Luận văn dược sĩ FULL (YHCT) đánh giá tác dụng điều trị của viên nén “tứ diệu định thống phong” trên bệnh nhân gút

Theo Y học hiện đại, nền tảng sinh bệnh học của gút là sự tăng AU máu,dẫn đến tình trạng lắng đọng các vi tinh thể urat tại khớp và mô.. Ngoài khả năng làm tăng AU máu và gây bệnh gút,rư

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh gút (Gout disease) là do rối loạn chuyển hóa purine, acid uric đượcsản sinh quá nhiều hoặc bài tiết quỏ ớt, gây nên sự lắng đọng các tinh thểmuối acid uric (urate crystal) dẫn đến phản ứng viêm Bệnh gút gặp ở mọiquốc gia, mọi dân tộc, tỷ lệ mắc bệnh cao hay thấp bị ảnh hưởng bởi các nhân

tố như mức độ phát triển kinh tế của mỗi quốc gia, hoàn cảnh, tập quán sinhhoạt, chủng tộc, di truyền, trình độ y học… theo thống kê khu vực Âu Mỹ tỷ

lệ mắc chứng acid uric máu cao chiếm 2-18% dân số, bệnh gút chiếm 0,37% dân số; tỷ lệ giữa nam và nữ là 20/1, nam giới phát bệnh cao nhất từ40-55 tuổi, nữ thường sau 50 tuổi Bệnh gút thuộc phạm trù “chứng tý”,

0,13-“bạch hổ lịch tiết”, “thống phong” của y học cổ truyền; bệnh phát sinh chủyếu do tiên thiên bất túc, chính khí hư hao, cảm thụ phong hàn thấp nhiệt tà,kốm thờm lao dục quá độ, ẩm thực bất tiết gây nên Bệnh lâu ngày khôngkhỏi làm cho huyết mạch ứ trệ, tân dịch ngưng tụ, đàm trọc trở trệ ở kinh lạcgây nên khớp sưng to, biến dạng, cứng khớp, kết hạt, tổn thương tạng phủ Theo Y học hiện đại, nền tảng sinh bệnh học của gút là sự tăng AU máu,dẫn đến tình trạng lắng đọng các vi tinh thể urat tại khớp và mô Lắng đọngtinh thể urat tại khớp gây phản ứng viêm cấp, biểu hiện lâm sàng là viêmkhớp cấp Lắng đọng ở mô dưới da gây ra hạt tôphi Đặc biệt, lắng đọng vitinh thể urat tại thận sẽ gây nên bệnh thận urat, sỏi thận và cuối cùng dẫn đếnsuy thận

Điều trị gút dựa trên cơ chế bệnh sinh, với hai mục tiêu chính:

1 Điều trị chống viêm giảm đau trong đợt cấp

2 Điều trị hạ AU máu bằng cách làm giảm sản xuất AU máu và/ hoặc làmtăng thải AU qua đường niệu và / hoặc điều chỉnh chế độ ăn

Tại Việt Nam, gút là một bệnh lý thường gặp trong số các bệnh vềxương khớp Tại khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai, từ năm 1991đến 2000, tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh gút điều trị nội trú chiếm 8,57%[13].Trong vài thập niên trở lại đây do đời sống ngày càng được nâng cao, nênchứng tăng AU máu và bệnh gút gặp ngày càng nhiều hơn Các thuốc Tây y

cú tác dụng nhanh mạnh nhưng lại không ít tác dụng phụ, việc điều trị mangtính liên tục và kéo dài , làm cho không ít bệnh nhân cân nhắc và e ngại khi

sử dụng Vì vậy chúng tôi tiến hành :

Đánh giá tác dụng điều trị của viên nén “Tứ diệu định thống phong”

trên bệnh nhân gút

Mục tiêu của đề tài:

1 Đánh giá tác dụng lâm sàng và một số chỉ số cận lâm sàng của viờn nộn “Tứ diệu định thống phong” trên bệnh nhân gút

2 Đỏnh giá tác dụng không mong muốn của thuốc

CHƯƠNG 1TỔNG QUAN

1.1 Bệnh gút theo YHHĐ

1.1.1 Định nghĩa và phân loại

Gút là tình trạng viêm khớp gây nên bởi sự lắng đọng các tinh thểMonosodium urat (MSU) trong dịch khớp hoặc mô Bao gồm gút nguyờnphát và gút thứ phát:

- Gút nguyờn phát do rối loạn chuyển hóa bẩm sinh hoặc giảm khả năngđào thải AU của thận mà không có tổn thương thực thể tại thận

- Gút thứ phát có liên quan đến các bệnh lý khác hoặc do thuốc

Trong cả hai loại, tình trạng tăng AU máu mạn tính có thể là hậu quả củatăng sản xuất AU hoặc giảm đào thải urat qua thận hoặc phối hợp cả hai cơchế Trên thực tế rất ít khi phân biệt được rõ ràng từng yếu tố, chúng thườngkết hợp với nhau [ 26]

Tăng AU

mỏu nguyờn

phỏt

Sản sinh quá nhiều AU

Tự phỏt,thiếu một hoặc hoàn toàn men HGPR; tăng hoạt động men PRPP synthetase.

Giảm đào thải AU Tự phát Tăng sinh và

giảm đào thải AU

Thiếu men glucose-6-phosphatase Thiếu men fructose-1-phosphate-aldolase

Tăng AU

máu thứ phát

Sản sinh quá nhiều AU

Chế độ ăn quá nhiều purin, bệnh lý tuỷ tăng sinh, tan máu

Giảm đào thải AU Suy thận, toan chuyển hoá, mất nước, thuốc

lợi tiểu….

Tăng sinh và giảm đào thải AU

Uống nhiều rượu bia

1.1.2 Dịch tễ học

Bệnh gút thường gặp ở nam giới tuổi trung niên, đỉnh khởi phát bệnh là

50 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh tăng dần ở cả hai giới nam và nữ ở các nhóm tuổi caohơn [ 3 ], [51] Nghiên cứu ở Rochester, Minnesota (2004) cho thấy tỷ lệ mắcbệnh gút có xu hướng tăng lên trong hơn hai thập kỷ qua [26]

Tỷ lệ hiện mắc bệnh gút ở Mỹ là 0,7% 1,4% ở nam giới và 0,5% 0,6% ở nữ giới [25] Tỷ lệ này tăng lên 4,4% - 5,2% ở nam và 1,8% - 2,0% ở

-nữ trong độ tuổi trên 65 [35]

Một nghiên cứu trờn cỏc thầy thuốc là nam giới trong thời gian trungbình 28 năm sau tốt nghiệp, tỷ lệ mắc gút là 5,8% ở người da trắng và 10,9%

ở người Mỹ gốc Phi [ 30]

Ở những bệnh nhân khởi phát gút sau 60 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh của nam và

nữ gần bằng nhau và nếu gút khởi phát sau 80 tuổi thì tỷ lệ nữ lại cao hơnnam Nghiên cứu của Harrold và cộng sự trên 6133 người thấy tỷ lệ nam/nữ =4,3; nữ có tuổi trung bình cao hơn (70 ± 13 tuổi) so với nam (58 ± 14 tuổi)với p< 0,001 và nữ mắc nhiều bệnh kết hợp và sử dụng lợi tiểu nhiều hơn(77% và 40%, p< 0,001) [41]

Tỷ lệ mới mắc và hiện mắc bệnh gút tỷ lệ thuận với tỷ lệ mới mắc vàhiện mắc của tình trạng tăng AU máu trong cộng đồng Tăng AU máu có liênquan rõ rệt với tăng nguy cơ mắc bệnh gút Những người có nồng độ AU mỏutrờn 10 mg/dl (595àmol/l), tỷ lệ mới mắc gút hàng năm là 70/1000 và tỷ lệmắc bệnh trong 5 năm là 30%, trong khi những người có nồng độ AU máudưới 7 mg/dl (416 àmol/l) thì tỷ lệ mới mắc hàng năm chỉ chiếm 0,9/1000 và

tỷ lệ mắc bệnh trong 5 năm là 0,6% [ 26 ]

Nguy cơ tiến triển bệnh gút và độ tuổi khởi phát liên quan đến khoảngthời gian và mức độ tăng AU máu Ở những người có nồng độ AU máu trongkhoảng 7,0 – 8,0 mg/dl (416 – 476 àmol/l) tỷ lệ mới mắc gút tích lũy là 3%,còn những người có nồng độ AU trên 9,0 mg/dl (535 àmol/l) thì tỷ lệ mới mắc

tớch lũy trong 5 năm chiếm 22% [35], [50] Các yếu tố khỏc cú mối tươngquan chặt chẽ với nồng độ AU máu và tỷ lệ mắc bệnh gút như : nồng độcreatinin máu, trọng lượng cơ thể, chiều cao, huyết áp và lượng rượu sử dụng[30].

Ở Việt Nam, Tạ Diệu Yên (Khoa cơ xương khớp, bệnh viện Bạch mai;1991-2000) thấy tỷ lệ bệnh nhân gút nằm điều trị nội trú chiếm 8,57% [ 23]

Lê Thanh Vân & CS (1999) qua nghiên cứu 412 sỹ quan quân đội thấy namgiới chiếm 89,09%; trong đó có 46,6% ở độ tuổi 51-60 [21 ]

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ gây bệnh

Yếu tố gia đình và chủng tộc : Các nghiên cứu gần đây cho biết, trong cơthể có nhiều gen tham gia kiểm soát, duy trì nồng độ AU máu , các gen này cóthể nằm trên nhiễm sắc thể thường hoặc nhiễm sắc thể giới tính X Tăng AUmáu và bệnh gút tiờn phát có thể do bất thường của 1 gen đơn độc hoặc củanhiều gen

Một số nghiên cứu cho thấy, tăng AU máu có liên quan chặt chẽ đến yếu

tố gia đình và chủng tộc Koh W.H (1998): 19/100 bệnh nhõn gút có liênquan đến yếu tố gia đình Zhang,-H-Y và cộng sự (2000): Thổ dõn các bộ tộc

ở Đài Loan mắc bệnh gút cao hơn so với người di cư từ nơi khác đến [56].Yếu tố tuổi và giới : Tăng AU máu và bệnh gút thường xuất hiện ở namgiới tuổi trên 30 Có thể gen ảnh hưởng tới nồng độ AU máu là gen trội vànằm trên nhiễm sắc thể giới tính X Hơn nữa , ở nam giới có nhiều thói quenliên quan đến tăng nguồn cung cấp và giảm thải trừ AU máu (uống nhiều rượubia, hút thuốc lỏ….) và một số bệnh lý như béo phì, tăng huyết áp

Béo phì : Bệnh gút thường kết hợp với một số rối loạn chuyển hoỏ khỏcnhư : rối loạn lipid máu, béo phì, đái tháo đường, tăng huyết áp Tạ Diệu Yên,Trần Ngọc Ân ( bệnh viện Bạch Mai ), đã bước đầu nghiên cứu tình trạngbéo phì liên quan đến bệnh gút Yu TF( 1989), Daniel và William (1993),

Tickly, Koh (1998), Lin( 2002)… cũng đó nhiờn cứu và đi đến nhận xét : nếubéo phì có chỉ số BMI > 25 thì nguy cơ mắc bệnh gấp 5 lần so với ngườikhông béo phì [40],[52]

Tăng huyết áp và bệnh tim mạch: Tăng huyết áp làm giảm bài tiết AUqua thận làm cho AU máu cao và ngược lại tăng AU máu và bệnh gút làm tổnthương thận cũng có thể dẫn tới tình trạng tăng huyết áp[2]

Uống nhiều bia rượu: làm tăng dị hoá ATP thành AMP làm tăng acidlactic mỏu gõy giảm đào thải AU qua thận, tăng sản suất AU, ngoài ra biarượu cũng là nguồn cung cấp purin ngoại sinh phong phú Kết quả cuối cùnglàm tăng AU máu[ 54] Ngoài khả năng làm tăng AU máu và gây bệnh gút,rượu bia còn là nguyên nhân khởi phát các đợt viêm cấp và làm giảm tác dụngcủa điều trị

Bệnh thận: Nhiều bệnh lý của hệ tiết niệu là nguyên nhân gây tăng AUmáu và bệnh gút như: suy thận, lắng đọng urat rải rác ở nhu mô thận, sỏi thận,sỏi đường tiết niệu, thận đa nang Các bệnh thận gây tăng AU máu là do giảm

độ thanh lọc AU, giảm bài tiết AU, tăng tái hấp thu AU ở ống lượn xa [47] Thực tế lâm sàng một số bệnh nhân bị suy thận nhưng không thấy tăng

AU máu kèm theo đó là do khi suy thận các con đường đào thải AU ngoàithận sẽ tăng cường hoạt động bù trừ để duy trì sự cân bằng AU [52]

Thuốc dùng trong điều trị : Một số thuốc đã được khẳng định là có vaitrò trong cơ chế gây tăng AU máu [2] ,[25]

+ Thuốc lợi tiểu: Pramingham nghiờn cứu thấy có 50% bệnh nhân gút cóliên quan đến thuốc lợi tiểu nhóm thiazide Dùng kéo dài có thể làm tăngthêm AU máu từ 80- 110µmol / l

+ Thuốc Salicylate : liều nhỏ dưới 2g/24h gây ức chế bài tiết urat ở ốngthận, liều cao > 3g/24h gây ức chế tái hấp thu

+ Thuốc chống lao : pyrazinamide, ethambutol, acid nicotinic làm giảmthanh thải AU qua thận

+ Cyclosporin, levodopa, phenylbutazol, corticoid và một số thuốc cảnquang cũng ảnh hưởng đến quá trình thanh thải AU ở thận gây tăng AU máu Tăng lipid máu: Kết quả nghiên cứu của Saggiani.F; Dilati.s ( 1996) chothấy 31,2% bệnh nhân có tăng lipid máu kèm theo tăng AU máu Phần lớnbệnh nhân có nồng độ Triglycerit >2,3 mmol/l thường có nồng độ AU máutăng (Dyer.D.R- 1998)

Đái tháo đường : Có 20% bệnh nhõn tăng AU máu và 33% bệnh nhõngỳt có rối loạn dung nạp glucose; 22,55% bệnh nhân đái tháo đường type 2 cótăng AU máu (Schroder.H.E -1995) Tình trạng nhiễm toan ở bệnh nhân đáitháo đường có liên quan đến việc đào thải urat qua đường thận

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh

Sự xuất hiện gút có xu hướng liên quan với tình trạng tăng AU máu mạntính, tuy nhiên chỉ khoảng 25% các trường hợp tăng AU máu sẽ dẫn đến bệnhgút [30],[35],[50] Con người là một trong số ít loài có men uricase khônghoạt động, kết quả là tăng nồng độ AU máu AU bảo vệ cơ thể chống lại quátrình thoái hóa bằng cách hoạt động tương tự chất chống oxy hóa Nồng độurat cao và trong các điều kiện nhất định sẽ kết tủa thành các tinh thể MSU vàkhi những tinh thể này lắng đọng trong bao hoạt dịch, dịch khớp hoặc cỏc mụkhỏc có thể dẫn đến bệnh gút

Từ lõu gút đã được xem là một bệnh rối loạn chuyển hoá có tính chất giađỡnh, khoảng 40% các bệnh nhõn gỳt có tiền sử gia đình [2 ] Cơ chế ditruyền đến nay vẫn chưa được biết rõ, nhưng các nghiên cứu đã tiến hành gợi

ý rằng nồng độ AU máu được kiểm soát bởi nhiều gen liên quan đến quá trìnhsản xuất và đào thải AU

Hình 1.1 : Cơ chế bệnh sinh của gút [49]

1.1.4.1 Tình trạng tăng AU máu

Nồng độ AU máu được duy trì ở mức tương đối hằng định trong cơ thể

là nhờ sự cân bằng giữa hai quá trình sản xuất và đào thải AU có nguồn gốcngoại sinh và nội sinh, là sản phẩm cuối của quá trình chuyển hóa purin trongthức ăn và acid nucleic trong quá trình đổi mới tế bào Hầu hết AU máu đượclọc tại cầu thận, 80% được tái hấp thu tại ống lượn gần, một số ít tại ống lượn

xa, sau đó một phần lại được bài tiết vào lòng ống thận Kết quả là khoảng10% AU được đào thải qua thận

AU máu cao có thể là hậu quả của tăng sản xuất AU hoặc giảm đào thải

AU qua thận 80% - 90% bệnh nhân gút nguyờn phát có tình trạng giảm đàothải AU niệu mặc dù chức năng thận bình thường, có thể do giảm quá trìnhlọc, tăng tái hấp thu hoặc giảm bài tiết, nhưng cơ chế nào là quan trọng nhấtthì vẫn chưa được rõ ràng

AU máu cao có thể thứ phát sau một số bệnh lý (suy thận, bệnh lý tủytăng sinh, béo phì, nghiện rượu và thuốc) Tổn thương thận gây tăng AU máuchủ yếu do giảm khối lượng lọc ở cầu thận và giảm bài tiết ở ống thận [42 ].Những bệnh nhân mắc bệnh thận do nhiễm độc chì dường như có xu hướngđặc biệt tiến triển thành bệnh gút Các nghiên cứu gần đây thấy phơi nhiễmvới chỡ cú thể góp phần gây tăng AU máu và gút trong một số trường hợp[34] Cơ chế tại thận là nguyên nhân của hầu hết các trường hợp tăng AU máuliên quan đến thuốc Aspirin liều thấp làm thay đổi khả năng giữ urat của thậntrong vòng một tuần sau điều trị, đặc biệt là ở người cao tuổi [28].Cyclosporin tác động đến dòng máu qua thận và chức năng ống thận

Khoảng 10% đến 20% bệnh nhân gút nguyờn phát là do tăng tổng hợppurin dẫn đến tăng sản sinh AU Có 4 loại rối loạn di truyền trong tổng hợppurin là:

(1) Tăng hoạt động men PRPP synthetase Bệnh này thường có liênquan đến nhiễm sắc thể giới tính X làm tăng quá trình tổng hợp purin nộisinh triệu chứng bao gồm : Tăng AU máu, sỏi thận và gút trước tuổi 20

Ở bệnh nhân nam dị hợp tử xuất hiện tăng AU máu, tăng AU niệu từ rấtsớm, tinh thần, trí tuệ chậm phát triển

Ở bệnh nhân nữ đồng hợp tử bệnh xuất hiện muận hơn ở tuổi sinh đẻ.(2) Thiếu men glucose-6-phosphatase

(3) Thiếu men fructose-1-phosphate aldolase

Hầu hết các bệnh lý liên quan đến tình trạng tăng AU máu thứ phỏt cúđặc trưng là sản xuất quá mức AU do tăng đổi mới tế bào như đa u tủy xương,

đa hồng cầu, thiếu máu huyết tán, rối loạn sinh tủy và tăng sinh lympho, vàcác bệnh lý ác tính khác

1.1.4.2 Quá trình lắng đọng AU và hình thành viêm do tinh thể

Ở nồng độ dưới 7,0 mg/dl (416 àmol/l) và pH bằng 7,4; AU gần như hòatan hoàn toàn dưới dạng ion dương urat Khi nồng độ AU trong máu lớn hơn7,0 mg/dl vượt quá nồng độ hòa tan tối đa, urat kết tủa thành các vi tinh thểMSU [ 35] Các điều kiện thuận lợi cho sự lắng đọng và kết tủa tinh thể baogồm nhiệt độ thấp (ở các khớp ngoại vi), giảm pH dịch ngoài tế bào, và giảm

khả năng gắn urat của protein máu Các MSU lắng đọng ở khớp gây tổnthương sụn, màng hoạt dịch, bao khớp Qua chỗ sụn bị tổn thương , các tinhthể xâm nhập xuống tận lớp xương dưới sụn, hình thành các hạt tôphi, gõyphỏ huỷ xương dưới dạng ổ khuyết xương hình cầu Viờm màng hoạt dịch,tăng sinh màng hoạt dịch là tổn thương thứ phát [10].

Sự lắng đọng các tinh thể ở tổ chức tạo thành các hạt tôphi kích thước tonhỏ khác nhau, lắng đọng MSU ở kẽ thận dẫn tới tổn thương thận : Viêm thận

kẽ, xơ hoá cầu thận, sỏi thận, suy thận, đây là yếu tố tiên lượng quan trọng.Các yếu tố có vai trò trong đáp ứng viêm với vi tinh thể vẫn chưa đượchiểu rõ Khả năng gõy viờm của tinh thể liên quan đến việc gắn vào cácimmunoglobulin và protein, đặc biệt là bổ thể và lipoprotein Phức hợp nàygắn vào cơ quan thụ cảm ở bề mặt đại thực bào và dưỡng bào, dẫn đến hoạthóa và giải phóng các cytokine, yếu tố hóa học và các hoạt chất trung giankhác Tiếp theo là quá trình hóa ứng động tế bào thực bào đặc biệt là bạch cầutrung tính vào mụ viờm Cỏc đại thực bào sẽ thực bào tinh thể urat và phá hủylysosome giải phóng arachidonate, collagenase, các gốc oxy hoá Yếu tố gópphần kết thúc quá trình viêm bao gồm sự phân hủy các tinh thể bởi menmyeloperoxidase, tăng nhiệt độ và tưới máu dẫn đến các tinh thể bị phá hủy

và đào thải ra khỏi khớp

Tuy nhiên tại sao và khi nào cơn gút đầu tiên xảy ra vẫn còn chưa đượcsáng tỏ [27] Có giả thuyết cho rằng nó liên quan đến tình trạng tăng đột ngộthoặc giảm đột ngột nồng độ AU máu (trên nền tăng AU máu) hơn là tìnhtrạng tăng AU máu cao kéo dài từ từ

1.1.5 Lâm sàng, cận lâm sàng

Tiến triển của gút qua 3 giai đoạn sau :

Hình 1 2: Diễn biến tự nhiên của gút qua ba giai đoạn [35]

1.1.5.1 Tăng AU mỏu khụng triệu chứng

Tăng AU máu được định nghĩa khi nồng độ AU mỏu trờn 7,0 mg/dl(416àmol/l) ở nam và phụ nữ sau mãn kinh, trờn 6,0 mg/dl (360 àmol/l) ở phụ

nữ chưa mãn kinh [7]

Thời gian từ khi tăng AU máu đến khi xuất hiện cơn gút cấp là khoảng

10 đến 30 năm, chưa có bằng chứng chứng tỏ có sự tổn thương của bất kỳ cơquan nào trong giai đoạn này [35 ]

1.1.5.2 Cơn gút cấp và gút giữa các đợt cấp

Cơn gút cấp đặc trưng bởi tình trạng viêm khớp khởi phát đột ngột, đau

dữ dội, kèm theo sưng, nóng và đỏ ở khớp bị tổn thương, đau tăng dần đếnmức tối đa sau 8-12 tiếng Có khoảng 50% bệnh nhân cú cỏc dấu hiệu báotrước như : rối loạn tiờu hoỏ, nhức đầu, mỏi mệt, đái nhiều và nóng buốt, sốtnhẹ[4]

Cơn gút ban đầu thường chỉ ảnh hưởng đến một khớp (85% - 90% bệnhnhân) và hơn 1/2 các trường hợp là ở khớp bàn ngón chân cái Trong giaiđoạn sớm của gút, các khớp bàn ngón chân, khớp cổ chân, gót chân và khớpgối cũng có thể bị tổn thương Các khớp cổ tay, bàn ngón tay và khớp khuỷu

là vị trí tổn thương thường gặp trong những đợt cấp ở giai đoạn sau Ở phụ nữlớn tuổi, tổn thương các khớp nhỏ ở ngón tay (các khớp đã bị tổn thươngtrước đó do viêm xương khớp) thường thấy sớm hơn trong đợt gút cấp

Viêm nhiều khớp trong cơn gút đầu tiên chiếm khoảng 10 - 15% cáctrường hợp [22] Sau khi cơn gút cấp kết thúc, giữa các đợt cấp hoàn toànkhông có triệu chứng lâm sàng Lúc đầu, khoảng thời gian giữa các đợt cấpdài, thay đổi từ vài tháng đến vài năm, nhưng sau đó các đợt cấp xuất hiệnngày càng nhiều, khởi phát ít cấp tính hơn, thời gian viêm kéo dài hơn và tổnthương nhiều khớp hơn Trong một nghiên cứu được tiến hành trước khi sửdụng các thuốc làm giảm AU máu thấy 78% bệnh nhân xuất hiện cơn gút thứhai trong vòng 2 năm và 93% có cơn gút thứ hai trong vòng 10 năm [31].Giữa các đợt cấp, các khớp đã bị tổn thương hầu như không có triệuchứng, nhưng các vi tinh thể MSU vẫn tiếp tục lắng đọng Vì vậy có thể tìmthấy tinh thể urat trong dịch khớp và phát hiện các tổn thương xương trênphim chụp X-quang Cuối cùng, sau khoảng 10 đến 20 năm với các đợt gútcấp, bệnh tiến triển thành gút mạn có hạt tôphi

* Cận lâm sàng :

- AU máu tăng trong khoảng 60 - 70% các trường hợp [2 ]

- Dịch khớp viêm rất giàu tế bào( trên 50000bạch cầu/1 mm 3) chủ yếu

là bạch cầu đa nhõn thoỏi hoỏ Nếu tìm thấy tinh thể MSU, cho phép chẩnđoán xác định gút Đó là tinh thể nhọn hai đầu, số lượng thay đổi, nằm ở tronghoặc ngoài bạch cầu, dưới kính hiển vi phân cực, tinh thể này phân cực rõ

- Bạch cầu tăng, trong đó bạch cầu đa nhân trung tính tăng Tốc độ máulắng tăng cao.

1.1.5.3 Gút mạn có hạt tôphi

Trong giai đoạn gút mạn, sau đợt cấp, các khớp bị tổn thương không trở

về bình thường và có thể vẫn sưng Ngoài ra thường xuất hiện các hạt tôphi

* Hạt tôphi

Hạt tôphi dưới da bắt đầu xuất hiện ở xung quanh khớp và bao hoạt dịch,đặc biệt là quanh khớp gối và khớp khuỷu, dọc theo gân ở bàn tay và bànchân, quanh các khớp đốt ngón giữa và xa ở bàn tay Các hạt tụphi thườngchắc và di động, da phủ phía trên có thể bình thường hoặc mỏng và đỏ Khicác hạt vỡ ra bề mặt, chất lắng đọng trông như phấn và có màu kem hoặcvàng nhạt Hạt tô phi có thể xuất hiện ở những nơi khác như vành tai, trongnội tạng như cơ tim, ngoại tâm mạc, van động mạch chủ, ngoài màng cứngcột sống

Tiến triển hình thành hạt tôphi khác nhau tùy từng bệnh nhân Sau 10năm kể từ khi xuất hiện cơn gút đầu tiên vẫn có khoảng 50% số bệnh nhânchưa xuất hiện hạt tụphi, nhưng nói chung nếu bệnh nhân không được điều trịgiảm nồng độ AU huyết thanh, thời gian trung bình từ cơn gút đầu tiên đếngiai đoạn gút mạn có hạt tô phi là khoảng 12 năm [32]

Tỷ lệ xuất hiện hạt tôphi có liên quan dến nồng độ AU máu Gutman nghiêncứu 722 bệnh nhân có nồng độ AU máu là 546µmol/l không thấy có hạt tụphi, ở

456 bệnh nhân có nồng độ từ 600 - 660 µmol/l có hạt tụphi nhỏ và vừa, ở 111bệnh nhân có nồng độ > 660 thấy có hạt tụphi lớn Kích thước và số lượng của hạttụphi cũng phụ thuộc vào quá trình điều trị, giảm nồng độ AU mỏu đó làm giảm

sự xuất hiện của hạt tụphi ở những bệnh nhân gút [ 35], [54]

* Viêm đa khớp

Các khớp bị viêm thường là các khớp nhỏ và nhỡ: bàn ngón chân và tay,đốt ngón gần,cổ tay, gối, khuỷu Viêm có tính chất đối xứng, thường viêmnhẹ, không đau nhiều, diễn biến khá chậm; các khớp háng, vai và cột sốngkhông tổn thương

* Lắng đọng MSU ở một số cơ quan khác

Zhang.K Liu L-HanY (2000) báo cáo 11 trường hợp tìm thấy tinh thểMSU lắng đọng ở dịch màng phổi [56]

Yen.H.L, Cheng CH, Liu J W (2002) báo cáo 1 bệnh nhân bị gút mạn

có lắng đọng MSU tại các đĩa đệm cột sống cổ C4-C5 gây chèn ép tuỷ [55 ]

* Cận lâm sàng

- X quang ở giai đoạn sớm thường là bình thường, sau đó thấy những vùngkhuyết xương hình hốc ở các đầu xương, hay gặp là xương đốt ngón chân, ngóntay, xương bàn tay, bàn chân, đôi khi ở cổ tay, khuỷu và gối Khuyết lúc đầu ởdưới sụn và vỏ xương, khe hớp hẹp rõ rệt, sau cùng hình khuyết lớn dần và tạonên hình huỷ xương, xung quanh có những vệt vụi hoỏ [4]

- Trên phim chụp MRI cho thấy những hình ảnh cụ thể về sự lắng đọng

AU tại khớp [29 ]

1.1.5.4 Các bệnh lý liên quan

Một số các bệnh mạn tính có liên quan đến bệnh gút và tăng AU máu (cảhai loại nguyờn phỏt và thứ phát), hay gặp là bệnh thận Hầu hết tổn thươngthận ở bệnh nhân gút tiờn phát là xơ hóa thận do tăng huyết áp Tuy nhiên,tăng AU máu có thể là nguyên nhân trực tiếp trong tiến triển của bệnh thận vàtăng huyết áp

Bệnh lý thận cấp tính do AU có liên quan với hội chứng ly giải khối ugặp ở bệnh nhân lơ xê mi hoặc u lympho đang điều trị hóa chất

Mối liên quan giữa gút với bệnh thận và nhiễm độc chì mạn tính đượcchú ý ở một số cộng đồng dân cư Ở Mỹ người ta cho rằng mối liên quan này

là do uống rượu whisky sản xuất lậu có chứa chì cũng như nghề nghiệp tiếpxúc với chì [31]

Suy thận: MSU lắng đọng rải rác ở nhu mô thận ban đầu không biểu hiệntriệu chứng gì nhưng lâu dài có thể gây suy thận mạn tính Sự lắng đọng nàychỉ có thể phát hiện thông qua giải phẫu bệnh, trong đó các tinh thể MSUđược bao quanh bởi các tế bào viêm Trước kia, suy thận tiến triển rất hay gặp

ở gút, có 25% bệnh nhân gút tử vong do bệnh thận nhưng ngày nay tỷ lệ này

đã giảm đi nhiều [35] Tăng huyết áp, đái tháo đường, nhiễm độc chì mạn tính

và xơ vữa động mạch là những yếu tố quan trọng góp phần gây ra biến chứngnày Tuy nhiên trong thực tế mặc dù đã kiểm soát chặt chẽ huyết áp độngmạch ở bệnh nhân gút nhưng vẫn xuất hiện suy thận Bệnh lý thận mạn tính

do urat được mô tả là một tình trạng bệnh lý riêng gây ra bởi sự lắng đọng các

vi tinh thể MSU trong nhu mô và tháp thận [35]

1.1.5.6 Tiến triển của gút

Cơn gút cấp tính thông thường xuất hiện từ 1-2 cơn mỗi năm Khoảngcách giữa các cơn này ngắn lại dần, các lần sau thường kéo dài và nặng hơncác lần trước Lúc đầu viêm chỉ xuất hiện ở một khớp sau xuất hiện ở nhiềukhớp Gút mạn tiến triển chậm và kéo dài, bệnh tăng dần Sau khoảng 10-20năm kể từ cơn gút đầu tiên xuất hiện các hạt tụphi làm hạn chế vận động ,dần dần gây biến dạng khớp dẫn tới tàn phế Theo Gutmann thỡ có 62% sốbệnh nhân có cơn gút tái phát trong năm đầu tiên, 16% tái phát trong vòng 2năm, 11% trong vòng từ 2-5 năm, 4% trong vòng từ 5 - 10 năm và 7% không

có cơn tái phát trong vòng 10 năm

1.1.6 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Tiêu chuẩn Bennett và Wood (1968)[2]:

A Hoặc tìm thấy tinh thể MSU trong dịch khớp hoặc trong các hạt tô phi

B Hoặc có từ 2 tiêu chuẩn sau đây trở lên:

+ Tiền sử hoặc hiện tại có hai đợt sưng đau của một khớp với tính chấtkhởi phát đột ngột, đau dữ dội và khỏi hoàn toàn trong vòng hai tuần

+ Trong tiền sử hoặc hiện tại có sưng đau khớp bàn ngón chân cái vớitính chất như tiêu chuẩn trên

+ Tìm thấy hạt tô phi

+ Có đáp ứng nhanh (trong vòng 48 giờ) với điều trị bằng colchicintrong tiền sử hoặc hiện tại

Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn A hoặc 2 yếu tố của tiêu chuẩn B

* Chẩn đoán phân biệt

- Trong cơn gút cấp, cần phân biệt với một số bệnh nhiễm khuẩn như :viêm khớp nhiễm khuẩn, viêm tổ chức liên kết dưới da, thấp tim

- Gút mạn dễ nhầm với giả gút (viêm khớp do các tinh thể calciumpyrophosphate), viêm khớp dạng thấp, bệnh phong thể củ

1.1.7 Điều trị gút

Mục tiêu điều trị đối với bệnh nhân gút bao gồm : Điều trị cơn gút cấp;ngăn ngừa các cơn gút tiếp theo; đánh giá các yếu tố liên quan và yếu tố ảnhhưởng; điều trị hạ AU máu dài hạn nếu cần

1.1.7.1 Điều trị cơn gút cấp

Điều trị cơn gút cấp càng sớm càng tốt, mục đích là hạn chế đau và cáctriệu chứng khác Các thuốc để điều trị cơn gút cấp bao gồm colchicin, thuốcchống viêm không steroid (CVKS), ACTH và corticoid Yếu tố quyết địnhhiệu quả điều trị đợt cấp không phải là loại thuốc mà là thời điểm sử dụng saukhi khởi phát bệnh Nếu dùng ngay trong những phút đầu thỡ cỏc triệu chứng

có thể giảm nhanh và kết thúc đợt cấp Nhưng nếu không dùng thuốc trongvòng 48 tiếng thì sẽ cần ít nhất 2 ngày mới kiểm soát được bệnh [35]

- CVKS là thuốc được sử dụng nhiều nhất để điều trị gút vì khả năngdung nạp tốt Nên bắt đầu điều trị với liều tối đa và giảm dần khi các triệuchứng được cải thiện Không nên dùng CVKS ở bệnh nhân viêm loét dạ dày

tá tràng, thận trọng với bệnh nhân suy thận hoặc các bệnh lý có giảm tướimáu thận

- Colchicin là thuốc có hiệu quả điều trị tốt nhưng khả năng dung nạpkém hơn CVKS Thuốc dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch Tác dụngphụ trên tiêu hóa: Đầy hơi, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau quặn bụng Chống chỉđịnh tuyệt đối: bệnh nhân suy gan, suy thận, mức lọc cầu thận dưới 25ml/phỳt, tắc mật ngoài gan Thuốc gây ức chế tủy xương, nếu dùng khôngđúng có thể gây ngộ độc nặng, thậm chí tử vong

- Corticoid thường chỉ định cho những bệnh nhân có chống chỉ địnhdùng colchicin, CVKS hoặc điều trị nhưng không hiệu quả Ở Việt Nam, vìbệnh nhân thường không tuân thủ điều trị, nên để đề phòng các tác dụng phụ

không kiểm soát được, corticoid toàn thân được chỉ định rất hạn chế.Corticoid có thể được dùng đường tiêm nội khớp.

- Phòng cơn gút cấp tái phát bằng colchicin liều thấp hoặc uống một liềuCVKS cơ bản hàng ngày Nếu chỉ phòng bệnh bằng colchicin thì không kiểmsoát được tình trạng tăng AU mỏu nờn sự hình thành hạt tôphi và quá trình pháhủy khớp vẫn tiếp tục tiến triển mà khụng cú cỏc dấu hiệu của đợt gút cấp Liều Colchicin 0,5 – 0,6 mg 1-3 lần/ngày làm giảm sự xuất hiện cơn gútcấp xuống 75 - 85% [30] Liều này ớt gõy tác dụng phụ đường tiêu hóa,nhưng dùng kéo dài có thể gây biến chứng thần kinh cơ ở bệnh nhân suy thận,người già Biểu hiện là yếu cơ gốc chi, dị cảm đau, tăng creatinine kinase, bấtthường điện cơ, tuy nhiên có thể khỏi sau khi ngừng thuốc

Thuốc ức chế tổng hợp AU

- Allopurinol: Thuốc ức chế men xanthine oxidase, làm giảm AU máu ởbệnh nhân tăng AU máu do giảm đào thải và đặc biệt là do tăng sản sinh AU Chỉ định: bệnh nhân có hạt tôphi, sỏi thận, và không dung nạp thuốc tăngthải AU niệu

Liều dùng 300 mg/ngày (tối đa là 800 mg/ngày), giảm liều nếu có suythận Tác dụng phụ: sốt, đau đầu, ỉa chảy, khó tiêu, viêm màng phổi, viêm da

dị ứng, tăng phản ứng da, thúc đẩy cơn gút cấp và hội chứng quá mẫn doAllopurinol

- Febuxostat là thuốc ức chế xanthine oxidase mới, có nhiều ưu điểm hơnAllopurinol Thuốc chuyển hóa tại gan nên có thể dùng cho bệnh nhânsuy thận nhẹ đến vừa Thuốc cũng an toàn khi điều trị cho bệnh nhân suy ganmức độ nhẹ đến vừa và không gây ra phản ứng quá mẫn

Thuốc tăng thải AU đường niệu.

- Cơ chế: tăng thải AU qua thận, ức chế tái hấp thu ở ống thận, làm giảm

AU máu

- Chỉ định: Bệnh nhân có chức năng thận bình thường (MLCT trên 60ml/phỳt), không có tiền sử sỏi thận, không sử dụng salicylat, và trên 65 tuổi -Thuốc: Probenecid, Sulfinpyrazon, Benzbromarone Thuốc làm tăng

AU niệu có nguy cơ dẫn đến tăng lắng đọng các vi tinh thể urat ở ống thận vàtăng nguy cơ hình thành sỏi Hạn chế nguy cơ này bằng cách duy trì lượngnước tiểu trên 2 lớt/ngày, kiềm hóa nước tiểu, khởi liều thấp và tăng dần liều

Hình 1 3: Vị trí tác dụng của thuốc điều trị gút và tăng AU máu [42]

1.2 Bệnh gút theo quan điểm YHCT

1.2.1 Nghiên cứu về bệnh danh , lịch sử

Bệnh gút thuộc phạm trù “chứng tý” của y học cổ truyền, bệnh danhnày có từ rất sớm thấy trong sách “Nội kinh” “Tố vấn tý luận” chỉ rõ: “Phonghàn thấp tam khí tập hợp mà thành chứng tý, phong khí thịnh thành hành khí,hàn khí thịnh mà thành thống tý, thấp khí thịnh mà thành trọc tý” Cũn núi:

“Ẩm thực cũng là nơi xuất xứ của bệnh” Thời Đông Hán (Trung Quốc)Trương Trọng Cảnh gọi là “bệnh lịch tiết” cũng là một loại của chứng tý,cũng có thể gọi “cốt tý”, ụng núi: “Cỏc khớp chi đau nhức, chân sưng nề, hoa

mắt đoản khí, sốt, buồn nôn, Quế chi thược dược tri mẫu thang chủ trị ” Vàsáng tạo ra Cam thảo phụ tử thang, Ô đầu thang, Quế chi thược dược tri mẫuthang đến nay trên lâm sàng vẫn thường dùng Nhà Tùy( Trung Quốc), SàoNguyên Phương trong “Chủ bệnh nguyên hậu luận”, trên cơ sở “Tố vấn – Týluận” phân chứng tý thành “phong thấp tý”, “phong tý”, “phong bất nhõn”,

“phong hàn”… các chứng hậu, cho rằng “khớ huyết hư gặp phong thấp màthành bệnh”, điều này đối với hậu thế có ảnh hưởng rất lớn Đến thời đại Kimnguyên (Trung Quốc); Lý Đụng Viờn, Chu Đan Khờ đó loại bỏ các bệnh danhchứng tý, bệnh lịch tiết, lấy tờn khỏc “thống phong”, Lý thị cho rằng:

“Nguyờn nhân gây bệnh thống phong chủ yếu do huyết hư” Chu Đan Khêcũng cho rằng thống phong có huyết hư, huyết nhiệt, phong thấp, đàm ứ…khác nhau Đời nhà Minh, Thanh (Trung Quốc) sau này, gọi bệnh danh

“chứng tý” , đời Minh, Du Gia Ngôn cho rằng chứng tý phần nhiều thuộc hưchứng; Trương Trọng Cảnh cho rằng chứng tý hàn chứng nhiều nhiệt chứng

ít Đời Thanh, Ngụ Cỳc Thụng cho rằng chứng tý nguyên do hàn tà dựng tõn

ụn Ngày nay chứng tý do hư chứng hay gặp, phong hàn, thấp nhiệt tý ít gặphơn, mà sau khi phát bệnh đến lúc điều trị thỡ đó chuyển thành hư chứng.Bệnh sinh của hư chứng liên quan với khí hư, đàm, ứ kết Ngoài ra, bệnhthống phong với chứng tý tương tự của nhiệt tý, lịch tiết, bạch hổ lịch tiết…

mà cũn cú hạt dưới da, giống như đàm kết của YHCT; các hội chứng bệnh lýcủa tạng thận, sỏi đường tiết niệu, phân biệt với các phạm trù hư lao, thạchlâm của YHCT…

1.2.2 Nghiên cứu về bệnh nguyên, bệnh sinh

1.2.2.1 Bệnh nguyên

(1) Bẩm tố tỳ khí hư: Do tiên thiên bẩm tố bất túc, gọi là “Bệnh từ khí

thai mà thành” Tỳ khí hư nhược, tỳ vị lấy hậu thiên làm gốc, tỳ chủ vận hóa

thủy thấp, tỳ vị hư nhược tất kiện vận mất điều hòa, thủy thấp không đượcvận hóa gây nên thấp tà nội sinh, thấp uất lâu ngày hóa nhiệt mà thành bệnh

(2) Ẩm thực bất tiết

Do lâu ngày ăn uống không điều độ đói no thất thường, ăn uống quá

độ, ăn nhiều đồ lạnh sống làm tổn thương tỳ vị, làm mất chức năng vận hóacủa tỳ vị mà gây nên thấp tà nội sinh, thấp tà lâu ngày hóa nhiệt, hoặc ănnhiều đồ cao lương mỹ vị hoặc uống rượu nhiều, làm tăng sinh thấp nhiệt,thấp nhiệt lưu trú tại quan tiết kinh lạc mà thành bệnh

(3) Cảm thụ ngoại tà

Nguyên nhân do hàn thấp tà từ ngoài xâm nhập vào kinh mạch rồi uấtkết lâu ngày hóa nhiệt hoặc thấp nhiệt tý trở trệ kinh lạc xương khớp mà gâybệnh Tính của thấp xu thế xuống dưới, nên đa phần thường thấy phát bệnh ởcác khớp chi dưới của bệnh nhân, dai dẳng, tái phát nhiều lần

1.2.2.2 Bệnh sinh

(1) Phát bệnh: nhìn chung thời gian phát bệnh chậm, thời gian chứng tăng

AU máu thường xuất hiện rất lâu sau khi có biểu hiện lâm sàng Tuy nhiên cũng

có thể khởi bệnh đột ngột, khớp xương đột nhiên sưng nóng đỏ đau

(2) Bệnh vị: sơ khởi bệnh ở xương khớp kinh lạc, lâu ngày bệnh nhập

can, bàng quang và tỳ , thận

(3) Tính chất của bệnh: thuộc bản hư tiêu thực , tỳ khí hư nhược và

thận hư là bản, thấp nhiệt là tiêu Thời kỳ sớm của bệnh thỡ tiờu thực làchính, thời kỳ muộn bản hư tương đối rõ

(4) Xu thế bệnh tật: bản bệnh do thấp nhiệt tà gây nên Ban đầu phạm

vào xương khớp kinh lạc, lâu ngày xâm nhập vào tạng phủ, bệnh có xu thếbiểu lý đồng bệnh

(5) Chuyển hóa bệnh sinh: bệnh trình ngắn, thường do tà khí thực là

chính Bệnh sinh chủ yếu là do tà phạm vào xương khớp làm tắc trệ khí huyết;bệnh trình dài, do chính khí hao tổn, tà khí thịnh, cơ chế bệnh sinh là chính hư

tà thực, hoặc hư chứng là chính [65]

Sách “Y học nhập mụn” cho rằng thể chất không đồng với cơ chế sinhbệnh và có sự khác nhau, “hỡnh thể gầy yếu, đa phần do huyết hư có hỏa;hình thể béo khỏe, đa phần do phong thấp sinh đàm”, lại nói: “đau là do đàmhỏa, sưng là do phong thấp” Các y gia cận đại như Phương Kiến Bình chorằng thống phong thuộc thấp nhiệt độc tà uất kết bên trong hóa nhiệt thànhnhiệt tý, phong hàn thấp tà uất kết lâu ngày, phong hóa hỏa, hàn hóa nhiệt,thấp hóa đàm, cũng gây nên nhiệt tý; Chung Hồng … cho rằng thống phongnguyờn phỏt bản tại tỳ, tiêu tại thấp trọc, bên ngoài tập trung tại bì nhục cáckhớp xương, bên trong lưu trú ở tạng phủ mà phát bệnh; Chu Lương Xuân đềxuất luận điểm “Tựa phong phi phong”, cho rằng thống phong là do trọc độclưu trệ ở trong huyết, không được tiết lợi, lúc đầu chưa phát bệnh, nhưng dotích tụ lâu ngày, hoặc gặp ngoại tà tương hợp, cuối cùng thành ứ kết mà gâytổn thương, hoặc tắc trệ kinh lạc mà thấy khớp xương đau như cắt, hoặc đàmngưng gây ra biến sinh thành hạt thống phong , đàm trọc ứ lâu ngày gây hoại

tử, đàm ứ giao cố, mà gây ra phù cứng và biến dạng Do vì tà uất bế mà dễhóa nhiệt, đàm trọc uẩn nhiệt có thể thấy niệu huyết kết thạch Trọc độc đìnhtrệ lâu, tổn thương tỳ thận, hàn nhiệt thác tạp làm tắc nghẽn tam tiêu, mà cúcỏc biểu hiện nặng nề ở khớp Chu Thị cho rằng: trọc độc tà không phải docảm thụ từ bên ngoài , mà chủ yếu do nội sinh, chức năng chuyển hóa thanh

trọc của tỳ thận bị rối loạn, thủy cốc không được dung nạp và vận hóa đúng ,

vì thế mà trọc độc sinh ra, thấp trệ ở lại trong huyết, cuối cùng gây ứ kết màsinh bệnh [59]

Ở Việt Nam, Tuệ Tĩnh( thế kỷ 14), Hải Thượng Lãn Ông (thế kỷ 18)cũng đã viết về thống phong

Trong chương tê thấp Tuệ Tĩnh viết : Nguyên nhân gây bệnh là donguyên khí suy yếu; phong hàn thấp ba khí xâm nhập vào mà gây bệnh, nóxâm nhập vào kinh lạc trước, sau xâm nhập vào xương thì nặng nề, vào mạchthì huyết đọng không lưu thông, vào gõn thỡ co mà không duỗi được, vào thịtthì tê dại cấu không biết đau, vào da thì lạnh Phát bệnh vào buổi sáng là dokhí trệ dương hư, phát bệnh vào buổi chiều là do huyết nhiệt âm tổn [18 ]Như vậy thống phong là một chứng có đặc điểm “Bản hư ,tiêu thực”.Bản là công năng của các tạng phủ suy giảm chủ yếu là 3 tạng : can, thận, tỳ.Tiêu là đàm trọc, huyết ứ

Túm tắt cơ chế bệnh sinh, bệnh nguyên của bệnh thống phong

Thương

tỳ

Can khắc tỳ

Thương thận

Thương can

Vận hoá thất điều

Không vận hoá thủy dịch

Can uất khí trệ

Đàm trọc nội sinh

Kinh lạc

Ngoại nhân

(phong, thấp)

Đàm trọc huyết ứ ngưng tụ

-Da, gân, cơ, khớp-Thận

Thống phong

1.2.3 Nghiên cứu về biện chứng luận trị, phương dược

1.2.3.1 Thể thấp nhiệt trệ

- Triệu chứng lâm sàng: Khớp ngón chân cái đột nhiên sưng nóng đỏ

đau, cự án, sờ tại chỗ nóng nhiều, nằm yên tĩnh đỡ đau Bệnh lâu ngày cáckhớp sưng đau thậm chí biến dạng Kèm theo phát sốt miệng khỏt, tõm phiềnbất an, tiểu tiện vàng Lưỡi đỏ rêu vàng bẩn, mạch hoạt sác

- Pháp điều trị: thanh nhiệt thông lạc, khứ thấp chỉ thống.

- Bài thuốc: Nhị diệu tán <Đan khờ tõm phỏp> hợp Bạch hổ quế chi

thang <Kim quỹ yếu lược> gồm : hoàng bá 12g, thương truật 15g, sinh thạchcao 30g, tri mẫu 12g, ngạnh mễ 12g, quế chi 10g, cam thảo 6g Ngày 1 thangsắc uống

Gia giảm: thêm thổ phục linh 15g, tỳ giải 15g, trạch lan 12g, ý dĩ nhân20g, trạch tả 10g, xa tiền tử 12g, … có tác dụng tiết trọc hóa ứ lợi niệu, tăngcường bài tiết acid uric máu Nhiệt thịnh nhiều gia hoàng bá 10g, nhẫn đôngđằng 15g có tác dụng thanh nhiệt thông lạc; sưng đau nhiều gia thổ phục linh15g, ý dĩ nhân 20g, tần giao 15g, hải đụng bỡ 15g, nhũ hương 6g, một dược6g, toàn yết 5g, ngô công 3g… có tác dụng trừ thấp hóa lạc, thông tý chỉthống; nhiệt nhiều làm tổn thương tân dịch gia sinh địa 15g, huyền sâm 12g,mạch môn 15g… , hoặc dùng tê giác tán gia giảm để tư âm thanh nhiệt sinhtân; nếu thấp nhiệt tê trở là chớnh ; nờn thanh nhiệt trừ thấp, thông lạc chỉthống, dụng phương Tứ diệu tán hợp Long đởm tả can thang gia giảm Chidưới đau nhiều gia ngưu tất 15g, độc hoạt 15g, mộc qua 12g, có tác dụngthông đạt các khớp chi dưới; chi trên đau nhiều gia khương hoạt 15g, khươnghoàng 12g, uy linh tiên 12g, … có tác dụng sơ thông kinh lạc ở trên

1.2.3.2 Thể phong hàn thấp tý

- Triệu chứng lâm sàng: Khớp sưng đau, co duỗi khó khăn, hoặc thấy

dưới da kết hạt Phong tà thiên thịnh khớp đau di chuyển… hàn tà thiên

thịnh tất khớp lạnh đau kịch liệt, đau cố định ; thấp tà thiên thịnh, toàn thânkhớp đau nặng nề, đau cố định một chỗ, cơ phu tờ bỡ Rờu lưỡi trắng hoặctrắng bẩn, mạch huyền khẩn hoặc nhu hoãn.

- Pháp điều trị: khu phong tán hàn, trừ thấp thông lạc.

- Bài thuốc: Ý dĩ nhân thang gồm: khương hoạt 15g, độc hoạt 15g,

phòng phong 12g, thương truật 12g, đương quy 10g, xuyên khung 10g, quếchi 10g, ma hoàng 10g, ý dĩ nhân 20g, xuyờn ụ chế 10g, sinh khương 6g, camthảo 6g Sắc uống mỗi ngày 1 thang

+ Gia giảm: phong tà thiên thịnh, gia hải phong đằng 20g, tần giao 15g,

cú tỏc dụng khu phong thông lạc; hàn tà thiên thịnh, gia phụ tử chế 6g, cankhương 6g, tế tân 3g hoặc dùng Ô đầu thang gia giảm có tác dụng ôn kinh tánhàn; thấp tà thiên thịnh, gia phòng kỷ 10g, tỳ giải 15g, mộc qua 12g,… có tácdụng tăng cường hóa thấp thông lạc Dưới da kết hạt thống phong, có thể giathêm các vị thuốc có tác dụng khứ đàm hóa thạch thông lạc như nam tinh chế10g, xuyên sơn giáp chế 10g…

1.2.3.3 Thể đàm trọc trệ

- Triệu chứng lâm sàng: Khớp đau tái phát nhiều lần, lâu ngày không

khỏi, bệnh lúc nặng lúc nhẹ, hoặc đau như kim châm, cố định không dichuyển, thậm chí khớp biến dạng, co duỗi khó khăn, hoặc thấy dưới da kết hạtsắc da không thay đổi, hoặc sắc da tím sẫm, hoặc phỏ loột, mạch huyền hoặctrầm sáp, chất lưỡi đạm bệu hoặc tím sẫm, rêu trắng mỏng hoặc trắng bẩn

- Pháp điều trị: hoạt huyết hóa ứ, trừ đàm thông lạc

- Bài thuốc: Đào hồng ẩm hợp nhị trần thang gồm đào nhân 15g, hồng

hoa 10 g, đương quy 12g, xuyên khung 15g, phục linh 15g, trần bì 6g, bán hạchế 12g, uy linh tiên 15g, cam thảo 4g Sắc uống mỗi ngày 1 thang

+ Gia giảm: dưới da kết hạt gia thiên nam tinh 10g, bạch giới tử 10g, cótác dụng hóa đàm tán kết; khớp đau nhiều gia nhũ hương 6g, một dược 6g, kê

huyết đằng 15g, diên hồ sách 12g, địa long 10g hoặc dùng Huyết phủ trục ứthang gia giảm có tác dụng hành khí hoạt huyết, khứ ứ chỉ thống; khớp sưngnhiều gia phòng kỷ 10g, thổ phục linh 15g, hoạt thạch 15g, xa tiền tử 12g, cótác dụng lợi thủy hóa thấp tiêu thũng; khớp đau lâu ngày không dứt thậm chí

co cứng biến dạng, gia toàn yết 5g, ngô công 3g, ụ tiờu xà 10g, xuyên sơngiáp 10g, cú tỏc dụng khu phong dẹp tà trừ tê chỉ thống; nhân đàm phỏ loộtgia sinh kỳ 20g có tác dụng bổ khớ thỏc độc sinh cơ

1.2.3.4 Thể can thận âm hư

- Triệu chứng lâm sàng: Khớp đau tái phát nhiều lần, lâu ngày không

khỏi, bệnh lúc nặng lúc nhẹ, khớp biến dạng, co duỗi khó khăn, lưng gối mỏi yếu,chóng mặt ù tai, tinh thần mệt mỏi không có lực, mạch trầm tế huyền vô lực

- Pháp điều trị: ích can thận, bổ khí huyết, khu phong thấp, chỉ thống

- Bài thuốc: Độc hoạt ký sinh thang gồm độc hoạt 15g, khương hoạt

15g, tang ký sinh 20g, đỗ trọng 15g, ngưu tất 12g, tế tân 3g, tần giao 12g,phục linh 15g, nhục quế 5g, phòng phong 12g, xuyên khung 15g, đảng sâm20g, đương quy 12g, bạch thược 15g, thục địa 15g, cam thảo 6g Sắc uốngmỗi ngày 1 thang

1.3 Bài thuốc “Tứ diệu tán”

1.3.1 Nguồn gốc xuất xứ

Bài thuốc “Tứ diệu tỏn” được ghi trong sách “Đan khờ tõm phỏp” doChu Đan Khê đời nhà Minh biên soạn [63]

1.3.2 Thành phần cấu tạo của bài thuốc

Uy linh tiên 15gam

Thương truật 10gam

Bạch giới tử 10gam

Dương giác 6 gam

1.3.3 Công dụng: hóa đàm, thông lạc, lý khí chỉ thống.

1.3.4 Chủ trị: thống phong, thể huyết ứ đàm trọc và thấp nhiệt trệ

1.3.5 Các vị thuốc

*Uy linh tiên

- Tên khoa học: Clematis Chinensis Osbeek, thuộc họ Hoàng liên

( Ranunculaceae )

- Bộ phận dùng : Rễ

- Tính vị quy kinh : Cay, mặn, ấm vào kinh bàng quang

- Công dụng : Trừ phong thấp, thông kinh lạc

- Thành phần hoá học : Trong rễ cây có 1,87% chất gần giống acidecryzophanic và acide trangunic, đó là hoạt chất của cây có tên gọi : Rinacatin.protoanemonin (0,25%), sterols, saccharides, saponin, endoenzyme phenol…

- Tác dụng dược lý : Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh rằng uy linhtiên có tác dụng: kháng khuẩn, kháng viêm, chấn đau, giãn cơ trơn, hạ huyết

áp, có khả năng ức chế miễn dịch, giảm đường máu, kháng ung thư, giảmcholesterol máu, lợi mật [60]

* Bạch giới tử

- Tên khoa học : Brassica campestris, thuộc họ cải (Barassicaceae)

- Bộ phận dùng : Hạt

- Tính vị quy kinh : tõn, ụn; vào kinh phế, vị

- Công dụng : Ôn phế, trừ đàm, tiờu viờm, chỉ thống, tán kết tiêu thũng

- Thành phần hoá học : Sinigrin, sinapin, men, chất đạm, dầu béo, chất dính

- Tác dụng dược lý : Chữa đau lưng, đau cổ gỏy, các khớp sưng đau,chân tay tờ bỡ, ngực đầy sườn đau, đàm thấp trệ, ho có nhiều đờm, chữa mụnnhọt và áp xe lạnh

* Thương truật

- Tên khoa học : Atractylodes lancea, thuộc họ cúc ( Asteraceae)

- Bộ phận dung : Rễ

- Tính vi quy kinh : Cay, đắng, ấm, vào tỳ, thận , can kinh

- Công dụng : Có tác dụng táo thấp kiện tỳ, khu phong tán Chủ yếudùng cho bụng đầy chướng , tiết tả, không muốn ăn, thủy thũng, cước khí,cảm mạo phong hàn, quáng gà…

- Thành phần hoá học : Tinh dầu, thành phần chủ yếu của tinh dầu là :atractylon, hinesol, inulin, vitamin A, B và rất nhiều các yếu tố vi lượng

- Tác dụng dược lý : Ngoài ra còn có tác dụng bảo vệ gan, kháng khuẩn,kháng virus, giảm đường huyết [61]

*Dương giác

- Tên khoa học : Cornu caprae hircus L, thuộc họ sừng rỗng ( Bovidae )

- Bộ phận dùng : sừng con dê núi, rửa sạch, bổ thành từng miếng nhỏ,sấy khô, sao vàng

- Tính vị quy kinh : vị mặn, tính hàn

- Công dụng : bình can, trấn kinh Dùng cho can dương thượng cang,hoa mắt chóng mặt, can hỏa thượng viêm, mắt sưng đỏ đau, kinh phong co rútchứng…

- Tác dụng dược lý: JIANG Qing-hua, ZHAI Yan-jun (2006) nghiên cứuthực nghiệm trên chuột thấy có tác dụng trấn đau , hạ sốt [62]

1.4 Các nghiên cứu điều trị bệnh gút bằng YHCT trong và ngoài nước

* Ở Trung Quốc [9] :

Trương Hữu An-2001 điều trị 34 ca gút bằng bài thuốc: “Nhị diệu tỏn”gia vị, uống mỗi ngày 1 thang thuốc sắc kết hợp với colchicines 1mg/24h Kếtquả điều trị loại tốt đạt 95,4%

Bệnh viện trung y Thiờn Tõn từ 1995-2001 đã nghiên cứu điều trị gútbằng bài thuốc: “bạch hổ gia quế chi thang” phối hợp với “tứ diệu tỏn” Sosánh với nhóm chứng được điều trị bằng colchicine, kết quả cho thấy :

+ Trong 58 ca điều trị bằng thuốc đông y: Kết quả rõ rệt 65,61%; đỡnhiều 24,14%; không đỡ 10,35%.

+ Nhóm chứng: Kết quả rõ rệt 40%; đỡ nhiều 33.33%; không đỡ 26,67%Hiệu quả điều trị của thuốc đông y cao hơn nhóm chứng với p<0,01 Hoàng Bồi Tân (1995) điều trị chứng tăng AU máu và bệnh gút bằng bàithuốc “long đởm tả can thang”, kết quả: AU máu trước điều trị là 554,9±72.7àmol/l; sau điều trị là : 351,7±122,5 àmol/l; sau điều trị AU máu giảm (với ptrước- sau <0,01)

Từ Vĩ (2000) điều trị chứng tăng AU máu và bệnh gút bằng bài thuốc

“ tiết trọc trừ tý thang” , kết quả: AU máu trước điều trị là 539,86±98,88àmol/l, sau điều trị là : 330,22±78,59 àmol/l, sau điều trị AU máu giảm (với ptrước- sau <0,01)

Mễ Đức Kiện điều trị chứng tăng AU máu và bệnh gút bằng bài thuốc

“định thống thang”, kết quả: AU máu trước điều trị là 498±98,13 àmol/l; sau điềutrị là : 300,02±102,6 àmol/l; sau điều trị AU máu giảm (với p trước- sau <0,01) Triệu Hoa Lâm(1994) dùng bài thuốc “thống phong linh” điều trị cho

307 bệnh nhân gút kết quả:

Loại A 67,75 %Loại B 23,13 %Loại C 4,89 %Loại D 4,23 %Hiệu quả điều trị: 95,77 %Lan Hộ Phòng ( 2000) dùng bài thuốc “Binh tằm thang” điều trị cho 65bệnh nhân gút kết quả :

Loại A 24,62 %Loại B 46,16 %Loại C 27,69 %

Loại D 1,54%

Hiệu quả điều trị: 98,46%

Lạc Phong (2003) dùng bài thuốc “cấp thống thang” điều trị cho110bệnh nhân gút, kết quả :

Loại A 27,27 %Loại B 47,27 %Loại C 20,91 %Loại D 4,55%

Hiệu quả điều trị: 95,45%

Lý Minh Tinh (2003) dùng bài thuốc “ Thanh nhiệt lợi thấp thông lạckiện tỳ thang” điều trị cho 46 bệnh nhân gút , kết quả :

Loại A 43,48%

Loại B 30,43%

Loại C 23,91%

Loại D 2,17%

Hiệu quả điều trị là 97,83%

* Tại Việt Nam

Cũn ớt cỏc công trình nghiên cứu về các thuốc YHCT điều trị gút

Nguyễn Minh Hà (2005 ), nghiờn cứu bài thuốc “thống phong hoàn”điều trị cho 93 bệnh nhân trong đó có 52 bệnh nhân gút và 41 bệnh nhân tăngacid uric máu đơn thuần Cho thấy thuốc “thống phong hoàn” có tác dụng hạacid uric mỏu trờn cả bệnh nhân gút và bệnh nhân tăng acid uric máu đơnthuần Sau 30 ngày điều trị kết quả loại tốt và khá chiếm 76,3%; không kếtquả chiếm 5,6% [9]

Hoàng Văn Bính (2008), nghiờn cứu bài thuốc “GLP hạ acid uric mỏu”điều trị cho 60 bệnh nhân gút, sau 30 ngày điều trị kết quả như sau : loại tốt16,66%; khá 51,56% ; trung bình 26,66% ; kém 5% [5]

CHƯƠNG 2

CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU

2.1 Chất liệu nghiên cứu:

Thuốc dùng trong nghiên cứu:

+ Nguồn thuốc: Công ty cổ phần dược liệu Trung ương 1.

+ Nơi sản xuất: Khoa Đông y - Bệnh viện Bạch Mai

+ Dạng thuốc: Viờn nén hàm lượng 0,3g/viờn; đúng lọ 100 viên/ lọ.+ Tên thành phẩm: “Tứ diệu định thống phong”

+ Công dụng: Húa đàm, thông lạc, lý khí chỉ thống

+ Chỉ định: Bệnh gút ( thống phong)

+ Chống chỉ định: Phụ nữ mang thai, cho con bú

+ Cách dùng, liều lượng: Mỗi lần 7 viên x 03 lần/ ngày, uống sau bữa ăn

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

+ Địa điểm nghiên cứu: Khoa YHCT Bệnh viện Bạch Mai

+ Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 3/2009 đến tháng 11/ 2009

2.3 Đối tượng nghiên cứu

2.3.1.Cỡ mẫu

Đối tượng nghiên cứu gồm 45 bệnh nhân được chẩn đoán là gút theotiêu chuẩn chẩn đoán của Bennett và Wood ( 1968) Điều trị ngoại trú tạikhoa YHCT Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 3/2009 đến tháng 11/2009

2.3.2.Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu

+ Gồm các bệnh nhân được chẩn đoán là gút mạn tính đợt cấp theo tiêuchuẩn chẩn đoán của Bennett và Wood 1968 và có tăng AU máu

+ Các bệnh nhân thuộc thể thấp nhiệt trệ theo YHCT.

+ Đồng ý tham gia và tự giác chấp hành các quy định

2.3.3 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân nghiên cứu

+ Các bệnh nhân gút mạn tính đợt cấp nhưng không tăng AU máu.

+ Bỏ điều trị quá 03 ngày

+ Tự ý dựng cỏc phương pháp điều trị khác trong thời gian nghiên cứu.+ Các bệnh nhân gút đang mắc các bệnh nội khoa nặng: Viờm phổi,lao, suy gan, suy thận độ II trở lên

+ Rối loạn hành vi nhận thức

+ Phụ nữ mang thai

+ Các bệnh nhân gút thứ phát

2.3.4.Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định gút theo YHHĐ

Dựa theo tiờu chuẩn của Bennett và Wood (1968)

Tiêu chuẩn Bennett và Wood (1968)[2]:

A Hoặc tìm thấy tinh thể MSU trong dịch khớp hoặc trong các hạt tô phi

B Hoặc có từ 2 tiêu chuẩn sau đây trở lên:

+ Tiền sử hoặc hiện tại có hai đợt sưng đau của một khớp với tính chấtkhởi phát đột ngột, đau dữ dội và khỏi hoàn toàn trong vòng hai tuần

+ Trong tiền sử hoặc hiện tại có sưng đau khớp bàn ngón chân cái vớitính chất như tiêu chuẩn trên

+ Tìm thấy hạt tô phi

+ Có đáp ứng nhanh (trong vòng 48 giờ) với điều trị bằng colchicintrong tiền sử hoặc hiện tại

Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn A hoặc 2 yếu tố của tiêu chuẩn B

2.3.5 Chẩn đoán theo YHCT

Bệnh nhân được khám tứ chẩn: Vọng, văn, vấn, thiết và dựa vào tứchẩn để chẩn đoán thống phong thể thấp nhiệt trệ theo YHCT

Khám Thể thấp nhiệt trệ

Vọng Khớp sưng, nóng, đỏ, đau, gặp ở một hoặc nhiều khớp, rêu lưỡi

vàng bẩn, chất lưỡi đỏ, tiểu tiện vàng

Văn Bình thường

Vấn Đa phần là có sốt

Thiết Mạch hoạt sác

2.4 Phương pháp nghiên cứu

2.4.1.Thiết kế nghiên cứu:

Nghiờn cứu thử nghiệm lâm sàng mở theo thiết kế dọc, so sánh trước vàsau điều trị, khụng cú lô đối chứng

2.4.2 Quy trình nghiên cứu

+ Khám lâm sàng toàn diện, tỷ mỉ cho bệnh nhân ( có bệnh án nghiêncứu riêng) đặc biệt chú ý đến các biểu hiện lâm sàng tại khớp

+ Làm các xét nghiệm cận lâm sàng cần thiết

+ Các bệnh nhân được chẩn đoán xác định gút theo tiêu chuẩn chẩn đoáncủa Bennett và Wood 1968 và chẩn đoán thể bệnh theo YHCT

+ Cho bệnh nhân uống viờn nộn “Tứ diệu định thống phong”

+ Theo dừi cỏc biểu hiện lâm sàng : Các chỉ số lâm sàng được đánh giátrước khi điều trị (D0), sau 15 ngày (D15) và sau 30 ngày điều trị (D30) + Theo dõi các tác dụng không mong muốn của thuốc trong quá trìnhđiều trị

+ Các xét nghiệm sinh học được làm vào các thời điểm: Trước khi điềutrị( D0) và sau 30 ngày điều trị ( D30)

+ Tiến hành so sánh kết quả trước và sau điều trị tại các thời điểm D0,D15, D30

MÔ HÌNH NGHIấN CỨU

2.4.3 Phương pháp dùng thuốc

Uống 7 viên/ lần x 3 lần/ ngày, trong 30 ngày liên tục, sau bữa ăn

2.4.4 Chỉ tiêu theo dõi

2.4.4.1 Chỉ tiêu theo dõi về lâm sàng

Đánh giá trước điều trị, sau 15 ngày điều trị và sau 30 ngày điều trị các chỉtiêu sau:

• Chiều cao (m), cân nặng (kg), huyết ỏp(mmHg)

• Mức độ đau theo đánh giá của bệnh nhân (đau tự nhiên) được tính theothang điểm VAS:

Bệnh nhân gút mạn tính đợt cấp có tăng AU máu theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Bennett và Wood 1968 ( YHHĐ) và thống phong thể thấp nhiệt trệ(YHCT)

+ Đánh giá các chỉ số CLS sau 30 ngày điều trị

+ Đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc

- Đau vừa : 4- 6 điểm

• Mức độ sưng khớp: Đo chu vi khớp bằng thước dõy cú độ chính xác0,1 cm

• Số khớp viêm và tính chất khớp viêm ( Sưng, nóng, đỏ, đau)

2.4.4.2 Chỉ tiêu theo dõi về cận lâm sàng

Sinh hoỏ mỏu

2.4.4.3 Chỉ tiêu theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc trên lâm sàng

Buồn nôn, đầy bụng, đau bụng, chán ăn, ỉa chảy, táo bón, sẩn ngứa

2.4.4.4 Chỉ tiêu theo dõi YHCT

Dùng tứ chẩn để khám và biện chứng theo YHCT, sau đó chỳng tôi sử dụngchỉ tiêu huyết ứ làm chỉ tiêu theo dõi

Chứng huyết ứ cho điểm theo bảng điểm của Trần Khả Ký, Vương Giai(Trung quốc , 1999)[57] như sau:

Dãn tĩnh mạch dưới lưỡi Nặng: 10; nhẹ: 8

Ban, xuất huyết dưới da Nặng: 10; nhẹ: 8

Kinh nguyệt sắc đen(ở nữ) Nặng: 10; nhẹ: 8

• ≥ 50 điểm là huyết ứ nặng, tối đa là 114 điểm

2.4.5 Phương pháp đánh giá kết quả

Hiệu quả giảm đau: Đỏnh giá kết quả bằng cách so sánh số điểm VAS

trước và sau điều trị

Hiệu quả giảm sưng : Đỏnh giá kết quả bằng cách so sánh chu vi khớp

trước và sau điều trị

AU máu: Bằng cách so sánh nồng độ AU máu trước điều trị( Do) với

AU máu sau điều trị ( D30) Hiệu lực hạ AU máu được đánh giá theoquy định của Bộ y tế Trung Quốc ban hành năm 2001[ 58] như sau:+ Loại tốt: Sau điều trị AU máu giảm > 30%

+ Loại khá: Sau điều trị AU máu giảm 15- 30%

+ Loại trung bình: Sau điều trị AU máu giảm < 15%

+ Loại kém: Sau điều trị AU máu không giảm hoặc tăng

2.4.6 Tiêu chuẩn đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc

• Tốt:

- Lâm sàng: bệnh nhân thấy thoải mái, dễ chịu khi dùng thuốc, không

có tác dụng không mong muốn

- Cận lâm sàng: AST, ALT,Creatimin máu không thay đổi hoặc thayđổi không đáng kể