Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 2 pyrrolidinone từ các aldehyde thơm, amine thơm và muối sodium diethyl oxalacetate

VÕ VIẾT ĐẠI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM Đà Nẵng - 2019 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 2-PYRROLIDINONE TỪ CÁC ALDEHYDE THƠM, AMI

VÕ VIẾT ĐẠI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM

Đà Nẵng - 2019

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 2-PYRROLIDINONE TỪ CÁC ALDEHYDE THƠM, AMINE THƠM VÀ MUỐI SODIUM DIETHYL OXALACETATE

VÕ VIẾT ĐẠI – 15SHH

VÕ VIẾT ĐẠI – 15SHH

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM

Giáo viên hướng dẫn: TS NGUYỄN TRẦN NGUYÊN

Đà Nẵng - 2019

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 2-PYRROLIDINONE TỪ CÁC ALDEHYDE THƠM, AMINE THƠM VÀ MUỐI SODIUM DIETHYL OXALACETATE

NHIỆM VỤ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

Họ và tên: Võ Viết Đại

Lớp: 15SHH

1 Tên đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone từ các aldehyde thơm, amine thơm và muối sodium diethyl oxalacetate”

2 Hóa chất, dụng cụ - thiết bị

- Hóa chất: 4-nitrobenzaldehyde, p-tolualdehyde, m-nitroaniline, acid citric,

ethanol, toluene, dichloromethane, hexane, ethyl acetate, parafin lỏng

- Dụng cụ: bình cầu, bình tam giác, ống sinh hàn, giá đỡ, pipet, kim tiêm

- Thiết bị: máy khuấy từ, đèn UV, máy cất quay chân không, tủ hút, máy đo phổ MS, NMR

3 Nội dung nghiên cứu: gồm có 3 chương:

- Chương 1: Tổng quan về đề tài

- Chương 2: Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu

- Chương 3: Kết quả và bàn luận

4 Giáo viên hướng dẫn: TS Nguyễn Trần Nguyên

5 Ngày giao đề tài: 14 tháng 8 năm 2017

6 Ngày hoàn thành: 31 tháng 12 năm 2017

LỜI CẢM ƠN

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS Nguyễn Trần Nguyên, người đã

hướng dẫn tận tình và giúp đỡ em hoàn thành đề tài một cách tốt nhất có thể

Em xin gửi lời cảm ơn đến ban chủ nhiệm khoa, các thầy, cô quản lí phòng thí nghiệm đã tạo điều kiện để em hoàn thành khóa luận một cách tốt nhất

Sau cùng em xin cảm ơn các anh chị là sinh viên theo học theo chương trình đào tạo thạc sĩ, các bạn cùng làm việc trong phòng thí nghiệm đã cùng đồng hành và giúp đỡ em trong thời gian học tập và nghiên cứu để hoàn thành đề tài lần này Trong quá trình làm việc không thể tránh khỏi những thiếu sót, mong các quý thầy cô hướng dẫn tận tình, em sẽ nhận khuyết điểm và sửa lỗi sai một cách tốt nhất

có thể để khóa luận được hoàn chỉnh hơn Em xin chân thành cảm ơn

Đà Nẵng, ngày 6 tháng 4 năm 2019

Sinh viên

Võ Viết Đại

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

1 Tính cấp thiết của đề tài 1

2 Đối tượng và mục đích nghiên cứu 2

2.1 Đối tượng nghiên cứu 2

2.2 Mục đích nghiên cứu 2

3 Phương pháp nghiên cứu 2

4 Nội dung nghiên cứu 2

4.1 Tổng quan về lý thuyết 2

4.2 Nghiên cứu thực nghiệm 2

5 Bố cục khóa luận 2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN 3

1.1.1 Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần 3

1.1.2 Một số công trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản ứng nhiều thành phần 4

1.1.2 Một số ứng dụng của phản ứng nhiều thành phần trong tổng hợp hóa dược 7

1.2 GIỚI THIỆU VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 10

1.2.1 Sơ lược về 2-pyrrolidinone 10

1.2.2 Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone 11

1.2.3 Ứng dụng của một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone 12

1.2.4 Phản ứng tổng hợp một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone từ aldehyde thơm, amine thơm và muối sodium diethyl oxalacetate 14

CHƯƠNG 2 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15

2.1 DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT 15

2.1.1 Dụng cụ 15

2.1.2 Thiết bị 15

2.1.3 Hóa chất 15

2.2 QUY TRÌNH PHẢN ỨNG 16

2.2.1 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ 4-nitrobenzaldehyde, m-nitroaniline và sodium diethyl oxalacetate 16

2.2.2 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ p-tolualdehyde,

m-nitroaniline và sodium diethyl oxalacetate 17

2.3.1 Phương pháp sắc ký bản mỏng 18

2.3.2 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 21

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31

3.1 TỔNG HỢP 2-PYRROLIDINONE TỪ 4-NITROBENZALDEHYDE, m-NITROANILINE VÀ MUỐI SODIUM DIETHYL OXALACETATE 31

3.1.1 Phổ khối (MS) 32

3.1.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR 32

3.1.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR 34

3.2 TỔNG HỢP 2-PYRROLIDINONE TỪ p-TOLUALDEHYDE, m-NITROANILINE VÀ MUỐI SODIUM DIETHYL OXALACETATE 36

3.2.1 Phổ khối lượng (MS) 37

3.2.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR 37

3.2.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR 39

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41

TÀI LIỆU THAM KHẢO 42 PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

1H NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton

13C NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2-1 Số lượng tử spin hạt nhân 23Bảng 3-1 Độ chuyển dịch của các peak ứng với các nguyên tử

H của 2-pyrrolidinone A trong phổ 1H NMR 33Bảng 3-2 Độ chuyển dịch của các peak ứng với các nguyên tử

C của 2-pyrrolidinone A trong phổ 13C NMR 35Bảng 3-3 Độ chuyển dịch của các peak ứng với các nguyên tử

H của 2-pyrrolidinone B trong phổ 1H NMR 38Bảng 3-4

Độ chuyển dịch của các peak tương ứng với các nguyên tử C của 2-pyrrolidinone B trong phổ 13C NMR

40

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần 3

Hình 1.11 Cấu trúc của spriropiperidine-hydantonine-4-imide 13

Hình 1.12 Một số hợp chất dẫn xuất của 2-pyrrolidinone có nguồi gốc

Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp 2-pyrrolidinone từ 4-nitrobenzaldehyde,

m-nitroaniline và muối sodium diethyl oxalacetate 16

Hình 2.2 Sơ đồ tổng hợp 2-pyrrolidinone từ p-tolualdehyde,

m-nitroaniline và muối sodium diethyl oxalacetate 18

Hình 2.5 Sơ đồ chuyển mức năng lượng của hạt nhân 21

Hình 2.7 Hấp thụ năng lượng xảy ra đối với proton và các hạt nhân

Hình 3.1 Trạng thái Tự nhiên của hợp chất 2-pyrrolidinone A 31

Hình 3.3 Phổ 1H NMR của hợp chất 2-pyrrolidinone A 32Hình 3.4 Phổ 1H NMR của hợp chất 2-pyrrolidinone A phóng to 33Hình 3.5 Phổ 13C NMR của hợp chất 2-pyrrolidinone A 34Hình 3.6 Trạng thái tự nhiên của hợp chất 2-pyrrolidinone B 36

Hình 3.8 Phổ 1H NMR của hợp chất 2-pyrrolidinone B 37Hình 3.10 Phổ 1H NMR của hợp chất 2-pyrrolidinone B phóng to 38Hình 3.11 Phổ 13C NMR của hợp chất 2-pyrrolidinone B 39

MỞ ĐẦU

1 Tính cấp thiết của đề tài

Việt Nam là đất nước đang phát triển, điều đó kéo theo sự phát triển của rất nhiều ngành công nghiệp và thương mại Chất lượng cuộc sống của người dân tăng lên theo từng ngày và nhu cầu về chăm sóc sức khỏe là một điều được quan tâm hàng đầu, từ đó nhiều loại dược phẩm, thuốc men và kể cả đông y được phát hiện và sản xuất để đáp ứng nhu cầu quan trọng này Tuy nhiên việc điều chế được các loại thuốc vừa có tác dụng điều trị bệnh vừa có lợi về mặt kinh tế đang là một thử thách rất lớn đối với giới khoa học tại các trường đại học và trung tâm nghiên cứu trên cả nước

Được biết đến từ cách đây hơn 150 năm, phản ứng nhiều thành phần (MCR) ngày nay vẫn được sử dụng rộng rãi và ứng dụng nhiều trong tổng hợp hóa hữu cơ Phản ứng nhiều thành phần (MCR) là một phản ứng hóa học gồm ba hợp chất hoặc nhiều hơn tác dụng với nhau tạo thành một sản phẩm duy nhất chứa hầu hết các nguyên tử chính của các chất ban đầu[3] Nhiều hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học mạnh đã được điều chế bằng phản ứng nhiều thành phần, là phản ứng có nhiều điểm thuận lợi như sử dụng nguyên liệu có sẵn, giá thành thấp và thân thiện với môi trường

do đó nó chiếm vị trí rất quan trọng so với các loại phản ứng khác Một số hợp chất hữu cơ quan trọng đã được tổng hợp bằng phản ứng nhiều thành phần như: nifedipine[4], 1,2,3-triazole[5]…

Các hợp chất dị vòng chứa bộ khung là mạch 2-pyrrolidinone được tổng hợp chủ yếu dựa vào phản ứng nhiều thành phần có hoạt tính sinh học cao và có tiềm năng rất lớn trong việc phát triển thuốc và dược phẩm, có thể kể đến như cotinine, piracetam[4]

Do vậy, việc đầu tư nghiên cứu những phương pháp mới dùng để tổng hợp các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone đang được các nhà hóa học chú trọng quan tâm Vì tất

cả những lí do đó, em xin chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone từ các aldehyde thơm, amine thơm và muối sodium diethyl oxalacetate”

2 Đối tượng và mục đích nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Dẫn xuất của 2-pyrrolidinone

2.2 Mục đích nghiên cứu

- Tổng hợp các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone từ các aldehyde thơm, amine thơm và muối sodium diethyl oxalacetate

3 Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu lý thuyết

- Thu thập, phân tích tài liệu về phản ứng nhiều thành phần và các công trình

nghiên cứu tổng hợp pyrrolidinone trước đó để tổng hợp các dẫn xuất của pyrrolidinone từ các aldehyde thơm, amine thơm và muối sodium diethyl oxalacetate

- Tổng quan lý thuyết về phản ứng nhiều thành phần

- Tổng quan về phương pháp điều chế dẫn xuất của 2-pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành phần

4.2 Nghiên cứu thực nghiệm

- Nghiên cứu tổng hợp hai dẫn xuất của 2-pyrrolidinone bằng phản ứng nhiều thành phần từ các aldehyde thơm, amine thơm và muối sodium diethyl oxalacetate

5 Bố cục khóa luận

MỞ ĐẦU

Chương 1: TỔNG QUAN

Chương 2: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN

1.1.1 Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần

Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là một phản ứng hóa học gồm từ ba hợp chất trở lên tác dụng với nhau tạo thành một sản phẩm duy nhất chứa hầu hết các nguyên tử chính của các chất ban đầu[1] Phản ứng nhiều thành phần phụ thuộc vào các điều kiện phản ứng như: dung môi, nhiệt độ, chất xúc tác, nồng độ các chất ban đầu[6]

Hình 1.1 Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần

Được biết đến từ cách đây hơn 150 năm, phản ứng nhiều thành phần đầu tiên được ứng dụng trong tổng hợp Strecker -amino cyanide vào năm 1850 Phản ứng Strecker từ amine, aldehyde và cyano, tạo thành sản phẩm -aminonitrile là một trong những ví dụ lâu đời nhất của MCR Tuy nhiên, tại thời điểm đó rất ít nhà hóa học quan tâm đến phản ứng này Năm 1959 khi nhà hóa học Ivar Karl Ugi và các đồng nghiệp đã thực hiện phản ứng nhiều thành phần từ 4 chất ban đầu gồm ketone hoặc aldehyde với amine, isocyanide, acid carboxylic để hình thành một bis-amide Kể từ đây, MCR được áp dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ và khám phá phần lớn các chất có hoạt tính sinh học và những phân tử có nhóm chức[6][7]

Phản ứng nhiều thành phần được ứng dụng rộng rãi trong tất cả các lĩnh vực hóa học vì nó rất phổ biển và tạo ra một lượng lớn sản phẩm Trong quá trình này, những phân tử mục tiêu có độ chọn lọc cao sẽ được cô lập và tinh chế tạo hợp chất

trung gian Một thuận lợi khác của phản ứng này là sử dụng những nguyên liệu đơn giản và sẵn có, thí nghiệm đơn giản, những nguyên liệu có giá thành thấp và thân thiện với môi trường cũng như dung môi không độc hại Ngoài ra, phản ứng nhiều thành phần cho phép sự thay đổi có hệ thống và có khả năng tự động hóa Với tất cả các lý do này, phản ứng nhiều thành phần nhanh chóng trở thành con đường tổng hợp thuốc lý tưởng[8],[9]

1.1.2 Một số công trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản ứng nhiều thành phần

Phản ứng tổng quát

Phản ứng tổng quát

Cơ chế

Giai đoạn đầu tiên là sự hình thành imine từ phản ứng giữa amine với aldehyde, acid carboxylic sẽ tác dụng với imine để hình thành ion iminium Ion này phản ứng với isocyanide và anion của acid carboxylic tạo sản phẩm trung gian, cuối cùng sản phẩm trung gian này sẽ tham gia phản ứng acyl hóa để tạo thành bis-amide

1.1.2 Một số ứng dụng của phản ứng nhiều thành phần trong tổng hợp hóa dược

a Ứng dụng phản ứng Biginelli để tổng hợp các dihydropyrimidinone (DHPMs)

Trong những thập kỷ gần đây, dihydropyrimidinone được quan tâm nhiều trong ngành hóa dược vì chúng có hoạt tính sinh học phong phú DHPM là những

hợp chất có khả năng chống ung thư, chống viêm và kháng khuẩn Phản ứng tổng hợp dihydropyrimidinone từ 3 thành phần là urea, aldehyde béo và aldehyde thơm đã được nghiên cứu và phát triển Phản ứng nhiều thành phần đã đạt một bước tiến quan trọng trong điều chế các hợp chất DHPM với hiệu suất cao trong điều kiện phản ứng êm dịu[26]

b Ứng dụng phản ứng Bucherer-Bergs để điều chế hydantoins

Nhóm hydantoin được ứng dụng nhiều trong dược phẩm vì chúng có hoạt tính sinh học mạnh Một số ứng dụng của hydantoin có thể kể đến như[27]:

- Trong dược phẩm, dẫn xuất của hydantoin như phenytoin và fosphenytoin được

sử dụng như một loại thuốc chống co giật

Hình 1.4 Iprodione

c Ứng dụng phản ứng Mannich để điều chế tetracycline và tramadol

- Tetracycline được sử dụng làm thuốc kháng sinh để điều trị một số bệnh như: dịch tả, dịch hạch, sốt rét, muộn trứng cá… dưới tên gọi thương mại là Sumycin[13] Tetracycline là loại thuốc hiệu quả và an toàn nhất nằm trong danh sách các loại thuốc thiết yếu của tổ chức Y tế thế giới[14]

1.2 GIỚI THIỆU VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ

1.2.1 Sơ lược về 2-pyrrolidinone

a Tổng quát

2-Pyrrolidinone là một loại hợp chất hữu cơ vòng lactam 5 cạnh với bốn nguyên tử carbon và một dị tố nitơ trong cấu trúc phân tử

- Công thức phân tử: C4H7NO

- Công thức cấu tạo:

2-Pyrrolidinone là một chất lỏng không màu, có mùi nhẹ, tan tốt trong nước

và hầu hết các dung môi hữu cơ[17],[25]

2-Pyrrolidinone là hợp chất quan trọng được tìm thấy trong nhiều dược phẩm

và trong các sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên Những sản phẩm tự nhiên có chứa pyrrolidione đều có hoạt tính sinh học mạnh

2-c Điều chế

Trong công nghiệp 2-pyrrolidinone được điều chế bằng phản ứng của butyrolactone và ammoniac[17],[25]

-Ngoài ra 2-pyrrolidinone còn được điều chế từ succinimide bằng chỉ một phản ứng

1.2.2 Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone

a Cotinine

Cotinine là một alkaloid có trong trong thuốc lá, được hình thành khi nicotine

bị chuyển hóa bởi quá trình oxi hóa

- Tên gọi: (S)-1-methyl-5-(3-pyridinyl) -2-pyrrolidinone

1.2.3 Ứng dụng của một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone

Nhiều dẫn xuất của 2-pyrrolidinone đã được ứng dụng làm thuốc trong dược phẩm Cotinine (1) là một dẫn xuất quan trọng của 2-pyrrolidinone, nó là một alkaloid

có trong thuốc lá, cotinine đang được nghiên cứu để ứng dụng trong điều trị trầm cảm, tâm thần phân liệt, bệnh alzheimer và bệnh Parkinson[22] Doxapram (2) là nguyên liệu để điều chế doxapram hydrochloride là một chất kích thích đường hô hấp, khi tiêm tĩnh mạch, doxapram kích thích sự gia tăng lượng hồng cầu và tỷ lệ hô hấp Ethosuximide (3) được sử dụng làm thuốc điều trị bệnh động kinh[24],[25]

Hình 1.1 Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone được sử dụng làm dược phẩm

Bên cạnh đó, dẫn xuất của spiropiperidine-hydantonie-4-imide chế mạnh secretase nên được dùng làm chất điều trị bệnh mất trí nhớ Hợp chất này chỉ được tổng hợp số lượng lớn dựa trên phản ứng nhiều thành phần

-N H N N

N

Ph

F

N H HN N O

N

Ph

NH2

N H N N O

N

F

NH Ac

Hình 1.2 Cấu trúc của spriropiperidine-hydantonine-4-imide

Trong tự nhiên, một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone cũng được tìm thấy và ứng dụng nhiều trong lĩnh vực dược phẩm nhờ hoạt tính sinh học mạnh

S AcHN

NH

O i-Pr

OH

H N O

O OH H

Cl Me

HN

Ph

5 4

6

Hình 1.3 Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone có nguồn gốc từ thiên nhiên

Lactacytin (4) là một hợp chất hữu cơ được tổng hợp do vi khuẩn thuộc giống

Streptomyces Một sản phẩm tự nhiên khác được đặt tên Salimosporamide A (5), sản phẩm này được tạo bởi các vi khuẩn biển Salinispora Tropica và Salinispora arenicola, nó được tìm trong trầm tích đại dương Azaspirene (6) là một chất ức chế được phân lập từ nấm Neosartorya[20]

2- Pyrrolidinone cũng được sử dụng trong hóa dược với nhiều ứng dụng quan trọng như các tác nhân chống ung thư, antitumours, HIV-1 là chất ức chế integrase, chống vi khuẩn và kháng viêm[21]

1.2.4 Phản ứng tổng hợp một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone từ aldehyde thơm, amine thơm và muối sodium diethyl oxalacetate

Hiện nay đã có nhiều công bố về tổng hợp dẫn xuất của 2-pyrrolidinone từ phản ứng nhiều thành phần với nhiều ưu điểm vượt trội như: điều kiện phản ứng êm dịu, thời gian phản ứng ngắn, sử dụng nguyên liệu xanh với môi trường và đặc biệt

là phản ứng đạt hiệu suất cao[9] Ngày nay với sự phát triển nhanh chóng của ngành hóa dược, cần thiết phải có nhiều con đường tổng hợp thay thế Ở đây, một phương pháp mới dùng để tổng hợp dẫn xuất của 2-pyrrolidinone đáp ứng được các tiêu chí: hiệu suất phản ứng cao, nguyên liệu thân thiện với môi trường và giá thành thấp, thời gian phản ứng ngắn và điều kiện phản ứng êm dịu Đó là phản ứng tổng hơp dẫn xuất của 2-pyrrolidinone từ các aldehyde thơm, amine thơm và sodium diethyl oxalacetate

Phương trình phản ứng

CHƯƠNG 2 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

- Máy khuấy từ gia nhiệt, máy cất quay chân không, máy sóng siêu âm, đèn

UV, cân phân tích

- Tủ hút

- Máy đo phổ NMR, phổ khối

2.1.3 Hóa chất

- Aldehyde thơm: 4-nitrobenzaldehyde, p-tolualdehyde

- Amine thơm: m-nitroaniline

- Muối sodium diethyl oxalacetate

2.2 QUY TRÌNH PHẢN ỨNG

2.2.1 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ

4-nitrobenzaldehyde, m-nitroaniline và sodium diethyl oxalacetate

Hỗn hợp gồm 0,1510 gam 4-nitrobenzaldehyde (1 mmol), 0,1380 gam

m-nitroaniline (1 mmol) và 0,4200 gam acid citric (2 mmol) trong 1,5 ml ethanol và 0,5

ml toluene được khuấy từ trong 30 phút ở nhiệt độ phòng để hình thành imine Dichloromethane (2 ml) được rót từ từ vào bình cầu, sau đó 0,2100 gam muối sodium

Hính 2.1 Sơ đồ tổng hợp 2-pyrrolidinone từ 4-nitrobenzaldehyde, m-nitroaniline

và muối sodium diethyl oxalacetate

Kết tinh lại trong ethanol, lọc,

diethyl oxalacetate (1 mmol) được cho vào bình cầu và hỗn hợp được khuấy ở nhiệt

độ phòng Quá trình phản ứng được theo dõi dựa vào sắc ký bản mỏng, hệ dung môi hexane/ethyl acetate 5/3,5 để kiểm tra sự hình thành của sản phẩm chính và lượng còn lại của các chất đầu Sau 12 giờ, 5 ml dung dịch HCl 5% được cho trực tiếp vào bình cầu và khuấy ở nhiệt độ phòng trong 15 phút để acid hóa sản phẩm, hỗn hợp sau khi acid hóa được cho vào phễu chiết và chiết ba lần với nước cất rồi được làm khan bằng muối Na2SO4 và đuổi dung môi dưới áp suất thấp Sản phẩm thô thu được sau khi đuổi dung môi được kết tinh lại trong ethanol thu được sản phẩm tinh khiết

2.2.2 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ p-tolualdehyde,

m-nitroaniline và sodium diethyl oxalacetate

Hỗn hợp gồm 0,10 ml p-tolualdehyde (1 mmol), 0,1380 gam m-nitroaniline (1

mmol) và 0,4200 gam acid citric (2 mmol) trong 1,5 ml ethanol và 0,5 ml toluene được khuấy từ trong 30 phút ở nhiệt độ phòng để hình thành imine Sau đó 0,2100 gam muối sodium diethyl oxalacetate (1 mmol) được cho vào bình cầu và hỗn hợp được khuấy ở nhiệt độ phòng Quá trình phản ứng được theo dõi dựa vào sắc ký bản mỏng, hệ dung môi hexane/ethyl acetate 5/3,5 để kiểm tra sự hình thành của sản phẩm chính và lượng còn lại của các chất đầu Sau 12 giờ, 5 ml dung dịch HCl 5% được cho trực tiếp vào bình cầu và khuấy ở nhiệt độ phòng trong 15 phút để acid hóa sản phẩm, hỗn hợp sau khi acid hóa được cho vào phễu chiết và chiết ba lần với nước cất rồi được làm khan bằng muối Na2SO4 và đuổi dung môi dưới áp suất thấp Sản phẩm thô thu được sau khi đuổi dung môi được kết tinh lại trong ethanol thu được sản phẩm tinh khiết

2.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CÔNG CỤ ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP

2.3.1 Phương pháp sắc ký bản mỏng

a Khái niệm

Sắc ký lớp mỏng (TLC) là một kĩ thuật ưđược dùng để tách các chất trong hỗn hợp[29] Sắc ký lớp mỏng hay còn gọi là sắc ký phẳng là kỹ thuật phân bố rắn – lỏng, trong đó pha động là chất lỏng được đi xuyên qua một lớp chất hấp thụ trơ như silicagel hoặc nhôm oxit, chất hấp thụ này được tráng thành một lớp mỏng, đều phủ

Acid hóa sản phẩm bằng dung dịch HCl 5%

Chiết với nước cất ba lần, làm khan bằng natri sunfat, đuổi dung môi Khuấy

Kết tinh lại trong ethanol Lọc, để khô tự nhiên

Thêm muối sodium diethyl oxalacetate

p-Tolualdehyde m-Nitroaniline

Ethanol, toluene Acid citric

Hình 2.2 Sơ đồ tổng hợp 2-pyrrolidinone từ p-tolualdehyde, m-nitroaniline và

muối sodium diethyl oxalacetate

lên một nền phẳng như tấm kính, tấm nhôm, hoặc tấm plastic Sắc ký lớp mỏng được dùng trong cả phân tích định tính và phân tích định lượng

Sắc ký lớp mỏng được sử dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực[29]:

- Xét nghiệm độ tinh khiết của các hóa chất phóng xạ trong dược

- Xác định các sắc tố trong tế bào thực vật

- Phát hiện thuốc trừ sâu, thuốc diệt côn trùng trong thức ăn

- Nhận biết những hóa chất trong một chất cho sẵn

- Giám sát các phản ứng hữu cơ

Hình 2.3 Sắc ký bản mỏng

b Kỹ thuật

Phương pháp này có lợi thế nhanh hơn sắc ký giấy, tách hỗn hợp hiệu quả hơn

và có sự chọn lọc các pha tĩnh khác nhau Một vệt nhỏ dung dịch chứa mẫu thử được thấm lên bản sắc ký, khoảng 1 cm từ dưới lên Bản sắc ký sau đó được nhúng vào một dung môi thích hợp và được đặt trong một lọ có nắp Dung môi di chuyển lên bản sắc ký bởi mao dẫn, gặp mẫu thử và kéo mẫu thử lên bản sắc ký Các hợp chất khác nhau trong hỗn hợp mẫu thử dịch chuyển với tốc độ khác nhau do nó có lực hút khác nhau đối với pha tĩnh và độ tan khác nhau trong dung môi [29]

Các hợp chất được tách ra dựa trên sự tương tác của chất tan và pha động để

có được sự liên kết với pha tĩnh Hợp chất có sự tương tác yếu với pha tĩnh sẽ di chuyển lên cao hơn trên bản sắc ký Hợp chất có sự tương tác mạnh với pha tĩnh thì

sẽ liên kết với pha tĩnh Như vậy nó sẽ di chuyển một đoạn thấp hơn trên bản sắc ký Nếu thay đổi độ phân cực của pha động sẽ không làm các hợp chất có thứ tự di chuyển

ngược lại trên bản sắc ký

Dung môi thích hợp dùng trong sắc ký bản mỏng là một dung môi có tính phân cực khác với pha tĩnh Nếu một dung môi phân cực được dùng để hòa tan mẫu thử trên một pha tĩnh phân cực, vệt nhỏ mẫu thử sẽ lan tròn do mao dẫn và các vệt khác nhau có thể trộn lẫn vào nhau Do đó, để hạn chế sự lan tròn của các vệt mẫu, dung môi được sử dụng để hòa tan mẫu thử phải không phân cực hoặc phân cực một phần nếu pha tĩnh phân cực và ngược lại

Hệ số Rf là đại lượng đặc trưng quan trọng về mức độ tách Hệ số di chuyển được tính theo công thức:

Rf = l

l0hoặc Rf =

v

v0Trong đó: l là khoảng cách từ tuyến xuất phát đến tâm vạch sắc ký, lo là khoảng cách từ tuyến xuất phát tới tuyến dung môi, v là tốc độ di chuyển của chất tan và vo

là tốc độ di chuyển của dung môi Như vậy Rf nhận giá trị từ 0 đến 1 Khi Rf = 0 thì chất tan hoàn toàn không di chuyển Khi Rf = 1 thì tốc độ chất tan di chuyển bằng tốc

- Chuẩn bị dung dịch mẫu: chất lỏng có thể chấm trực tiếp lên bản mỏng, dung

dịch quá sệt có thể pha loãng mẫu, chất rắn phải hòa tan trong dung môi hữu cơ thích hợp

- Giải ly để dung môi di chuyển lên trên

Hình 2.4 Quá trình sắc ký bản mỏng

- Xuất hiện các vết sau khi giải ly: các hợp chất màu sẽ được nhìn thấy bằng mắt thường, phần lớn các hợp chất hữu cơ thường không màu nên phải đặt dưới đèn

UV để quan sát các vệt sắc ký

2.3.2 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân [1],]2]

a Nguyên tắc của phương pháp phổ NMR

b Cấu trúc nguyên tử

Thành phần của hạt nhân

Hạt nhân bao gồm hai loại hạt đó là proton và neutron Số proton trong hạt

Hình 2.5 Sơ đồ chuyển mức năng lượng của hạt nhân

B0

Thay đổi cân bằng số hạt nhân, nhiều hạt nhân bị kích thích lên trạng thái năng lượng cao

E = hv

Tạo ra 2I+1 mức năng lượng của hạt nhân, cân bằng số hạt nhân ở mức năng lượng cao và ở trạng thái cơ bản

nhân xác định tính đồng nhất và điện tích hạt nhân Hạt nhân có 1 proton là hạt nhân hidro, hạt nhân có 6 proton là hạt nhân carbon

Tính chất của hạt nhân

Các hạt nhân của nguyên tử tích điện dương, luôn luôn tự quay quanh trục của

nó, khi quay như vậy nó sinh ra một moment quán tính gọi là moment spin hạt nhân

P và moment từ 𝜇⃗ Mặt khác, khi hạt nhân nguyên tử quay quanh trục của nó thì điện tích hạt nhân sẽ chuyển động trên một vòng tròn quanh trục quay, làm xuất hiện một dòng điện Mỗi một dòng điện bao giờ cũng kèm theo một từ trường nên khi hạt nhân quay cũng xuất hiện một từ trường có moment từ 𝜇⃗ và hạt nhân trở thành một nam châm vĩnh cửu Moment spin hạt nhân P tỉ lệ thuân với moment từ 𝜇⃗

μ

⃗⃗ = γ × P Trong đó là hằng số hồi chuyển từ đặc trưng cho mỗi hạt nhân nguyên tử

Spin hạt nhân

Hạt nhân mỗi đồng vị được đặc trưng bởi số lượng tử spin I có liên quan đến moment từ và moment spin hạt nhân I có thể nhận giá trị nguyên hoặc không nguyên tùy thuộc vào số khối của hạt nhân