy các tetracyclin có tác dụng mạnh yếu

khác nhau trên một số vi khuẩn Ví dụ như với tụ cầu, lậu cầu, màng não cầu

thì clotetracyclin có tác dụng tốt hơn tetracylin, oxytetracyclin nhưng đối với trực khuẩn lỵ thì nguợc lại

Các tetracyclin khác nhau cũng có thời hạn bán huỷ khác nhau, có mức

độ liên kết với protein của huyết thanh khác nhau do đó có liều dùng và mục đích điều trị cũng khác nhau Ví dụ như doxycyclin hấp thụ nhanh và gần như trọn vẹn, bài xuất lại rất chậm nên duy trì nồng độ trong máu khoảng 24 (h), trong khi đó tetracyclin lại bài xuất rất nhanh trong nước tiểu, do đó khi dùng doxycyclin chỉ nên dùng ngày 1 lần với liều lượng thấp và không nên dùng trong trường hợp nhiễm khuẩn đường niệu và bệnh nhân bị thiểu năng thận Hai trường hợp này thì nên dùng tetracyclin có tác dụng ngắn hạn do bài xuất nhanh

3 TÍNH CHẤT CHUNG CỦA CÁC OXIM HYDRAZON -AZOMETIN.

3.1 Tính chất vật lí

* Oxim

Được hình thành do sự kết hợp của hydroxylamin với aldehyd hoặc ceton Oxim thường là các chất rắn kết tinh, có điểm chảy xác định, ít tan trong nước( Trừ acetoxim ), tan trong alcolethylic, ether, DMF Oxim của các aldehyd thơm và các ceton không đối xứng RCOR’ tồn tại dưới 2 dạng đồng phân syn và anti Dạng syn ( cấu hình cis ) là dạng có nhóm OH ở cùng phía với gốc R hoặc Ar liên kết với Cacbon trong nhóm còn dạng anti có cấu hình đối lập Điểm nóng chảy của oxim dạng anti cao hơn dạng syn

* Azometin

Là những chất có cấu trúc imin ( - CH = N - ) thường không bền do khuynh hướng polyme hoá, ngưng tụ hoặc thuỷ phân Dạng mạch hở thường không bền, không thể tách ra thành dạng tự do

Các azometin có cấu trúc thế thì bền vững hơn azometin có cấu trúc không thế

Với các azometin thế ở N ( dãy N - alkyl hoá hoặc N - aryl hoá ) cấu trúc R - CH = N - R’ thì gốc R là mạch hở thường là chất lỏng và kém bền, trong đó cấu trúc CH2 = N - R’ tồn tại ở trạng thái trimer hoá song cấu trúc của nó là một dị vòng, các chất khác nhanh chóng bị trùng hợp hoá Với gốc

R thơm thì azometin là những chất rắn kết tinh, tồn tại dưới dạng đơn phân tử,

có tính kiềm, ít tan trong nước, tan trong alcol, cloroform, benzen, DMF , không tan trong ether

*Hydrazon

Phần lớn hydrazon thơm là chất kết tinh

Các hydrazon vừa mới điều chế thường có mầu vàng nhạt hoặc không mầu

Xác định điểm nóng chảy là một trong những cách để định tính các hợp chất carbonyl, tuy nhiên việc xác định điểm nóng chảy của các hydrazon có khó khăn do nó dễ bị phân huỷ bởi nhiệt

3.2 Tính chất hoá học

* Oxim

+ Phản ứng thuỷ phân

Khi đun nóng oxim với dung dịch acid vô cơ trong nước nó bị thuỷ phân trở thành hợp chất carbonyl ban đầu và hydroxylamin

R C

C

R

+ Phản ứng khử hoá

oxim bị khử hoá tạo sản phẩm là amin bậc 1 bởi các tác nhân khử thường dùng như LiAlH4, ZnCl2, Natri trong alcol, , không nên dùng chất khử acid để tránh thuỷ phân

+ H2O  H + H2N – OH

R CH

C

R

Oxim của cyclohexanon khi hydro hoá với xúc tác đen platin trong dung dịch alcol - nước và hydrocloric tạo ra cyclohexyl hydroxylamin

Các aldoxim khi bị khử hoá cũng có thể tạo thành hydroxylamin và amoniac

RCH2 RCH2

+ Các phản ứng alkyl hoá và acyl hoá

Oxim tác dụng với methyl iodua trong môi trường trung tính sẽ tạo ra dẫn xuất N-methyl

C

R

CH3

CH3 C

C

C

C

+

I

R

CH3 O

CH3I C

R

Trong môi trường kiềm phản ứng methyl hoá xảy ra ở nguyên tử Oxy

C N

R

OH- R C N

-C N

R

+ Ngoài những phản ứng trên oxim còn tham gia một phản ứng rất quan trọng nữa, đó là chuyển vị Beckmann

Khi cho anhydrid acetic hoặc acetylclorid tác dụng với cetoxim đáng lẽ thu được dẫn xuất acetyl của oxim thì Beckmann(1886) lại thu được amid thế Những amid đó là đồng phân của oxim ban đầu và được tạo thành bằng cách chuyển vị nội phân tử gọi là chuyển vị Beckmann

+ H2  

3 H2   + H2O + NH3

+

N

C6H5 C6H5

OH

C N

HO C6H5

C6H5

C N

O C6H5

H

C6H5 C

C

C

C

C

C

C

C

* Các azometin

Tính chất cơ bản của azometin là do liên kết đôi (-HC=N-) không tương tự như các liên kết đôi ethylenic(C=C) Các hợp chất này được phân biệt bởi 3 tính chất cơ bản sau

- Tính base

- Phản ứng cộng hợp

- Sự dễ dàng cắt mạch mà điển hình là phản ứng thuỷ phân

a Tính base

Do trên nguyên tử N có cặp điện tử không chia sẻ nên N là một trung tâm base Lewis Liên hợp (n,) có ảnh hưởng nhất định đến tính chất base của hợp chất azometin.Ngoài ra,các nhóm thế trên nhân thơm của phần amin cũng ảnh hưởng rõ rệt đến tính base này

Kết hợp với acid tạo muối

R - CH = N - R’ + HCl  

b Phản ứng cộng

- Cộng hợp hydro

R-CH=N-R’ +H2    R - CH2 - NH - R’

- Cộng hợp halogen

Sản phẩm cộng hợp halogen vào azometin làm bão hoà dây nối đôi R-CH=N-R’ + Br2    R - CHBr - NBr - R’

C

C

C

C

N H

CH

(+)

- Cộng hợp các acid sulfurơ và các sulfit kiềm

C6H5 - CH = N - C6H5 + H2SO3   C6H5 - CH - N - C6H5

- Cộng hợp với acid cyanhydric : cho sản phẩm là nitril

R - CH = N - R’ + HCN   R - CH - NH - R’

- Cộng hợp với các hợp chất cơ magie

Theo Busch và cộng sự, các hợp chất cơ magie có thể tham gia phản ứng cộng với các azometin là dẫn chất của aldehyd thơm với các amin thơm

Ar - CH = N - Ar + RMgX   Ar - CH - N - Ar







H2O Ar - CH - NHAr + MgX(OH)

- Cộng hợp với các ceton

Các ceton có hydro linh động ở vị trí  sẽ cộng hợp được với các azometin tạo thành hợp chất -aminoceton, phản ứng thường cần xúc tác acid

R - CH = N - R’ + H3C - CO - C6H5    R - CH - NH - R’

c.Phản ứng cắt mạch

- Phản ứng thuỷ phân các azometin thế

Các azometin N-alkyl bị thuỷ phân bởi dung dịch NaOH 30%, trong khi đó các base azometin N-aryl thì bền vững trong kiềm và bị thuỷ phân dễ dàng ở nhiệt độ lạnh với sự có mặt của acid vô cơ tạo aldehyd và amin tương ứng

R - CH = N - R’ + H2O  RCHO + H2N - R’

d Độ bền vững của các azometin

H SO3H

CN

R

CH2 – CO – C6H5

Các azometin được tạo thành từ aldehyd thơm và amin thơm mới bền vững, còn tạo thành từ aldehyd mạch hở và amin mạch hở thì thường không bền, dễ bị trùng hợp ( đặc biệt nhiều chất dễ bị trimer hoá ) tạo hợp chất dị vòng

N

CH3

H2C N CH3 3

* Hydrazon

+ Phản ứng thuỷ phân

Đun nóng với acid vô cơ loãng bị thuỷ phân thành hydrazin và hợp chất carbonyl

C6H5-CH2-NH = N = CH - R + H2O   RCHO + C6H5 - CH2 - N = NH

+ Với sự có mặt của ZnCl2, arylhydrazon của một số lớn các hợp chất carbonyl bị chuyển thành indol và amoniac Phản ứng được tiến hành bằng cách nung chảy ở 180oC trên bình cách dầu

C6H5 NH N CH CH2 CH3 NH3 +

NH

CH3

( propanal hydrazon ) 3 - metyl Indol ( Scatol )

+ Phản ứng oxy hoá

Một số hydrazon thơm tạo hợp chất azoic có màu không bền

C

R

CH2 N NH C6H5

R'

C NH

R R'CH NH C6H5

R'CH N C6H5

( azoic có màu )

+ Phản ứng khử hoá

Các hydrazon bị khử hoá tạo amin bậc nhất

C N

R1

R2 NH R + 2H2 R NH2+R1 CH

R2 NH2

4 TỔNG HỢP CÁC DẪN CHẤT OXIM - AZOMETIN - HYDRAZON

4.1 Phương pháp tổng hợp chung

Tính hoạt động của nhóm carbonyl là do sự phân cực của liên kết luôn phân cực về phía oxy vì oxy có độ âm điện lớn hơn của carbon carbon của nhóm carbonyl là trung tâm tiếp nhận tác nhân ái nhân

Do đó dựa trên tính chất của nhóm carbonyl có thể ngưng tụ với các hợp chất kiểu B - NH2 tạo sản phẩm kết tinh có điểm nóng chảy xác định

C O

R

H+

C N

R R' B + H2O

4.2 Cơ chế phản ứng

Thực chất đây là phản ứng cộng hợp ái nhân vào nhóm carbonyl tạo ra sản phẩm cộng trung gian rất không bền và bị tách nước ngay thành sản phẩm ngưng tụ Cơ chế phản ứng được mô tả như sau:

C O

R

R' + H2

N B

C N

R

.

C O

R R' NH2B

+

-Nhanh C

OH

R R' NH B

H2O

-Đây là phản ứng thuận nghịch, cân bằng và tốc độ phản ứng phụ thuộc vào pH của môi trường Bước cộng hợp trong môi trường trung tính hoặc base đều xảy ra nhanh và bước dehydrat hoá là bước quyết định tốc độ phản ứng Bước dehydrat hoá luôn được xúc tác bởi acid nên thêm acid sẽ làm tăng tốc

C O

độ phản ứng Nếu chỉ tính đến hợp chất carbonyl, phản ứng cộng hợp thuận lợi khi [H+] cao, nhưng tác nhân B - NH2 trong môi trường [H+] lớn sẽ bị proton hoá tạo B - N+H3 làm mất đôi điện tử của nó Vì vậy điều kiện môi trường phản ứng tuỳ thuộc vào tính base của tác nhân B - NH2 và hoá tính của hợp chất carbonyl

4.3 Các yếu tố ảnh hưởng

a Yếu tố điện tử

Xét phản ứng cộng hợp ái nhân:

C O +

Có 2 yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng

+ Mật độ điện tử trên B càng lớn ( càng có tính base mạnh ) thì tốc độ phản ứng càng lớn và ngược lại

+ Điện tích dương ở carbon của nhóm carbonyl càng lớn thì tốc độ phản ứng càng lớn và ngược lại

* Các yếu tố ảnh hưởng đến mật độ điện tử trên phân tử amin

+ Gốc B

Nếu gốc B có khả năng đẩy điện tử ( Hiệu ứng +I, +M ) sẽ làm tăng khả năng tham gia phản ứng Do vậy khả năng tham gia phản ứng cộng ái nhân của phân tử amin tăng dần khi mật độ điện tử trên B càng lớn

Nếu gốc B có khả năng hút điện tử sẽ làm giảm mật độ điện tử trên N nên khả năng phản ứng của hợp chất giảm

+ Sự có mặt và vị trí của các nhóm thế trên nhân thơm cũng ảnh hưởng đến khả năng phản ứng.

Nhóm thế loại I ( ankyl, -OH, -OCH3 ) gây hiệu ứng +I, +M làm tăng mật độ điện tử trên N nên tham gia phản ứng cộng ái nhân AN dễ hơn anilin Nhóm thế loại II ( -CHO, -NO2, -COOH ) cản trở phản ứng xảy ra

Ví dụ:

Các amin thơm sau được sắp xếp theo khả năng phản ứng tăng dần

.

-NH2

N

O

NH2 C

HO

O < NH2< CH3 .NH2

* Xét yếu tố ảnh hưởng lên điện tích dương của carbon trên nhóm

carbonyl

R C

H

O

Nếu gốc R có khả năng hút điện tử ( -I, -M ) sẽ làm điện tích dương

trên C của nhóm carbonyl tăng nên, làm tăng khả năng phản ứng cộng hợp ái

nhân của hợp chất

Nếu gốc R có khả năng đẩy điện tử và khả năng này tăng lên theo số

lượng nguyên tử C sẽ làm điện tích dương phần trên C của carbonyl giảm dẫn

tới khả năng tham gia phản ứng cộng ái nhân càng giảm

Hiệu ứng liên hợp ( +M ) làm phân tử aldehyd thơm khó tham gia phản

ứng cộng ái nhân hơn formaldehyd Mặt khác sự có mặt và vị trí của các

nhóm thế trên nhân thơm cũng ảnh hưởng đến khả năng phản ứng của hợp

chất

 Các nhóm thế loại I gây hiệu ứng +I, +M làm tăng mật độ điện

tử trong nhân thơm và làm giảm điện tích trên C của nhóm carbonyl, làm khả

năng phản ứng kém hơn benzaldehyd

 Các nhóm thế loại II gây hiệu ứng -I, -M làm giảm mật độ điện

tử trên nhân thơm và làm tăng tính phân cực của liên kết carbonyl, phản ứng

cộng ái nhân dễ dàng xảy ra hơn

b Yếu tố không gian