Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)

Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể antidsDNA, antinucleosome, antiC1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus (Luận án tiến sĩ)

HUỲNH NGỌC PHƯƠNG THẢO

GIÁ TRỊ CỦA CÁC XÉT NGHIỆM TỰ KHÁNG THỂ:

ANTI-dsDNA, ANTI-NUCLEOSOME VÀ ANTI-C1q

TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI

VIÊM THẬN LUPUS

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP HỒ CHÍ MINH, Năm 2021

HUỲNH NGỌC PHƯƠNG THẢO

GIÁ TRỊ CỦA CÁC XÉT NGHIỆM TỰ KHÁNG THỂ: ANTI-dsDNA, ANTI-NUCLEOSOME VÀ ANTI-C1q

TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào

Tác giả luận án

Huỳnh Ngọc Phương Thảo

MỤC LỤC

Lời cam đoan i

Mục Lục ii

Danh mục các chữ viết tắtThuật ngữ Anh Việt iv

Danh mục bảng vii

Danh mục hình x

Danh mục các sơ đồ x

Danh mục các biểu đồ xi

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 4

1.1.Tổng quan về lupus ban đỏ hệ thống và viêm thận lupus 4

1.2.Tổng quan về 3 kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q 25

1.3.Tổng quan tình hình nghiên cứu về các kháng thể: dsDNA, anti-nucleosome và anti-C1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus 29

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1.Thiết kế nghiên cứu 36

2.2.Đối tượng nghiên cứu 36

2.3.Thời gian và địa điểm nghiên cứu 38

2.4.Cỡ mẫu của nghiên cứu 38

2.5.Quy trình thực hiện nghiên cứu 39

2.6.Định nghĩa các biến số 41

2.7.Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu 50

2.8.Phương pháp phân tích dữ liệu 55

2.9.Đạo đức trong nghiên cứu 56

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 57

3.1 Đặc điểm chính về dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động tại thời điểm nhận vào nghiên cứu 59

3.2 Tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q dương tính tại thời điểm nhận vào nghiên cứu 64

3.3 Liên quan giữa các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q với tổn

thương mô bệnh học thận tại thời điểm nhận vào nghiên cứu 66

3.4 Giá trị của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q trong theo dõi viêm thận lupus sau 6 tháng điều trị 76

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 96

4.1Bàn về đặc điểm chính về dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động tại thời điểm nhận vào nghiên cứu 96

4.2 Bàn về tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q dương tính tại thời điểm nhận vào nghiên cứu 98

4.3 Bàn về liên quan giữa các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q với tổn thương mô bệnh học thận ở bệnh nhân viêm thận lupus tại thời điểm nhận vào nghiên cứu 111

4.4 Bàn về giá trị của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q, trong theo dõi viêm thận lupus sau 6 tháng điều trị 120

HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 132

KẾT LUẬN 133

KIẾN NGHỊ 134

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN 135 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Phụ lục 1 Phiếu thu thập số liệu nghiên cứu

Phụ lục 2 Thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và Phiếu đồng ý tham gia

nghiên cứu

Phụ lục 3 Bảng đánh giá độ hoạt động SLEDAI-2K

Phụ lục 4 Bảng chỉ số BILAG Thận 2004

Phụ lục 5 Mẫu kết quả sinh thiết thận

Phụ lục 6 Danh sách bệnh nhân

Phụ lục 7 Chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong Nghiên cứu Y Sinh học Đại học

Y Dược TP Hồ Chí Minh

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT THUẬT NGỮ ANH VIỆT Viết tắt Từ nguyên tiếng Anh Tiếng Việt

Thành phố Hồ Chí Minh

ACR American College of

Rheumatology

Hiệp hội Thấp học Hoa Kỳ

AKI Acute Kidney Injury Tổn thương thận cấp

ANA Anti Nuclear Antibody Kháng thể kháng nhân

ANCA Anti-Neutrophil Cytoplasmic

Antibody

Kháng thể kháng bạch cầu đa nhân trung tính

Anti-dsDNA Anti-double stranded

DeoxyriboNucleic Acid Antibody

Kháng thể kháng chuỗi xoắn kép DNA

BILAG Index British Isles Lupus

Assessment Group Index

Chỉ số hoạt động của nhóm đánh giá lupus Anh quốc

ENA Extractable Nuclear Antigen Các kháng nguyên nhân trích

xuất được

ERA/EDTA European Renal

Association/European Dialysis and Transplant Association

Hiệp hội Thận học Châu Âu/Hiệp hội lọc máu và ghép tạng Châu Âu

ESRD End-Stage Renal Disease Bệnh thận giai đoạn cuối

EULAR European League Against

Rheumatism

Hiệp hội Thấp học Châu Âu

GFR Glomerular Filtration Rate Mức lọc cầu thận

HEp2 Human epithelial type 2 Biểu mô người loại 2

HUS/TTP Hemolytic Uremic

Syndrome/Thrombotic Thrombocytopenic Purpura

Hội chứng ure huyết cao kèm tán huyết/Ban xuất huyết giảm tiểu cầu kèm huyết khối

ICAM-1 InterCellularAdhesion

Molecule-1

Phân tử kết dính liên tế bào-1

ISN/RPS International Society of

Nephrology/Renal Pathology Society

Hội Thận học thế giới/Hội Bệnh học Thận

KDIGO Kidney Disease: Improving

Global Outcomes

Bệnh Thận: Cải thiện kết cục toàn cầu

LAI Lupus Activity Index Chỉ số hoạt động Lupus

NIH National Institute of Health Viện Sức khỏe Quốc gia

PAS Periodic Acid-Schiff Stain Nhuộm PAS

xạ

SLAM-R Systemic Lupus Activity

Measure-Revised

Đo lường hoạt động lupus ban

đỏ hệ thống-cải biên SLAQ Systemic Lupus Activity

Questionnaire for population studies

Bộ câu hỏi nghiên cứu độ hoạt động lupus ban đỏ hệ thống

Erythematosus

Lupus ban đỏ hệ thống

SLEDAI Systemic Lupus

Erythematosus Disease Activity Index

Chỉ số hoạt động bệnh lupus ban

TMA Thrombotic Microangiopathy Thuyên tắc vi mạch huyết khối

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Phân loại ISN/RPS 2004 của viêm thận lupus 9

Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán lupus theo Hiệp hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR) 20

Bảng 2.1: Các biến số về dân số học và lâm sàng sử dụng trong nghiên cứu 41

Bảng 2.2: Các biến số về cận lâm sàng sử dụng trong nghiên cứu 45

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo các điểm nghiên cứu 57

Bảng 3.2: Các đặc điểm chung của 144 bệnh nhân viêm thận lupus 59

Bảng 3.3: Các đặc điểm lâm sàng chính của nhóm nghiên cứu tại thời điểm nhận vào nghiên cứu 60

Bảng 3.4: Các đặc điểm cận lâm sàng chính về thận của nhóm nghiên cứu tại thời điểm nhận vào nghiên cứu 61

Bảng 3.5: Đặc điểm về nồng độ bổ thể máu của nhóm nghiên cứu tại thời điểm nhận vào nghiên cứu 63

Bảng 3.6: Bảng phân nhóm bệnh nhân theo chỉ số BILAG thận tại thời điểm nhận vào nghiên cứu 63

Bảng 3.7: Đặc điểm các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q của nhóm nghiên cứu tại thời điểm nhận vào nghiên cứu 65

Bảng 3.8: Đặc điểm sinh thiết thận của nhóm nghiên cứu 67

Bảng 3.9: Bảng đối chiếu lâm sàng với giải phẫu bệnh ở thời điểm sinh thiết thận 68 Bảng 3.10: Liên quan giữa viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh với viêm thận lupus hoạt động và không hoạt động trên lâm sàng tại thời điểm nhận vào nghiên cứu 69

Bảng 3.11: Liên quan giữa viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh với các triệu chứng lâm sàng 69

Bảng 3.12: Liên quan giữa viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh với kiểu biểu hiện viêm thận lupus hoạt động trên lâm sàng 70

Bảng 3.13: Đặc điểm chỉ số hoạt động (AI) và chỉ số mạn tính (CI) theo NIH của 116 BN viêm thận lupus tăng sinh 70

Bảng 3.14: Tỉ lệ kháng thể anti-dsDNA dương tính ở hai nhóm viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh 72 Bảng 3.15: Tỉ lệ kháng thể anti-nucleosome dương tính ở hai nhóm viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh 73 Bảng 3.16: Tỉ lệ kháng thể anti-C1q dương tính ở hai nhóm viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh 74 Bảng 3.17: Mối tương quan giữa nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-

nucleosome và anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận với chỉ số hoạt động AI

theo NIH 75 Bảng 3.18: Mối tương quan giữa nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-

nucleosome và anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận với chỉ số mạn tính CI 75 Bảng 3.19: Tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động và không hoạt động trên lâm sàng ở 2 lần thăm khám (ban đầu và theo dõi sau 6 tháng) 76 Bảng 3.20: Bảng so sánh các đặc điểm lâm sàng ở 2 lần thăm khám 76 Bảng 3.21: Phân bố các kiểu đáp ứng lâm sàng ở lần thăm khám theo dõisau 6

tháng 79 Bảng 3.22: Bảng so sánh nồng độ bổ thể máu ở hai lần thăm khám 79 Bảng 3.23: Phân bố 137 bệnh nhân theo các mức hoạt động của chỉ sốBILAG

Thận ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng 80 Bảng 3.24: Phân bố 137 BN viêm thận lupus hoạt động và không hoạt động theo tiêu chuẩn BILAG Thận ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng 80 Bảng 3.25: Bảng so sánh chỉ số SLEDAI-2K ở 2 lần thăm khám 81 Bảng 3.26: Bảng so sánh nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q ở hai lần thăm khám 83 Bảng 3.27: Bảng nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q

theo các kiểu đáp ứng lâm sàng khác nhau ở lần thăm khám theo dõisau 6

tháng 83

Bảng 3.28: Bảng nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q

theo tình trạng viêm thận lupus hoạt động hay không hoạt động trên lâm sàng

ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng 90 Bảng 3.29: Bảng 2x2 về tần suất viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt

động” liên quan đến xét nghiệm anti-dsDNA dương tính ở lần khám theo dõi

sau 6 tháng 92 Bảng 3.30: Bảng 2x2 về tần suất viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt

động” liên quan đến xét nghiệm kháng thể anti-nucleosome dương tính ở lần

khám theo dõi sau 6 tháng 93 Bảng 3.31: Bảng 2x2 về tần suất viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt

động” liên quan đến xét nghiệm kháng thể anti-C1q dương tính ở lần khám

sau 6 tháng 94 Bảng 3.32: Phân tích hồi qui logistic đa biến về mối liên quan giữa các kháng thể

anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q, bổ thể C3/máu, C4/máu và viêm thận

lupus hoạt động trên lâm sàng ở lần khám theo dõi sau 6 tháng 95 Bảng 4.1: So sánh các đặc điểm về dịch tể học và đặc điểm lâm sàng giữa các nghiên cứu 97 Bảng 4.2: So sánh điểm số SLEDAI-2K theo một số tác giả trên đối tượng viêm thận lupus 98 Bảng 4.3: So sánh tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-dsDNA dương tính tại thời điểm sinh thiết thận giữa các nghiên cứu 101 Bảng 4.4: So sánh tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-nucleosome dương tính tại thời điểm sinh thiết thận giữa các nghiên cứu 106 Bảng 4.5: So sánh tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-C1q dương tính tại thời điểm sinh thiết thận giữa các nghiên cứu 108

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Sinh bệnh học của lupus ban đỏ hệ thống 6

Hình 1.2: Viêm thận lupus nhóm I 10

Hình 1.3: Tăng sinh gian mạch nhẹ ISN/RPS nhóm II 10

Hình 1.4: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm III 11

Hình 1.5: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm IV 12

Hình 1.6: Lắng đóng phức hợp miễn dịch đậm đặc 12

Hình 1.7: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm V 13

Hình 1.8: Mô hình viêm thận lupus toàn phát 26

Hình 1.9: Mô hình giải thích viêm thận lupus có xảy ra không tuỳ từng BN 27

Hình 2.1: Sinh thiết thận dưới hướng dẫn siêu âm 51

Hình 2.2: Kim sinh thiết chạm vào thận 51

Hình 2.3: Mẫu mô thận lấy ra sau khi sinh thiết 51

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1: Sơ đồ mô tả nghiên cứu 39

Sơ đồ 2.2: Quy trình thực hiện xét nghiệm định lượng nồng độ kháng thể bằng phương pháp ELISA 52

Sơ đồ 3.1: Quy trình thực hiện nghiên cứu 58

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Nồng độ protein niệu 24 giờ của các bệnh nhân tại thời điểm nhận vào nghiên cứu 62 Biểu đồ 3.2: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA trong máu của nhóm nghiên cứu tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 64 Biểu đồ 3.3: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome trong máu của nhóm nghiên cứu tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 64 Biểu đồ 3.4: Nồng độ kháng thể anti-C1q trong máu của nhóm nghiên cứu tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 65 Biểu đồ 3.5: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA tại thời điểm sinh thiết thận ở 2 nhóm viêm thận lupus tăng sinh (n= 116) và không tăng sinh (n=28) 71 Biểu đồ 3.6: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome tại thời điểm sinh thiết thận ở 2 nhóm viêm thận lupus tăng sinh (n=116) và không tăng sinh (n=28) 72 Biểu đồ 3.7: Nồng độ kháng thể anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận ở 2 nhóm viêm thận lupus tăng sinh (n=116) và không tăng sinh (n=28) 74 Biểu đồ 3.8: Biểu đồ thay đổi lượng protein niệu theo từng cá nhân trong toàn bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám 77 Biểu đồ 3.9: Biểu đồ thay đổi tỉ lệ albumin:creatinine niệu theo từng cá nhân trong toàn bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám 77 Biểu đồ 3.10: Biểu đồ thay đổi nồng độ albumin huyết thanh theo từng cá nhân trong toàn bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám 78 Biểu đồ 3.11: Biểu đồ thay đổi nồng độ creatinine huyết thanh theo từng cá nhân trong toàn bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám 78 Biểu đồ 3.12: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA ở thời điểm thăm khámsau 6 tháng

81 Biểu đồ 3.13: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome ở thời điểm thăm khámsau 6

tháng 82 Biểu đồ 3.14: Nồng độ kháng thể anti-C1q ở thời điểm thăm khám sau 6 tháng 82

Biểu đồ 3.15: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA theo các kiểu đáp ứng lâm sàng ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng so sánh với lần đầu 84 Biểu đồ 3.16: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome theo các kiểu đáp ứng lâm sàng

ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng so sánh với lần đầu 84 Biểu đồ 3.17: Nồng độ kháng thể anti-C1q theo các kiểu đáp ứng lâm sàng ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng so sánh với lần đầu 85 Biểu đồ 3.18: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-dsDNA của từng bệnh nhân trong toàn bộ nhóm nghiên cứu 85 Biểu đồ 3.19: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-dsDNA của từng bệnh nhân trong nhóm có đáp ứng lâm sàng 86 Biểu đồ 3.20: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-dsDNA của từng bệnh nhân trong nhóm đáp ứng hoàn toàn 86 Biểu đồ 3.21: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-nucleosome của từng bệnh nhân trong toàn bộ nhóm nghiên cứu 87 Biểu đồ 3.22: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-nucleosome của từng bệnh nhân trong nhóm có đáp ứng lâm sàng 87 Biểu đồ 3.23: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-nucleosome của từng bệnh nhân trong nhóm có đáp ứng hoàn toàn 88 Biểu đồ 3.24: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-C1q của từng bệnh nhân trong toàn bộ nhóm nghiên cứu 88 Biểu đồ 3.25: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-C1q của từng bệnh nhân trong nhóm có đáp ứng lâm sàng 89 Biểu đồ 3.26: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-C1q trong nhóm bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn 89 Biểu đồ 3.27: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA theo các nhóm viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt động” ở lần khám theo dõi sau 6 tháng 90 Biểu đồ 3.28: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome theo các nhóm viêm thận lupus

“hoạt động” và “không hoạt động” ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng 91

Biểu đồ 3.29: Nồng độ kháng thể anti-C1q theo các nhóm viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt động” ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng 91 Biểu đồ 3.30: Đường cong ROC của xét nghiệm kháng thể anti-dsDNA trong chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi 92 Biểu đồ 3.31: Đường cong ROC của xét nghiệm kháng thể anti-nucleosome trong chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi 93 Biểu đồ 3.32: Đường cong ROC của xét nghiệm kháng thể anti-C1q trong chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi 94

MỞ ĐẦU

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là bệnh tự miễn phức tạp, gây tổn thương nhiều cơ quan, là một trong những bệnh cảnh nặng nề, có tỉ lệ tử vong và tỉ lệ bệnh đồng mắc cao, không chỉ do biến chứng trực tiếp của bệnh mà còn do những tác dụng phụ của thuốc điều trị [15], [122], [149] SLE là bệnh gặp nhiều ở độ tuổi 15-

45, là độ tuổi lao động chính của xã hội, với tỉ lệ nữ trên nam là 8-13/1; gặp nhiều ở người Mỹ da đen, người Châu Á, đặc biệt là vùng Đông Nam Á chúng ta, người gốc Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha [119], [122], [123] Viêm thận lupus xảy ra ở 25-50% các trường hợp lúc mới khởi phát lupus, nhưng trên 60% trường hợp, bệnh phát sinh trong quá trình diễn tiến [15]; khi xuất hiện sẽ làm tỉ lệ sống còn giảm xuống đáng

kể [15], [122] và còn là một trong những bệnh lý diễn tiến nhanh đến suy thận mạn giai đoạn cuối, làm tăng gánh nặng cho gia đình và xã hội

Đặc tính của bệnh là diễn tiến mạn tính, thành nhiều đợt bùng phát xen kẽ thời gian lui bệnh Vì vậy, việc phát hiện kịp thời tình trạng hoạt động của bệnh hết sức cần thiết, để bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch thích hợp, góp phần cải thiện tiên lượng bệnh và tránh được các tác dụng phụ nguy hiểm của thuốc Để chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động, hiện nay có các công cụ chính: lâm sàng, mô bệnh học, và xét nghiệm huyết thanh học Lâm sàng và các xét nghiệm đạm niệu, cặn lắng nước tiểu, chức năng thận là những tiêu chuẩn quan trọng đánh giá bệnh nhân Tuy nhiên, trong một số trường hợp, chúng ta khó phân biệt triệu chứng xảy

ra là do bản thân bệnh lupus hoạt động hay là tổn thương mạn tính không hồi phục,

do bệnh đồng mắc hay do tác dụng phụ của thuốc điều trị Sinh thiết thận với những chỉ số hoạt động trên mô bệnh học góp phần cung cấp ý nghĩa chẩn đoán xác định

và tiên lượng bệnh [15], [29], [53], [69], [116], [122], [149] Tuy vậy, việc lặp lại sinh thiết thận nhiều lần rõ ràng là một khó khăn, tốn kém, cũng như có thể đưa đến những tai biến ngoài ý muốn cho bệnh nhân Do đó, nhu cầu tìm ra những xét nghiệm huyết thanh học dễ làm, ít tốn kém, có thể lặp lại nhiều lần mà không ảnh hưởng bệnh nhân, có khả năng dự đoán sớm đợt bùng phát và có khả năng theo dõi

độ hoạt động của bệnh trở nên vô cùng cấp thiết

Cơ chế sinh bệnh của SLE là hình thành những kháng thể kháng nhân tế bào Kháng thể kháng nhân (ANA) được xem là xét nghiệm nhạy và then chốt trong chẩn đoán lupus nhưng độ đặc hiệu không cao, có thể xuất hiện ở một số người bình thường khỏe mạnh, một số tình trạng nhiễm khuẩn, do thuốc, và đặc biệt trong nhiều bệnh lý tự miễn khác [18], [65], [149] Kháng thể kháng chuỗi xoắn kép DNA (anti-double stranded DNA) từ hơn 60 năm qua, được xem là một chỉ dấu sinh học

có thể theo dõi độ hoạt động của lupus, đặc biệt là tình trạng tổn thương thận [18], [65], [128], [149] Gần đây, dựa vào các nghiên cứu thực nghiệm, nucleosome và C1q được giải phóng từ quá trình thanh lọc các tế bào chết theo chương trình, được chứng minh là đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh bệnh của viêm thận lupus Nhiều nghiên cứu đã chứng minh vai trò của kháng thể anti-nucleosome, anti-C1q trong chẩn đoán và theo dõi độ hoạt động của SLE, đặc biệt là tổn thương thận [12], [68], [77], [100], [105-108], [126], [128], [132], [153] nhưng cũng có một số nghiên cứu cho kết quả đối lập [86], [103], [124] Phần lớn các nghiên cứu trên thế giới được thực hiện trên dân số bệnh SLE nói chung, viêm thận lupus chỉ chiếm phần nhỏ, và chủ yếu so sánh với lâm sàng, rất ít nghiên cứu có sinh thiết thận

Tại Việt Nam, viêm thận lupus có tỉ lệ bệnh lưu hành cao so với thế giới [15], [18], [122], [149], [154] Kháng thể anti-dsDNA chỉ được khảo sát trong một

số nghiên cứu lâm sàng vì mục đích khác chứ chưa được đánh giá giá trị một cách chi tiết [7], [8], [10] Kháng thể anti-nucleosome được đánh giá trên một nghiên cứu cắt ngang tại Bệnh viện Da Liễu TPHCM, mà chưa được đánh giá trên tổn thương thận [6] Kháng thể anti-C1q là xét nghiệm mới, chưa từng được thẩm định tại Việt Nam Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu “Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể: anti-dsDNA, anti-nucleosome, và anti-C1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus” để xem xét giá trị của các xét nghiệm này có ý nghĩa như thế nào trên bệnh nhân viêm thận lupus người Việt Nam, nhằm đưa ra một công cụ chẩn đoán và theo dõi mới, giúp ích việc điều trị hiệu quả hơn

MỤC TIÊU

1 Xác định tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q dương tính tại thời điểm nhận vào nghiên cứu

anti-2 Khảo sát mối liên quan giữa các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q với tổn thương mô bệnh học thận tại thời điểm nhận vào nghiên cứu

3 Khảo sát giá trị của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q trong theo dõi viêm thận lupus sau 6 tháng điều trị

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về lupus ban đỏ hệ thống và viêm thận lupus

1.1.1 Dịch tễ học

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là bệnh gặp nhiều ở phụ nữ hơn nam giới, với

tỉ lệ nữ trên nam là 8-13/1, trong đó đa số các trường hợp xảy ra ở tuổi dưới 55 [122], [149] Tỉ suất mới mắc nói chung trên thế giới là 1,8-7,6 ca /100000 người-năm, tỉ lệ bệnh lưu hành là 40-250/100000 người-năm [40], [43], [65], [81], [122], [123]

Viêm thận lupus gặp trong 40%-60% các trường hợp lupus ban đỏ hệ thống [65], [71], [142], [149] Trong số bệnh nhân bị SLE, viêm thận lupus ảnh hưởng cả hai giới như nhau, nhưng thường biểu hiện nặng ở trẻ em và nam giới, thường nhẹ hơn ở người lớn tuổi Người da đen, người gốc Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha, người Châu Á có khởi phát viêm thận sớm hơn và có tiên lượng nặng hơn người da trắng

về tỉ lệ tử vong và tỉ lệ bệnh thận giai đoạn cuối [15], [43], [65], [71], [81], [119], [149], [154] Ở người Châu Á, sang thương viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa là loại sang thương giải phẫu bệnh thường gặp nhất [154] Khoảng 10% bệnh nhân viêm thận lupus sẽ bị suy thận giai đoạn cuối, nguy cơ suy thận giai đoạn cuối sau 15 năm khoảng 44% ở bệnh nhân viêm thận lupus nhóm IV [142], [149] Tuy nhiên, nếu viêm thận lupus được điều trị thuyên giảm, thì tỉ lệ sống còn 10 năm lên đến 95% [15], [122]

Viêm thận lupus từng là nhóm nguyên nhân quan trọng gây suy thận ở người gốc Á [15], [87] Tuy nhiên, ngày nay với sự ra đời của các thuốc ức chế miễn dịch mới, có hiệu quả cao, các nghiên cứu gần đây cho thấy cải thiện ngoạn mục tỉ lệ sống còn 10 năm lên đến 81-98% [83], [117], [154], so với 68-95% ở người da trắng và 38-70% ở người Mỹ gốc Phi [122] Suy thận mạn ở bệnh nhân (BN) Châu

Á bị viêm thận lupus thường là do các tổn thương để lại di chứng sau nhiều đợt bùng phát làm giảm số nephron, giảm chức năng thận tồn lưu

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh lupus ban đỏ hệ thống và viêm thận lupus

Nguyên nhân gây SLE chưa rõ, nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy có nhiều

yếu tố liên quan đến bệnh [18], [83], [122], [128] Thứ nhất là yếu tố di truyền

Các chứng cứ ủng hộ cho giả thuyết này là người ta thấy bệnh SLE hay tập trung ở một số gia đình, ở trẻ sinh đôi cùng trứng, ở một số chủng tộc như người Mỹ gốc Phi, gốc Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha, gốc Á [69], [111], [116], [128], [149] Một số kiểu gen nhạy cảm với bệnh SLE như HLA B8, DR2, DR3, DR15, DQW1 Ngoài

ra, bệnh lupus còn gặp nhiều ở những bệnh nhân bị khiếm khuyết bổ thể bẩm sinh (C1q, C2, C4), đột biến TREX1 ở nhiễm sắc thể giới tính X Người ta xác định có hơn 100 locus gen có liên quan đến tăng nguy cơ SLE [122], [128], [149] Phần lớn các trường hợp liên quan đa gen thông qua các nghiên cứu tương quan kiểu gen [41], [69], [116], [143] Các gen liên quan đến nguy cơ gây bệnh lupus bao gồm các gen ảnh hưởng báo hiệu tế bào B, ảnh hưởng chức năng bạch cầu đa nhân trung tính, điều hoà interferon, thanh lọc các phức hợp miễn dịch, các thụ thể Toll-like

[83], [111], [122] Thứ hai là yếu tố hormone Điều này được chứng minh qua tần

suất bệnh ưu thế ở phụ nữ trong lứa tuổi sinh đẻ, hoặc tăng nguy cơ bị lupus ở phụ

nữ tuổi mãn kinh có dùng hormone thay thế, hoặc một số nghiên cứu cho thấy bệnh cải thiện khi cắt buồng trứng hoặc điều trị androgen [149] Estradiol gắn với các thụ thể trên tế bào lympho T và B, làm tăng khả năng hoạt hoá và khả năng sống còn của các tế bào này, đặc biệt là các dòng tự phản ứng, làm cho đáp ứng miễn dịch

kéo dài [69] Thứ ba là yếu tố môi trường, thể hiện qua sự thay đổi hệ thống miễn

dịch gây ra bởi tình trạng nhiễm trùng hoặc nhiễm siêu vi, đặc biệt là Epstein Barr virus, sự tiếp xúc quá mức với ánh sáng mặt trời, tia cực tím và một số thuốc như procainamide, hydralazine, quinidine, thuốc sinh học anti-TNF, hút thuốc lá, uống rượu, tiếp xúc nghề nghiệp với tinh thể silic (hít bụi bột xà phòng, hoặc bụi đất

trong nông trại) [69] Thứ tư là yếu tố quyết định kháng nguyên Khả năng DNA

tiếp cận các yếu tố chuyển mã và biểu hiện gen được điều hoà bởi sự methyl hoá DNA và điều chỉnh histone thông qua quá trình methyl hoá và acetyl hoá, dẫn đến làm tăng biểu hiện gen và/hoặc tăng sản xuất Interferon [69], [122] Các yếu tố trên không tác động riêng lẻ mà tương tác qua lại làm nên tính phức tạp của bệnh lupus Chẳng hạn, nếu chỉ có cơ địa gen gây bệnh mà không có yếu tố môi trường tác động

cũng không xảy ra bệnh Hoặc bệnh thường hay xảy ra ở phụ nữ tuổi sinh đẻ là do

sự tham gia của yếu tố hormone, ngoài ra còn do gen nằm trên nhiễm sắc thể giới tính X như TREX1 làm tăng nguy cơ bị bệnh SLE

Hình 1.1: Sinh bệnh học của lupus ban đỏ hệ thống

Nguồn: Hahn B.H (2018) [69]

Ghi chú: Ag: (Antigen) kháng nguyên, DC (dendritic cell) tế bào sao; T cell: tế bào

lympho T, B cell: tế bào lympho B

Ở bệnh nhân (BN) SLE điển hình, bất thường về điều hoà miễn dịch dẫn đến mất khả năng tự thanh lọc, hình thành đáp ứng tự miễn, xuất hiện nhiều tự kháng thể, trong đó chủ yếu là các kháng thể trực tiếp chống lại acid nucleic hoặc các protein liên quan đến quá trình giải mã và dịch mã chẳng hạn như nucleosome (DNA-histone), kháng nguyên chromatin và một số protein ribonuclear trong nhân

và tế bào chất [41], [69], [122], [149] Trong giai đoạn sớm của bệnh, quá trình thanh lọc các tế bào chết theo chương trình bị suy giảm và các tự kháng nguyên nhân được giải phóng từ các tế bào này kích thích interferon-, tác động lên các tế bào trình diện kháng nguyên, làm tăng biệt hoá tế bào B tự hoạt hoá thành tương bào và thúc đẩy tế bào T giúp đỡ Các tế bào B và tế bào T tự hoạt hoá sẽ nhân đôi nhiều lần do cơ chế chết tế bào theo chương trình bị suy yếu Ngoài ra, bản chất

trình diện kháng nguyên cũng quan trọng, một số kháng nguyên nhân có khả năng kích hoạt đáp ứng miễn dịch thông qua các tương tác với rất nhiều thụ thể Toll-like trong tế bào [54], [56], [69], [116], [121], [122], [149]

Tự kháng thể kết hợp với tự kháng nguyên để hình thành nên phức hợp miễn dịch lưu hành, lắng đóng tại mô, hoạt hoá bổ thể và gây ra đáp ứng viêm Phức hợp miễn dịch có thể phát hiện ở da, ranh giới giữa lớp bì-thượng bì, đám rối màng nhện, màng ngoài tim, thanh mạc, cầu thận [56], [57], [121] Trong trường hợp viêm thận lupus thể tăng sinh, có thể tìm thấy các phức hợp miễn dịch trong khoang dưới nội mạc; còn viêm thận lupus màng, có thể tìm thấy phức hợp miễn dịch trong khoang dưới tế bào biểu mô Ngoài ra, người ta còn tìm thấy lắng đóng phức hợp miễn dịch ở ống thận, góp phần làm suy giảm chức năng thận [41], [157] Các yếu

tố như kích thước, điện tích, tính đặc hiệu, ái lực của kháng nguyên và kháng thể, khả năng thanh lọc của vùng gian mạch, và thay đổi huyết động học tại chỗ sẽ quyết định vị trí của phức hợp miễn dịch trong cầu thận [56], [69], [122] Trong viêm thận lupus thể tăng sinh lan toả, phức hợp miễn dịch lắng đóng bao gồm kháng nguyên nhân (DNA) và kháng thể IgG cố định bổ thể ái lực cao [149] Các phức hợp miễn dịch, đặc biệt trong khoang dưới nội mạc, sẽ hoạt hoá cơ chế tiền viêm, bao gồm các dòng thác bổ thể, các thụ thể Fc trên tế bào bạch cầu, các cytokine điều hoà tăng sinh tế bào, tổng hợp các chất nền gian mạch và các yếu tố tiền viêm [56] Các bạch cầu đa nhân trung tính có thể trải qua một dạng chết tế bào theo chương trình kiểu mới được gọi là NETosis, khi đó mạng lưới chất nhiễm sắc (NET: Neutrophil Extracellular Traps) được giải phóng Các mạng lưới chất nhiễm sắc này là nguồn gốc của các tự kháng nguyên và không được thoái biến đúng cách ở những BN viêm thận lupus, làm cho các tế bào sao dạng tương bào sản xuất INF- [41], [46] Các con đường hoạt hoá này gây ra tổn thương thận qua trung gian bổ thể, tăng áp lực cầu thận, khởi phát quá trình đông máu, thâm nhiễm bạch cầu qua trung gian các thụ thể Fc và giải phóng các men ly giải Các phức hợp miễn dịch dưới tế bào biểu mô thường ít gây viêm hơn nhưng làm tăng sản xuất các cấu trúc màng đáy cầu thận và làm tổn thương tế bào chân giả nhiều hơn [41], [69], [122]

Ngoài cơ chế miễn dịch như đã kể ở trên, tổn thương thận còn do nhiều nguyên nhân khác như tăng huyết áp, bất thường về đông máu Một số BN lupus có kết hợp ANCA (Anti-Neutrophil Cystoplasmic Antibody: kháng thể kháng bạch cầu

đa nhân trung tính) ở những cầu thận bị tổn thương hoại tử khu trú từng phần mà không có lắng đóng phức hợp miễn dịch rõ ràng, giống trường hợp viêm cầu thận ít lắng đóng miễn dịch Sự hiện diện kháng thể phospholipid cùng với những thay đổi chức năng nội mạc và tiểu cầu bao gồm giảm sản xuất các prostacycline và các yếu

tố kháng đông nội mạch khác, hoạt hóa plasminogen, ức chế protein C hoặc S, thúc đẩy kết tập tiểu cầu Tất cả quá trình này sẽ làm nặng thêm tổn thương cầu thận và mạch máu [15], [122]

1.1.3 Giải phẫu bệnh viêm thận lupus

Sinh thiết thận đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán viêm thận lupus, còn được xem là tiêu chuẩn vàng, có thể xác định chẩn đoán, phân loại bệnh, cung cấp những thông tin về độ hoạt động, mạn tính, cần thiết cho quá trình điều trị và tiên lượng bệnh [29], [52], [56], [137] BN có các dấu hiệu tổn thương thận hoạt động như tiểu protein lớn hơn hoặc bằng 0,5 g/24 giờ, tiểu máu do nguyên nhân cầu thận, trụ tế bào, giảm chức năng thận không giải thích được đều có chỉ định sinh thiết thận [53], [116] Một mẫu sinh thiết thận có ý nghĩa khi lấy được lớn hơn hoặc bằng

8 cầu thận, được khảo sát dưới kính hiển vi quang học, nhuộm Haematoxylin Eosin (HE), Masson’s trichrome và nhuộm bạc Người ta khuyến cáo nhuộm miễn dịch huỳnh quang hoặc nhuộm hoá mô miễn dịch để tìm các lắng đóng phức hợp miễn dịch hoặc bổ thể (IgG, IgA, IgM, C3, C1q, chuỗi nhẹ kappa và lambda) [15], [22], [29], [52] Nếu có điều kiện, có thể thực hiện khảo sát dưới kính hiển vi điện tử để làm rõ hơn các tổn thương tăng sinh và tổn thương màng [15], [22], [29], [52]

Hiện nay, đa số các nhà Thận học, Bệnh học, Khớp học, sử dụng Bảng phân loại của Hội Thận học Quốc tế và Hiệp Hội Bệnh học Thận (ISN/RPS) 2004 [15], [22], [122], [151]

Bảng 1.1: Phân loại ISN/RPS 2004 của viêm thận lupus

I Viêm thận lupus tổn thương gian mạch tối thiểu

II Viêm thận lupus tăng sinh gian mạch

Tổn thương hoạt động và mạn tính Tổn thương mạn tính

V*** Viêm thận lupus màng

VI

Viêm thận lupus xơ hóa tiến triển (≥90% số cầu thận bị xơ hóa hoàn toàn mà không có tổn thương hoạt động)

* Chỉ phần cầu thận với tổn thương hoạt động hoặc xơ hóa

** Chỉ phần cầu thận với tổn thương hoại tử fibrin và sang thương liềm

*** Sang thương màng có thể kết hợp với nhóm III hoặc nhóm IV, trong trường hợp đó phải ghi chẩn đoán cả hai

Nguồn: Weening J.J (2004) [155]

Nhóm I: Dưới kính hiển vi quang học, các cầu thận có hình ảnh bình thường

Miễn dịch huỳnh quang và kính hiển vi điện tử thấy lắng đóng phức hợp miễn dịch trong vùng gian mạch Lâm sàng thường không biểu hiện tổn thương thận

Hình 1.2: Viêm thận lupus nhóm I

Nguồn: Wadhwani S et al (2019)[149]

Nhuộm hoá mô miễn dịch thấy lắng đóng C1q (kết hợp với IgG và C3) khắp các vùng gian mạch (Độ phóng đại 400x)

Nhóm II: Kính hiển vi quang học cho thấy sự tăng sinh tế bào gian mạch

đơn thuần Sự tăng sinh này được định nghĩa khi có trên 3 tế bào trong một khoảng gian mạch xa cực mạch máu với những lát cắt dày không quá 3µm Miễn dịch huỳnh quang và kính hiển vi điện tử cho thấy lắng đóng phức hợp miễn dịch trong vùng gian mạch và một số ít dưới nội mạc hay dưới lớp tế bào biểu mô tạng

Hình 1.3: Tăng sinh gian mạch nhẹ ISN/RPS nhóm II

Nhuộm PAS, độ phóng đại 40x Nguồn: Stillman I.E.(2016) [137]

Nhóm III: Viêm cầu thận khu trú từng phần và/hoặc toàn phần nội mao

mạch và/hoặc ngoại mao mạch, ảnh hưởng dưới 50% số cầu thận trên mẫu sinh thiết Các tế bào tăng sinh bao gồm tế bào gian mạch và tế bào nội mô, kèm thâm nhiễm bạch cầu đơn nhân và đa nhân trung tính [122], [151] Các lắng đóng phức hợp miễn dịch lan tỏa ở vùng gian mạch, lắng đóng phức hợp miễn dịch khu trú và từng phần dưới nội mạc có thể nhận diện rõ rệt dưới kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang hoặc kính hiển vi điện tử Các lắng đóng phức hợp miễn dịch dưới nội mạc từng phần thường hiện diện trong vùng phân bố của các sang thương tăng sinh nội mao mạch từng phần

Hình 1.4: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm III

Nguồn: Wadhwani S et al (2019) [149]

(A) Độ phóng đại thấp cho thấy sang thương tăng sinh hoạt động khu trú và từng phần chiếm dưới 50% số cầu thận sinh thiết được (nhóm IIIA) (Độ phóng đại 100x, nhuộm Hematoxylin-eosin (HE) (B) Sang thương tăng sinh khu trú và từng phần ảnh hưởng dưới 50% các quai mao mạch quan sát được (Độ phóng đại 400x, nhuộm Hematoxylin/xanh lissamine)

Nhóm IV: Viêm thận lupus có các tổn thương nội mao mạch và/hoặc ngoại

mao mạch lan tỏa với các tính chất tương tự như nhóm III, nhưng chiếm hơn 50% tổng số cầu thận trên mẫu sinh thiết [122], [151]

Hình 1.5: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm IV

Nguồn: Wadhwani S et al (2019) [149] (A) Viêm thận lupus hoạt động, tăng sinh lan toả (độ phóng đại 100x) (B) Hoá mô miễn dịch cho thấy lắng đóng IgG dạng đặc, không đều dọc theo vách mao mạch ngoại biên (độ phóng đại 400x) (C) Kính hiển vi điện tử cho thấy lắng đóng phức hợp miễn dịch đậm độ điện tử (mũi tên), tập trung nhiều ở vị trí dưới nội mạc

Hình 1.6: Lắng đóng phức hợp miễn dịch đậm đặc

Nguồn: Stillman I.E.(2016)[137]

Lắng đóng mạnh ở dọc vách mao mạch với hình ảnh viền ngoài rất rõ, gợi ý lắng đóng dưới nội mạc Chú ý các lắng đóng dày đặc dọc bao Bowman và màng đáy ống thận Miễn dịch huỳnh quang, anti-IgG, độ phóng đại ban đầu x40

Hình 1.7: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm V

Nguồn: Wadhwani S et al (2019) [149]

(A) Lát cắt dày 0,5mm, ngấm trong araldite nhuộm xanh toluidine cho thấy không chỉ những lắng đóng chất màu xanh đậm trong màng (mũi tên) mà còn có lắng đóng phức hợp miễn dịch trong vùng gian mạch, hình ảnh rất thường gặp trong viêm thận lupus màng (độ phóng đại 400x) (B) Lát cắt nhuộm bạc cho thấy hình ảnh viền đôi (màng đáy bắt màu mạnh với bạc) (mũi tên) và lắng đóng dưới nội mạc, đặc điểm tạo “gai” bắt màu mạnh với bạc của màng đáy (độ phóng đại 400x) (C) Kính hiển vi điện tử cho thấy lắng đóng đậm độ điện tử ưu thế dưới tế bào biểu

mô

Nguồn: Stillman I.E (2016) [137] Hình trên cùng bên phải: Lắng đóng phức hợp

miễn dịch dạng hạt dưới tế bào biểu mô kiểu màng

Nhóm V: Lắng đóng phức hợp miễn dịch dày đặc dưới lớp biểu mô làm dày

màng đáy [122], [151] Có thể đi kèm lắng đóng phức hợp miễn dịch trong gian mạch và tăng sinh tế bào gian mạch Điều này giúp phân biệt với bệnh cầu thận màng nguyên phát Viêm thận lupus màng giai đoạn sớm có thể khó phát hiện

những tổn thương dưới kính hiển vi quang học nhưng dễ dàng thấy lắng đóng phức hợp miễn dịch dưới tế bào biểu mô dưới kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang hoặc kính hiển vi điện tử Ở giai đoạn trễ, có thể thấy dày vách mao mạch cầu thận và hình ảnh tạo “gai” giữa các lắng đóng phức hợp miễn dịch dưới tế bào biểu mô Khi những tổn thương dạng màng chiếm trên 50% tổng số mao mạch cầu thận đi kèm với các sang thương tăng sinh nội mô mao mạch khu trú hoặc lan tỏa, lắng đóng phức hợp miễn dịch dưới nội mạc; những trường hợp này được xếp là nhóm V+III, hoặc nhóm V+IV

Nhóm VI: Viêm thận lupus xơ hóa tiến triển hoặc viêm thận lupus giai đoạn

cuối Trong trường hợp này, có trên 90% cầu thận trên mẫu sinh thiết bị xơ hóa hoàn toàn và không còn hình ảnh hoạt động [122], [151] Trong những trường hợp này rất khó biết được đây là viêm thận lupus nếu không còn những lắng đóng phức hợp miễn dịch còn sót lại dưới kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang hoặc kính hiển

vi điện tử hay so sánh với hình ảnh một mẫu sinh thiết thận trong tiền sử Trên lâm sàng, BN thường biểu hiện suy thận giai đoạn cuối

Dưới kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang hoặc hóa mô miễn dịch, đặc điểm điển hình của viêm thận lupus là lắng đóng phức hợp miễn dịch trên tất cả các bộ phận như cầu thận, ống thận, mô kẽ, mạch máu [56], [122], [151] Thường gặp nhất

là IgG cùng với IgM, C3, và C1q [151] Sự hiện diện cùng lúc 3 kháng thể IgG, IgA, IgM và 2 bổ thể C3 và C1q tạo nên hình ảnh “full house” rất đặc trưng cho viêm thận lupus Ngoài ra, một dấu hiệu gợi ý viêm thận lupus nữa là bắt màu mạnh với C1q Bắt màu fibrin-fibrinogen thường gặp trong liềm thể và các sang thương hoại tử từng phần [92], [116]

Dưới kính hiển vi điện tử, sự lắng đóng phức hợp miễn dịch ở cầu thận, ống thận, mô kẽ, mạch máu tương quan chặt chẽ với hình ảnh dưới kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang [56] Lắng đóng điển hình dưới dạng đặc có đậm độ điện tử hoặc dạng hạt Một số trường hợp biểu hiện dưới dạng siêu cấu trúc hình “dấu ấn ngón tay” bao gồm các dãy đường cong xếp song song nhau có đường kính 10-15 nm [56] Thể vùi lưới ống, cấu trúc dạng ống nhánh trong tế bào đường kính 24 nm

nằm trong các túi chứa dịch của hệ lưới nội bào tương của các tế bào nội mạc mạch máu và cầu thận cũng thường gặp trong mẫu sinh thiết thận viêm thận lupus [56], [122] Nghiên cứu của Kudose S năm 2019 [92] về giá trị chẩn đoán viêm thận lupus của các dấu hiệu mô bệnh học cho thấy các đặc điểm “full house” trên miễn dịch huỳnh quang, bắt màu C1q ≥2+, lắng đóng miễn dịch ngoài mao mạch cầu thận, lắng đóng miễn dịch đồng thời dưới nội mạc và dưới tế bào biểu mô, thể vùi lưới ống trong tế bào nội mạc Khi có từ 3/5 tiêu chuẩn trở lên, thì độ đặc hiệu chẩn đoán viêm thận lupus là 95%

Bảng phân loại ISN/RPS 2004 chưa đề cập đến tổn thương ống thận mô kẽ, tổn thương mạch máu, thuyên tắc vi mạch huyết khối và bệnh tế bào chân giả Các tổn thương này thường có tiên lượng xấu, dẫn đến suy thận tiến triển nhanh, cần phải điều trị thay thế thận [76], [122], [128], [156]

Kết quả giải phẫu bệnh còn được chi tiết hóa thành các hệ thống chấm điểm nhằm giúp cho việc tiên lượng bệnh và theo dõi điều trị [20] Chỉ số hoạt động, mạn tính theo NIH (National Institute of Health: Viện sức khoẻ Quốc gia) được Austin

HA 3rd đưa ra năm 1984 [20], được sử dụng rộng rãi trên thế giới [15], [18], [21], [116], [122], [128], [138] và dễ áp dụng trên lâm sàng

Chỉ số hoạt động theo NIH (AI: Activity Index) chỉ tình trạng viêm thận

lupus đang hoạt động, bao gồm 6 thành tố: tăng sinh tế bào cầu thận, thâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính, lắng đóng hyalin dưới nội mạc, hoại tử dạng fibrin hoặc vỡ nhân tế bào (x2), liềm tế bào (x2), viêm mô kẽ Mỗi thành tố được chấm điểm từ 0-3 tùy theo mức độ: 0 (không có), 1 (ảnh hưởng dưới 25% số cầu thận), 2 (ảnh hưởng 25-50% số cầu thận), 3 (ảnh hưởng trên 50% số cầu thận) Điểm AI là tổng điểm của các thành tố trên với số điểm tối đa là 24 điểm, riêng thành tố hoại tử dạng fibrin hoặc vỡ nhân tế bào, liềm tế bào được nhân đôi, và có ý nghĩa tiên lượng xấu nếu chỉ số này lớn hơn 7 [15], [20], [138]

Tăng sinh tế bào cầu thận chỉ mức độ tăng sinh tế bào nội mao mạch (gian mạch, nội mạc, bạch cầu đơn nhân) làm giảm thể tích của quai mao mạch Thâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính khi có lớn hơn hoặc bằng 2 tế bào bạch cầu

đa nhân trung tính mỗi cầu thận Hoại tử dạng fibrin và vỡ nhân là hiện diện chất

ưa eosinophil cường độ mạnh trong phần đông đặc của cầu thận Liềm tế bào: tăng sinh tế bào ngoài mao mạch chiếm trên ¼ chu vi cầu thận Lắng đóng hyalin dưới nội mạc: hiện diện chất ưa eosinophil đồng nhất dọc theo chu vi của bề mặt lòng ống mao mạch cầu thận, hình thành nên sang thương “viền đôi” cổ điển Viêm mô kẽ: thâm nhiễm tế bào đơn nhân (tế bào lympho, tương bào, đại thực bào vào

khoảng mô kẽ)

Chỉ số mạn tính (CI: Chronicity Index): chỉ tình trạng tổn thương không

phục hồi của viêm thận lupus bao gồm 4 thành tố: xơ hóa cầu thận, liềm sợi, teo ống thận, xơ hóa mô kẽ Mỗi thành tố cũng được chấm điểm từ 0-3 tùy theo mức độ như trên đã đề cập Điểm CI là tổng của các thành tố trên với tổng số điểm tối đa là 12 điểm, và có ý nghĩa tiên lượng xấu nếu chỉ số này lớn hơn 3 [15], [20], [138]

Xơ hóa cầu thận: xẹp mao mạch cầu thận với dãn rộng khoảng gian mạch và đông đặc một phần hoặc toàn bộ cầu thận Liềm sợi: cấu trúc bao gồm chủ yếu mô sợi viền bao Bowman Teo ống thận: dày màng đáy ống thận và thoái hóa tế bào biểu

mô ống thận Xơ hóa mô kẽ: lắng đóng mô xơ quanh cầu thận và quanh ống thận

được nhận diện chủ yếu bằng nhuộm Masson

Tác giả Austin HA 3rd năm 1984 [20] nghiên cứu trên 72 BN viêm thận lupus tăng sinh lan tỏa trong thời gian từ năm 1964 đến 1981, với thời gian theo dõi trung bình là 53 tháng, cho thấy cả chỉ số AI và chỉ số CI đều có tương quan chặt chẽ với kết cục là suy thận giai đoạn cuối Năm 1994, ông lặp lại việc đánh giá các chỉ số này trên 65 BN viêm thận lupus nặng được điều trị bằng cyclophosphamide

và methylprednisolone cũng cho thấy kết quả trên với tiêu chí đánh giá là tỉ lệ BN

bị gấp đôi chỉ số creatinine huyết thanh trong quá trình nghiên cứu [122]

Năm 2018, một cuộc họp giữa các nhà giải phẫu bệnh và các nhà thận học đưa ra bảng phân loại mới, trong đó bỏ phân nhóm hoạt động (A), mạn tính (C), bỏ phân nhóm từng phần (S) và toàn bộ (G) Thay vào đó, cần đánh giá độ hoạt động, mạn tính theo NIH có điều chỉnh cho tất cả các nhóm chứ không chỉ dành riêng cho

sang thương tăng sinh Tăng sinh tế bào gian mạch được định nghĩa là hiện diện lớn hơn 4 tế bào ở vùng gian mạch xa cực mạch máu [15], [21], [128]

Vai trò của sinh thiết thận lặp lại sau điều trị còn bàn cãi, nhưng kết quả các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng chúng có thể giúp thay đổi quyết định điều trị và

có ý nghĩa tiên lượng lâu dài [45], [96], [97], [112] Hầu hết các hướng dẫn đều khuyến cáo nên sinh thiết thận lại nếu có đợt bùng phát viêm thận lupus, protein niệu cao kéo dài sau 6 tháng điều trị, sụt giảm chức năng thận không giải thích được [15], [91], [116], [128]

1.1.4 Triệu chứng lâm sàng

Mặc dù SLE gặp nhiều ở phụ nữ trong lứa tuổi sinh đẻ, nhưng triệu chứng lâm sàng giống nhau ở cả hai giới, giống nhau ở cả người lớn và trẻ em [122], [149] Các hệ thống cơ quan thường ảnh hưởng bao gồm thận, cơ xương khớp, thanh mạc (bao gồm cả màng phổi và màng tim), hệ thần kinh, hệ tạo máu và da niêm Ngoài ra, còn có thể gặp các tổn thương tim, gan, phổi, và tiêu hoá [15], [69]

Bệnh nhân có bệnh SLE đang hoạt động thường than phiền những triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, sốt nhẹ, ăn kém, sụt cân

Các tổn thương thận do lắng đóng phức hợp miễn dịch thường biểu hiện bằng tiểu protein, hoặc cặn lắng nước tiểu hoạt động như tiểu máu vi thể, bất thường hình dạng hồng cầu trong nước tiểu, trụ hồng cầu Các tổn thương viêm thận lupus nặng hơn có thể biểu hiện bằng hội chứng viêm thận kết hợp với viêm cầu thận tăng sinh, tăng huyết áp, giảm mức lọc cầu thận (GFR) [29], [127], [128] Các biểu hiện thận do lupus còn có thể gặp với tần suất ít hơn như tổn thương ống thận, gây toan hoá ống thận, viêm ống thận mô kẽ đơn thuần, thuyên tắc vi mạch huyết khối đi kèm hoặc không kèm với hội chứng kháng phospholipid [18], [122], [149] Tổn thương thận thường biểu hiện đồng thời hoặc một thời gian ngắn sau khởi phát lupus, diễn tiến kéo dài bao gồm những đợt bùng phát xen kẽ những đợt lui bệnh Biểu hiện lâm sàng thường tương quan chặt chẽ với mức độ tổn thương cầu thận Tuy nhiên, một số bệnh nhân có mức độ tổn thương mạch máu và ống thận mô kẽ không tương xứng, chiếm ưu thế trong diễn tiến lâm sàng [18], [122], [149]

1.1.5 Xét nghiệm huyết thanh học

1.1.5.1 Kháng thể kháng nhân (ANA):

Kháng thể kháng nhân được xem là có độ nhạy cao trong tầm soát lupus, có thể gặp ở 90-95% BN lupus chưa được điều trị , nhưng có độ đặc hiệu thấp Kháng thể này có thể gặp ở người khỏe mạnh, một số bệnh lý nhiễm trùng, viêm gan, xơ gan, một số bệnh lý tự miễn khác [46], [65], [122], [149] Nếu xét nghiệm hai lần

âm tính, gần như có thể loại bỏ chẩn đoán SLE [19], [128] Phương pháp xét nghiệm được khuyến cáo là miễn dịch huỳnh quang trên tế bào HEp2 với hiệu giá lớn hơn hoặc bằng 1/80 hoặc phương pháp ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay: phương pháp miễn dịch hấp phụ gắn kết men) với nồng độ ít nhất 20 UI mới

có ý nghĩa chẩn đoán [19], [44], [118] Tính chất huỳnh quang (đồng nhất, lốm đốm, viền xung quanh) và hiệu giá không liên quan đến mức độ tổn thương thận [18], [122] Hiệu giá ANA có thể tăng theo thời gian và có thể trở về âm tính sau điều trị [65], [122]

1.1.5.2 Kháng thể kháng chuỗi xoắn kép DNA (anti-ds DNA)

Đây là kháng thể đặc hiệu của bệnh, nhất là tổn thương thận hoặc những tổn thương đa cơ quan, nhưng ít nhạy hơn ANA, có thể gặp ở 70%-75% BN lupus hoạt động chưa được điều trị [18], [65], [69], [122], [149]

1.1.5.3 Bổ thể

Nồng độ bổ thể toàn phần (CH50) và các bổ thể từng phần trong máu đều giảm trong giai đoạn hoạt động của bệnh và đặc biệt là viêm thận lupus dạng hoạt động [15], [122] Nồng độ C3, C4 trong máu thường giảm trước mỗi đợt bùng phát lâm sàng của lupus Theo dõi nhiều lần nồng độ bổ thể, khi sụt giảm nồng độ bổ thể

sẽ dự đoán trước đợt bùng phát, nên được xem xét biện luận trong từng bối cảnh lâm sàng chứ không nên đánh giá riêng lẻ từng chỉ số C3, C4 Ngược lại, khi nồng

độ bổ thể trở về bình thường thường báo hiệu cải thiện kết cục thận [122]

1.1.5.4 Các kháng thể khác

Các tự kháng thể chống lại kháng nguyên ribonuclear thường gặp trên bệnh nhân lupus, bao gồm anti-Sm, anti-nRNP chống lại các kháng nguyên nhân trích

xuất được (ENA: Extractable Nuclear Antigen) [69], [122], [149] Kháng thể

anti-Sm mặc dù rất đặc hiệu cho SLE nhưng chỉ gặp trong 25% BN SLE và có giá trị tiên lượng chưa rõ ràng, chưa thấy rõ tương quan lâm sàng [46], [69] Kháng thể anti-nRNP tìm thấy trong 1/3 số BN SLE, nhưng cũng hiện diện trong nhiều bệnh khớp khác, đặc biệt là bệnh mô liên kết hỗn hợp [69], [149]

Kháng thể anti-Ro/SSa trực tiếp chống lại phức hợp protein của RNA tế bào chất, gặp trong 25-30% BN SLE Kháng thể anti-La/SSb trực tiếp chống lại kháng nguyên RNP nhân, gặp trong 5-15% SLE Cả hai loại kháng thể anti-SSa và anti-SSb đều không đặc hiệu cho SLE và có thể gặp trong các bệnh tạo keo khác, đặc biệt là hội chứng Sjogren Kháng thể anti-Ro ở mẹ rất quan trọng trong sinh bệnh học lupus sơ sinh và xuất hiện bất thường dẫn truyền ở tim trẻ sơ sinh Anti-Ro còn gặp trong lupus da dạng vảy nến, ở những bệnh nhân lupus thiếu C2 đồng hợp tử và viêm mạch máu liên quan thần kinh và loét da [18], [69], [122] Ngoài ra, ở BN SLE còn xuất hiện các kháng thể trực tiếp chống lại histone, tế bào nội mạc, phospholipid, thụ thể N-methyl-D-Aspartate (thường đi kèm bệnh thần kinh trung ương) và ANCA (kháng thể kháng bạch cầu đa nhân trung tính) [122]

Gần đây, người ta quan tâm đến kháng thể anti-phospholipid, hiện diện ở 50% các trường hợp SLE, với các kỹ thuật xét nghiệm hiện đại mới được phát triển như kháng thể anti-cardiolipin, anti-ß2-Glycoprotein I, kháng đông lupus (lupus anticoagulant) Các kháng thể này thường liên quan đến hội chứng kháng phospholipid làm cho tiên lượng những trường hợp này nặng lên rất nhiều, dễ đông máu, mất thai, giảm tiểu cầu [52], [69], [104], [122], [128]

1.1.6 Chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt

1.1.6.1 Chẩn đoán Hiện nay, có 3 bảng tiêu chuẩn chẩn đoán xác định SLE: Bảng

tiêu chuẩn của Hiệp hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR) 1997 [75], Bảng tiêu chuẩn SLICC 2012 [118], Bảng tiêu chuẩn EULAR/ACR 2019 [19]

Bảng tiêu chuẩn của Hiệp hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR: American College

of Rheumatology) phát triển năm 1982, được cải biên năm 1997 [75], được nhắc đến nhiều nhất trong hầu hết các sách giáo khoa cũng như được sử dụng trong phần

lớn các thử nghiệm lâm sàng Khi đáp ứng đủ 4/11 tiêu chuẩn trong bảng chẩn đoán này trong quá trình diễn tiến của bệnh sẽ có 82,8% độ nhạy và 93% độ đặc hiệu [19], [75], [122], [145], [149] Lưu ý rằng các triệu chứng này có thể diễn tiến lần lượt theo thời gian chứ không nhất thiết phải xảy ra đồng thời

Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán lupus theo Hiệp hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR)

Mảng hồng ban hơi gồ lên, tăng sừng xung quanh, lõm ở giữa,

ở những sang thương cũ có hình ảnh sẹo teo

4 Loét miệng Loét trong khoang miệng, hoặc vùng mũi hầu, thường không

đau, do thầy thuốc phát hiện

5.Viêm khớp Tổn thương ít nhất hai khớp ngoại biên, biểu hiện sưng, đau,

hoặc tràn dịch khớp nhưng không có tổn thương mặt khớp 6.Viêm thanh

8 Tổn thương

thần kinh

1 Co giật – không do nguyên nhân rối loạn chuyển hóa như hội chứng ure huyết cao, nhiễm ceton-acid, rối loạn điện giải;

không do thuốc; HOẶC

2 Rối loạn tâm thần – không do thuốc hoặc không do rối loạn chuyển hóa như hội chứng ure huyết cao, nhiễm ceton-acid, rối loạn điện giải

9 Tổn thương hệ

huyết học

1 Thiếu máu tán huyết – kèm tăng hồng cầu lưới; HOẶC

2 Giảm Bạch cầu máu <4000/mm3 ít nhất hai lần xét nghiệm; HOẶC

3 Giảm Bạch cầu lympho<1500/mm3 ít nhất hai lần xét nghiệm; HOẶC

4 Giảm tiểu cầu < 100000/mm3 không phải do thuốc

10 Rối loạn miễn

- hiện diện kháng thể anti-cardiolipin

- kháng đông lưu hành lupus dương tính

- dương tính giả với huyết thanh chẩn đoán giang mai ít nhất 6

tháng xác minh bằng phản ứng bất động Treponema pallidum

hoặc xét nghiệm hấp thu kháng thể treponema dưới huỳnh quang

❖Hiện diện trụ tế bào (trụ hồng cầu, trụ hemoglobin, trụ hạt, trụ ống thận hoặc trụ hỗn hợp)

Các hướng dẫn mới đều khuyến cáo có thể làm xét nghiệm nước tiểu đầu tiên buổi sáng để chẩn đoán; trong đó tỉ lệ protein:creatinine > 0,5 có thể thay thế cho đạm niệu 24 giờ, “cặn lắng nước tiểu hoạt động” (nghĩa là >5 hồng cầu/quang trường phóng đại cao, >5 bạch cầu/quang trường phóng đại cao mà không có nhiễm trùng, trụ tế bào dành cho trụ hồng cầu, trụ bạch cầu) có thể thay thế cho trụ tế bào [52], [53], [116]

Tiêu chuẩn SLICC (the Systemic Lupus International Collaborating

Clinics), gồm 17 thông số được các chuyên gia trên thế giới họp và phân tích các kịch bản từ đời thực, và áp dụng trên nhóm chứng khác để phê duyệt, đưa ra kết luận năm 2012 [118] Trong tiêu chuẩn này, các kiểu biểu hiện da niêm, tâm thần kinh được thêm vào, bổ sung thêm giảm bổ thể máu, xét nghiệm kháng thể anti-phospholipid mới và sửa chữa một số tiêu chuẩn chẩn đoán [19], [118], [122] Chẩn đoán lupus nếu bệnh nhân có lớn hơn hoặc bằng 4 tiêu chuẩn, với ít nhất 1 tiêu chuẩn lâm sàng và 1 tiêu chuẩn cận lâm sàng Bệnh nhân viêm thận lupus có thể được chẩn đoán nếu có kết quả sinh thiết thận phù hợp kèm với ANA dương tính (có thể không đủ tiêu chuẩn theo ACR) Độ nhạy của SLICC là 96,7%, độ đặc hiệu

là 84% [19], [40], [65], [118] Nhiều nghiên cứu cho thấy tiêu chuẩn SLICC tuy có

độ nhạy tốt hơn nhưng lại có độ đặc hiệu kém hơn tiêu chuẩn ACR [65], [125], [128]

Đến năm 2019, nhằm cải thiện độ nhạy, độ đặc hiệu, hai tổ chức Hiệp hội Thấp học Châu Âu (EULAR: European League Against Rheumatism) và Hiệp hội

Thấp học Hoa Kỳ (ACR) đã đưa ra bảng tiêu chuẩn mới EULAR/ACR 2019 trong

đó tiêu chuẩn ANA dương tính ít nhất một lần là tiêu chuẩn bắt buộc nhận vào, sau

đó chấm điểm tuỳ theo tính chất quan trọng của 7 biểu hiện lâm sàng (toàn thân, huyết học, tâm thần kinh, da niêm, thanh mạc, cơ xương, thận) và 3 xét nghiệm miễn dịch (kháng thể anti-phospholipid, bổ thể, kháng thể đặc hiệu SLE) được chấm điểm từ 2 đến 10 Nếu bệnh nhân nghi ngờ có 10 điểm trở lên sẽ được chẩn

đoán lupus Trong nghiên cứu đoàn hệ thẩm định bảng tiêu chuẩn này cho thấy độ nhạy là 96,1% và độ đặc hiệu 93,4% [19]

Tóm lại, khi xem xét bệnh nhân có nhiều khả năng bị SLE, cần hỏi bệnh sử hết sức chi tiết, khám lâm sàng cẩn thận để nhận diện các triệu chứng và dấu hiệu phù hợp, đánh giá các thông số về huyết học và thận Chẩn đoán ít được đặt ra nếu không có ít nhất một xét nghiệm tự kháng thể dương tính hoặc nồng độ bổ thể thấp

1.1.6.2 Chẩn đoán phân biệt

Nhiều bệnh tự miễn khác có các biểu hiện ngoài thận giống SLE, và một số trường hợp có tổn thương thận đi kèm dưới dạng viêm cầu thận Các trường hợp này bao gồm bệnh cơ sợi, hội chứng Sjogren, thuyên tắc vi mạch huyết khối, hội chứng kháng phospholipid nguyên phát, viêm da cơ, xơ cứng bì hệ thống, bệnh mô liên kết hỗn hợp Ngược lại, nhiều dạng viêm cầu thận phải được chẩn đoán phân biệt với viêm thận lupus do có cùng đặc tính lâm sàng như bệnh thận IgA, viêm mạch máu Henoch-Schonlein, viêm cầu thận kết hợp kháng thể kháng bạch cầu đa nhân trung tính (ANCA), viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, viêm cầu thận kết hợp cryoglobulin trong máu Kháng thể ANCA được phát hiện trong 20% các trường hợp viêm thận lupus [18], [122], [149]

1.1.7 Theo dõi độ hoạt động

Độ hoạt động của bệnh SLE được định nghĩa là những biểu hiện lâm sàng có thể phục hồi được, gây ra do quá trình viêm Đánh giá độ hoạt động của bệnh rất quan trọng bởi vì nhiều quyết định phác đồ điều trị dựa trên sự đánh giá chính xác

độ hoạt động của bệnh [62]

Có rất nhiều bảng đánh giá độ hoạt động của bệnh đã được nghiên cứu rộng rãi trên lâm sàng , chia làm hai nhóm chính: (1) chấm điểm toàn bộ các hệ cơ quan, cung cấp đánh giá toàn bộ hoạt động của bệnh như: ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurements), SLAM-R (Systemic Lupus Activity Measure-Revised), SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), LAI (Lupus Activity Index); (2) đánh giá hoạt động của từng cơ quan riêng lẻ như BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) [80] Hiện nay, có 2 công cụ được

thẩm định để đo hoạt động của bệnh lupus ban đỏ hệ thống và được sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu lâm sàng là BILAG 2004 và SLEDAI-2K [65]

❖ Bảng SLEDAI-2K

Các biểu hiện lâm sàng ghi trong bảng đánh giá (phụ lục 3) được tính điểm nếu xuất hiện tại thời điểm thăm khám hoặc trong vòng 10 ngày trước, hoặc 30 ngày trước [62], [145] Phương pháp thực hiện gồm xác nhận sự hiện diện của 24 biến số và cho điểm theo thang điểm cho trước trên 9 hệ cơ quan với mức độ nặng nhẹ khác nhau Tổng điểm từ 0-105, nhưng hiếm có BN nào có điểm lớn hơn 45 [62] [145]

Hệ thống SLEDAI là một mô hình đánh giá toàn diện độ hoạt động bệnh SLE có giá trị của các nhà lâm sàng có kinh nghiệm, đại diện cho sự đồng thuận của các chuyên gia trong lĩnh vực lupus Chỉ số này có số điểm lớn hơn hoặc bằng 6 được xem là bệnh hoạt động [65], [145]

❖Hệ thống chỉ số BILAG 2004 [80], [145]

Bảng chấm điểm này đánh giá trên các mức độ A, B, C, D, E theo mục đích điều trị (phụ lục 4) Đánh giá từng cơ quan trên tổng số 9 hệ thống (toàn thân, da niêm, tâm thần kinh, cơ xương khớp, tim phổi, bụng, mắt, thận và huyết học) Bảng chỉ số này so sánh các biểu hiện của bệnh trong 4 tuần qua so sánh với 4 tuần trước Lưu ý, bảng chỉ số BILAG không chấm điểm tổng cộng vì các biến dựa trên thang

đo thứ tự, độ hoạt động của bệnh dựa trên hệ thống nào có giá trị cao nhất

Bệnh được xem là hoạt động nếu có mức độ A hoặc B Trong đó, mức A được xem là bệnh hoạt động nặng cần được điều trị bằng corticoid liều cao và/hoặc kết hợp thuốc ức chế miễn dịch; mức B là bệnh hoạt động mức độ trung bình cần điều trị corticoid liều thấp và/hoặc thuốc chống sốt rét, và/hoặc thuốc điều trị triệu chứng (như thuốc kháng viêm non-steroid để điều trị viêm khớp); mức C là bệnh nhẹ; mức D là bệnh hiện tại không hoạt động nhưng tiền sử có ảnh hưởng; mức E là chưa bao giờ ảnh hưởng cơ quan đang xem xét Chỉ số BILAG có độ nhạy 87% và

độ đặc hiệu 99% khi so với tiêu chuẩn vàng, là phải bắt đầu hoặc tăng mức độ điều trị [80], [145]

1.2 Tổng quan về 3 kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q

1.2.1 Tự kháng nguyên

Đối với anti-dsDNA: chuỗi xoắn kép DNA

Đối với anti-nucleosome: nucleosome chủ yếu bao gồm một octamer của histone (H2A, H2B, H3, H4), xung quanh được bao bọc bởi chuỗi xoắn kép DNA gắn với nucleosome kế cận Nucleosome đóng vai trò quan trọng trong phức hợp DNA trong nhân

Đối với anti-C1q: vùng giống collagen (CLR: collagen-like region) của tiểu đơn vị C1q

1.2.2 Vai trò sinh bệnh học của 3 kháng thể này trong lupus ban đỏ hệ thống

và viêm thận lupus

BN bị viêm thận lupus thường xuất hiện các tự kháng thể chống lại các kháng nguyên dsDNA, Sm, C1q, nucleosome và các kháng nguyên khác Kháng thể anti-dsDNA gắn trực tiếp vào màng đáy cầu thận Ngoài ra, còn có liên kết chéo của các thành phần nucleosome tích điện dương như chất nhiễm sắc giữa tự kháng thể

và màng đáy cầu thận [41], [56] Nucleosome được giải phóng từ các tế bào chết theo chương trình, đóng vai trò như phân tử cầu nối liên kết heparan sulfate và thành phần collagen trong nhân của màng đáy cầu thận trong việc gắn các kháng thể anti-nucleosome vào các kháng nguyên đặc hiệu khác Các nucleosome này tiết ra interleukin 1ß, IL6, IL10, TNF-alpha và trình diện các phân tử đồng kích thích trong đại thực bào và tế bào sao Vì vậy, kháng thể anti-nucleosome đóng vai trò then chốt trong nguyên nhân sinh bệnh của lupus, thông qua cơ chế phá vỡ dung nạp miễn dịch chống lại nucleosome/DNA

Bổ thể đóng vai trò quan trọng trong duy trì khả năng tự dung nạp bằng cách loại bỏ các chất sinh ra từ quá trình chết tế bào theo chương trình Đối với bệnh SLE, bổ thể đóng vai trò hai mặt Một mặt, thiếu bổ thể làm tăng khả năng xuất hiện lupus; mặt khác, hoạt hoá bổ thể lại gây ra phản ứng viêm Trong SLE, phần lớn các

tự kháng thể chống trực tiếp C1q, thành phần đầu tiên của hệ thống bổ thể và hoạt hoá con đường cổ điển; các kháng thể này có thể gặp trong một phần ba số BN bị