Tăng đường huyết sau phẫu thuật tim hở tim bẩm sinh ở trẻ 0 – 36 tháng tuổi tại bệnh viện nhi đồng 1

Thử nghiệm này nhận thấy có giảm tử vong, rút ngắn thời gian nằmtại các ĐVSSĐB, và giảm yếu tố chỉ điểm viêm ở những bệnh nhân được điều trị vớiinsulin để kiểm soát mức đường huyết nhanh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

Mã số: 60 72 01 35

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

PGS.TS.Vũ Minh Phúc

TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2017

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi thực hiện tại bệnhviện Nhi đồng 1, thành phố Hồ Chí Minh

Người thực hiện

BS Bùi Thị Thu An

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các từ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các hình vẽ

Danh mục các biểu đồ, lưu đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1– TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Chuyển hóa và điều hòa chuyển hóa Carbohydrate 4

1.2 Hoạt động của Insulin và hệ thống tín hiệu Insulin 7

1.3 Tăng đường huyết ở bệnh nhân bệnh nặng 13

1.4 Tăng đường huyết liên quan đến phẫu thuật tim ở trẻ em 18

1.5 Kỹ thuật đo đường huyết 20

1.6 Vai trò của Insulin 24

1.7 Các biện pháp kiểm soát tăng đường huyết dùng Insulin và kết quả 26

1.7.1 Kiểm soát đường huyết chặt và kiểm soát đường huyết thông thường 26

1.7.2 Kiểm soát đường huyết trên bệnh nhi hậu phẫu tim 28

1.8 Tổng quan nghiên cứu tại Việt Nam và trên thế giới 28

CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁPNGHIÊN CỨU 31

2.1 Thiết kế nghiên cứu 31

2.2 Thời gian và địa điểm tiến hành nghiên cứu 31

2.3 Đối tượng nghiên cứu 31

2.4 Thu thập dữ liệu 32

2.5 Các bước tiến hành 32

2.6 Định nghĩa các biến số và các tiêu chuẩn áp dụng 37

2.7 Xử lý số liệu 49

2.8 Sai lệch và kiểm soát sai lệch 50

2.9 Vấn đề y đức 50

2.10 Tính ứng dụng của đề tài 50

CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 52

3.1 Đặc điểm bệnh nhân nhóm nghiên cứu 52

3.2 Tỉ lệ và đặc điểm về đường huyết sau phẫu thuật tim hở 54

3.3 So sánh các đặc điểm trước, trong và sau phẫu thuật ở hai nhóm bệnh nhân có tăng đường huyết và không tăng đường huyết sau phẫu thuật tim hở 58

3.4 Các yếu tố liên quan với tăng đường huyết sau phẫu thuật tim hở tim bẩm sinh ở trẻ em ……….62

3.5 Kết quả sau phẫu thuật của nhóm tăng đường huyết sau phẫu thuật có sử dụng insulin ……… 63

CHƯƠNG 4 – BÀN LUẬN 64

4.1 Đặc điểm bệnh nhân nhóm nghiên cứu 64

4.2 Tỉ lệ và đặc điểm tăng đường huyết sau phẫu thuật tim hở tim bẩm sinh ở trẻ em……… 66

4.3 Các yếu tố liên quan đến tăng đường huyết sau phẫu thuật 69

4.4 Kết quả sau phẫu thuật của nhóm tăng đường huyết sau phẫu thuật có sử dụng insulin và vấn đề sử dụng insulin 74

KẾT LUẬN 77

KIẾN NGHỊ 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮTTIẾNG VIỆT

TIẾNG ANH

nghiệm trung tâm

CIT Điều trị insulin thông thường

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG NGHIÊN CỨU

Bảng 1.1 Khuyến cáo về mức đường huyết mục tiêu trong hồi sức……….26

Bảng 2.1 Các biến số nghiên cứu 37

Bảng 2.2 Phân loại suy dinh dưỡng 42

Bảng 3.1 Phân bố tuổi của bệnh nhi 52

Bảng 3.2 Tình trạng dinh dưỡng của bệnh nhi 53

Bảng 3.3 Phân độ nguy cơ phẫu thuật theo RASCH-1 53

Bảng 3.4 Tình trạng đường huyết bệnh nhi sau phẫu thuật tim hở 54

Bảng 3.5 Tăng đường huyết sau phẫu thuật tim hở phân bố theo tuổi 55

Bảng 3.6 Tình trạng sử dụng insulin sau phẫu thuật tim hở 56

Bảng 3.7 Các giá trị đường huyết và sử dụng insulin theo nhóm tuổi 56

Bảng 3.8 Các giá trị đường huyết ở nhóm bệnh nhi có và không dùng insulin 57

Bảng 3.9 So sánh các đặc điểm trước phẫu thuật giữa hai nhóm tăng và không đường huyết sau phẫu thuật tim hở tim bẩm sinh ở trẻ em 58

Bảng 3.10 So sánh các đặc điểm trong phẫu thuật giữa hai nhóm tăng và không đường huyết sau phẫu thuật tim hở tim bẩm sinh ở trẻ em 59

Bảng 3.11 So sánh các đặc điểm sau phẫu thuật giữa hai nhóm tăng và không đường huyết sau phẫu thuật tim hở tim bẩm sinh ở trẻ em 60

Bảng 3.12 Các yếu tố liên quan với tăng đường huyết sau phẫu thuật tim hở tim bẩm sinh ở trẻ em 62

Bảng 3.13 So sánh biến chứng, thời gian điều trị và tỉ lệ tử vong giữa hai nhóm

bệnh nhi tăng đường huyết sau phẫu thuật tim hở có và không điều trịinsulin 63Bảng 4.1 So sánh các giá trị đường huyết theo thời gian sau phẫu thuật giữa các

nghiên cứu khác nhau………67

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ TRONG NGHIÊN CỨU

Hình 1.1 Sự chuyển đổi giữa 3 dạng monosaccharides – glucose, fructose,

galactose – trong tế bào gan 4

Hình 1.2 Chuỗi phản ứng hóa học của quá trình đường phân 6

Hình 1.3 Mô hình cấu trúc thụ thể insulin 9

Hình 1.4 Mô hình sự gắn kết IP 3-kinase với IRS-1 đã Tyr phosphoryl 10

Hình 1.5 Mô hình hoạt hóa con đường tín hiệu p21ras bởi insulin đã được kích thích 11

Hình 1.6 Mô hình sự di chuyển của chất vận chuyển Glucose GLUT 4 khi insulin kích thích 12

Hình 1.7 Mô hình hiện nay về hệ thống tín hiệu insulin 13

Hình 1.8 Con đường hóa học cơ bản của dụng cụ đo đường huyết bằng phương pháp GOX và GDH 22

STT Tên lưu đồ, biểu đồ Trang Lưu đồ 2.1 Lưu đồ nghiên cứu 36

Biểu đồ 3.1 Các giá trị đường huyết sau phẫu thuật tim hở 55

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tăng đường huyết thường gặp ở những bệnh nhân bệnh nặng không có đái tháođường trước đó tại các đơn vị săn sóc đặc biệt (ĐVSSĐB) của người lớn [49],[84] vàtrẻ em [23],[75],[91],[93] Cho đến năm 2000, tăng đường huyết thường không đượcđiều trị tại các ĐVSSĐB trên thế giới, do người ta nghĩ đó đơn giản là biểu hiệnthoáng qua của chuyển hóa carbohydrate đáp ứng với stress nặng[50] Sau này, cónhiều nghiên cứu cho thấy sự liên quan mạnh mẽ giữa tăng đường huyết và kết quảxấu ở cả người lớn [8],[39],[79],[85] và trẻ em [23],[75],[91] bị bệnh nặng Đến năm

2001, thử nghiệm kiểm soát đường huyết đầu tiên được thực hiện bởi Van den Berghe

và cộng sự đã ghi nhận là sử dụng insulin để đạt được kiểm soát đường huyết chặtchẽ có thể giảm tử vong và biến chứng ở người lớn mắc bệnh nặng, đặc biệt bệnhnhân sau mổ tim[85] Sau đó nhiều tổ chức, chuyên gia đưa ra khuyến cáo về kiểmsoát đường huyết chặt chẽ ở người lớn được điều trị tại các ĐVSSĐB[90]

Nhiều nghiên cứu ở trẻ em cũng chứng minh rằng tăng đường huyết do bệnh nặngcũng thường gặp và có liên quan mạnh đến tăng biến chứng và tử vong trong dân sốtrẻ bị chấn thương thần kinh, sau mổ và bệnh tim nằm ở ĐVSSĐB, bao gồm cả nhữngbệnh nhi sau mổ tim có tuần hoàn ngoài cơ thể [9],[14],[22],[37],[75],[91],[93] Năm

2009, nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng của Vlasselaers và cộng sự về kiểm soát đườnghuyết đầu tiên ở trẻ em ghi nhận 75% trẻ sau mổ tim có tăng đường huyết (thử nghiệmtrên 700 trẻ) [87] Thử nghiệm này nhận thấy có giảm tử vong, rút ngắn thời gian nằmtại các ĐVSSĐB, và giảm yếu tố chỉ điểm viêm ở những bệnh nhân được điều trị vớiinsulin để kiểm soát mức đường huyết nhanh, cho thấy can thiệp này có thể cải thiệnkết quả của trẻ Tuy nhiên, có 25% trẻ được kiểm soát đường huyết chặt bị hạ đườnghuyết nặng có ý nghĩa thống kê, ảnh hưởng xấu đến não bộ chưa trưởng thành củabệnh nhi, đặc biệt ở trẻ sơ sinh Biến chứng hạ đường huyết gây ra do dùng insulin làyếu tố chính khiến cho bác sĩ hồi sức Nhi cân nhắc việc kiểm soát đường huyết bằnginsulin và rất ít trung tâm có chiến lược sàng lọc và kiểm soát tăng đường huyết ở

bệnh nhân nặng dù nhiều nghiên cứu cho thấy tăng đường huyết có liên quan đến dựhậu xấu ở trẻ bệnh nặng[64] Khi xem xét giữa lợi ích và nguy cơ của việc kiểm soátđường huyết, cần thận trọng xem xét theo các phân nhóm riêng biệt.

Gần đây, một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về kiểm soát chặt đường huyết sauphẫu thuật tim trẻ em (SPEC: Safe Pediatric Euglycemia after Cardiac Surgery Trial)vào năm 2012 ghi nhận có 90% trẻ từ 0-36 tháng tuổi trải qua phẫu thuật tim có tăngđường huyết sau mổ[3],[28] Nghiên cứu ghi nhận kiểm soát đường huyết chặt có thểlàm giảm nguy cơ nhiễm trùng ở trẻ > 60 ngày tuổi tại thời điểm mổ tim so với trẻkiểm soát đường huyết thông thường, trong khi tỷ lệ nhiễm trùng ở trẻ ≤ 60 ngày tuổiđược kiểm soát đường huyết chặt tăng hơn so với kiểm soát đường huyết thôngthường Tuy nhiên, nghiên cứu của Dirk Vlasselaers và cộng sự ghi nhận kiểm soátđường huyết chặt trong và sau mổ tim ở trẻ sơ sinh giúp bảo vệ tế bào cơ tim và giảmđáp ứng viêm[87] Nghiên cứu của Camden L Hebson và cộng sự cũng kết luận phác

đồ kiểm soát đường huyết có thể áp dụng một cách an toàn và hiệu quả cho trẻ sơsinh bị tim bẩm sinh nặng[32]

Ngày nay, việc ổn định huyết động học và thông khí hỗ trợ, ổn định mức đườnghuyết càng về gần mức sinh lý là một trong những mục tiêu chăm sóc bệnh nhân hậuphẫu tim Tuy nhiên việc lựa chọn phác đồ kiểm soát đường huyết chặt hay thôngthường và mức đường huyết mục tiêu đạt được là bao nhiêu thì vẫn còn tranh cãi vàtùy thuộc vào từng trung tâm mà chưa có sự thống nhất Tại Việt Nam, trong khi cáctrung tâm tim mạch ngày càng mở ra nhiều hơn và điều trị bệnh nhân với các bệnh lýphức tạp hơn thì vấn đề hồi sức cũng phải được nâng cao và chuẩn hóa, trong đó cókiểm soát về đường huyết Tại bệnh viện Nhi Đồng 1, phẫu thuật tim bắt đầu từ năm

2004 và càng ngày có nhiều trường hợp phức tạp hơn nhưng chưa có thống kê đánhgiá về tình trạng tăng đường huyết sau mổ tim và những ảnh hưởng của nó Vì vậy,chúng tôi thực hiện đề tài này với mong muốn xác định tỉ lệ và đặc điểm của tăngđường huyết sau phẫu thuật tim ở trẻ em từ 0 đến 36 tháng tuổi, từ đó nâng cao côngtác chăm sóc hậu phẫu tim, phòng ngừa những biến chứng nguy hiểm cho bệnh nhi

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Câu hỏi nghiên cứu:

1 Tỉ lệ tăng đường huyết sau phẫu thuật tim hở tim bẩm sinh ở trẻ em là baonhiêu?

2 Những yếu tố nào liên quan với tăng đường huyết sau phẫu thuật tim hở ở trẻem?

3 Kết quả phẫu thuật tim hở do tật tim bẩm sinh có gì khác giữa hai nhóm có vàkhông có tăng đường huyết sau phẫu thuật?

4 Nhóm trẻ tim bẩm sinh được phẫu thuật tim hở, tăng đường huyết sau phẫuthuật sẽ có kết quả như thế nào sau khi sử dụng insulin?

2 So sánh tỉ lệ các đặc điểm trước, trong và sau phẫu thuật, tỉ lệ các biến chứng

và tử vong giữa hai nhóm có và không có tăng đường huyết sau phẫu thuậttim hở tim bẩm sinh ở trẻ em

3 Xác định các yếu tố liên quan đến tăng đường huyết sau phẫu thuật tim hởtim bẩm sinh ở trẻ em

4 Mô tả kết quả (tỉ lệ tử vong và tỉ lệ các biến chứng) của nhóm trẻ em tăngđường huyết sau phẫu thuật tim hở tim bẩm sinh được điều trị với Insulin

CHƯƠNG 1– TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Chuyển hóa và điều hòa chuyển hóa Carbohydrate

1.1.1 Chuyển hóa Carbohydrate

Sản phẩm cuối cùng của quá trình tiêu hóa carbohydrate ở đường tiêu hóa làgluocose, fructose và galactose, trong đó glucose chiếm 80% Sau khi được hấp thu

từ đường tiêu hóa, phần lớn fructose và đa số galactose được nhanh chóng chuyểnthành glucose tại gan Do đó, rất ít fructose và galactose hiện diện trong máu tuầnhoàn Glucose trở thành con đường chủ yếu cuối cùng cho sự vận chuyểncarbohydrate đến các tế bào

Tế bào gan có các enzyme thích hợp để xúc tác các phản ứng chuyển đổi giữa cácdạng carbohydrate (glucose, fructose, galactose) và khi gan phóng thíchmonosaccharide vào lại trong máu, sản phẩm cuối cùng là glucose Nguyên nhân là

do tế bào gan có nhiều glucose phosphatase, do đó Glucose-6-phosphate có thể bịthoái biến thành glucose và phosphate; và glucose được vận chuyển qua màng tế bàogan vào máu

Hình 1.1 Sự chuyển đổi giữa 3 dạng monosaccharides – glucose, fructose, galactose –

trong tế bào gan “Nguồn: textbook of medical physiology, Guyton”.

Trước khi glucose được sử dụng bởi các tế bào của các mô trong cơ thể, nó phảiđược vận chuyển qua màng tế bào vào trong bào tương thông qua cơ chế khuếch tántăng cường Xuyên qua lớp lipid của màng tế bào có nhiều phân tử protein mang cóthể gắn với glucose và glucose được vận chuyển qua màng tế bào phụ thuộc vào sựchênh lệch nồng độ xuyên màng Đối với màng tế bào ruột và biểu mô ống thận,glucose được vận chuyển theo cơ chế tích cực đồng vận chuyển với Natri với nănglượng sinh ra từ sự vận chuyển chủ động Natri.

Ngay sau khi vào trong tế bào, glucose kết hợp với gốc phosphate tạo thànhglucose-6-phosphate với sự xúc tác của enzyme glucokinase ở gan và hexokinase ởcác tế bào khác Đây gọi là sự phosphorylase hóa Sau khi được hấp thu vào trong tếbào, glucose có thể được sử dụng ngay để cung cấp năng lượng hoặc được dự trữdưới dạng glycogen Tất cả các tế bào trong cơ thể đều có thể dự trữ một số lượngglycogen, nhưng có những tế bào đặc biệt có thể dự trữ một lượng lớn glycogen đặcbiệt là tế bào gan (có thể dự trữ 5-8%) và tế bào cơ (1-3%) Khi cơ thể cần glucose,glycogen sẽ bị ly giải thành glucose dưới sự xúc tác của enzyme phosphorylase.Epinephrine và glucagon kích hoạt phosphorylase Ở trạng thái nghỉ, phosphorylase

bị bất hoạt và glycogen sẽ lại được dự trữ

Glucose trải qua quá trình đường phân gồm 10 phản ứng hóa học với các enzymexúc tác để tạo thành acid pyruvic

Sau đó acid pyruvic được biến đổi thành acetyl coenzyme A và acetyl coenzyme

A đi vào chu trình Krebs và sản sinh năng lượng cho tế bào dưới dạng ATP

1.1.2 Điều hòa chuyển hóa Carbohydrate

Ở người bình thường, nồng độ đường trong máu được kiểm soát trong một khoảnghẹp, thường khoảng 80-90 mg/dl máu ở người nhịn đói chưa ăn vào buổi sáng Nồng

độ này tăng lên đến 120-140 mg/dl trong một giờ sau khi ăn, nhưng hệ thống kiểmsoát đường huyết đưa nồng độ đường về mức kiểm soát nhanh chóng thường trongvòng 2 giờ sau lần hấp thu carbohydrate cuối cùng Khi đói, gan tân tạo đường đểcung cấp glucose duy trì mức đường huyết lúc đói

Gan có vai trò quan trọng là hệ đệm đường huyết Đó là, khi mà đường huyết tănglên cao sau bữa ăn và sự bài tiết insulin tăng lên, 2/3 lượng glucose hấp thu từ ruộtngay lập tức được dự trữ tại gan dưới dạng glycogen Sau đó, trong suốt những giờsau, khi mà cả nồng độ đường và tỉ lệ bài tiết insulin giảm đi, gan giải phóng glucosevào máu Bằng cách này, gan làm giảm sự dao động nồng độ đường trong máu khoảng

Hình 1.2: Chuỗi phản ứng hóa học của quá trình đường phân “Nguồn: textbook of medical physiology, Guyton”.

1/3 sự dao động có thể có Những bệnh nhân bị bệnh gan nặng không có khả năngduy trì nồng độ đường trong máu trong một khoảng hẹp được.

Cả insulin và glucagon đều đóng vai trò quan trọng trong hệ thống kiểm soát ngược

để duy trì đường huyết bình thường Khi đường huyết tăng cao, insulin được bài tiết

ra làm giảm nồng độ đường về mức bình thường Ngược lại, khi đường huyết giảmkích thích bài tiết gucagon làm tăng nồng độ đường lên Đa số tình trạng bình thường,

cơ chế điều hòa ngược của insulin quan trọng hơn glucagon, nhưng trong tình huốngđói hay tiêu thụ glucose quá mức sau vận động và trong các tình huống stress khác,

cơ chế của glucagon lại quan trọng hơn

Khi hạ đường huyết nặng, tác dụng trực tiếp của mức đường huyết thấp lên vùng

hạ đồi làm kích thích hệ thần kinh giao cảm Epinephrine được tiết ra bởi tuyếnthượng thận làm tăng phóng thích glucose từ gan và có tác dụng bảo vệ chống lại hạđường huyết nặng

Cuối cùng, trải qua nhiều giờ và nhiều ngày, cả hormone tăng trưởng và cortisolđược bài tiết ra đáp ứng với tình trạng hạ đường huyết kéo dài Các hormone này làmgiảm sử dụng glucose bởi đa số các tế bào trong cơ thể và chuyển sang sử dụng lượnglớn chất béo Điều này cũng giúp đưa đường huyết về mức bình thường

Kiểm soát đường huyết rất quan trọng vì glucose là chất dinh dưỡng duy nhất chocác tế bào não, võng mạc và tế bào mầm tuyến sinh dục

1.2 Hoạt động của Insulin và hệ thống tín hiệu Insulin

1.2.1 Thụ thể insulin

Insulin bắt đầu những tác động lên sự tăng trưởng và chuyển hóa tế bào bởi sự gắnlên thụ thể bề mặt đặc hiệu của nó và dẫn đến kích hoạt Tyrosin kinase và phosphorylhóa những cơ chất nội bào.Thụ thể insulin có ở hầu hết các mô của động vật có vú dù

số lượng thay đổi, và mật độ cao nhất ở hai mô đích chính của insulin là mô mỡ vàgan Mô cơ vân có mật độ thụ thể insulin thấp hơn và mật độ yếu tố tăng trưởng giốnginsulin (IGF-1) cao hơn

Thụ thể insulin tạo thành bởi hai tiểu đơn vị α và hai tiểu đơn vị β liên kết đồnghóa trị thông qua liên kết disulfide tạo thành chuỗi α2β2 Mỗi tiểu đơn vị có một chứcnăng riêng biệt Tiểu đơn vị α có vị trí gắn với insulin, trong khi tiểu đơn vị β có mentyrosin kinase chịu kích thích bởi insulin.

Tiểu đơn vị α có trọng lượng phân tử 135.000, nằm hoàn toàn bên ngoài tế bào vàchịu trách nhiệm cho phối tử (ligand) bám vào Xác định chính xác phần để nhận diện

và có ái lực bám dính cao với phối tử còn nhiều tranh cãi Những nghiên cứu về sinhhóa và sinh đột biến trong ống nghiệm gợi ý vị trí kết thúc N của thụ thể insulin cầnthiết cho ái lực gắn kết insulin cao[17] Thụ thể IGF-1 chứa vùng kết thúc N từ thụthể insulin tạo nên thụ thể chéo gắn được insulin với ái lực cao [36] Trong nhữngnghiên cứu khác, vùng giàu cysteine trên thụ thể insulin là điểm quyết định chính khảnăng gắn của insulin [31] Lys460  Glu (ở exon 6) là đột biến xảy ra trong tự nhiên

ở những bệnh nhân đề kháng nặng với insulin Những thụ thể bị đột biến biểu hiệntăng ái lực gắn kết với insulin gấp 5 lần, tăng tốc độ phân hủy thụ thể và giảm mật độthụ thể trên bề mặt tế bào [83] Phần lớn vùng kết thúc C của tiểu đơn vị α đóng vaitrò nhận diện và gắn kết phối tử, và liên quan đến tương tác đồng hóa trị với tiểu đơn

vị β và dẫn truyền tín hiệu từ sự gắn kết phối tử để kích hoạt kinase của thụ thể insulin.Tiểu đơn vị α cũng giúp duy trì sự ức chế về cấu trúc của tiểu đơn vị β, ức chế sự hoạthóa kinase Dẫn truyền tín hiệu từ sự gắn kết phối tử để kích hoạt kinase đòi hỏi sựtương tác đồng hóa trị thích hợp cho sự liên lạc bình thường giữa hai tiểu đơn vị α vàβ

Tiểu đơn vị β gồm phần ngắn bên ngoài màng tế bào chứa những vị trí cho sựgycosyl hóa liên kết N- và O-, phần xuyên màng có 23 acid amin và phần bên trong

tế bào chứa men Tyr- protein kinase đặc hiệu Tyr kinase cần thiết cho hoạt động củainsulin Tương tác liên phân tử giữa những thụ thể có thể gián tiếp bởi sự thay đổihình dạng gây ra do phối tử hoặc thông qua sự gắn kết của những phối tử hóa trị hai

và sự tương tác này có liên quan đến sự truyền tín hiệu xuyên màng Những thụ thểinsulin trải qua phản ứng nhị hợp hoặc đa trùng hợp (oligomerization) trong suốt quátrình truyền tín hiệu, các bước trong phản ứng này tạo môi trường cho sự phosphorylhóa những thụ thể gắn kết phối tử kế bên, dẫn đến kích hoạt kinase Phần xuyên màngcủa thụ thể insulin có vai trò điều hòa sự hoạt hóa kinase và chức năng thụ thể

1.2.2 IRS-1 (insulin receptor substrate-1, cơ chất thụ thể insulin-1)

Hai mô hình chính cho sự truyền tín hiệu sau khi tự phosphoryl hóa những thụ thểyếu tố tăng trưởng: một mô hình liên quan đến sự phosphoryl hóa Tyr của những cơchất nội bào, mô hình thứ hai dựa trên liên kết không đồng hóa trị của thụ thểphosphoryl hóa Tyr với những phân tử tín hiệu khác Những mô hình này không loạitrừ lẫn nhau do nó đều liên quan đến sự phosphoryl hóa Tyr khởi đầu kết hợp với sựthay đổi hình dạng hay liên kết với cơ chất

Những thụ thể hoặc cơ chất của nó tự phosphoryl hóa thông qua tương tác protein với những phân tử tín hiệu khác tạo thành một hệ thống tín hiệu lớn và nhiều

protein-Hình 1.3 Mô hình cấu trúc thụ thể Insulin

“Nguồn: Insulin action and the insulin signaling network- Endorine reviews [13]”

yếu tố Trong nhiều trường hợp, sự liên kết này cũng là bước kích hoạt những thànhphần tín hiệu [55] [78] Sự tương tác này xảy ra chủ yếu thông qua vùng SH2 (src-homology 2) trên phân tử tín hiệu và vùng chứa phosphotyrosine trên những thụ thểhay cơ chất đã tự phosphoryl hóa [53] Vùng SH2 gắn riêng lẻ phosphotyrosine với

ái lực thấp, trong khi amino acid kết thúc C gắn phosphotyrosine với ái lực cao Thụthể insulin hoạt động thông qua cơ chế truyền tin mà có liên quan với protein chứaSH2 xảy ra chủ yếu với cơ chất thụ thể hơn là với thụ thể insulin đã kích hoạt

1.2.3 Hệ thống tín hiệu.

1.2.3.1 Phức hợp tín hiệu IRS-1.

PI 3-kinase là một enzyme heterodimeric tạo thành bởi một tiểu đơn vị p85 (TLPT85.000) và tiểu đơn vị xúc tác p110 (TLPT 110.000) Tiểu đơn vị p85 chứa hai vùngSH2 và một vùng SH3 Ngoài ra, p85 có những vùng tương đồng với vùng cụm điểmgãy (BCR: breakpoint cluster region) kinase và p21ras- GAP Men này xúc tác sựphosphoryl hóa PI, phosphatidylinositol-4-phosphate (PI-4-P), và phosphatidyl-4,5-diphosphate (PI-4,5-P2) trên vị trí D-3 của vòng inositol để tạo nên PI-3-P; PI-3,4-P2

và PI-3,4,5-P3 Khả năng của insulin kích hoạt PI 3-kinase có liên quan đến tính toànvẹn của vùng cận màng của thụ thể Sự phosphoryl hóa IRS-1 có vai trò điều hòa PI3-kinase PI 3-kinase có ái lực cao với IRS-1 đã phosphoryl hóa, và sự tương tác này

Hình 1.4 Mô hình sự gắn kết IP 3-kinase với IRS-1 đã Tyr phosphoryl “Nguồn: insulin action

and the insulin signaling network- Emdocrine reviews [13]”

bị chặn lại bởi sự cạnh tranh của protein gắn vào vùng SH2 có nguồn gốc từ p85 Tựliên kết giữa PI 3-kinase và IRS-1 cũng là bước kích hoạt kinase.

1.2.3.2 Con đường tín hiệu p21 ras

Ras (p21ras) là một protein gắn GTP liên kết màng 21-kDa sở hữu hoạt độngGTPase và được xác nhận có vai trò điều hòa tăng trưởng tế bào và hình thành bướu.P21ras thuộc gia đình những protein nhỏ có gắn GTP và có liên quan với nhiều hoạtđộng tế bào, gồm: tăng trưởng tế bào, vận chuyển protein và vận chuyển các túi nhậpbào và xuất bào Khi tế bào nghỉ, đa số p21ras ở dạng bất hoạt gắn với GDP Tuynhiên, sau khi bị kích thích bởi những yếu tố tăng trưởng ( bao gồm cả insulin), có sựtăng nhanh chóng lượng p21ras gắn GTP Điều hòa chu trình này chi phối phần nàobởi GAP (GTPase activating protein) và những yếu tố trao đổi guanine nucleotide.GRB-2 là phân tử chứa SH2, gắn với IRS-1 đã được Tyr phosphoryl hóa và chịutrách nhiệm gắn IRS-1 và những phân tử khác vào con đường tín hiệu p21ras Sự gắnkết của phức hợp GRB-2/ mSOSvào IRS-1 sau khi insulin kích thích gắn kết tyrkinase thụ thể insulin và con đường tín hiệu p21ras

Hình 1.5 Mô hình hoạt hóa con đường tín hiệu p21 ras bởi insulin đã được kích thích

“Nguồn: insulin action and the insulin signaling network- Endorine reviews [13]”

Sự biểu hiện quá mức p21ras được hoạt hóa dẫn đến kích thích dòng thác Ser/Thrphosphoryl hóa làm kích hoạt protein kinase kích hoạt bởi ti thể (MAPK: mitogen-activated protein kinase) Dạng p21ras gắn GTP tạo thành phức hợp Ras complex vàkích hoạt Raf-1 kinase Raf-1 kinase phosphoryl hóa và kích hoạt MAP kinase-kinase,dẫn đến phosphoryl hóa và kích hoạt MAPK và sau đó là pp90 s6 kinase PPG-1(protein phosphatase-1) gắn kết glycogen được kích hoạt bởi pp90 s6 kinase hoạt hóabởi insulin sẽ kích hoạt sự sinh tổng hợp glycogen PPG-1 cũng dephosphoryl hóa vàbất hoạt cả phosphorylase kinase và glycogen phosphorylase.

Một con đường thay thế và có thể không cần đến mà gắn tín hiệu insulin với hoạthóa p21ras là thông qua protein Shc Trong mô hình này, insulin kích thích tyrphosphoryl hóa của Shc và cung cấp một điểm gắn cho GRB-2, dẫn đến hình thànhphức hợp Shc/GRB-2/mSOS

Trong điều kiện bình thường, phần lớn sự vận chuyển glucose vào tế bào là nhờGLUT 1 và GLUT 4 dự trữ trong những túi bên trong tế bào Khi có insulin kíchthích, những túi này được chuyển đến màng tế bào làm tăng sự thu nhập glucose 10-

20 lần PI 3-kinase có vai trò khác nhau trong hoạt động của insulin ở tế bào nguyênvẹn giống như một thành phần làm tăng sự tăng trưởng tế bào, hoạt hóa pp70 S6kinase và sự di chuyển của GLUT 4

Hình 1.6 Mô hình sự di chuyển của chất vận chuyển Glucose GLUT 4 khi insulin kích thích “Nguồn: insulin action and the insulin signaling network- Endorine reviews [13]”

Hình 1.7 Mô hình hiện nay về hệ thống tín hiệu insulin “Nguồn: insulin action and the insulin

signaling network- Endorine reviews [13]”

1.3 Tăng đường huyết ở bệnh nhân bệnh nặng

1.3.1 Nguyên nhân

Cơ chế gây tăng đường huyết ở bệnh nhân nặng phức tạp và bao gồm những cơchế sau đây:

- Đề kháng insulin ở ngoại biên và ở gan

- Tăng tạo glucose ở gan và thận

- Lượng glucose cao từ chế độ ăn và dịch truyền tĩnh mạch

1.3.1.1 Đề kháng Insulin

Đề kháng insulin là hiện tượng được nhận biết rõ ràng ở bệnh nhân mắc bệnhnặng[7],[10],[74] Nó đặc trưng bởi sự tăng nồng độ insulin huyết tương[6],[10],những thay đổi đặc trưng từng cơ quan về sử dụng glucose và suy giảm hấp thu qua

trung gian insulin Mức độ đề kháng insulin có liên quan với độ nặng của bệnh và tửvong [16].

Dòng thác phản ứng viêm có liên quan rõ rệt đến sinh bệnh học của đề khánginsulin TNFα gây bất hoạt insulin làm giảm tổng hợp glucose ở gan và thúc đẩy hấpthu ở ngoại biên trên chuột thí nghiệm[40] TNFα làm giảm hấp thu 2-deoxyglucosequa trung gian insulin và giảm cơ chế tín hiệu insulin dẫn đến giảm khả năng của cơchất thụ thể insulin IRS-1 và-2 để kích thích protein kinase, kèm theo ức chế proteinkinase được hoạt hóa bởi chất gây gián phân (MAPK) p42 và p44 Chuột bị cho cácyếu tố tiền viêm có sự đề kháng insulin ở gan và cơ, mà có thể ngăn ngừa tình trạngnày bằng cách điều trị trước với kháng thể chống TNFα [60] Những tế bào cơ phơinhiễm với TNFα, interferon-γ, lipopolysaccharide cho thấy có tăng số lượng glucosegián tiếp do tăng biểu lộ chất vận chuyển GLUT-1 Tuy nhiên, những tế bào này lại

đề kháng với tác dụng của insulin, điều này có liên quan với sự mất chất vận chuyểnGLUT-4 Ức chế sự tổng hợp NO làm đảo ngược lại sự nhạy cảm với insulin, gợi ýrằng có cơ chế khác thêm vào

Sự đề kháng insulin ở bệnh nhân nặng thường vẫn còn tồn tại qua khỏi giai đoạncác chất trung gian tiền viêm, gợi ý rằng vai trò của chất gây viêm này là gián tiếp.Tuy nhiên, resistin, một loại cytokine tiền viêm có nguồn gốc từ monocytes, có xuhướng vẫn tăng ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết nặng qua khỏi giai đoạn bệnh Nồng

độ cao resistin có liên quan với tăng đường huyết ở cả chuột và con người bị nhiễmtrùng huyết [76]

Do khối lượng lớn, cơ vân được xem là vị trí đề kháng insulin ở ngoại biên Tuyvậy, sự đề kháng này không giống nhau ở những tế bào nhạy cảm với insulin khácnhau Do sự nhạy cảm với insulin của tế bào cơ vân tăng lên cùng với sự cải thiệntưới máu mô ở cá thể bình thường [5], có thể tình trạng đề kháng insulin hiện diệntrong giai đoạn sốc là do thiếu tưới máu Tuy vậy, nhiều báo cáo cho rằng đề khánginsulin thì độc lập với lưu lượng máu [41],[42]

Cơ chế đề kháng insulin có thể xảy ra ở nhều mức:

- Tại thụ thể insulin.

- Tại cơ chất thụ thể insulin và phosphoinositide-3-kinase (PI-3-kinase)

- C-jun N-terminal kinase

- Tại thụ thể kích hoạt tăng sinh peroxisome (PPAR) γ

Đề kháng Insulin ở gan có liên quan đến sự giảm yếu tố tăng trưởng insulin (IGF:insulin growth factor)-1 IGF-1 được tổng hợp chủ yếu ở gan Sự tổng hợp IGF-1được kích thích bởi hormone tăng trưởng GH và bị ức chế bởi thiếu dinh dưỡng Tácdụng của IGF-1 giống như insulin và tác động của nó như là yếu tố thúc đẩy tăngtrưởng tế bào Sự giảm IGF-1 ở bệnh nhân bệnh lý nặng có thể do giảm tổng hợpIGF-1, giảm lượng IGF-1 do điều hòa ngược và tăng ái lực của protei gắn với nó(IGFBP-1) do đó làm giảm IGF-1 dạng hoạt động tự do

1.3.1.2 Sự tổng hợp và sử dụng glucose

Tổng hợp glucose chủ yếu do tăng tân tạo đường ở gan nhưng cũng có thể thôngqua ly giải đường và giảm tổng hợp glucose Tân tạo đường ở thận cũng quan trọng,chiếm 27% lượng glucose ở người trưởng thành nhưng chiếm đến 40% khi đáp ứngvới epinephrine [77] Tiền chất chính cho sự tân tạo đường của thận là lactate vàglycerol Tăng lượng đường trong cơ thể gặp ở bệnh nhân sốc nhiễm trùng hay sốctim [70] Ở bệnh nhân phỏng, tổng hợp glucose tăng lên đến 160% là do tăng tân tạođường ở gan do tăng lactate, pyruvate và alanine trong gan Nhiễm khuẩn cũng làmtăng tân tạo đường Tuy nhiên, ở bệnh nhân phỏng nhiễm khuẩn bị suy đa cơ quan,lượng acic amin nhập vào gan và tổng hợp glucose bị giảm đi, giải thích hiện tượng

hạ đường huyết đôi khi xuất hiện

Mặc dù đề kháng insulin được nhắc đến nhiều trước đó, bệnh lý nặng có liên quanđến tăng tiêu thụ glucose ( không qua trung gian insulin) có thể do tăng số lượng vàhoạt động của chất vận chuyển GLUT-1

Cuối cùng, CIH có thể còn do bác sĩ cho tăng nhập quá nhiều calorie hoặc do sửdụng thuốc như là catecholamine và corticosteroid

1.3.2 Hậu quả của tăng đường huyết ở bệnh nhân nặng

Tăng đường huyết được ghi nhận chiếm 68% trong số những bệnh nhân nhập vàoĐVSSĐB Nó là yếu tố tiên đoán tử vong độc lập trong nhiều bệnh cấp tính, bao gồmnhồi máu cơ tim cấp [11], chấn thương, chấn thương đầu[54],[63] và đột quỵ Cơ chếgây hại của tăng đường huyết bao gồm giảm tưới máu não, toan nội bào, giảm lượngATP và những cơ chế này có thể giống với ảnh hưởng của tăng đường huyết ở bệnhnhân đái tháo đường Tổn thương phá hủy tế bào do tăng đường huyết tiên phát là donhững tế bào này không thể kiểm soát hiệu quả nồng độ glucose bên trong tế bào, baogồm tế bào thần kinh, nội mạch, và tế bào cơ trơn biệt hóa quanh mao mạch thận.Tăng lượng glucose trong tế bào làm tăng dòng glucose theo con đường ly giải đường

và chu trình Krebs, làm tăng tạo thành NADH (nicotinamide adenine dinucleotide)

và succinate Những chất này trao electrons cho chuỗi hô hấp ty thể có bốn phức hợpenzymes, và cuối cùng làm giảm oxygen đến phân tử nước ở phức hợp IV Dòngelectrons kích hoạt bơm ion Hydrogen xuyên qua màng trong ty thể, tạo nên chênhlệch độ pH Sự chệnh lệch này được sử dụng bởi enzyme xuyên màng tổng hợp ATP.Quan trọng của sự chênh lệch nồng độ này là nó có liên quan với tổng hợp superoxide

và bình thường được kiểm soát một cách chặt chẽ Khi có tình trạng tăng đường huyết,tăng sản xuất NADH và succinate làm tăng tổng hợp superoxide và làm tăng phá hủytrực tiếp phức bộ ty thể Superoxide có thể gây tổn thương DNA do hậu quả của hoạthóa PARP (poly-AND ribose polymerase) PARP ức chế GAPDH (glyceraldehyde-

3 phosphate dehydrogenase) là một enzyme liên quan với nhiều loại chức năng gồm

cả ly giải đường Duy trì đường huyết bình thường với insulin ở chuột bị nôi độc tốlàm giảm kích hoạt PARP Ức chế GAPDH làm tích tụ những chất chuyển hóa ngượcdòng và kích hoạt 4 con đường gây phá hủy: 1 Tăng hoạt động protein kinase C; 2.Tăng dòng hexosamine; 3 Tăng tạo thành sản phẩm cuối cùng của phản ứngGlycation 4 Tăng dòng polyol

Tăng đường huyết là yếu tố nguy cơ nhiễm trùng và liên quan đến tăng tử vongtrong bệnh cấp tính nặng[45],[47] Nó có liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm vi khuẩntrong cây phế quản của bệnh nhân có đặt nội khí quản[61], trong khi ở bệnh nhân bị

tiểu đường thì nhiễm trùng vết mổ, loét chân và tiêu chảy nhiễm trùng Tăng đườnghuyết làm giảm hóa ứng động bạch cầu đa nhân, khả năng diệt khuẩn và giảm khảnăng thực bào của bạch cầu ở bệnh nhân tiểu đường.

Ở mô hình thỏ bị bỏng, tăng đường huyết làm tăng lượng NO, tăng eNO độngmạch chủ và biểu hiện iNOS cơ (inducible nitric oxide synthase) (nhưng làm giảmhoạt động của NOS) và làm giảm chức năng nội mô Sử dụng insulin làm giảm mứcđường huyết giúp ngăn ngừa những thay đổi này, hiệu quả là do duy trì đường huyếtbình thường hơn là do hoạt động khác của insulin Tăng đường huyết làm tăng nồng

độ NOS tự nhiên ức chế ADMA (asymmetric dimethylarginine), có liên quan đếntăng tử vong Ở những thử nghiệm tương tự, tăng đường huyết trong bỏng có liênquan với sụt cân, toan lactic, giảm khả năng thực bào đơn nhân và giảm chức nănggan và thận; những điều này có thể giảm đi khi kiểm soát đường huyết với insulin.Tăng ADMA ở bệnh nhân bệnh nặng có thể giảm phần nào bởi việc sử dụng insulin.Chất đánh dấu của hoạt động nội mô [(ICAM-1: intercellular adhesion molecule-1),phân tử kết dính tế bào mạch máu-1 và yếu tố von Willebrand] tăng lên ở nhữngngười tình nguyện khỏe mạnh có phơi nhiễm với nội độc tố nhưng giống nhau ởnhững người tăng đường huyết so với kiểm soát đường huyết bình thường Tuy nhiên,những người khác được ghi nhận kiểm soát đường huyết chặt làm giảm hoạt hóa nội

mô ở bệnh nhân mắc bệnh nặng với sự giảm nồng độ IAM-1 trong tuần hoàn và selectin, có thể thông qua giảm biểu lộ iNOS

E-Tăng đường huyết cũng gây nên tình trạng tăng đông phần nào là do tăng biểuhiện yếu tố mô- liên quan cả tiền đông và tiền viêm Nó kích hoạt yếu tố VII của dòngthác đông máu, làm sản sinh ra thrombin- một protein có khả năng chuyển fibrinogenthành fibrin và kích hoạt tiểu cầu Kích hoạt những tế bào đơn nhân ở người bởi tăngđường huyết làm tăng biểu lộ yếu tố mô Yếu tố mô của bạch cầu đơn nhân cũng làmtăng tiếp xúc với nội độc tố Những người tình nguyện khỏe mạnh bị gây nên tìnhtrạng tăng đường huyết và phơi nhiễm với nội độc tố cũng có bằng chứng cho thấytình trạng tiền đông với sự tăng nồng độ yếu tố mô trong huyết tương và phức hợp

thrombin -antithrombin khi so sánh với người được kiểm soát đường huyết bìnhthường.

Tăng đường huyết cũng có liên quan với giảm cử động ruột, điều này quan trọngvới sự tăng sinh và di chuyển của vi khuẩn Mô hình trên chuột nhiễm nội độc tốtrong máu cho thấy tăng đường huyết có liên quan với giảm chức năng hàng rào ruột

và tăng di chuyển vi khuẩn Sự rối loạn vận động này có thể phần nào là do tác dụng

ức chế của tăng đường huyết trên hoạt động thần kinh phó giao cảm Kiểm soát tìnhtrạng tăng đường huyết làm giảm tần suất bệnh đa thần kinh và bệnh cơ

1.4 Tăng đường huyết liên quan đến phẫu thuật tim ở trẻ em

Tăng đường huyết cũng là rối loạn chuyển hóa thường gặp ở bệnh nhân trảiqua phẫu thuật tim, dù là có hay không có mắc tiểu đường trước đó Sử dụng tuầnhoàn ngoài cơ thể (THNCT) cho mổ tim càng làm rối loạn cân bằng glucose trong

cơ thể và làm xấu thêm đáp ứng tăng đường huyết[38] Mặc dù bất kỳ giá trịđường huyết nào cao hơn ngưỡng đường huyết ở người khỏe mạnh bình thường

có thể được gọi là tăng đường huyết, nhưng một định nghĩa rõ ràng về tăng đườnghuyết liên quan đến phẫu thuật hiện tại vẫn chưa có[30] Tuy nhiên, hiệp hội Đáitháo đường có đưa ra định nghĩa là bất kỳ giá trị đường huyết nào trên 140mg/dl(>7,8 mmol/l) quanh giai đoạn phẫu thuật là tăng đường huyết liên quan đến phẫuthuật[52]

1.4.1 Tăng đường huyết trong lúc phẫu thuật tim

Tăng đường huyết thường gặp do đáp ứng stress với phẫu thuật tạm thời haysửa chữa triệt để dị tật tim bẩm sinh, đặc biệt sau mổ tim có chạy tuần hoàn ngoài

cơ thể[20],[66] Kiểm soát đường huyết trong giai đoạn phẫu thuật thì rất khókhăn Chaney và cộng sự kết luận là kiểm soát đường huyết chặt chẽ trong quátrình chạy THNCT không dễ dàng đạt được và 40% bệnh nhân cần điều trị hạđường huyết sau mổ ở hồi sức tim[12] Sự đề kháng Insulin tăng lên trong suốtquá trình THNCT Lehot và cộng sự nghiên cứu về rối loạn cân bằng glucosetrong cơ thể và chứng minh rằng trong suốt quá trình hạ thân nhiệt chạy THNCT,

mức đường huyết tăng lên và mức Insulin giảm xuống[44] Khi làm ấm bệnhnhân, mức đường huyết tiếp tục tăng, nhưng mức insulin tăng hơn 300% kết hợpvới tăng catecholamine, cortisol và hormone tăng trưởng Khi bệnh nhân nằm ởICU, Wasmuth và cộng sự cho thấy mức cytokines đáp ứng viêm tăng kèm với

đề kháng Insulin[89] Sự đề kháng Insulin trong giai đoạn hạ thân nhiệt càng nặnghơn do hấp thu insulin bởi chất liệu dẻo (plastic) trong bộ dây của hệ thốngTHNCT, bởi việc cho đường trong dung dịch liệt tim, và corticoid được sử dụng

để cải thiện đáp ứng viêm với THNCT Trong giai đoạn làm ấm, giá trị đườnghuyết tiếp tục tăng liên quan với tăng glucagon, hormone tăng trưởng vàcatecholamine

Tăng đường huyết có liên quan với hậu quả xấu ở bệnh nhân người lớn bị thiếumáu cơ tim, tuy nhiên chứng cứ trực tiếp nhất cho vai trò của nó trong việc làmtăng tổn thương thiếu máu – tái tưới máu xuất phát từ phép ngoại suy từ dữ liệuthực nghiệm[87]

1.4.2 Tăng đường huyết sau phẫu thuật tim

Tăng đường huyết sau mổ tim đã được nghiên cứu khá là nhiều Tăng đườnghuyết về mức độ, thời gian hay biến thiên đường huyết đều có ảnh hưởng xấu đếnkết quả ở trẻ em bệnh nặng nói chung và trẻ sau mổ tim nói riêng Yates và cộng

sự ghi nhận cả mức độ và thời gian tăng đường huyết đều làm tăng tỉ lệ tử vong

và biến chứng ở trẻ nhũ nhi sau phẫu thuật triệt để hay tạm thời các tật tim bẩmsinh có chạy THNCT[92] Falcao G và cộng sự cũng ghi nhận tăng đường huyếtsau mổ tim làm tăng tỉ lệ suy thận, rối loạn chức năng gan, biến chứng thần kinhtrung ương (xuất huyết, đột quỵ, co giật), suy tuần hoàn đòi hỏi hỗ trợ THNCT

và tăng tỉ lệ nhiễm trùng bệnh viện[20]

Nhiều yếu tố góp phần gây tăng đường huyết sau mổ tim bao gồm: cơ địabệnh nhân (béo phì, đề kháng insulin, tăng huyết áp, xơ vữa mạch do lipid), nhữngthay đổi về chuyển hóa do cuộc mổ và điều trị đi kèm (vận mạch, thuốc tăng cobóp cơ tim, glucocorticoid, heparin, beta-blocker và truyền dịch glucose)

Tăng đường huyết gây tác động bất lợi trên con đường dẫn truyền tín hiệu bảo

vệ tế bào cơ tim, làm tăng kích cỡ vùng cơ tim nhồi máu và ảnh hưởng xấu đếnđiều hòa vi tuần hoàn mạch vành Tăng đường huyết cũng làm tăng kháng lựcmạch máu hệ thống, giảm thể tích nhát bóp và cung lượng tim trên chuột và thúcđẩy sự chết tế bào theo chương trình và hủy hoại tế bào cơ tim Ngoài ra, tăngđường huyết cũng góp phần làm chết tế bào nội mô thận theo chương trình vàtăng nguy cơ tổn thương thận cấp và suy thận sau mổ tim Tăng đường huyết cũnglàm xấu thêm tổn thương não do phá vỡ hàng rào mạch máu não và gia tăng tổnthương do thiếu máu não cục bộ

Quá tải đường trong tế bào làm tăng sản xuất peroxynitrite do làm tăng sảnxuất superoxide và lấn át khả năng loại bỏ nó của các enzyme Kích hoạt tổnghợp NO do cytokine tạo thêm nhiều NO Hậu quả là hai hợp chất này dẫn đếnhình thành peroxynitrite gây chết tế bào cơ tim, thận, não và tuyến ức theo chươngtrình và rối loạn chức năng tế bào nội mạch

Tăng đường huyết làm tăng nguy cơ nhiễm trùng có thể do ảnh hưởng trênhóa ứng động Neutrophil, khả năng thực bào và sản sinh các loại oxy phản ứng.Tăng đường huyết khiến cho cản trở neutrophil và đại thực bào đến ổ nhiễm trùng

và giảm khả năng gắn kết bổ thể qua IgG và sự opsonin hóa

Do đó, tăng đường huyết làm trở ngại không chỉ sự phục hồi của tế bào cơtim và sự toàn vẹn mạch máu sau mổ mà còn làm tăng nguy cơ biến chứng thận,nhiễm trùng và tổn thương hệ thần kinh trung ương

1.5 Kỹ thuật đo đường huyết

Kiểm soát đường huyết với truyền insulin ở những bệnh nhân nặng đòi hỏitheo dõi đường huyết nhanh và thường xuyên với máy thử tại giường Sự chínhxác của việc đo đường huyết đóng vai trò quan trọng để quyết định điều trị khihướng đến kiểm soát đường huyết Độ chính xác của dụng cụ theo dõi đườnghuyết phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm: cơ chế đo lường của dụng cụ, vị trí

và cách lấy mẫu và đặc tính của bệnh nhân

1.5.1 Kỹ thuật đo

Kỹ thuật tham khảo chủ yếu để đo mức đường huyết chính xác là phương phápkhối phổ (mass spectrometry) Do nó mang tính chuyên sâu và đắt tiền nên nhữngphương pháp thay thế phát triển hơn Tất cả những dụng cụ cảm biến riêng glucosedựa trên phản ứng men trong đó glucose là yếu tố bị biến đổi Quan trọng là nhậnbiết men nào được sử dụng đối với thiết bị ở phòng thí nghiệm và dụng cụ đobằng tay tại giường

1.5.1.1 Dụng cụ đo đường huyết tại giường

Có hai loại men sử dụng đối với những dụng cụ đo đường huyết tại giường, làglucose oxidase và glucose-1-dehydrogenase

Phương pháp sử dụng glucose oxidase (GOX) là chất xúc tác cho phản ứngoxy hóa glucose thành gluconic acid và hydrogen peroxide Lượng hydrogenperoxide tạo thành tỉ lệ với nồng độ glucose trong mẫu thử Sự thay đổi nồng độhydrogen peroxide này có thể đo được bằng cách dùng thay đổi màu sắc như làchất chỉ thị trong kỹ thuật đo phổ ánh sáng của những thiết bị hiện đại

Kỹ thuật đo lường sử dụng men glucose-1-dehydrogenase (GDH) chuyểnglucose thành gluconolactone với những thiết bị cũ hơn sẽ dùng một coenzymechuyển nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) thành NADH Nồng độ NADH

đo được tỉ lệ với nồng độ glucose máu Những máy đo đường huyết tại giườngmới hơn dùng coenzyme pyrroloquinoline quinone (PQQ) do ít nhạy với oxy xungquanh và sự nhiễu của điện hóa học Tuy nhiên, dùng coenzyme này thì nguyhiểm

Cả hai kỹ thuật đo dùng GOX và GDH đều có những hạn chế Phương phápGOX thì rất đặc hiệu cho nồng độ glucose máu Tuy nhiên nồng độ oxy trong máuảnh hưởng đến những dụng cụ GOX nhưng không ảnh hưởng đến kỹ thuật GDH[82] [81] Khi nồng độ oxy hòa tan trong mẫu cao làm mức đường huyết bị đánhgiá thấp hơn thực sự và ngược lại Ý nghĩa quan trọng của sự ảnh hưởng bởi oxythì tương đối nhỏ so với những yếu tố gây nhiễu khác Kỹ thuật GDH dùng PQQ,

coenzyme này tương tác với những loại đường khác (maltose, galactose, mannose,xylose, robose) và nhận biết chúng là glucose, do đó những kỹ thuật thay thế khácnên được sử dụng khi có hiện diện những loại đường khác.

Thuốc cũng gây nhiễu cả hai phương pháp đo lường glucose GOX và GDH,bao gồm acid ascorbic và acetaminophen [80] [72] Liều cao acid ascorbic làmđọc kết quả thấp sai lệch với dụng cụ GOX và GDH Acetaminophen, ở nồng độđiều trị, làm kết quả đường huyết thấp hơn đối với máy đo tại giường kỹ thuậtGOX và cao hơn với kỹ thuật GDH

1.5.1.2 Dụng cụ ở phòng thí nghiệm trung tâm

Dụng cụ đo đường huyết ở phòng thí nghiệm trung tâm (CLD: central laboratorydevice) có độ chính xác cao hơn và được dùng để đánh giá mức độ chính xác củacác loại máy đo đường huyết tại giường trong các nghiên cứu Kỹ thuật đo củaCLD thay đổi tùy loại dụng cụ, thường sử dụng nhất là GOX hay thông dụng hơn

là phản ứng glucose hexokinase Đa số CLD dùng kỹ thuật dựa vào hexokinase,

số còn lại là GOX Glucose hexokinase phosphoryl hóa glucose thành phosphate mà sau đó được oxi hóa bởi glucose-6-phosphate dehydrogenase dùngNAD là phần phụ Kết quả tạo thành NADH, và nồng độ NADH được đo lường

glucose-6-để ước tính nồng độ glucose máu

Hình 1.8 Con đường hóa học cơ bản của dụng cụ đo đường huyết bằng phương pháp GOX và GDH

“Nguồn: Journal of Diabetes and Technology, 2012 [69]”

1.5.2 Lấy mẫu

Đường huyết động mạch khi đói cao hơn 5 mg/dl đối với đường huyết maomạch và 10 mg/dl đối với đường huyết tĩnh mạch [15] Ở bệnh nhân nặng, liệumáu mao mạch có phản ánh ngăn máu hay ngăn dịch mô kẽ không? Ngăn dịchkhoảng kẽ thường tăng rất nhiều khi bệnh nhân bị phù Do đó, nó có thể khôngphản ánh nồng độ đường trong máu Trong khi đường huyết mô kẽ có thể vẫntương đương với mức glucose trong máu động mạch, nồng độ glucose tuyệt đối

có thể khác biệt rõ Thời gian đáp ứng của sự thay đổi nồng độ glucose máu trongkhoảng kẽ cũng chậm hơn máu động mạch Thời gian chậm trễ này thấy rõ hơnkhi dùng đầu dò đường huyết dưới da gần như liên tục, đo đường huyết khoảng

kẽ khi so sánh với đường huyết động mạch

Mức đường huyết đối với huyết tương hay huyết thanh cao hơn gấp 1,11 lần

so với máu toàn phần ở bệnh nhân có Hct 40-45% Điều này là do lượng nướctrong đó chứa glucose trong huyết tương cao hơn Đa số thước đo glucose hiệnnay được định chuẩn theo đường trong huyết tương Trước khi bắt đầu kiểm soátđường huyết chặt, người ta phải xác định lại là thước đo đường huyết được dùngphù hợp với yếu tố huyết tương Tuy nhiên, yếu tố chuyển đổi đã kể ở trên chỉ cógiá trị khi bệnh nhân có Hct bình thường Thiếu máu làm cho đánh giá quá caomức đường huyết, dẫn đến điều trị quá mức với insulin và gây hạ đường huyết.Tăng tỉ lệ tử vong ở những bệnh nhân được điều trị với insulin trong nghiên cứuNICE-SUGAR có thể liên quan đến việc sử dụng những dụng cụ đo đường huyếtkhông chính xác

1.5.3 Đánh giá độ chính xác của việc đo nồng độ glucose ở những bệnh nhân nặng:

Nghiên cứu của tác giả Sergio Antonio và cộng sự tại Brazil vào năm 2009 sosánh giữa kết quả đường huyết mao mạch và động mạch với cùng dụng cụ đođường huyết trên bệnh nhân nặng tại ĐVSSĐB dựa vào so sánh với đường huyếttĩnh mạch tại phòng xét nghiệm trung tâm (đo lường chuẩn) ghi nhận giá trị đường

huyết mao mạch với máy đo tại giường cao quá mức so với chuẩn là đường huyết

đo tại phòng xét nghiệm, do đó sẽ làm chậm trễ chẩn đoán và xử trí hạ đườnghuyết [35] Ngoài ra, đo đường huyết mao mạch trên bệnh nhân nặng ở ĐVSSĐBkhông chính xác do bị ảnh hưởng bởi nồng độ oxy trong máu, pH máu,hematocrite máu và thuốc vận mạch, đặc biệt noradrenalin Tác giả đưa ra kếtluận nên tránh đo đường huyết mao mạch ở bệnh nhân ĐVSSĐB và thay thế bằngđường huyết động mạch với máy đo tại giường Những nghiên cứu khác cũng ghinhận mẫu máu từ mao mạch để xét nghiệm đường huyết không đáng tin cậy ởbệnh nhân nặng tại ĐVSSĐB có sốc, mất nước nặng, hematocrite lớn hơn 60%hay nhỏ hơn 25%, có dùng vận mạch như noradrenaline và mẫu thử động mạch

là vị trí phù hợp duy nhất với máy thử đường huyết tại giường [46],[59] Khuyếncáo về đo lường đường huyết đối với bệnh nhân nặng tại ĐVSSĐB có theo dõimạch máu xâm lấn là mẫu máu nên lấy từ đường động mạch và nếu không cóđường động mạch thì có thể lấy từ tĩnh mạch, tránh lấy máu mao mạch vì kết quảkhông đáng tin cậy[24]

Về dụng cụ đo đường huyết, tiêu chuẩn vàng vẫn là đo đường huyết tại phòngxét nghiệm trung tâm Tuy nhiên, điều này làm tốn nhiều thời gian hơn và cần lấylượng máu nhiều hơn so với thử với máy đo tại giường Bệnh nhân nặng ởĐVSSĐB có kiểm soát đường huyết với insulin đòi hỏi cần theo dõi đường huyếtnhanh chóng để kịp thời điều chỉnh liều insulin và tránh hạ đường huyết doinsulin, do đó các nghiên cứu và các khuyến cáo đều cho phép sử dụng máy đođường huyết tại giường, tuy nhiên cần kiểm tra đủ các tiêu chuẩn về độ chính xáccủa dụng cụ đối với tiêu chuẩn vàng trước khi đưa vào sử dụng[56]

1.6 Vai trò của Insulin

1.6.1 Sự đề kháng với Insulin ở trẻ sau mổ tim

Điều trị tăng đường huyết trong phòng mổ và ĐVSSĐB bị khó khăn do nhiềubệnh nhân được phẫu thuật tim có tình trạng đề kháng insulin Cơ chế phân tử của

sự đề kháng insulin chưa được hiểu rõ hoàn toàn và khiếm khuyết protein xuyên

màng (protein giúp cho quá trình vận chuyển glucose) có thể đóng vai trò trongtình trạng này Tương tác của insulin với protein vận chuyển glucose là bước quantrọng trong việc sử dụng glucose Sự giảm tín hiệu thụ thể insulin và giảm gắnvới thụ thể insulin cũng có thể góp phần vào sự đề kháng và mức độ đề khánginsulin.

1.6.2 Vai trò của insulin

Furnary và cộng sự nhận thấy những bệnh nhân được điều trị với insulin truyềnliên tục có giảm tỉ lệ nhiễm trùng vết mổ sâu ở giai đoạn hậu phẫu so với bệnhnhân được kiểm soát đường huyết với insulin tiêm dưới da theo cử[26] Kiểm soátđường huyết với insulin truyền liên tục giúp cải thiện rất nhiều tỉ lệ tử vong vàbiến chứng, kể cả những bệnh nhân có tiểu đường trước đó Truyền insulin liêntục có thể cung cấp hiệu quả bảo vệ thông qua sử dụng hiệu quả lượng glucosenhiều quá mức bằng cách thay đổi con đường sản xuất adenosine triphosphate tếbào cơ tim

Liệu tác dụng bảo vệ của mức đường huyết bình thường là chỉ do hạ thấp lượngglucose máu hay là do insulin có vai trò trực tiếp làm cải thiện kết quả và độc lậpvới mức đường máu? Rao và cộng sự nghiên cứu mẫu tế bào cơ tim ban đầu lấy

từ bệnh nhân trải qua phẫu thuật sửa chữa tứ chứng Fallot[67] Họ nhận thấy rằng

sự hiện diện của insulin làm tăng hoạt động của pyruvate dehydrogenase khiếncho phục hồi chuyển hóa tế bào cơ tim và giảm tạo nên lactate bên ngoài tế bào

Họ kết luận rằng insulin giúp bảo vệ tế bào cơ tim khỏi sự thiếu máu Insulin cũngthúc đẩy vận chuyển glucose xuyên màng và giảm thoái hóa mỡ do ức chế lipasenhạy cảm hormone Khi không có đủ insulin, lipase được kích hoạt gây ly giảitriglycerides và giải phóng acid béo; những acid béo này được sử dụng thay thếglucose để cung cấp năng lượng Ngược lại, Finney và cộng sự nhận thấy tăngcung cấp insulin liên quan tử vong ở ĐVSSĐB, bất kể mức đường huyết[25] Cholượng lớn insulin là yếu tố nguy cơ của tử vong ở bệnh viện Do đó, cơ chế insulin

làm thay đổi tỉ lệ tử vong và biến chứng ở bệnh nhân ở ĐVSSĐB hay phòng mổvẫn chưa rõ ràng.

1.7 Các biện pháp kiểm soát tăng đường huyết dùng Insulin và kết quả

1.7.1 Kiểm soát đường huyết chặt và kiểm soát đường huyết thông thường

Mức đường huyết mục tiêu cho bệnh nhân tại ĐVSSĐB còn tranh cãi và chưa

có sự thống nhất Đối với bệnh nhân người lớn bệnh nặng kể cả bệnh nhân hậuphẫu tim, những hướng dẫn gần đây cho phép giữ mức đường huyết dưới 180mg/dl[43] Đây là phương pháp kiểm soát đường huyết thông thường (CIT:Conventional Insulin therapy)

Bảng 1.1 Khuyến cáo về mức đường huyết mục tiêu trong hồi sức[2]

nhân

Ngưỡngđiều trị(mmol/l)

Đườnghuyết mụctiêu(mmol/l)

Định nghĩa hạđường huyết

2009

SurvivingSepsisCampaign

2009

Institute forHealthcareImprovement

(c): European Society of Cardiology/ European Association for the Study of Diabetes.

(d): Intensive Care Unit

Kiểm soát đường huyết với điều trị insulin chặt chẽ (IIT: Intensive InsulinTherapy) tạo nên sự chú ý và tranh cãi kể từ khi thử nghiệm của Van den Berghe vàcộng sự cho thấy giảm tử vong 42% ở ĐVSSĐB và 34% tử vong chung trong bệnhviện ở người lớn bệnh nặng nhập khoa hồi sức ngoại và điều trị với kiểm soát chặtđường huyết[85] Trên 60% những người tham gia vào nghiên cứu này là sau phẫuthuật tim Mức đường huyết mục tiêu trong nhóm kiểm soát chặt đường huyết là 80-

110 mg/dl và so sánh kết quả điều trị với nhóm được điều trị với insulin thông thườngvới mức insulin mục tiêu là 180-215 mg/dl Sau này, có những thử nghiệm cho thấylợi ích của kiểm soát chặt đường huyết làm giảm tỉ lệ tử vong, giảm thời gian điều trịtại ĐVSSĐB, giảm thời gian thờ máy, giảm nhu cầu đặt máy tạo nhịp thượng tâmmạc và giảm tần suất rối loạn nhịp nhĩ Tuy nhiên, có những thực nghiệm lại khôngchứng minh lợi ích từ kiểm soát chặt đường huyết so với kiểm soát thông thường,nhưng lại cho thấy tăng tần suất hạ đường huyết ở nhóm bệnh nhân có kiểm soátđường huyết chặt

Đối với trẻ em mắc bệnh nặng tại những ĐVSSĐB, trong một thử nghiệm đatrung tâm bởi Beardsall và cộng sự, điều trị insulin ghi nhận có lợi ích lâm sàngtối thiểu và làm tăng nguy cơ hạ đường huyết có ý nghĩa ở trẻ nhũ nhi sanh ra rấtnhẹ cân Tuy nhiên, thiết kế của thử nghiệm này dùng insulin trước khi có tăngđường huyết tiển triển, khiến cho nghiên cứu khó lý giải Nghiên cứu thật sự nhất

ở trẻ em đến nay là bởi Vlasselaers và cộng sự đã cho thấy lợi ích trên tử vong và

di chứng ở trẻ bệnh nặng được kiểm soát đường huyết chặt[88] Tuy nhiên, sốbệnh nhân cần điều trị (NNT) để đạt được lợi ích của kiểm soát chặt đường huyếtlớn hơn số bị hại (NNH) do hạ đường huyết Trong nghiên cứu này, mức đườnghuyết mục tiêu trong nhóm kiểm soát chặt là 50-80 mg/dl, cho trẻ < 1 tuổi, và 70-

100 mg/dl cho trẻ 1-16 tuổi Do đó, tỉ lệ hạ đường huyết cao (khoảng 25%) là domức đường huyết mục tiêu còn gây tranh cãi Tỉ lệ hạ đường huyết cao không thểchấp nhận được này lý giải phần nào tại sao lợi ích thấy được của kiểm soát chặtđường huyết không trở thành tiêu chuẩn trong điều trị của bác sĩ hồi sức nhi Đa

số bệnh nhân thu nhận vào thử nghiệm ở trẻ em là sau phẫu thuật tim, do đó nhữngghi nhận này cũng thích hợp phần nào với phân nhóm này.

1.7.2 Kiểm soát đường huyết trên bệnh nhi hậu phẫu tim

Nhìn chung, những nghiên cứu gần đây vẫn ủng hộ việc kiểm soát đường huyếttrên bệnh nhân trẻ em với mức đường huyết mục tiêu bình thường theo tuổi Cácnghiên cứu về kiểm soát đường huyết ở trẻ hậu phẫu tim tính đến nay có 3 nghiêncứu chủ yếu là của Vlasselaers[88], Agus[4] và Macrae[48] đều ghi nhận điềunày Các nghiên cứu trên trẻ em cho thấy tăng đường huyết cũng làm tăng tử vong

và di chứng như ở người lớn, tuy nhiên một số nghiên cứu thì ghi nhận kiểm soátđường huyết chặt làm giảm tử vong và biến chứng, trong khi một số nghiên cứukhác cho thấy không ảnh hưởng đến kết quả phẫu thuật mà còn có nguy cơ hạđường huyết trong nhóm trẻ kiểm soát chặt đường huyết Đến nay vẫn chưa cómột sự đồng thuận nào về phác đồ kiểm soát đường huyết cụ thể và mức đườnghuyết mục tiêu cần đạt được trên bệnh nhi hậu phẫu tim mà chỉ là phác đồ lẻ tẻtheo từng trung tâm tim mạch khác nhau trên thế giới

1.8 Tổng quan nghiên cứu tại Việt Nam và trên thế giới

Nghiên cứu đầu tiên về kiểm soát chặt đường huyết ở trẻ em được thực hiệnbời Vlasselaers và cộng sự[88] vào năm 2009 trên trẻ em hậu phẫu, trong đó có75% là hậu phẫu tim bẩm sinh ghi nhận kiểm soát đường huyết chặt làm giảm đápứng viêm, giảm nồng độ troponin sau mổ, giảm tỉ lệ nhiễm trùng thứ phát sau mổ,rút ngắn thời gian nằm tại ĐVSSĐB và cải thiện tỉ lệ sống sót ở ĐVSSĐB Tuynhiên, trong nghiên cứu này cũng ghi nhận kiểm soát chặt đường huyết làm tăng

tỉ lệ hạ đường huyết nhưng không gây hậu quả xấu đến sự phát triển thần kinhcủa trẻ sau 4 năm theo dõi

Thử nghiệm lâm sáng của tác giả Agus[3] (SPECS) trên trẻ em 0-36 tháng tuổisau phẫu thuật tim bẩm sinh tại Boston với đường huyết mục tiêu là 80-110 mg/dlghi nhận không cải thiện tử vong và biến chứng ở nhóm kiểm soát chặt đườnghuyết Tuy nhiên, kết quả này là do ngưỡng đường huyết mục tiêu lựa chọn thực

sự không phải là bình thường theo tuổi Sau đó, tác giả có phân tích thứ phát trênnghiên cứu gốc ban đầu dựa vào chia thành hai nhóm tuổi là từ 60 ngày tuổi trởxuống và trên 60 ngày tuổi thì ghi nhận kiểm soát chặt đường huyết có làm giảm

tỉ lệ nhiễm trùng ở nhóm trẻ trên 60 ngày tuổi

Thử nghiệm của Macrae và cộng sự[48] vào năm 2014 trên 1369 trẻ bệnhnặng, trong đó 60% trẻ hậu phẫu tim với mức đường huyết mục tiêu 72-126 mg/dl,ghi nhận kiểm soát đường huyết chặt không ảnh hưởng trên tử vong, nhưng cólàm giảm thời gian nằm viện và giảm tỉ lệ suy thận cấp

Đối với lứa tuổi sơ sinh, nghiên cứu của Joseph W Rossano[71] và cộng sựvào năm 2007 trên trẻ sơ sinh sau phẫu thuật chuyển vị đại động mạch với mứcđường huyết mục tiêu là 80-110 mg/dl ghi nhận tăng đường huyết không gây hạiđối với trẻ sau phẫu thuật tim bẩm sinh, và trẻ được kiểm soát đường huyết làmtăng nguy cơ hạ đường huyết tăng các biến chứng sau phẫu thuật Nghiên cứu củatác giả Dirk Vlasselaers[87] và cộng sự trên trẻ sơ sinh trải qua phẫu thuật sửachữa chuyển vị đại động mạch và thân chung động mạch lại cho thấy kiểm soátchặ đường huyết ở mức mục tiêu 50-80 mg/dl trong và sau mổ giúp bảo vệ tế bào

cơ tim và giảm phản ứng viêm Nghiên cứu của tác giả Camden L Hebson vàcộng sự[32] cho thấy phác đồ kiểm soát đường huyết ở trẻ sơ sinh sau phẫu thuậttim là an toàn và hiệu quả với mức đường huyết mục tiêu là 80-100 mg/dl

Tại Việt Nam, chỉ có nghiên cứu của tác giả Huỳnh Khiêm Huy[2] về ảnhhưởng của tăng đường huyết sau phẫu thuật tim ở trẻ em từ 1 tháng đến 14 tuổithực hiện tại viện tim Tâm Đức vào năm 2013 Tác giả ghi nhận tỉ lệ tăng đườnghuyết sau phẫu thuật tim bẩm sinh ở trẻ em là 82,3%, các yếu tố liên quan đếntăng đường huyết sau phẫu thuật gồm có bệnh tim bẩm sinh tím trước mổ, có dùngcorticoid và có truyền máu và nhóm bệnh nhân có tăng đường huyết sau phẫuthuật có tỉ lệ nhiễm trùng hậu phẫu cao hơn, thời gian nằm hồi sức và thời gianthở máy lâu hơn Tuy nhiên, trong nghiên cứu không đề cập đến phác đồ kiểmsoát đường huyết cụ thể và mức đường huyết mục tiêu trong nghiên cứu cũng như

thiết kế nghiên cứu là cắt ngang phân tích không cho phép kết luận về liên quannhân quả giữa tăng đường huyết sau phẫu thuật và các biến chứng sau đó.