Đề tài (y học) vai trò của MIỄN DỊCH LIỆU PHÁP TRONG HEN PHẾ QUẢN

Lịch sử nghiên cứu: Kể từ lần đầu tiên, năm 1911, Noon và Freeman dùng triết xuất dịnguyên phấn hoa điều trị cho bệnh nhân dị ứng với liều lượng tăng dần và đạtkết quả khả quan, liệu phá

VAI TRÒ CỦA MIỄN DỊCH LIỆU PHÁP

TRONG HEN PHẾ QUẢN

1 đại cương

1.1 Khái niệm:

Miễn dịch liệu pháp (Immunotherapy) (MDLP) hoặc giảm mẫn cảm(hyposensitization) là phương pháp điều trị đặc hiệu duy nhất làm thay đổicách đáp ứng của hệ miễn dịch, làm dừng tiến triển tự nhiên của các bệnh lý

dị ứng đường thở Cách điều trị dựa trên cơ sở chủng vacxin với liều dinguyên tăng dần, mục đích để gây ra sù dung nạp miễn dịch đối với dị nguyênmẫn cảm có trong môi trường sống

1.2 Lịch sử nghiên cứu:

Kể từ lần đầu tiên, năm 1911, Noon và Freeman dùng triết xuất dịnguyên phấn hoa điều trị cho bệnh nhân dị ứng với liều lượng tăng dần và đạtkết quả khả quan, liệu pháp miễn dịch được xem như là một phương pháp

điều trị mới Năm 1918, những công trình nghiên cứu của Cooke đã đưa ra

các kỹ thuật và tìm hiểu cơ chế của MDLP Từ đó phương pháp này thực sựphát triển ở Mỹ Đến năm 1948, Jacques Sclafer đã áp dụng để điều trị cho trẻ

em dị ứng đường thở ở Pháp Trải qua nhiều thập kỷ, MDLP được tiến hànhtheo phương pháp kinh nghiệm chủ nghĩa đã đem lại các kết quả khác nhauđến mức mà hiệu quả của phương pháp bị nghi ngờ và là một đề tài gây nhiềutranh cãi

Những năm nửa sau của thế kỷ 20, cơ chế của MDLP được sáng tỏ dần.Triết xuất dị nguyên bụi nhà bắt đầu được Henocq (1963) nghiên cứu phântích làm tinh khiết hơn để tăng hiệu quả điều trị Từ đó MDLP được phổ biếnrộng rãi trên khắp thế giới Nhờ những tiến bộ vượt bậc trong lĩnh vực hoámiễn dịch và miễn dịch phân tử, người ta sản xuất ra các chiết xuất dị nguyêntinh khiết và chuẩn hoá cao nên hiệu quả của MDLP đạt 75-90% các trườnghợp, phản ứng phụ rất hiếm xảy ra và thường là nhẹ Các nghiên cứu được

công bố từ năm 1980 cho thấy kết quả rất tốt về mặt lâm sàng đạt 90% đối vớicác bệnh viêm mũi và đạt tới 80 % đối với bệnh hen phế quản Chính vì vậynăm 1988, hội đồng Châu Âu về miễn dịch dị ứng lâm sàng (AcadémieEuropéene d' Allergie Ðt d'Immunologie Clinique - EAACI) đã công bố chấpnhận phương pháp điều trị này.

Ở Việt Nam, từ những năm 70, MDLP đã được nghiên cứu và áp dụngđiều trị bằng nguồn dị nguyên bụi nhà sản xuất trong nước đem lại hiệu quảbước đầu Đó là các nghiên cứu của Nguyễn Năng An (Bộ môn dị ứng-Trường ĐH Y Hà Nội), của Nguyễn Văn Hướng, Vũ Minh Thục (viện Taimũi họng Trung ương) Các kết quả điều trị ở bệnh nhân HPQ, đặc biệt làViêm mũi dị ứng đã khẳng định vị trí quan trọng của phương pháp điều trịmiễn dịch đặc hiệu này

1.3 Lợi Ých của phương pháp:

Đây là phương pháp đem lại hiệu quả điều trị khả quan khi mà tất cảcác phương pháp khác đều thất bại

Là phương pháp điều trị dự phòng MDLP có khả năng làm dừng sựtiến triển của viêm mũi dị ứng thành hen phế quản và làm giảm xuất hiện mẫncảm của bệnh nhân với dị nguyên mới

- Là phương pháp điều trị đặc hiệu làm thay đổi tiến triển tự nhiên củabệnh Hiệu quả điều trị còn kéo dài sau khi dừng điều trị

- Mang lại lợi Ých kinh tế Một báo cáo cho thấy ở Đức MDLP sẽ tiếtkiệm 1000Dmark cho mỗi bệnh nhân hen phế quản và 500Dmark cho mỗi

bệnh nhân viêm mũi.

1.4 Triển vọng trong tương lai của MDLP

MDLP đến nay đang là vấn đề thời sự

- Trên cơ sở hiểu biết về cơ chế của MDLP hiện nay, theo S Durham(Londres-UK) vấn đề là sự cân bằng giữa Thl/Th2 vì vậy điều trị cần nghiêncứu đùng IFN tại chỗ, các chất ức chế miễn dịch mới, dùng các kháng thểCD4 và trực tiếp hơn là kháng đặc hiệu IL4 hoặc IL5

- Để cải thiện hơn nữa hiệu quả điều trị, theo E.Alvarez Cuesta(Madrid) là không ngừng chuẩn hoá triết xuất dị nguyên Việc dùng kháng thểđơn dòng cho phép định lượng tốt hơn dị nguyên Nghiên cứu tìm hiểu các dịnguyên mới, với liều tối ưu hiệu quả và tránh tác dụng phụ cho mỗi dị nguyênmẫn cảm cũng là vấn đề đặt ra.

2 CƠ CHế điều trị MIễN DịCH LIệU PHáP

Từ khi Cooke và Loveless (l935- 1943) phát hiện ra một loại kháng thể

có thể kết hợp với dị nguyên đặc hiệu nhưng không gây ra phản ứng dị ứng,không gây mẫn cảm da và có tác dụng ức chế phản ứng xưng đỏ trong thựcnghiệm của Prausnitz-kustner Sau đó một loạt các nghiên cứu củaLichtenstein (1966), Stannegard (1970), Morman, Tada (1971), Ishizaka(1972), Giessen (1976) đã tìm ra loại kháng thể IgG, cụ thể là IgG4 còn gọi làkháng thể phong bế hay kháng thể ức chế có đặc tính sinh học sau:

- Cản trở phản ứng dị ứng với Reagin trong da

- Có khả năng tranh chấp với IgE tại các thụ thể của tế bào Mast vàBasophil

- Chịu nhiệt, đi qua rau thai, ái tế bào, hằng số lắng 7S Trong suốtnhững năm 70, cơ chế của liệu pháp miễn dịch được giải thích bằng sự tăngkháng thể bao vây IgG4 thay thế cho IgE đặc hiệu- giảm trong huyết thanh

Sù thay đổi này tương xứng với hiệu quả về mặt lâm sàng là giảm bớt cáctriệu chứng của bệnh

Trong những năm 80, nhờ kỹ thuật phân tích sinh hoá học và hoá miễndịch học, các chất trung gian của phản ứng viêm dị ứng đã được hiểu rõ hơn.Bằng việc phân tích các chất trung gian hoá học trong dịch tiết từ mũi và phảnứng trung gian, nhiều tác giả đã chỉ ra rằng liệu pháp Miễn dịch làm giảm tỷ

lệ Histamin, Prostaglandin, Kinin và Protease, đồng thời trong đáp ứng muộncủa phản ứng dị ứng thấy giảm hoạt động của các tế bào viêm như tế bàoMast, Basophil và ức chế sự di chuyển tới tổ chức của tế bào Eosinophil Đến

đây cơ chế lại được bổ xung bằng hiệu quả ức chế các hiện tượng viêm ở tổchức mẫn cảm.

Đầu những năm 90, khái niệm về các tế bào lympho Th1 và Th2 đượcgiải thích trong cơ chế bệnh lý dị ứng tăng IGE Đáp ứng miễn dịch được hiểuqua các cytokin của các tế bào tiết ra

Các nghiên cứu ngày nay cho thấy rằng tế bào lympho Thelper Có 2 dướinhóm là Thl và Th2 Ở người có cơ địa dị ứng, dưới tác động của dị nguyên,đáp ứng miễn dịch thiên về tạo thành Th2 S Durham (Lon don-UK) đã trìnhbày nhiều kết quả chứng minh hiệu quả của LPMD làm cân bằng Thl/ Th2 Một số nghiên cứu cho thấy LPMD có tác dụng chuyển Th2 thành Tho hoặcTh2 thành Thl Hai dưới nhóm tế bào này được phân biệt bằng các cytokin dochúng tiết ra Thl tiết ra interleukin 2 (IL 2) và interferon y (IF) Hai cytokinnày can thiệp trước tiên vào đáp ứng tế bào: giảm hoạt động của các tế bàoviêm: Mast, Basophil, giảm tập trung tế bào Eosinophil ở niêm mạc mũi và tếbào Mast ở biểu mô, Th2 sản xuất ra IL3, IL4, IL5, IL13 là các cytokin chủ yếugây ra phản ứng viêm dị ứng tăng IgE

Các nghiên cứu cho thấy LPMD làm giảm IL4, IL5 do đó làm giảmIgE, làm lợi cho việc hình thành IgG, đặc biệt là IgG4 Do ức chế IL5 nên sựtăng sinh và hoạt động của tế bào Eosinophil ở tổ chức giảm Hoạt động của

tế bào mast giảm do IL3 bị ức chế và cũng giảm, tạo thành IgE tại chỗ Cáccytokin của Thl là IL2 và IFN tăng sau điều trị có tác dụng ức chế Th2 sinh

ra IL4 do đó IgE giảm Tế bào Mast giảm hoạt động nên các chất trung giangây phản ứng dị ứng giảm, giảm tính thấm thành mạch, giảm hoạt động củacác yếu tố hoá ứng động và co cơ trơn

Những nghiên cứu về MDLP của chúng tôi trong suốt gần 20 năm quacùng với các nghiên cứu của các tác giả trênthế giới cho thấy cơ chế củaMDLP là:

- Tăng sản xuất các kháng thể phong bế IgG4.Quá trình điều trị với

liều dị nguyên tăng dần đã kích thích cơ thể sản xuất ra các kháng thể phong

bế thuộc lớp IgG Các kháng thể này có khả năng ngăn chặn dị nguyêntrướckhi chúng kết hợp vơi IgE trên bề mặt tế bào mast ở niêm mạc mũi, phếquản.

- Sản xuất tự kháng thể kháng IgE.Các tự kháng thể kháng IgE xuất

hiện sau khi điều trị MDLP Chúng có khả năng điều chỉnh quá trình tổng hợpIgE

- Tăng hoạt động của các lympho T ức chế đặc hiệu dị nguyên.Các

lympho T với hoạt động ức chế đặc hiệu dị nguyên đã tăng quá trình biệt hoá

và tăng hoạt động ức chế quá trình sản xuất các IgE đặc hiệu

- Thay đổi số tế bào thamgia phản ứng viêm dị ứng Các tế bào mast

giảm hoạt động, do đó giảm giải phóng các chất trung gian hoá học gây viêm.Các tế bào khác nh eosinophil, basophil, tiểu cầu cũng giảm hoạt độngnên không gây tổn thương tổ chức Các tế bào biểu mô giảm bộc lộ các phần

tử kết dính ICAM, VCAM do đó hạn chế sự di chuyển các tế bào tới tổ chứcviêm

- Thay đổi cân bằng giữa Th1/Th2 của lympho TCD4 Bệnh nhân dị

ứng có xu hướng tăng đáp ứng của Th2 Liệu pháp miễn dịch có tác dụngchuyển đáp ứng về Th1 thể hiện qua hoạt động của các cytokin tương ứng màchúng tiết ra Các cytokin của Th2 là IL-4, IL-5, IL-13 làm tăng phản ứngviêm dị ứng, trong đó IL-4 cần thiết cho tổng hợp IgE Các cytokin của Th1 làIL-2 và IFL ức chế sản xuất IgE và phản ứng viêm

- Sự giảm dòng Th2/Th0 đặc hiệu dị nguyên.

- Ngăn ngừa các phản ứng muộn gây bởi dị nguyên ở mũi hoặc phế quản (giảm giải phóng IL-3, IL-5)

- Điều biến các cytokin: tăng hoạt động của IL2 và IFN, giảm hoạt

động của IL3, IL4, IL5, IL13

- Rất hiệu quả trong việc làm giảm tần số và cường độ các triệu chứng dị ứng.

TÕ bµo T APC

cả các biện pháp điều trị khác đều thất bại và với điều kiện chỉ phát hiện ramột dị nguyên duy nhất bị mẫn cảm G.Dutau cũng khẳng định quan điểm củamình như nhiều tác giả khác rằng LPMD có hiệu quả khi chỉ định đúng vàmẫn cảm với một dị nguyên (monosensibilisation) là một chỉ định tuyệt vờicòn mẫn cảm với đa dị nguyên (polysensibilisation) là một chỉ định tồi Đốivới F.Leynadier, chỉ định đặt ra trước tiên phải xem xét tuổi của bệnh nhân:

từ 35 tuổi trở lên hiệu quả điều trị không tốt Ở Pháp LPMD được chỉ địnhtrong 3 trường hợp sau:

- Bệnh nhân đã dùng thuốc điều trị triệu chứng mà không có hiệu quảhoặc gây ra tác dụng phụ

- Các biện pháp phòng tránh dị nguyên bị thất bại

- Bệnh nhân hen phế quản dị ứng có tiền sử bệnh Ýt nhất là 2 mùa(HPQ dị ứng theo mùa) hoặc 6 tháng (HPQ dị ứng quanh năm)

- Bệnh nhân có nghiệm ứng da dương tính hoặc IgE đặc hiệu huyếtthanh với dị nguyên tăng tương ứng với triệu chứng lâm sàng

3.2- Chống chỉ định:

Những bệnh nhân sau đây bị chống chỉ định LPMD:

- Đang điều trị các thuốc kháng beta (beta-blocker) và các thuốc ức chếenzym chuyển hoá

- Bệnh nhân chống chỉ định dùng adrenalin (ephedrin)

- Bệnh nhân mắc bệnh tự miễn

- Bệnh nhân đang có thai hoặc chuẩn bị mang thai

- Bệnh nhân có bệnh về tim mạch, gan, thận, phổi ở giai đoạn mất bù

- Bệnh viêm mũi nhẹ, polip mũi, không dung nạp aspirin và mẫn cảmvới nhiều dị nguyên

- Bệnh nhân đang điều trị trong vòng 2 tuần trước đó bằng các thuốc:kháng Histamin, Corticoid (tại chỗ hoặc toàn thân), thuốc làm bền vững màng

tế bào (ví dụ như Cromoglycate…), thuốc kích thích Adrenergic (ví dụ nhưSalbutamol…), hoặc các bài thuốc đông y chữa dị ứng nói chung Các bệnhnhân này cũng được cho nghỉ ngơi 2 tuần rồi chọn vào nhóm nghiên cứu nếu

có đủ tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân không đồng ý với cách điều trị này

Với những bệnh nhân thoả mãn những yêu cầu trên đây, trước khi kêliều điều trị, bác sĩ cần phải giải thích kỹ càng với bệnh nhân vì cách thứcđiều trị cũng như thời gian điều trị cần phải tuân thủ Có nh vậy hiệu quả điềutrị mới đạt được nh mong muốn

4 PHƯƠNG PHáP ĐIềU TRị

4.1 Các sản phẩm sử dụng:

* Dị nguyên (DN) sử dụng được kiểm định bằng các cách sau:

- Theo khối lượng của chất ban đầu (dung dịch 1/100 tương đương 1g

DN trong 100 ml dung môi)

- Theo đơn vị Noon (1 đơn vị noon= 10-6 g DN ; 1g dung dịch 1/100 =

10 000 đơn vị noon)

Xác định Nitơ toàn phần (Kjeldahl) (1mg Ni tơ = 100.000 đơn vị) Xác định Ni tơ protein [100 000 PNU (Protein Nitrogen Units) = 1 mgnitơprotein]

Chiết xuất được chuẩn độ theo mức độ phản ứng (đơn vị IR)

Ví dụ chiết xuất 100 đơn vị IR khi làm prick-test ở bệnh nhân mẫn cảm

- Chiết xuất DN hấp thụ với hydroxyt nhôm

- Chiết xuất nước pha với hydroxyt nhôm để dùng tức thì

- Chiết xuất DN kết tủa bởi phèn

- Chiết xuất DN hấp thụ với photphat canxi

- Chiết xuất DN hấp thụ với L-tyrosin hoặc với L-tyrosin và polymerisébởi glutaraldehyde

- Chiết xuất DN hấp thụ với alginat

Hiệu quả của LPMD phụ thuộc trước tiên vào chất lượng DN sử dụng.E.Alavarez Cuesta (Madrid) cho thấy vấn đề chủ yếu là sản xuất ra các DNđạt chất lượng cao Từ khi phát hiện ra các acarien (bọ nhà) là nguồn DN chủyếu sinh ra phản ứng dị ứng do bụi nhà đã thúc đẩy các nhà nghiên cứu sảnxuất ra DN bụi nhà giàu acarien hoặc DN acarien thuần nhất Từ đó đem lạihiệu quả điều trị tốt hơn

Những tiến bộ trong lĩnh vực hoá miễn dịch và miễn dịch phân tử đãxác định thành phần các kháng nguyên chính của DN Nhưng đối với DNacarein, các triết xuất thường có hoạt tính sinh học của 1 loài chứa số lượngcác DN khác nhau Ví dô DN acarein chứa các KN Der p 1, Der p2, Der fl,Der f2 Thành phần thay đổi theo các mẫu Một triết xuất LOOBU/ML(Biologic Unit) phải chứa 40 mg/ml Der pi và 20mg/ml Der p2

Các nhà nghiên cứu đã thiết kế cấu tạo DN bụi bọ nhà Der f2 với cấutrúc cầu nối disunfua ở chuỗi tận cùng có N-C bị phá vỡ để đảm bảo cho

LPMD an toàn và hiệu quả cao hơn Nghiên cứu đánh giá dùng E.D.P

(Enzym potentiated desensibilization) là hỗn hợp dung dịch gồm DN với liềucực thấp và 1 enzym be ta- glucozdase tiêm dưới da cho trẻ em dị ứng vớiDermatophagoides cho thấy hiệu quả lâm sàng tốt, dễ dùng và dung nạp tốt.Nghiên cứu điều trị miễn dịch đặc hiệu bằng DN Der.pi chuẩn hoá có thể

phòng ngừa sự phát triển mẫn cảm với các DN mới ở trẻ nhỏ.

Ngày nay với sự hiểu biết rõ ràng hơn về cơ chế của phản ứng dị ứng,những khía cạnh mới của LPMD đang được nghiên cứu nhằm điều biến đápứng dị ứng như LPMD bẵng các peptit, LPMD với kháng thể đơn dòng

kháng IGE, với plasmide của ADN; điều trị hen bằng kháng thể kháng IL5;điều trị bằng kháng thể kháng CD23

4.2 Liều dị nguyên:

Hiệu quả của LPMD phụ thuộc vào liều lượng DN sử dụng Liều thấpthường Ýt có hiệu quả nhưng liều cao lại tăng nguy cơ xảy ra phản ứng phụthậm chí gây phản ứng toàn thân Vì vậy cần phải cân nhắc chọn liều duy trìtối ưu nhất vừa có hiệu quả với bệnh nhân vừa Ýt tác dụng phụ

Liều ban đầu tuỳ thuộc vào từng chiết xuất DN sử dụng phương phápRinkel tiêm với liều DN rất yếu dựa trên liều ban đầu xác định bằng sự mẫncảm của bệnh nhân đã được chứng minh là không có hiệu quả điều trị đối với

DN đường khí

Trái với phương trình đã được thiết lập là liều cao =hiệu quả, nghiêncứu tìm liều tối ưu đối với bệnh nhân dị ứng với acarien đã cho thấy rằng liềulượng mà ở mức đó bệnh nhân đạt được hiệu quả lâm sàng và dung nạp tốtcũng cho kết quả tương tự như dùng liều cao và không xảy ra phản ứng phụ.Liều tối ưu là liều đạt được mối quan hệ tốt nhất giữa sự dung nạp -hiệu quảđiều trị Liều này cần phải phù hợp với mỗi DN và mỗi bệnh nhân Cácnghiên cứu gợi ý liều duy trì chứa khoảng 6- 12 g protein là có hiệu quả vàdung nạp tốt trong thực tế hàng ngày đối với điều trị miễn dịch dạng tiêm.Đường nhỏ dưới lưỡi theo các tác giả trong và ngoài nước thì liều duy trì caohơn so với đường tiêm, thường ở mức 300IR/ml

Phản ứng phụ thỉnh thoảng xảy ra và thường xuất hiện ở giai đoạn tăngliều hơn là giai đoạn dùng liều duy trì Liều dung nạp đạt được này phụ thuộcvào DN chiết xuất sử dụng, cách thức điều trị, môi trường của bệnh nhân vàphương pháp theo dõi giám sát Đối với bệnh nhân dị ứng với bụi nhà, cácnghiên cứu cho thấy rằng liều tối đa để đạt hiệu quả với chiết xuất dị nguyênchuẩn hoá về sinh học là 4mg Der p1 và 2mg Der p2

4.3 Các phương pháp điều trị miễn dịch đặc hiệu

* Giảm mẫn cảm theo qui ước : thường dùng với các chiết xuất DN

dạng nước hoặc dạng "chậm" Dạng “chậm" thường hay dùng có tác dụnggiãn cách các mũi tiêm và tăng hiệu quả điều trị Liều lượng tiêm tăng chậm,

lúc đầu tăng theo mỗi tuần sau đó 2 tuần tăng liều 1 lần đến khi đạt được liềuduy trì sẽ tiêm nhắc lại 1 tháng 1 lần hoặc kéo dài hơn (tháng rưỡi hay 2 tháng/ lần).

Phương pháp này được áp dụng phổ biến cho các bệnh nhân mẫn cảmvới mạt bụi nhà Liều DN tăng chậm và thận trọng cho tới khi đạt được kếtquả dung nạp tối đa ở mỗi bệnh nhân

* Giảm mẫn cảm "cấp tốc": "accéléreé" (tiếng Pháp ) hoặc là "rush"

(tiếng Anh)

Phương pháp này được Freeman đưa ra năm 1930 nhưng bị cấm mộtthời gian do xảy ra phản ứng phụ nghiêm trọng Ở Pháp năm 1980, nhiềunhóm nghiên cứu đã dùng phương pháp này bằng DN dạng keo chuẩn hoáđem lại lợi Ých to lớn và đến nay đã dùng phổ biến

Người ta tiêm liều DN cấp tốc để đạt được liều tối ưu trong vài ngàysau đó tiêm liều duy trì tháng/ lần Phương pháp này đòi hỏi bệnh nhân phảinằm viện theo dõi chặt chẽ trong 2-5 ngày để đề phòng các biến chứng có thểxảy ra

Phương pháp này chỉ dùng chiết xuất DN dạng nước hoặc dạng keo bởi

vì dạng "chậm" có nguy cơ biến chứng cao do các mũi tiêm quá gần Ở trẻ emnên bắt đầu bằng chiết xuất DN dạng nước sẽ đáp ứng tốt hơn cho mỗi mộttrường hợp Một nghiên cứu LPMD tăng tốc trong 2-4 tuần đã đạt tới liều duytrì ở 10 bệnh nhân dị ứng với bụi nhà cho kết quả tốt cả về phương diện lâmsàng và các xét nghiệm miễn dịch đặc hiệu như tăng IgG đặc hiệu tăng IFNY

và giảm IgE đặc hiệu

4.4 Đường đưa dị nguyên

4.4.1 Đường tiêm dưới da:

Đường tiêm dưới da được dùng phổ biến nhất từ trước tới nay, vị trítiêm thông dụng nhất, dễ quan sát là mặt ngoài cánh tay hoặc vùng cơ delta.Đối với bệnh nhân tự tiêm thì vị trí phù hợp là mặt ngoài đùi

Trong toàn bộ các tài liệu nêu ra phần lớn đều chứng minh hiệu quảLPMD bằng đường tiêm dưới da.

Bảng 2.1 Quy trình GMCĐH theo phương pháp Ado

Thời gian Liều lượng (ml) Nồng độ PNU/ml

Tháng thứ 6-12 (1 mũi/4-6tuần) Tuỳ thuộc vào tiến triển lâm sàng

Trong nghiên cứu với bệnh nhân HPQ dị ứng, qua phân tích thửnghiệm có thể áp dụng ngay từ đầu mũi tiêm 0,1 ml nồng độ 100 PNU/ml.Tuy nhiên đường tiêm mặc dù có hiệu quả cao trong điều trị HPQ dị ứng,nhưng đường tiêm còn một số hạn chế như gây đau, sưng nề tại chỗ tiêm Dovậy, đường tiêm thường áp dụng tại các cơ sở y tế và được thực hiện bởi cácnhân viên y tế giàu kinh nghiệm, điều này không thuận tiện cho những bệnhnhân sống ở xa các cơ sở y tế và hay đi công tác Cho nên, một sè bệnh nhân

do điều kiện gia đình và công việc không đến tiêm đúng ngày điều này làmgiảm hiệu quả điều trị LPMD ở những bệnh nhân này, thậm trí một số bệnhnhân bỏ điều trị giữa chừng

4.4.2 Đường tại chỗ:

Đường tại chỗ: Từ 6-7 năm gần đây, LPMD tại chỗ đã được nhiều báocáo đề cập đến như là cách điều trị bổ xung cho những nhược điểm của cáchdùng đường tiêm Quí 1 năm 1998 tổ chức sức khoẻ thế giới (GMS) đã công

bố hồ sơ nhắc tới cách điều trị đặc hiệu này Hiện nay, tại các nước Châu âu

và Mỹ LPMD tại chỗ được coi là phương pháp thông dụng và thích hợp trongđiều trị dị ứng đường thở

4.4.3 Đường mũi:

Chiết xuất DN đưa qua đường mũi cũng hấp thu toàn bộ như đườngtiêm và nồng độ đạt tới đỉnh trong 60 phót G Passalacqua đã chứng minh sùthay đổi viêm tại chỗ sau khi LPMD tại chỗ: giảm tập trung tế bào viêm, giảmbộc lộ các phân tử kết dính ICAM- 1 của tế bào biểu mô

4.4.4 Đường nhỏ dưới lưỡi:

Cho tới năm 1990, khái niệm điều trị miễn dịch đặc hiệu có nghĩa làtiêm dưới da Tuy nhiên, đường sử dụng dưới da đôi khi cũng gây ra nhữngphản ứng có hại Thông qua việc phát triển chế phẩm STALORAL (chế phẩm

dị nguyên), điều trị LPMD theo đường dưới lưỡi, công ty STALLERGENES

đã có đóng góp lớn vào việc chứng tỏ tính hiệu quả và tính an toàn củaphương pháp điều trị miễn dịch dưới lưỡi trên phạm vi quốc tế

1990-1994: Bắt đầu nghiên cứu STALORAL

 Khởi động chương trình thử nghiệm lâm sàng đối với STALORAL

 Cùng thời điểm này, Viện hàm lâm Dị ứng học và Miễn dịch học lâmsàng Châu Âu (EAACI) khuyến cáo "cần có thêm bằng chứng thuyết phụcrằng phương pháp điều trị miễn dịch là phương pháp hiệu quả trước khikhuyên sử dụng nó để điều trị bệnh dị ứng"

1994- 1998: Chế phẩm STALORAL được đưa vào sử dụng

 Công bố các kết quả của những thử nghiệm có đối chứng đầu tiên chothấy tính hiệu quả và tính an toàn của STALORAL trong việc điều trịbệnh viêm mũi-kết mạc do phấn cỏ

 Khẳng định sự hiệu quả và tính an toàn của STALORAL trong việc điềutrị các bệnh lý phức tạp hơn: HPQ và viêm mũi-kết mạc trên mẫu dịnguyên khác là phấn hoa ô liu ở đối tượng trẻ em

 Trong năm 1998, phương pháp điều trị miễn dịch dưới lưỡi đã được Tổchức y tế thế giới thừa nhận là phương pháp thay thế đáng tin cậy chophương pháp điều trị miễn dịch dưới da ở người lớn

1998-2001: Tính hiệu quả được chứng minh rộng rãi.

 Nghiên cứu đầu tiên chứng minh sự hiệu quả và tính an toàn củaSTALORAL trong việc điều trị HPQ và viêm mũi-kết mạc dị ứng do mạtbụi nhà; sự cải thiện chất lượng cuộc sống của BN cũng được chứng minh

 Khẳng định sự hiệu quả của STALORAL trên các mẫu dị nguyên mới: ở

cả trẻ em và người lớn:

- HPQ và viêm mũi-kết mạc mắt do phấn hoa

- Viêm mũi- kết mạc mắt do phấn hoa của cây chữ ma (pellitory) ở trẻ em

 Hiệp nghị ARIA khuyên sử dụng điều trị miễn dịch dưới lưỡi cho các chỉđịnh giống chỉ định của điều trị miễn dịch tiêm dưới da, nghĩa là HPQ dịứng và viêm mũi dị ứng ở người lớn và trẻ em, với những liều cao (ít nhấtcao hơn gấp 50-100 lần so với liều sử dụng trong điều trị MD tiêm dướida)

 Trong năm 2003, Trên tạp chí Cochrane, Wilson S đăng bài viết khẳngđịnh sự hiệu quả của phương pháp điều trị miễn dịch dưới lưỡi trong việcđiều trị viêm mũi dị ứng về cả hai khía cạnh là tính điểm triệu chứng vàtính điểm sử dụng thuốc, kèm theo hồ sơ về tính an toàn cao của phươngpháp này

 Trong năm 2004, hồ sơ của Birke về điều trị LPMD dưới lưỡiSTALORAL lần đầu tiên được đăng ký tại Trường đại học Paul-Ehrlich,Đức.

STALORAL đã được chứng minh một cách thuyết phục là thuốc hiệu quảtrong các thử nghiệm lâm sàng Cơ chế tác động giống nh cơ chế của điều trịmiễn dịch đường dưới da:

- Làm giảm nồng độ của kháng thể IgE đặc hiệu trong máu

- Điều chỉnh hoạt tính của các lymphocyte Th1 và Th2, dẫn đến nhữngthay đổi về mức độ các cytokine có khả năng điều tiết sản xuất IgE (ức chếIL4 và kích thích IFNγ) LPMD gây ra đáp ứng miễn dịch kéo dài, sự đáp ứng) LPMD gây ra đáp ứng miễn dịch kéo dài, sự đáp ứngmiễn dịch này được duy trì lâu bởi sự ghi nhớ miễn dịch đặc hiệu

Mặt khác, có những bằng chứng thuyết phục hơn về giả thuyết rằng các

tế bào đuôi gai- đặc biệt dày đặc trong niêm mạc má- đóng vai trò chính trong

cơ chế tác động của phương pháp điều trị LPMD dưới lưỡi

Thực tế, các tế bào đuôi gai:

 Tác động như là những tế bào trình diện kháng nguyên tiềm năng

 Sản xuất IL-12 là chất tăng cường sự phát triển của lymphocyte Th1

 Mang các thụ thể IgE ái lực cao dày đặc trên bề mặt của chúng, do vậy

có khả năng kích thích một số lượng lớn tế bào T có mặt trong niêmmạc má

 Hấp thụ các phân tử dị nguyên khi tiếp xúc với chúng trong mô nuôicấy, và sự hấp thụ này diễn ra rất nhanh chóng và theo kiểu phụ thuộcvào liều lượng dị nguyên

Kết hợp lại, những quan sát này chứng tỏ một cách mạnh mẽ rằng các tế bàođuôi gai trong niêm mạc vùng má cũng có thể có vai trò then chốt trong cơchế tác động của phương pháp điều trị miễn dịch dưới lưỡi

Do đó, đường nhá dưới lưỡi là đường tốt nhất vì tính hiệu quả, khôngđộc và khả năng dễ chấp nhận của nó, thường dùng cho những bệnh nhân dịứng: Hen phế quản, Viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc, Nhiều tác giả nước

ngoài nghiên cứu đã nêu ra hiệu quả về lâm sàng của đường dùng dưới lưỡiđạt kết quả tốt.

Giảm mẫn cảm đường dưới lưỡi đã khẳng định là một liệu pháp hiệuquả, đơn giản, dung nạp tốt nếu tuân thủ đúng các nguyên tắc cơ bản ( khôngvượt quá liều tối đa mà bệnh nhân dung nạp được, duy trì liều tối thiểu cóhiệu quả) : việc tăng liều dần dần một cách thận trọng giúp hạn chế tác dụngphụ và giảm thiểu chi phí Ngoài ra liệu pháp này đòi hỏi bệnh nhân phải tuânthủ nghiêm ngặt các hướng dẫn ( phải giải thích kỹ phác đồ điều trị cho bệnhnhân và buộc bệnh nhân phải đến khám định kỳ)

Chỉ định của đường dùng tại chỗ rất thích hợp với trẻ em và nhữngngười không thích dùng đường tiêm, những bệnh nhân khó tuân thủ theo cáchđiều trị đường tiêm như: thời gian qui định chặt chẽ, phải di chuyển nhiều do

học tập, công tác , những người điều trị bằng đường tiêm thất bại LPMD tại

chỗ cũng phải tuân theo chỉ định và chống chỉ định của LPMD nói chung, tuynhiên LPMD tại chỗ an toàn hơn Với những tiến bộ về chiết xuất DN, LPMDtại chỗ có thể dùng cho trẻ sơ sinh có cơ địa atopie để phòng ngừa phát triểnbệnh dị ứng

Nhược điểm của LPMD tại chỗ là liều dùng phải gấp 80-200 lần caohơn liều LPMD bằng đường tiêm do đó mà giá thành điều trị cũng tăng lên.Hơn nữa những nghiên cứu chi tiết về liều tối ưu hiệu quả, DN chuẩn hoá,phác đồ điều trị v.v cũng cần phải tiếp tục để tránh tối đa các phản ứng phụ

Bảng 4.2: Quy trình điều trị HPQ dị ứng bằng LPMD đường dưới lưỡi

300 IR/ml

Thì duy trì (300 IR/ml): 4 giọt mỗi ngày hoặc 8 giọt 3 lần/tuần

Sơ đồ 5: Dụng cụ chứa dị nguyên và cách nhỏ dị nguyên đường dưới lưỡi

4.5 Theo dõi điều trị:

Bệnh nhân HPQ dị ứng, viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc dị ứng điều trịmiễn dịch đặc hiệu thường theo chế độ ngoại trú (trừ phương pháp điều trị

"cấp tốc" ở giai đoạn đầu) dưới sự theo dõi trực tiếp của bác sĩ chuyên khoa.Các mũi tiêm bắt buộc phải thực hiện ở cơ sở có đầy đủ các phương tiện cấpcứu cần thiết đề phòng các phản ứng phụ xảy ra (đặc biệt là sốc phản vệ) Đốivới viêm mũi dị ứng rất hiếm xảy ra phản ứng phụ Mỗi bệnh nhân cần thiếtphải có một hồ sơ theo dõi ghi chép đầy đủ nồng độ DN và số lượng DN củamỗi lần tiêm hoặc nhỏ dưới lưỡi, đồng thời ghi diễn biến của phản ứng phụ cóthể xảy ra Mỗi khi tiêm hoặc nhỏ dưới lưỡi dị nguyên, bệnh nhân cần phảigiữ lại theo dõi 30 phót sau khi tiêm hoặc nhỏ dưới lưỡi Trong vòng 30 phótsau khi tiêm phản ứng phụ có thể xảy ra thường ở tại chỗ tiêm như xuất hiệnnốt sần ngứa, đỏ Đường dưới lưỡi: Tê lưỡi, ngứa lưỡi, ngứa họng, cảm giácmệt mỏi, hoa mắt chóng mặt Đường kính nốt sần lớn hơn 4cm cần phải thậntrọng Mỗi khi tăng liều tiêm hoặc nhỏ dưới lưỡi, phải đảm bảo không cóphản ứng phụ xảy ra trong lần tiêm hoặc nhỏ dưới lưỡi trước trong vòng 48giờ Nếu lần tiêm trước hoặc nhá mà 48 giê sau tiêm hoặc nhá có phản ứngphụ thì lần kế tiếp phải giữ nguyên liều hoặc thậm chí thấp hơn liều của lầntrước nếu phản ứng phụ là nghiêm trọng Trước thời gian tiêm hoặc nhỏ 48giờ nếu có bệnh cấp tính xảy ra thì mũi tiêm lùi lại vài ngày hoặc muộn hơn

Ngoài phản ứng phụ tại chỗ tiêm, ngứa mũi ngứa họng, ngạt mũi hoặcbiểu hiện toàn thân như mẩn ngứa nổi mề đay, cảm giác tức nghẹt ở họnghoặc ở ngực Trong trường hợp này cần phải dùng ngay thuốc khángHistamin.

4.6 Thời gian điều trị:

Cho tới này nay chưa có một tác giả nào khẳng định thời hạn chính xáccho LPMD đặc hiệu S.Belaich cho rằng cần phải giải thích cho bệnh nhân làHPQ dị ứng, viêm mũi dị ứng không phải là bệnh khó chữa nhưng cần điều trịkéo dài trong nhiều tháng, thậm chí hơn và không nên dừng điều trị sớm vì sẽ

có nguy cơ mắc lại Thực tế cho thấy nếu phương pháp điều trị này có hiệuquả thì nên tiếp tục càng lâu càng tốt trái lại nếu không hiệu quả như mongmuốn thì không nên kéo dài Những nghiên cứu mới đây của Vũ Minh Thục,Phạm Văn Thức, và cộng sự ở bệnh nhân dưới 30 tuổi bị HPQ dị ứng với bụinhà cho kết quả sau :

- Hiệu quả tốt sau 3 tháng điều trị GMC là: 37,4%

- “ 36 “ 90,4%

Tác giả nhấn mạnh bệnh nhân sau 6 tháng điều trị có hiệu quả đáng kể

và số bệnh nhân dừng điều trị sau 6 tháng, sau 1 thời gian nhóm nghiên cứuđến tận nhà phát phiếu thăm dò cho thấy hiệu quả đạt được rất khả quan

Thời gian điều trị sau 6 tháng đối với bệnh nhân HPQ dị ứng quanhnăm cho kết quả cải thiện triệu chứng lâm sàng tương ứng với kháng thể baovây IgG4 tăng cao trong huyết thanh Theo A.J.Frew, LPMD đặc hiệu đối vớiacarien khó khăn hơn do DN có ở khắp nơi và quanh năm nhưng các chỉ số về

chủ quan và khách quan rõ ràng tốt lên sau 10 tháng điều trị Một nghiên cứu

tiến hành ở Nhật Bản về đánh giá hiệu quả lâm sàng và sinh lý bệnh của 51bệnh nhân viêm mũi dị ứng quanh năm với bụi nhà được dùng LPMD từ 6-

12 tháng cho kết quả tốt ở 74,2% (người lớn) và 66,7% (trẻ em) Nhiều báocáo đánh giá tốt kết quả sau 1 năm điều trị nhưng thời hạn điều trị từ 3 -5 nămcũng được đề cập đến.

Thời hạn có hiệu quả lâm sàng sau khi dừng điều trị liên quan tới thờigian kéo dài điều trị Điều đó được nhiều tác giả đánh giá khác nhau,theochúng tôi kết luận rằng hiệu quả lâm sàng còn kéo dài thêm 5 - 6 năm sauđiều trị, còn Hedlin lại đánh giá chỉ có 5 năm

5 CÁC NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA LPMD ĐƯỜNG DƯỚI LƯỠI

Hãng Stallergenes đã tiên phong trong nghiên cứu điều trị miễn dịch đặc hiệuđường dưới lưỡi Hãng đã tiến hành một nghiên cứu toàn cầu trong nhiều nămmang tiên STALORAL, nghiên cứu này đã chứng minh được tính hiệu quả,tính tiện lợi, an toàn của LPMD đường dưới lưỡi:

Tác giả Bệnh lý Dị

nguyên

Bệnh nhân

STALORALDạng

dưới lưỡi

Nồng

độ duy trì

Liều tích lũy

Thời gian điều trịSabbah

Trẻ em, người lớn

Trẻ em, người lớn

Trẻ em, người lớn

Giọt + viên

100 IR 11.000

IR

4 tháng

*Nghiên cứu của Sabbah là nghiên cứu mù kép (double-blind), có đối chứng placebo đầu tiên được thực hiện với STALORAL Nghiên cứu này đầu tiên này nhằm mục đích phân tích tính an toàn và hiệu quả của STALORAL

 Bệnh nhân từ 13 đến 50 tuổi bị bệnh viêm mũi- kết mạc dị ứng do phấncỏ

 Nhóm điều trị: n = 29 ; nhóm dùng placebo: n =29

 Thời gian điều trị: 16 tuần

STALORAL (giọt) Liều tích lũy: 4.500 IR

Tháng 1: 20 giọt một ngày trong vòng 30 ngày

Sau đó: 20 giọt mỗi cách ngày

Thì bắt đầu kéo dài được lựa chọn một cách thận trọng vì không có (tạithời điểm đó) các dữ liệu về tính an toàn của đường sử dụng mới này

* Nghiên cứu 1998 của Clavel cùng cộng sự đã khai phá ra mảnh đất mới bằng việc chứng tỏ tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng STALORAL ở liều lượng cao (300 IR) Những bệnh nhân trong nghiên cứu

này tất cả đều bị viêm mũi do phấn cỏ, một số trường hợp có kết hợp thêm cảhen mức độ trung bình

Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù kép, đối chứng placebo của Clavel:

 Bệnh nhân tuổi từ 8 đến 55 tuổi bị viêm mũi- kết mạc (kèm theohoặc không kèm theo hen) gây ra bởi phấn cỏ

 Nhóm điều trị: n =62; nhóm sử dụng placebo: n = 58

 Thời gian điều trị: 6 tháng

STALORAL (giọt) Liều tích lũy: 40.700 IR

Thì bắt đầu (25 ngày)