ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
Bệnh nhân Thalassemia nội trú và ngoại trú đƣợc điều trị tại khoa Huyết học bệnh viện Chợ Rẫy từ 1/2014 - 12/2016.
Cỡ mẫu : chọn mẫu thuận tiện các hồ sơ bệnh án đáp ứng đủ tiêu chuẩn chọn-loại.
2.1.2 Tiêu chuẩn chọn-Tiêu chuẩn loại
- Bệnh nhân Thalassemia phụ thuộc hoặc không phụ thuộc truyền máu ≥ 2 tuổi.
- Nồng độ ferritin huyết thanh (SF) tại thời điểm bắt đầu ≥ 500 ng/mL.
- Có sử dụng các thuốc thải sắt DFO, DFP, DFX đơn trị hay phối hợp.
- Bệnh nhân không tái khám, hoặc không theo điều trị đủ 12 tháng.
- Phụ nữ có thai hay cho con bú.
- Viêm gan B,C đang điều trị đặc hiệu hay ALT tăng trên 5 lần giới hạn trên.
- Tăng creatinin huyết thanh ban đầu.
Tiêu chuẩn chọn mẫu cho điều trị thải sắt được áp dụng cho trẻ từ 2 tuổi trở lên, là độ tuổi tối thiểu được chỉ định Nghiên cứu đã được thực hiện trên cả hai thể bệnh phụ thuộc và không phụ thuộc vào truyền máu, do đó, cần tham khảo các nghiên cứu liên quan đến hai nhóm bệnh nhân này (Pennel 2006, Cappellini 2010, Akrawinthawong).
Theo phác đồ điều trị bệnh Thalassemia của Bệnh viện Truyền máu Huyết học năm 2011, mức ferritin huyết thanh được xác định là ≥ 500 ng/mL, đây là mức tối thiểu để có chỉ định thải sắt trên lâm sàng.
Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân sử dụng thuốc thải sắt bao gồm phụ nữ mang thai và cho con bú, cũng như những người có chỉ số sinh hóa bất thường như ALT và creatinin Việc theo dõi những chỉ số này trong quá trình điều trị là cần thiết để đảm bảo hiệu quả và tính an toàn của thuốc thải sắt.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu dọc, hồi cứu.
2.2.2.1 Đặc điểm dân số-Tình trạng quá tải sắt Đặc điểm dân số : từ hồ sơ bệnh án, thu nhận những thông tin để thống kê mô tả gồm:
- Thể bệnh, thể truyền máu, mức độ quá tải sắt.
- Nồng độ Hb ban đầu.
- Nhu cầu truyền máu: thể tích máu, khoảng cách các lần truyền máu.
- Tình trạng quá tải sắt: ferritin huyết thanh (SF), ở gan (LIC nếu có).
Tình trạng quá tải sắt : so sánh đặc điểm dân số giữa các nhóm phác đồ thải sắt
DFP, DFX, DFO và DFP+DFO được sử dụng để đánh giá sự tương đồng về đặc điểm dân số của các nhóm thuốc, ảnh hưởng đến khảo sát hiệu quả thải sắt Các yếu tố như thể truyền máu, nồng độ Hb ban đầu, mức độ quá tải sắt và nồng độ ferritin huyết thanh ban đầu là những yếu tố quan trọng trong nghiên cứu này.
2.2.2.2 Khảo sát hiệu quả điều trị
Ferritin huyết thanh (SF) là chỉ số quan trọng để đánh giá mức độ quá tải sắt và theo dõi hiệu quả thải sắt trong nghiên cứu Thời gian nghiên cứu bắt đầu từ năm 2014 đến 2016, khi bệnh nhân có kết quả xét nghiệm ferritin huyết thanh đầu tiên Mỗi 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị, chỉ số ferritin huyết thanh sẽ được ghi nhận để đánh giá sự thay đổi trong quá trình điều trị Định nghĩa về đáp ứng thải sắt là khi trị số ferritin huyết thanh tại thời điểm đánh giá thấp hơn so với mức ban đầu.
Thải sắt hiệu quả được định nghĩa là giảm ferritin huyết thanh sau 12 tháng so với mức ban đầu có ý nghĩa thống kê Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh Thalassemia của Bộ Y Tế (2009), mức độ quá tải sắt được phân thành 3 nhóm.
- Nhóm quá tải sắt (QTS) nhẹ: 500 ≤ SF 2500 (ng/mL). a Đánh giá hiệu quả thải sắt theo phân nhóm mức độ quá tải sắt b n đầu
Trên ba phân nhóm quá tải sắt nhẹ, trung bình, nặng:
- Ghi nhận chỉ số ferritin huyết thanh (ng/mL) tại các thời điểm 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng và 12 tháng.
- Ghi nhận thời điểm bắt đầu có sự thải sắt có ý nghĩa thống kê.
- Tính hiệu giá của ferritin huyết thanh tại mỗi 3 tháng để đánh giá sự thay đổi.
- Tính % nồng độ ferritin giảm/tăng sau 12 tháng điều trị.
- Thải sắt hiệu quả khi có đáp ứng giảm ferritin huyết thanh 12 tháng so với ferritin huyết thanh ban đầu có ý nghĩa thống kê.
Bảng 2.1 Mô tả bảng kết quả hiệu quả thải sắt theo phân nhóm QTS ban đầu n đầu 3 tháng 6 tháng 9 tháng 12 tháng Ferritin QTS nhẹ
N (số ca) Trung vị SF (Q1,Q3)
N (số ca) Trung vị SF (Q1,Q3)
N (số ca) Trung vị SF (Q1,Q3)
23 b Đánh giá hiệu quả thải sắt của từng phác đồ DFX,DFP, DFO, DFP+DFO
Khảo sát sự thay đổi SF theo nhóm phác đồ ở tất cả mức độ quá tải sắt
Trên các nhóm phác đồ thải sắt DFX, DFP, DFO, DFP+DFO:
- Ghi nhận chỉ số ferritin huyết thanh (ng/mL) tại các thời điểm ban đầu và 12 tháng.
- Tính hiệu giá của ferritin huyết thanh sau 12 tháng điều trị để đánh giá sự thay đổi.
- Tính % nồng độ ferritin giảm/tăng sau 12 tháng điều trị.
- Thải sắt hiệu quả khi có đáp ứng giảm ferritin huyết thanh 12 tháng so với ferritin huyết thanh ban đầu có ý nghĩa thống kê.
Tỉ lệ có đáp ứng thải sắt của các phác đồ
So sánh tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có ferritin sau 12 tháng với đáp ứng thải sắt cho thấy ferritin tại thời điểm 12 tháng thấp hơn so với ferritin ban đầu giữa các phác đồ thải sắt.
Tỉ lệ chuyển nhóm quá tải sắt của các phác đồ sau 12 tháng điều trị
Trên các nhóm phác đồ thải sắt DFX, DFP, DFO, DFP+DFO:
- Tính tỉ lệ nhóm bệnh nhân quá tải sắt nặng, trung bình, nhẹ vào thời điểm khởi trị.
- Tính tỉ lệ nhóm bệnh bệnh nhân quá tải sắt nặng, trung bình, nhẹ tại 12 tháng.
Trong mỗi phác đồ điều trị, cần so sánh tỷ lệ chuyển từ nhóm bệnh nặng sang nhóm bệnh nhẹ và ngược lại Đồng thời, việc phân tích hiệu quả thải sắt trong từng phác đồ cần được thực hiện theo phương thức truyền máu và mức độ quá tải sắt của bệnh nhân.
Theo mức độ quá tải sắt
Trong nghiên cứu về quá tải sắt, chúng tôi đã phân tích hiệu quả thải sắt của các phác đồ điều trị đơn trị và phối hợp như DFP, DFX, DFO, và DFP+DFO cho từng phân nhóm quá tải sắt nặng, trung bình và nhẹ Kết quả khảo sát cho thấy sự giảm mức độ thải sắt (SF) ở tất cả các mức độ này.
Trong từng nhóm bệnh nhân phụ thuộc và không phụ thuộc vào truyền máu, chúng tôi đã tiến hành phân tích hiệu quả thải sắt của các phác đồ điều trị đơn lẻ và phối hợp, bao gồm DFP, DFX, DFO, và DFP+DFO Nghiên cứu này tương tự như khảo sát sự thay đổi nồng độ ferritin (SF) ở tất cả các mức độ thải sắt.
2.2.2.3 Khảo sát việc sử dụng thuốc trong điều trị
Khảo sát việc sử dụng thuốc trên hồ sơ bệnh án nội trú và ngoại trú ghi nhận hàng tháng trong suốt 12 tháng điều trị Nghiên cứu tập trung vào chế độ liều của các thuốc thải sắt, cụ thể là đối với từng nhóm phác đồ DFP, DFX, DFO và DFP+DFO.
Trong quá trình điều trị, việc xác định liều thực tế trung bình, liều cao nhất và thấp nhất là rất quan trọng, đồng thời cần điều chỉnh liều dùng hoặc thay đổi phác đồ cho từng thể bệnh Thống kê tỷ lệ thay đổi liều cũng như các thuốc điều trị đồng thời sẽ giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị.
Tỉ lệ các hoạt chất kết hợp với thuốc thải sắt, bao gồm các loại thuốc điều trị bệnh lý mắc kèm và vitamin, khoáng chất hỗ trợ, cần được xem xét kỹ lưỡng Đồng thời, việc thống kê các tương tác thuốc có thể xảy ra cũng rất quan trọng để đảm bảo an toàn và hiệu quả trong quá trình điều trị.
Từ thông tin bệnh án nội trú và ngoại trú ghi nhận:
- Tỉ lệ xảy ra tương tác trên từng bệnh án.
- Số tương tác trung bình trên đơn thuốc (thấp nhất - cao nhất).
- Tỉ lệ tương tác nguy cơ cao, nguy cơ trung bình, nguy cơ thấp (tra cứu trên Drugs.com).
2.2.2.4 Đánh giá về tính an toàn các thuốc thải sắt
Để đánh giá tính an toàn của DFO, DFP và DFX, cần dựa vào các biến cố bất lợi được ghi nhận trong hồ sơ bệnh án cũng như những bất thường sinh hóa Việc ghi nhận này có thể thực hiện tại bất kỳ thời điểm nào trong quá trình nghiên cứu.
Phương pháp hồi cứu không đủ độ chính xác để xác định rõ ràng các tác dụng phụ, do đó chỉ ghi nhận các tác dụng ngoại ý như biến cố bất lợi trong quá trình điều trị với từng phác đồ, mà không xác định liệu những tác dụng này có phải do thuốc gây ra hay không.
Các biến cố bất lợi được lựa chọn để theo dõi dựa trên các nghiên cứu tương tự, chỉ ghi nhận những biến cố đặc trưng cho nhóm thuốc, thường gặp hoặc nghiêm trọng, có thể được ghi nhận từ bệnh án hồi cứu.
- Tỉ lệ bệnh nhân ngừng điều trị hoặc kém dung nạp nguyên nhân do thuốc (nếu có).
- Ghi nhận tần suất, mức độ của các biến cố bất lợi.
- Ghi nhận hướng xử trí trên lâm sàng.
- Khảo sát các biến cố bất lợi:
Phác đồ có DFP hay DFO: tăng ALT, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, đau khớp.
Phác đồ có DFX: phát ban, tăng ALT, tăng creatinin > 33% so với ban đầu.
XỬ LÝ THỐNG KÊ
Dữ liệu đƣợc nhập và thống kê bằng phần mềm SPSS 20.0 với độ tin cậy là 95%. Trình bày số liệu:
- Biến phân loại: tần số và tỷ lệ %.
- Biến liên tục: trung bình ± độ lệch chuẩn (mean ± SD), hoặc trung vị (bách phân vị 25/75) [median (Q1-Q3)], giá trị nhỏ nhất – lớn nhất (min – max).
Các phép kiểm đƣợc sử dụng:
- Xác định tần số, tỷ lệ % và số trung bình: dùng thống kê mô tả
- So sánh các tỷ lệ: dùng phép kiểm chi bình phương (χ 2 ).
- So sánh trung bình: thực hiện theo các bước sau:
+ Kiểm tra phân phối của số liệu (biến liên tục): phép kiểm Shapiro-Wilk.
So sánh trung bình giữa 2 nhóm: dùng phép kiểm Student (T-test)
So sánh trung bình giữa 3 nhóm trở lên: dùng phép kiểm one-way Anova.
+ Với phân phối không chuẩn:
So sánh trung bình giữa 2 nhóm: dùng phép kiểm Mann-Whitney (U-test)
So sánh trung bình giữa 3 nhóm trở lên: dùng phép kiểm Kruskal-Wallis (H-test). Khác biệt đƣợc xem là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.
Có 91 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn vào mẫu nghiên cứu để khảo sát hiệu quả điều trị thải sắt và tính an toàn Trong nghiên cứu, chúng tôi không ghi nhận đƣợc bất kỳ trường hợp đơn trị DFO nào, vì vậy, chỉ khảo sát hiệu quả điều trị và tính an toàn của các phác đồ thải sắt sử dụng DFP, DFX, DFP+DFO.
Bệnh án Thalassemia nội trú (n%9)
Bệnh án Thalassemia ngoại trú (ng6)
- BN không tái khám/ không theo đủ điều trị 12 tháng
- PN có thai hay cho con bú
- Viêm gan B,C đang điều trị đặc hiệu hoặc ALT > 5 lần giới hạn trên
- BN TDT hay NTDT ≥ 2 tuổi
- SF ban đầu ≥ 500 ng/mL
- Có sử dụng thuốc thải sắt DFO, DFP, DFX
Hiệu quả điều trị thải sắt Tính an toàn
Hình 3.1 Sơ đồ phân bố dân số nghiên cứu
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN-TÌNH TRẠNG QUÁ TẢI SẮT
Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân Đặc điểm Kết quả
Nam/Nữ (n) 35 / 56 β-Thal/ β-Thal /HbE/α-Thal (n,%) 55 (60,4%) / 22 (24,2%) /
14 (15,4%) Thể phụ thuộc TM/Không phụ thuộc TM (n, %) 60 (65,9%) / 31 (34,1%)
Trung vị Hb ban đầu (g/dL) 8,3 (6,6 – 9,4)
Nồng độ trung bình SF ban đầu (ng/mL) 2311,6 ± 2436,8 Trung vị SF ban đầu (ng/mL) (Q1-Q3) 1392,0 (897,0 - 2468,3) QTS nặng / Trung bình / Nhẹ (n,%) 22 (24,2%) / 39 (42,9%) /
Mẫu nghiên cứu có độ tuổi trung bình là 42,8 ± 16,1, với độ tuổi bệnh nhân dao động từ 18 đến 86 tuổi Điều này cho thấy đối tượng nghiên cứu đều là người lớn, và phân bố độ tuổi trong mẫu không đồng đều với khoảng tuổi khá rộng.
Tỉ lệ bệnh nhân phụ thuộc truyền máu (TDT) là 65,9%, trong khi nhóm không phụ thuộc truyền máu (NTDT) chiếm 34,1% Trong dân số nghiên cứu, chẩn đoán β-Thalassemia chiếm tỉ lệ cao nhất với 60,4%.
Hb ban đầu là 8,3 g/dL.
Nồng độ trung bình ferritin huyết thanh (SF) ban đầu là 2311,6 ± 2436,8 ng/mL, tuy nhiên, do giá trị này nhỏ hơn 2 lần độ lệch chuẩn và phân phối không chuẩn với nhiều giá trị ngoại lai, nồng độ ferritin huyết thanh sẽ được phân tích bằng số trung vị và khoảng bách phân vị thứ 25 và 75 Trung vị nồng độ ferritin huyết thanh được xác định là 1392,0 ng/mL.
40,7% các bệnh nhân đã cắt lách, 40,7% bệnh nhân có bệnh kèm, và ghi nhận tỉ lệ có tiền căn viêm gan B/C là 6,6%
Trong 37 bệnh nhân có bệnh kèm, chiếm tỉ lệ cao nhất lần lượt là đái tháo đường phụ thuộc insulin (n; 9,9%), các bệnh lý về khớp viêm khớp/ thoái hóa khớp/ gout (n; 11,0%), đái thái đường tuýp 2 (n=6; 6,6%) Ngoài ra, có 7,7% bệnh nhân (n=7) có ghi nhận cường lách trong thời gian theo dõi điều trị
Biểu đồ 3.2 Sự phân bố tuổi của dân số
N ồn g đ ộ he m og lo bi n b n đầ u ( g /d L )
Biểu đồ 3.3 Sự phân bố nồng độ ferritin huyết thanh ban đầu
N ồn g đ ộ fe rr it in b n đ ầu ( n g /m L )
Biểu đồ 3.1 Sự phân bố nồng độ Hb ban đầu
Biểu đồ 3.1 Sự phân bố tuổi của dân số Biểu đồ 3.2 Sự phân bố nồng độ Hb ban đầu
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
3.1.2 Tình trạng quá tải sắt
Biểu đồ 3.4 Tình trạng quá tải sắt
Phần lớn mẫu tập trung ở nhóm quá tải sắt trung bình và nặng chiếm đến 67,1%
Bảng 3.2 So sánh đặc điểm dân số giữa các nhóm phác đồ thải sắt
Mức độ quá tải sắt Trung vị SF b n đầu (Q1-Q3) (ng/mL) Phụ thuộc
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Trong nghiên cứu về các phác đồ thải sắt DFP, DFX và DFP+DFO, có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm dân số về thể phụ thuộc truyền máu (TDT) và không phụ thuộc truyền máu (NTDT), mức độ quá tải sắt, cũng như các chỉ số như trung vị Hb ban đầu và trung vị nồng độ ferritin huyết thanh ban đầu (SF), theo kết quả của bài kiểm tra Kruskal-Wallis (n, p2500 ng/mL) p= 0,003
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Biểu đồ 3.9 Tỉ lệ chuyển nhóm mức độ QTS của phác đồ DFX
Không có ghi nhận nào về việc chuyển nhóm mức độ quá tải sắt trong phác đồ phối hợp DFP+DFO Điều này có thể được giải thích tương tự như các phân tích trước đó liên quan đến tình trạng quá tải sắt nặng của nhóm này tại thời điểm ban đầu.
KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ
3.3.1 Khảo sát chế độ liều củ các phác đồ thuốc thải sắt
Bảng 3.10 Khảo sát sử dụng thuốc DFP
Thể phụ thuộc TM/Không phụ thuộc TM (n, %) 34 (54,8%) / 28 (45,2%) Liều thực tế trung bình (mg/kg/ngày)
(Liều thấp nhất - Liều cao nhất)
68,2 ± 9,9 (45,6 - 91,8) Liều dùng cho TDT trung bình (mg/kg/ngày) 72,0 ± 8,8 Liều dùng cho NTDT trung bình (mg/kg/ngày) 63,5 ± 9,3
Số lần chỉnh liều trung bình (lần) (thấp nhất – cao nhất) (lần)
Tỉ lệ chỉnh liều DFP (n,%) 19 (30,6%)
Tỉ lệ thay đổi phác đồ khác (n,%) 3 (4,8%)
Liều thực tế trung bình của DFP cho cả hai thể phụ thuộc truyền máu (TDT) và không phụ thuộc truyền máu (NTDT) là 68,2 ± 9,9 mg/kg/ngày Cụ thể, nhóm bệnh nhân TDT có liều dùng trung bình là 72,0 ± 8,8 mg/kg/ngày, trong khi nhóm bệnh nhân NTDT sử dụng liều trung bình là 63,5 ± 9,3 mg/kg/ngày.
Trong 62 bệnh nhân điều trị đơn trị với DFP, có 18 bệnh nhân cần chỉnh liều (tăng và giảm liều), 3 bệnh nhân có thay đổi phác đồ, 1 bệnh nhân vừa chỉnh liều và thay đổi phác đồ, số lần chỉnh liều nhiều nhất là 3 lần
Trong 4 bệnh nhân cần thay đổi phác đồ, 1 bệnh nhân là do tác dụng phụ gây giảm bạch cầu trung tớnh dưới 1K/àL nghiờm trọng, 3 bệnh nhõn cũn lại do mức ferritin huyết thanh vẫn tăng dai dẳng sau 2-3 tháng đánh giá liên tục, dù đã đƣợc chỉ định ở mức liều cao của DFP Phác đồ thay thế cho DFP trong các trường hợp này là phác đồ DFX
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Bảng 3.11 Khảo sát sử dụng thuốc của DFX
Thể phụ thuộc TM/ Không phụ thuộc TM (n, %) 19 (86,4%) / 3 (13,6%) Liều thực tế trung bình (mg/kg/ngày)
(Liều thấp nhất - Liều cao nhất)
22,1 ± 6,5 (7,9 - 30,6) Liều dùng cho TDT trung bình (mg/kg/ngày) 24,0 ± 4,6 Liều dùng cho NTDT trung bình (mg/kg/ngày) 10,1 ± 0,3 Liều > 25 mg/kg/ngày / Liều ≤ 25 mg/kg/ngày (%) 36,4% / 63,6%
Số lần chỉnh liều trung bình (lần) (thấp nhất – cao nhất) (lần)
Tỉ lệ chỉnh liều DFX (n,%) 3 (13,6%)
Tỉ lệ thay đổi phác đồ khác (n,%) 2 (9,1%)
Liều thực tế trung bình của DFX cho bệnh nhân thể phụ thuộc truyền máu (TDT) là 24,0 ± 4,6 mg/kg/ngày, trong khi bệnh nhân thể không phụ thuộc truyền máu (NTDT) sử dụng liều trung bình là 10,1 ± 0,3 mg/kg/ngày Tổng thể, liều trung bình của DFX ở cả hai thể là 22,1 ± 6,5 mg/kg/ngày.
Trong 22 bệnh nhân điều trị đơn trị với DFX, có 3 bệnh nhân cần chỉnh liều, 2 bệnh nhân có thay đổi phác đồ, số lần chỉnh liều nhiều nhất là 2 lần
Trong 2 bệnh nhân cần thay đổi phác đồ, 1 bệnh nhân là do mức ferritin huyết thanh tăng >1000 ng/mL tại thời điểm đánh giá tháng thứ 6, dù đã đƣợc chỉ định ở mức liều DFX là 26,7 mg/kg/ngày Phác đồ thay thế cho DFX trong trường hợp này là phác đồ DFP
Một bệnh nhân đã chuyển sang điều trị bằng DFP trong 2 tháng mà không rõ lý do, sau đó quay lại điều trị với DFX Trong suốt quá trình này, không ghi nhận tác dụng phụ hay sự gia tăng đáng kể nồng độ ferritin trước và sau khi thay đổi phác đồ điều trị.
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Biểu đồ 3.10 Tương quan liều DFX và hiệu giá ferritin huyết thanh sau 12 tháng
Nhóm bệnh nhân được điều trị với liều DFX trên 25 mg/kg/ngày (n=8) cho thấy hiệu quả giảm trung vị ferritin huyết thanh tốt hơn so với nhóm điều trị với liều DFX 25 mg/kg/ngày trở xuống Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p< perindopril Allopurinol >< deferipron Colchicin >< deferipron Atorvastatin>< fenofibrat Amlodipin >< deferasirox Ranitidin >< canxi Canxi >< amlodipin Atorvastatin >< esomeprazol
Insulin >< perindopril Nitroglycerin >< perindopril Insulin >< metformin Canxi >< deferipron
Allopurinol >< deferipron Nguy cơ cao Canxi >< amlodipin Nguy cơ trung bình
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
3.3.4 Đánh giá tính n toàn củ các phác đồ thải sắt
BÀN LUẬN
Đặc điểm của bệnh nhân-Tình trạng quá tải sắt
Nghiên cứu hồi cứu từ tháng 1 năm 2014 đến tháng 12 năm 2016 tại khoa Huyết Học bệnh viện Chợ Rẫy đã ghi nhận 91 bệnh án bệnh nhân Thalassemia, đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn để đưa vào nghiên cứu.
Trong nghiên cứu, nữ giới chiếm 61,5% và nam giới chiếm 38,5% Tuổi trung bình của mẫu nghiên cứu là 42,8 ± 16,1, với tất cả bệnh nhân đều từ 18 tuổi trở lên, phản ánh đúng thực tế tại khoa Huyết Học Bệnh viện Chợ Rẫy, nơi chủ yếu điều trị bệnh nhân Thalassemia người lớn Đặc biệt, tỉ lệ bệnh nhân trên 60 tuổi chiếm 19,8%.
Tỉ lệ bệnh nhân phụ thuộc truyền máu (TDT) và không phụ thuộc truyền máu (NTDT) có điều trị thải sắt trong nghiên cứu của chúng tôi lần lượt là 65,9% và 34,1% Kết quả này tương tự như nghiên cứu của Đào Thị Thiết (2015) tại Viện Huyết Học Truyền máu TW, với tỉ lệ 76,9% cho TDT và 23,1% cho NTDT Nhóm bệnh nhân TDT chiếm ưu thế trong hầu hết các nghiên cứu về điều trị quá tải sắt, vì thải sắt là phương pháp điều trị sống còn cho nhóm này bên cạnh việc truyền máu.
Chúng tôi không thu thập được dữ liệu về nhu cầu truyền máu cho nhóm bệnh nhân TDT do bệnh viện Chợ Rẫy, một trong hai đơn vị điều trị huyết học tuyến cuối phía Nam, chủ yếu tiếp nhận bệnh nhân từ các bệnh viện tuyến dưới hoặc bệnh nhân chuyển từ tỉnh để điều trị thải sắt Việc truyền máu định kỳ cho bệnh nhân thường được thực hiện tại các cơ sở y tế địa phương, dẫn đến việc thiếu sót dữ liệu ghi nhận trong bệnh án nội trú và ngoại trú tại bệnh viện Chợ Rẫy.
Ba thể bệnh đƣợc ghi nhận trong nghiên cứu: β-Thalassemia, β-Thalassemia/HbE và α-Thalassemia, trong đó chiếm đa số là thể β-Thalassemia Tỉ lệ β-
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Tỷ lệ Thalassemia/HbE trong nghiên cứu đạt 24,2%, thấp hơn so với nhiều nghiên cứu trước đây tại Việt Nam, như của Nguyễn Công Khanh và Dương Bá Trực (1993) cũng như Nguyễn Thị Hồng Hoa (2015) và Trần Tuấn Anh.
(2016) [1], [6], [8] Hầu hết các nghiên cứu, đều cho thấy sự lưu hành rất phổ biến của β-Thalassemia/HbE ở khu vực Đông Nam Á nói chung và Việt Nam nói riêng
Số lượng bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi còn hạn chế (91 bệnh nhân), và thông tin về thể bệnh trên bệnh án ngoại trú không đầy đủ như bệnh án nội trú Do đó, tỷ lệ này chỉ đại diện cho nhóm bệnh nhân nghiên cứu và không phản ánh được ý nghĩa dịch tễ đặc trưng cho thể bệnh.
Trong nghiên cứu, tất cả bệnh nhân đều có biểu hiện thiếu máu với nồng độ hemoglobin (Hb) trung vị trước điều trị là 8,3 g/dL, cao hơn so với nghiên cứu của Phùng Nhã Hạnh (2016) với mức 7,4 g/dL Cụ thể, 36,3% bệnh nhân có nồng độ Hb lớn hơn 9 g/dL, 14,3% có nồng độ Hb từ 6 đến 9 g/dL, và 49,4% bệnh nhân có nồng độ Hb dưới 6 g/dL.
Số bệnh nhân cường lách hoặc đã cắt lách chiếm 48,4% Lách to là triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân thiếu máu tan huyết mạn tính, do vỡ hồng cầu và tăng tạo máu ngoài tủy Khi cường lách xảy ra, nhu cầu truyền máu tăng, tiểu cầu giảm và có biểu hiện chèn ép trong ổ bụng, do đó, cắt lách là phương pháp điều trị hiệu quả để hạn chế các tác động này.
Trong nghiên cứu, 6 bệnh nhân (6,6%) có tiền căn viêm gan B/C, nhưng tất cả đều không có viêm gan tiến triển và chỉ số ALT ở mức bình thường khi bắt đầu điều trị Điều này cho phép loại trừ khả năng bệnh lý gan ảnh hưởng đến tình trạng quá tải sắt, đồng thời giúp khảo sát khách quan tác dụng ngoại ý tăng ALT liên quan đến thuốc điều trị thải sắt.
Nghiên cứu ghi nhận nhiều bệnh lý đi kèm, bao gồm đái tháo đường tuýp 1 và tuýp 2, các bệnh lý về khớp như thoái hóa khớp, viêm khớp, gout và các vấn đề khác liên quan đến sức khỏe khớp.
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường ở những người mắc Thalassemia đạt 18,7%, chủ yếu tập trung ở nhóm tuổi trên 40, cao hơn so với nghiên cứu của Nguyễn Thu Chang (2016) với tỷ lệ 6,5% Nguyên nhân có thể là do độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu chúng tôi là 42,9 ± 16,1 tuổi, so với 25,4 ± 12,2 tuổi trong nghiên cứu trước Đái tháo đường ở bệnh nhân Thalassemia có thể là do tình trạng quá tải sắt kéo dài, dẫn đến tổn thương tế bào β đảo tụy và giảm tiết insulin, cũng như phản ứng tự miễn gây ra kháng insulin Các bệnh lý khác như rối loạn dung nạp glucose và bệnh lý về khớp cũng có tỷ lệ cao trong nhóm bệnh nhân này.
Các bệnh lý về khớp cần được chú ý, vì chúng có thể làm tăng tác dụng phụ đau khớp khi sử dụng các phác đồ điều trị có DFP và DFO.
4.1.2 Tình trạng quá tải sắt
Giá trị nồng độ sắt trong gan (LIC) được xem là tiêu chuẩn vàng để dự đoán lượng sắt trong cơ thể, nhưng thủ thuật này xâm lấn, tốn kém và không phổ biến trong lâm sàng Trong nghiên cứu, không ghi nhận trường hợp nào có kết quả LIC Ngược lại, ferritin huyết thanh (SF) là xét nghiệm phổ biến, dễ thực hiện và chi phí thấp, phù hợp hơn với thực tiễn chẩn đoán và điều trị tại Việt Nam Các hướng dẫn lâm sàng chỉ ra rằng ferritin huyết thanh có mối tương quan với tổng lượng sắt dự trữ trong cơ thể và có giá trị tiên lượng cho bệnh nhân Thalassemia thể nặng Đối với bệnh nhân NTDT, các nghiên cứu cũng xác lập mối tương quan thuận giữa ferritin huyết thanh.
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ ferritin huyết thanh (SF) được sử dụng như một chỉ số thay thế cho nồng độ sắt trong gan (LIC) nhằm đánh giá tình trạng quá tải sắt ban đầu của bệnh nhân và khảo sát hiệu quả của quá trình thải sắt.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân có nồng độ ferritin huyết thanh (SF) ban đầu trung vị là 1392,0 ng/mL, với giá trị thấp nhất là 614,6 ng/mL và cao nhất là 12403,0 ng/mL So với các nghiên cứu tương tự như CORDELIA (Pennell 2014) với nồng độ SF là 4878 ng/mL, EPIC (Capellini 2010) là 3188 ng/mL, và nghiên cứu của Đào Thị Thiết (2016) với giá trị 3729 ± 1878,4 ng/mL, nồng độ SF ban đầu trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn.
Hiệu quả điều trị thải sắt
4.2.1 Khảo sát hiệu quả thải sắt theo phân nhóm mức độ quá tải sắt b n đầu
Bệnh nhân Thalassemia thường gặp tình trạng quá tải sắt, nếu không được điều trị kịp thời có thể dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng như tổn thương mô, rối loạn nội tiết và chức năng tim, gây nguy cơ tử vong sớm Nghiên cứu của Ladis (2005) đã chỉ ra rằng quá tải sắt ảnh hưởng đáng kể đến tỷ lệ sống còn của bệnh nhân Thalassemia, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc quản lý tình trạng này để cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân.
Theo nghiên cứu, tỷ lệ quá tải sắt ở các nhóm nhẹ, trung bình và nặng lần lượt là 85,6%, 68,2% và 28,9% Điều này cho thấy cần thiết phải có chiến lược thải sắt phù hợp để ngăn ngừa biến chứng và cải thiện khả năng sống còn Biểu đồ 3.5 minh họa sự cải thiện ferritin huyết thanh ở ba nhóm trong quá trình điều trị, cho thấy sau 12 tháng, nhóm quá tải sắt nặng (SF > 2500 ng/mL) có mức giảm ferritin huyết thanh trung vị là -1160,9 ng/mL, tương đương -26,3% so với mức ban đầu Mặc dù trị số ferritin huyết thanh của nhóm này vẫn cao hơn so với hai nhóm còn lại (SF ≤ 2500 ng/mL), nhưng mức giảm này cao hơn so với nghiên cứu của Đào Thị Thiết (2015), trong đó mức giảm là -931,2 ± 874 ng/mL, tương đương -25% so với ban đầu.
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Trong nhóm quá tải sắt nặng, trị số ferritin huyết thanh tại tháng thứ 12 cho thấy một giá trị ngoại lai trên biểu đồ hộp, với chênh lệch 1,5 lần so với khoảng phân vị thứ 25 và 75 Sau khi loại bỏ giá trị này qua xử lý thống kê, trung vị hiệu giá SF hiệu chỉnh của nhóm giảm xuống -1165,0 ng/mL, tương ứng với mức giảm 27,3% so với ban đầu (p= 1000 ng/mL Mục tiêu điều trị ở nhóm này là thải sắt tích cực để nhanh chóng hạ ferritin huyết thanh, trong khi nhóm quá tải sắt nhẹ chủ yếu tập trung vào việc duy trì cân bằng sắt và ngăn ngừa tích lũy sắt, do đó không thấy rõ sự cải thiện trong những tháng đầu điều trị.
4.2.2 Khảo sát hiệu quả thải sắt của từng phác đồ thải sắt DFP, DFX, DFP+DFO
4.2.2.1 Hiệu quả giảm ferritin huyết thanh của các phác đồ thải sắt ở tất cả mức độ quá tải sắt
Phân tích tổng hợp các mức độ quá tải sắt cho thấy sự thay đổi nồng độ ferritin sau 12 tháng điều trị theo từng phác đồ thải sắt Biểu đồ 3.6 cho thấy phác đồ thuốc uống DFP và DFX duy trì hiệu quả giảm nồng độ ferritin huyết thanh ổn định qua tất cả các thời điểm đánh giá Ngược lại, phác đồ kết hợp DFP+DFO ghi nhận sự tăng ferritin vượt quá 1000 ng/mL ở tháng thứ 3, sau đó có xu hướng giảm dần đến tháng thứ 12.
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Sau 12 tháng điều trị, mức ferritin huyết thanh trung vị giảm ở nhóm sử dụng DFX là -550,9 ng/mL, nhóm điều trị DFP là -292,3 ng/mL, và nhóm kết hợp DFP+DFO là -1939,0 ng/mL Chỉ có hai nhóm phác đồ thuốc uống cho thấy sự cải thiện ferritin huyết thanh có ý nghĩa thống kê.
Nghiên cứu quốc tế đã chỉ ra rằng phác đồ kết hợp DFP và DFO rất hiệu quả trong việc điều trị quá tải sắt, nhờ vào cơ chế "cơ chế thoi đưa" DFP thâm nhập vào tế bào, loại bỏ sắt và chuyển giao cho DFO để thải ra ngoài qua nước tiểu hoặc phân Sau đó, DFP lại trở vào tế bào để tiếp tục loại bỏ sắt Trong điều trị quá tải sắt ở bệnh nhân Thalassemia phụ thuộc truyền máu, phác đồ phối hợp DFP và DFO cho thấy hiệu quả vượt trội hơn so với DFO đơn độc, giúp giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật do tim.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy hiệu giá ferritin huyết thanh sau 12 tháng ở phác đồ phối hợp DFP và DFO là -1939,0 ng/mL, tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê, với liều DFO là 32,2 ± 8,1 mg/kg/ngày trong 3,1 ngày/tuần và DFP uống 82,5 ± 15,6 mg/kg/ngày Điều này khác biệt so với nghiên cứu tiến cứu 1 năm của Tanner (2007) trên 15 bệnh nhân, ghi nhận ferritin huyết thanh giảm từ 2057 ng/mL xuống còn 666 ng/mL với liều DFO 38 ± 10,2 mg/kg/ngày và DFP 73,9 ± 4 mg/kg/ngày Nghiên cứu của Nguyễn Thị Hồng Hoa (2016) trên 20 bệnh nhân cũng cho thấy sự cải thiện ferritin huyết thanh từ 2859 ± 1292 ng/mL xuống 1839 ± 1196 ng/mL (p
Sau điều trị, 27,3% bệnh nhân đơn trị DFX đã chuyển từ nhóm quá tải sắt nặng (2500 ng/mL) xuống nhóm trung bình và nhẹ, giảm tỷ lệ nhóm nặng xuống còn 13,6% (p=0,031) Điều này cho thấy việc thải sắt tích cực có tác động tích cực, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân nặng và trung bình, giúp cải thiện tình trạng quá tải sắt đáng kể.
Nghiên cứu cho thấy, tỉ lệ đáp ứng thải sắt ở tất cả các mức độ quá tải đều cao hơn 85% đối với các phác đồ đơn trị và phối hợp Đặc biệt, sau 12 tháng điều trị, các bệnh nhân có quá tải sắt nặng và trung bình chuyển sang nhóm nhẹ hơn, với kết quả có ý nghĩa thống kê (p 1000 ng/mL (p 2500 ng/mL.
Trong phân tích hiệu quả điều trị thải sắt ở nhóm phối hợp DFP+DFO, không đạt được cải thiện có ý nghĩa (p=0,079) dù đã điều chỉnh giá trị ngoại lai Tính tuân thủ trong việc sử dụng phác đồ thải sắt có thể ảnh hưởng đến liều DFO thực tế, và tuân thủ kém được xem là nguyên nhân chính làm giảm hiệu quả điều trị Đối với nhóm bệnh nhân quá tải sắt trung bình và nhẹ, DFP cho thấy hiệu quả giảm nồng độ ferritin huyết thanh có ý nghĩa thống kê với -396,3 ng/mL (p=0,002) ở nhóm trung bình và -227,2 ng/mL (p=