ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
Đối tƣợng nghiên cứu: Viên nén nano FF 145 mg
Thành phẩm đối chiếu: Lipanthyl NT 145 mg (Abott)
Danh sách nguyên liệu, hóa chất và dung môi dùng trong bào chế và kiểm nghiệm viên nén nano FF 145 mg đƣợc liệt kê trong Bảng 2.1.
Bảng 2.1 Danh sách nguyên liệu, hóa chất và dung môi dùng trong thực nghiệm
Tên nguyên liệu - hóa chất – dung môi Tiêu chuẩn Nguồn gốc
Avicel PH 101 TCCS Trung Quốc
Avicel PH 102 TCCS Trung Quốc
Mannitol DC USP 38 – NF 33 Pháp
Magnie stearate TCCS Trung Quốc
Natri croscarmellose USP 38 – NF 33 Brazil
Nước cất TCCS Việt Nam
Lipanthyl NT 145 mg (số lô 24991) TCCS Pháp
Chất chuẩn đối chiếu FF (99,82%)
Danh sách các trang thiết bị sử dụng trong bào chế và kiểm nghiệm viên nén nano
FF 145 mg đƣợc liệt kê trong Bảng 2.2.
Bảng 2.2 Danh sách các trang thiết bị dùng trong thực nghiệm
Tên thiết bị Mã hiệu Nguồn gốc
Cân kỹ thuật Sartorius TE 142 Đức
Cân phân tích Sartorius CPA 2245 Đức
Cân sấy ẩm Ohaus MB45 Mỹ
Máy khuấy từ gia nhiệt Velp AREC Ý
Máy khuấy đũa VELP DLS Ý
Máy hút chân không Gast - DOA Mỹ
Tủ lạnh Hitachi Thái Lan
Máy đông khô Labconco Mỹ
Máy phun bao tầng sôi (Fluid bed dryer) FLP Trung Quốc
Máy dập viên Pharma Test Đức
Tủ sấy Memmert US260 Đức
Máy đo độ cứng Erweka Đức
Máy thử độ hòa tan Pharma Test
Máy đo tán xạ laser Malvern Anh
Máy đo quang phổ UV-Vis Evolution 300 Mỹ
Kính hiển vi điện tử quyét JSM-IT100 Mỹ
Máy đo phổ hồng ngoại Tensor 27 Đức
Máy phân tích nhiệt vi sai Mettler Toledo Thụy Sỹ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1 Xây dựng và thẩm định quy trình định lƣợng FF trong viên nén nghiên cứu và trong môi trường thử độ hòa tan bằng phương pháp quang phổ UV-Vis
2.2.1.1 Xây dựng và thẩm định quy trình định lƣợng FF trong viên nén nghiên cứu bằng phương pháp quang phổ UV-Vis
- Pha mẫu trắng: Hòa tan SDS trong nước cất để thu được dung dịch SDS 0,05 M.
Để pha dung dịch chuẩn gốc, cân chính xác khoảng 50 mg FF và cho vào bình định mức 50 ml Thêm 30 ml methanol và lắc đều cho đến khi FF tan hoàn toàn Tiếp theo, bổ sung dung dịch SDS 0,05 M vừa đủ đến vạch, lắc đều để thu được dung dịch A Cuối cùng, hút chính xác 10 ml dung dịch A cho vào bình định mức 50 ml và pha loãng bằng dung dịch SDS 0,05 M để có dung dịch chuẩn gốc với nồng độ khoảng 200 µg/ml.
Để pha dung dịch chuẩn, hút chính xác 5 ml dung dịch chuẩn gốc vào bình định mức 100 ml, sau đó bổ sung dung dịch SDS 0,05M đến vạch định mức Lắc đều và lọc qua màng lọc 0,22 µm để thu được dung dịch chuẩn có nồng độ khoảng 10 µg/ml.
Thực hiện trên 2 mẫu: viên nén từ bột đông khô và viên nén từ cốm phun bao tầng sôi.
Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình Nghiền mịn, trộn đều, cân lượng bột tương ứng với 50 mg FF cho vào bình định mức 50 ml Thêm 30 ml methanol, lắc đều Bổ sung dung dịch SDS 0,05M vừa đủ đến vạch, lắc đều Lọc qua giấy lọc xếp nếp, bỏ khoảng 10 ml dịch lọc đầu Hút chính xác 10 ml dịch lọc cho vào bình định mức 50 ml Bổ sung dung dịch SDS 0,05M vừa đủ đến vạch, lắc đều.
Hút 5 ml dung dịch đã pha và cho vào bình định mức 100 ml, sau đó bổ sung dung dịch SDS 0,05M đến vạch Tiến hành lọc qua màng lọc 0,22 để thu được dung dịch thử.
- Pha dung dịch placebo: tương tự mẫu thử nhưng không chứa thành phần hoạt chất
Đối với định lƣợng FF trong viên nén từ bột đông khô:
Cân chính xác 3,4 mg HPMC E6, 3,4 mg SDS, 90 mg manitol, 37,5 mg dicalciphosphat khan, 112,5 mg mannitol DC, 62 mg avicel PH102, 12,4 mg PVP K30, 12,4 mg natri croscarmellose, 3,1 mg aerosil và 3,1 mg magnesi stearat vào bình định mức 50 ml Thêm 30 ml methanol và lắc đều, sau đó bổ sung dung dịch SDS 0,05M vừa đủ đến vạch và lắc đều Lọc qua giấy lọc xếp nếp, bỏ khoảng 10 ml dịch lọc đầu, sau đó hút chính xác 10 ml dịch lọc cho vào bình định mức 50 ml và bổ sung dung dịch SDS 0,05M vừa đủ đến vạch, lắc đều.
Hút 5 ml dung dịch đã pha và cho vào bình định mức 100 ml, sau đó bổ sung dung dịch SDS 0,05M đến vạch Lọc qua màng lọc 0,22 để thu được dung dịch placebo từ mẫu viên nén bột đông khô.
Đối với định lƣợng FF trong viên nén từ cốm phun bao tầng sôi:
Cân chính xác các thành phần gồm 197 mg cốm trơ, 5 mg vitamin E TPGS, 5 mg SDS, 20 mg PVP K30, 10 mg HPMC E6, 12,4 mg natri croscarmellose, 12,4 mg crospovidon, 3,1 mg magie stearate và 20,3 mg avicel pH 102 Tất cả các thành phần này được cho vào bình định mức 50 ml.
Pha 30 ml methanol và lắc đều, sau đó bổ sung dung dịch SDS 0,05M đến vạch chỉ định rồi lắc lại Lọc dung dịch qua giấy lọc xếp nếp, loại bỏ khoảng 10 ml dịch lọc đầu Hút chính xác 10 ml dịch lọc và cho vào bình định mức 50 ml, tiếp tục bổ sung dung dịch SDS 0,05M đến vạch và lắc đều.
Hút 5 ml dung dịch đã pha và cho vào bình định mức 100 ml, sau đó bổ sung dung dịch SDS 0,05M đến vạch Tiến hành lọc qua màng lọc 0,22 để thu được dung dịch placebo của mẫu viên nén từ cốm phun bao tầng sôi.
Quét phổ các dung dịch mẫu trắng, chuẩn, thử, placebo từ bước sóng 200-400 nm
- Mẫu trắng không có đỉnh hấp thu ở 290 nm.
- Dung dịch chuẩn phải có đỉnh hấp thu ở 290 nm.
- Dung dịch mẫu placebo không có đỉnh hấp thu ở 290 nm.
- Dung dịch thử phải cho đỉnh ở 290 nm.
Xây dựng phương trình biểu diễn mối quan hệ giữa nồng độ FF và độ hấp thu trong môi trường SDS 0,05M tại bước sóng 290 nm.
Từ dung dịch chuẩn gốc (200 àg/ml) pha giai mẫu chuẩn ở 5 mức nồng độ khỏc nhau: từ 2-20 àg/ml
Bảng 2.3 Công thức pha dãy nồng độ dung dịch xác định tương quan tuyến tính giữa độ hấp thu và nồng độ FF
Hút chính xác các thể tích dung dịch chuẩn gốc (Bảng 2.3) cho vào bình định mức
Để thực hiện thí nghiệm, bổ sung 100 ml dung môi bằng dung dịch SDS 0,05 M đến vạch quy định, sau đó lắc đều và lọc qua màng lọc 0,22 µm Ghi nhận độ hấp thu tại bước sóng 290 nm và thiết lập phương trình hồi quy dưới dạng ŷ = bx + b0.
Phương trình hồi quy được gọi là tuyến tính khi R 2 0,995.
Sử dụng phân tích tương quan và hồi quy trong Microsoft Excel giúp đánh giá mối tương quan tuyến tính giữa độ hấp thu và nồng độ FF thông qua giá trị R² Độ phù hợp của phương trình ŷ = f(x) được kiểm tra bằng trắc nghiệm F, trong khi ý nghĩa của hệ số b và b₀ được đánh giá thông qua trắc nghiệm t.
Độ đúng của phương pháp phân tích được xác định bằng cách thêm chất chuẩn vào các dung dịch mẫu thử, với lượng chất chuẩn được thêm vào tương ứng là 80%, 100% và 120% so với mẫu thử ban đầu Mỗi nồng độ được thực hiện ba lần để đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy của kết quả.
Cân chính xác 50 mg mẫu FF và chia vào 9 bình định mức 50 ml Tiếp theo, thêm vào từng nhóm 3 bình FF chuẩn với khối lượng lần lượt là 40 mg, 50 mg và 60 mg Hòa tan hoàn toàn bằng 30 ml methanol, sau đó bổ sung dung dịch SDS 0,05M đến vạch và lắc đều Cuối cùng, lọc qua giấy lọc xếp nếp và bỏ khoảng 10 ml dung dịch.
Dung dịch chuẩn gốc (ml) 1 2,5 5 7,5 10
Nồng độ dung dịch (àg/ ml) 2 5 10 15 20
29 dịch lọc đầu Hút chính xác 10 ml dịch lọc cho vào bình định mức 50 ml, bổ sung dung dịch SDS 0,05M vừa đủ đến vạch, lắc đều.
Lấy 2,5 ml dung dịch đã pha và cho vào bình định mức 100 ml, sau đó bổ sung dung dịch SDS 0,05M cho đủ đến vạch Cuối cùng, lọc dung dịch qua màng lọc 0,22 µm.
Tiến hành đo độ hấp thu ở bước sóng 290 nm.
XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG FF
3.1.1 Xây dựng và thẩm định quy trình định lƣợng FF trong viên nén nghiên cứu bằng phương pháp quang phổ UV-Vis
Quang phổ hấp thu UV – Vis của các dung dịch mẫu trắng, mẫu chuẩn, mẫu thử, placebo đƣợc trình bày trong Hình 3.1, Hình 3.2, Hình 3.3.
Hình 3.1 Phổ hấp thu UV – Vis của mẫu trắng (a), mẫu chuẩn FF (b) trong môi trường SDS 0,05 M
Hình 3.2 Phổ hấp thu UV–Vis của mẫu thử viên nén từ bột đông khô (c), mẫu thử viên nén cốm phun sấy (d) trong môi trường SDS 0,05 M
Hình 3.3 Phổ hấp thu UV–Vis mẫu placebo viên nén từ bột đông khô (e), mẫu placebo viên nén từ cốm phun bao tầng sôi (f) trong môi trường SDS 0,05 M
Nhận xét: Quang phổ hấp thu UV-Vis của các dung dịch:
- Dung dịch chuẩn FF cho đỉnh hấp thu ở bước sóng 290 nm.
- Mẫu trắng không cho đỉnh hấp thu ở bước sóng 290 nm.
- Dung dịch thử cho đỉnh hấp thu ở bước sóng 290 nm.
- Dung dịch placebo không cho đỉnh hấp thu ở bước sóng 290 nm.
Kết luận: Quy trình định lƣợng FF trong trong viên nén nghiên cứu trong môi trường SDS 0,05M bằng phương pháp quang phổ UV-Vis đạt độ đặc hiệu.
Kết quả thẩm định về tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của FF trong dung dịch SDS 0,05 M đƣợc trình bày trong Bảng 3.1.
Bảng 3.1 Kết quả tương quan giữa nồng độ FF và độ hấp thu trong môi trường SDS 0,05 M
Nồng độ dung dịch chuẩn (àg/ml) Độ hấp thu A
Hình 3.4 Đồ thị tương quan giữa nồng độ FF và độ hấp thu trong môi trường SDS
0,05 M Phương trình hồi quy ŷ = 0,0461x + 0,0024 có tính tương thích (F0,05 = 7,708 < F 51814,43), hệ số b = 0,0461 có ý nghĩa (t0,05 = 2,776 < t = 227,628) và hệ số b0 0,0024 không có ý nghĩa (t 0,05 = 2,776 > t = 0,959)
R 2 = 0,9999 > 0,995: nồng độ và độ hấp thu có tương quan rõ rệt
Kết luận cho thấy có sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ FF và độ hấp thu trong môi trường SDS 0,05 M, trong khoảng nồng độ từ 2-20 àg/ml Phương trình hồi quy tuyến tính mô tả mối quan hệ này là ŷ = 0,0461x.
Kết quả khảo sát độ đúng với mẫu thử viên nén từ bột đông khô đƣợc trình bày trong Bảng 3.2 y = 0.0461x + 0.0024 R² = 0.9999
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Bảng 3.2 Kết quả khảo sát độ đúng mẫu thử viên nén từ bột đông khô
Lƣợng FF thêm vào (mg)
Lƣợng FF tìm thấy (mg)
Tỷ lệ hồi phục trung bình (%)
Kết quả khảo sát độ đúng với mẫu thử viên nén từ cốm phun bao tầng sôi đƣợc trình bày trong Bảng 3.3
Bảng 3.3 Kết quả khảo sát độ đúng viên nén từ cốm phun bao tầng sôi
Lƣợng FF thêm vào (mg)
Lƣợng FF tìm thấy (mg)
Tỷ lệ hồi phục trung bình (%)
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Kết quả khảo sát cho thấy quy trình định lượng FF ở ba mức khảo sát đều đạt tỷ lệ hồi phục từ 98–102% với RSD < 2% Điều này chứng tỏ quy trình định lượng FF trong viên nén từ bột đông khô và viên nén từ cốm phun bao tầng sôi đáp ứng yêu cầu về độ chính xác.
Kết quả khảo sát độ chính xác đƣợc trình bày trong Bảng 3.4
Bảng 3.4 Kết quả khảo sát độ chính xác
Mẫu viên nén từ bột đông khô Độ hấp thu Hàm lƣợng
Mẫu viên nén từ cốm phun bao tầng sôi Độ hấp thu Hàm lƣợng
Nhận xét: quy trình định lƣợng FF trong viên nén đạt độ chính xác với RSD < 2 %
Kết luận: Quy trình định lượng FF trong viên nén nghiên cứu bằng phương pháp quang phổ UV – Vis tại bước sóng 290 nm đã đạt được các tiêu chí về tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ đúng và độ chính xác.
3.1.2 Xây dựng và thẩm định quy trình định lƣợng FF trong thử nghiệm độ hòa tan của viên nén nghiên cứu
Kết quả khảo sát tính đặc hiệu của quy trình định lƣợng FF trong thử nghiệm độ hòa tan đƣợc trình bày trong Hình 3.5, Hình 3.6
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Hình 3.5 Phổ hấp thu UV–Vis của mẫu thử viên nén từ bột đông khô (a), mẫu thử viên nén cốm phun sấy (b) trong thử nghiệm độ hòa tan
Hình 3.6 Phổ hấp thu UV–Vis của placebo viên nén từ bột đông khô (c), mẫu placebo viên nén cốm phun sấy (d) trong thử nghiệm độ hòa tan
Phổ hấp thu của mẫu placebo không cho thấy đỉnh hấp thu ở bước sóng 290 nm, trong khi mẫu thử lại có đỉnh hấp thu rõ ràng tại bước sóng này Điều này chứng tỏ quy trình định lượng FF trong thử nghiệm hòa tan của viên nén có tính đặc hiệu.
Quy trình định lượng FF trong thử nghiệm hòa tan viên nén không bị ảnh hưởng bởi tá dược, do đó các yêu cầu về tính tuyến tính, độ đúng và độ chính xác không cần phải thẩm định lại.
Kết luận: Quy trình định lượng FF trong thử nghiệm hòa tan bằng phương pháp quang phổ UV-Vis ở bước sóng 290 nm đã đạt được các tiêu chí về tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ đúng và độ chính xác.
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ TIỂU PHÂN
3.2.1 Điều chế tiểu phân nano FF bằng kỹ thuật thay đổi dung môi và các kỹ thuật thu tiểu phân nano rắn
3.2.1.1 Khảo sát công thức và các bước điều chế hỗn dịch nano FF
Khảo sát loại và nồng độ chất ổn định Đánh giá các công thức theo phương pháp 1 ở mục 2.2.2.1 thu được kết quả như trong Bảng 3.5
Bảng 3.5 Khảo sát các loại polyme trong môi trường phân tán
Loại polymer Nồng độ polyme trong nước cất
Hiệu suất tạo tiểu phân nano tại các thời điểm (%)
Khi nồng độ polymer trong pha nước tăng lên, hiệu suất tạo tiểu phân nano giảm Mặc dù nồng độ polymer cao hơn, nhưng độ bền của hỗn dịch không được cải thiện theo thời gian.
- So sánh giữa các loại polymer cho thấy HPMC E6 0,1% cho hiệu suất tạo tiểu phân nano là cao nhất trong 3 loại polymer khảo sát
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Chúng tôi đã chọn polymer HPMC E6 với nồng độ 0,1% trong pha nước để tiến hành khảo sát, kết hợp với các chất diện hoạt như SDS và tween 80 ở các nồng độ 0,1% và 0,3% Công thức A1-A4 được đánh giá theo phương pháp 2 mục 2.2.2.1, và kết quả đo sự phân bố kích thước hạt được trình bày trong đồ thị ở Hình 3.7.
(d) Hình 3.7 Đồ thị phân bố kích thước hạt công thức A1 (a), A2 (b), A3 (c), A4 (d)
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Kết quả hiệu suất tạo được tiểu phân theo kích thước được trình bày trong Bảng 3.6 Bảng 3.6 Hiệu suất tạo tiểu phân theo kích thước của các công thức A1-A4
So sánh giữa các công thức cho thấy công thức A3 có hiệu suất tạo tiểu phân nano cao nhất, với tỷ lệ phần trăm tiểu phân nano trong hỗn dịch sau 30 phút đạt trên 80%, đồng thời duy trì kích thước nano ổn định.
Tại thời điểm 0 phút, hiệu suất tạo tiểu phân nano đạt 100%, với kích thước chủ yếu dao động từ 100-800 nm Đặc biệt, gần 50% tiểu phân có kích thước trong khoảng 100-500 nm.
- Sau 15 phút, hỗn dịch có sự tăng kích thước nhẹ nhưng không đáng kể
Sau 30 phút, mặc dù tỉ lệ phần trăm tiểu phân nano đạt trên 80%, kích thước của các tiểu phân đã có sự thay đổi đáng kể, với sự xuất hiện của các tiểu phân nhỏ có kích thước từ 100 nm.
- 500 nm giảm xuống rừ rệt và cú sự xuất hiện cỏc tiểu phõn kớch thước > 10 àm
Lựa chọn công thức A3 kết hợp HPMC 0,1% và SDS 0,1% để khảo sát tiếp các thông số khác
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Khảo sát hai loại dung môi hòa tan FF được thực hiện theo công thức A3 và A5, như trình bày trong Bảng 2.5 Công thức A5 được đánh giá bằng phương pháp 2 mục 2.2.2.1, với kết quả phân bố kích thước hạt được thể hiện trong Hình 3.8, trong khi công thức A3 được trình bày trong Hình 3.7c.
Hình 3.8 trình bày đồ thị phân bố kích thước hạt của công thức A5, trong khi kết quả hiệu suất tạo tiểu phân theo kích thước được tóm tắt trong Bảng 3.7 Bảng này cho thấy hiệu suất tạo tiểu phân của các công thức A3 và A5 theo từng kích thước khác nhau.
Khi sử dụng dung môi DMSO, hiệu suất tạo tiểu phân nano thấp hơn và có sự phân bố kích thước hạt rộng hơn, với nhiều đỉnh trên đồ thị so với việc sử dụng dung môi ethanol 96%.
Nhƣ vậy, dung môi thích hợp đƣợc lựa chọn để hòa tan FF là ethanol 96 0
Khảo sát nồng độ FF trong dung môi và tỉ lệ dung dịch hoạt chất với môi trường phân tán đã được thực hiện, theo các công thức B1-B5 được trình bày trong Bảng 2.6.
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
57 Đánh giá công thức B1-B3 và B5 theo phương pháp 2 mục 2.2.2.1 đo sự phân bố kích thước hạt thu được đồ thị như trong Hình 3.9 và công thức B4 (A3) trong Hình 3.7c
(d) Hình 3.9 Đồ thị phân bố kích thước hạt công thức B1 (a), B2 (b), B3 (c), B5 (d)
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Kết quả hiệu suất tạo được tiểu phân theo kích thước được trình bày trong Bảng 3.8 Bảng 3.8 Hiệu suất tạo tiểu phân theo kích thước của các công thức B1 - B5
Khi tăng tỉ lệ dung dịch hoạt chất so với môi trường phân tán ở cả hai nồng độ 30 mg/ml và 50 mg/ml, kích thước tiểu phân sẽ tăng lên.
- Ở cùng một tỉ lệ, sử dụng dung dịch hoạt chất có nồng độ 30 mg/ ml cho tiểu phân hoạt chất lớn hơn so với nồng độ 50 mg/ ml
Ở nồng độ 50 mg/ml, công thức B4 với tỷ lệ dung dịch hoạt chất/môi trường phân tán 1/3 tạo ra nhiều tiểu phân hoạt chất kích thước 100–500 nm hơn và có nồng độ FF trong hỗn dịch cao hơn so với công thức B5.
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Nồng độ FF trong dung môi ethanol 96% được chọn là 50 mg/ml, với tỉ lệ dung dịch hoạt chất/môi trường phân tán là 1/3 để tiến hành khảo sát tiếp theo.
Khảo sát tốc độ khuấy trộn và điều chế theo các công thức C1-C2 được trình bày trong Bảng 2.7 Đánh giá công thức C1-C2 bằng phương pháp đo sự phân bố kích thước hạt theo mục 2.2.2.1, với đồ thị hiển thị trong Hình 3.10, cùng với công thức C3 (A3) được thể hiện trong Hình 3.7c.
(b) Hình 3.10 Đồ thị phân bố kích thước hạt công thưc C1 (a), C2 (b)
Nhận xét: Tốc độ khuấy càng nhỏ thì hiệu suất tạo tiểu phân nano càng thấp và hỗn dịch nano càng kém bền
Lựa chọn tốc độ khuấy thích hợp để điều chế hỗn dịch nano là 350 rpm
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Dựa trên các khảo sát trên, lựa chọn các điều kiện để điều chế hỗn dịch nano FF nhƣ sau:
- Chất ổn định và nồng độ trong môi trường phân tán: HPMC E6 0,1% + SDS 0,1%
- Tỉ lệ dung dịch hoạt chất/ môi trường phân tán: 1/3 (tt/ tt)
- Nồng độ FF/ dung môi ethanol 96 0 : 50 mg/ ml
- Tốc độ thêm dung dịch hoạt chất: 40 ml/ phút
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
3.2.1.2 Khảo sát các kỹ thuật thu tiểu phân nano FF từ hỗn dịch
- Đông khô hỗn dịch nano FF
Dựa trên đánh giá hiệu suất tạo tiểu phân nano và độ bền của hỗn dịch, công thức A3 đã được lựa chọn cho quá trình đông khô Để đạt nồng độ 2%, đường mannitol được hòa tan trong nước và thêm vào hỗn dịch trước khi tiến hành đông khô.
- Đánh giá bột đông khô Độ tan trong nước Đánh giá độ tan trong nước ở 25 0 C của các công thức M1, M2 thu được kết quả đƣợc trình bày trong Bảng 3.9
Bảng 3.9 Độ tan của công thức M1, M2 và hiệu quả cải thiện độ hòa tan so với FF nguyên liệu
Cụng thức Độ tan (àg/ ml) Hiệu quả cải thiện độ tan so với
- Các công thức bột đông khô cho hiệu quả cải thiện đáng kể độ tan trong nước so với FF nguyên liệu
Công thức M2, với sự bổ sung mannitol, cho thấy độ tan thấp hơn so với công thức M1, không chứa mannitol Độ hòa tan trong môi trường SDS 0,05 M của nguyên liệu FF và FF đông khô được ghi nhận ở các thời điểm 5, 10, 20 và 30 phút, như thể hiện trong Bảng 3.10.
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Bảng 3.10 Độ hòa tan của công thức M1 và M2 trong môi trường SDS 0,05 M
XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN NANO FF VÀ SO SÁNH VỚI CHẾ PHẨM LIPANTHYL NT 145 MG TRÊN THỊ TRƯỜNG VỀ KHẢ NĂNG PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT
3.3.1 Xây dựng công thức viên nén FF 145 mg từ bột đông khô
Khảo sát các đặc chất của bột đông khô:
Hình 3.30 Hình chụp bột FF nguyên liệu (a) và bột đông khô M1 (b) Bảng 3.18 Các thông số khảo sát của bột đông khô và bột nguyên liệu
Bột nguyên liệu Bột đông khô Độ ẩm (%) (n = 3) 0,72 ± 0,03 0,35 ± 0,01
Tỷ trọng biểu kiến (g/ ml)
Khả năng trơn chảy Có khả năng trơn chảy nhƣng cần thêm tá dƣợc
Xây dựng công thức dập viên từ bột đông khô Đánh giá tính trơn chảy của khối bột trước khi dập viên thu được kết quả trong Bảng 3.19
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Bảng 3.19 Các thông số khảo sát của các hỗn hợp bột trước khi dập viên
Tỷ trọng biểu kiến (g/ml) (n=3) 0,188 ± 0,002 0,209 ± 0,002 0,230 ± 0,003
Khả năng trơn chảy Đƣợc Tốt Tốt
Bột đông khô khi được trộn với các tá dược dập thẳng và tá dược trơn bóng đã cải thiện đáng kể tính trơn chảy Tỷ lệ dicalciphosphat khan cao trong công thức sẽ nâng cao khả năng trơn chảy, giúp các công thức này đáp ứng yêu cầu để tiến hành dập viên hiệu quả.
Viên nén thu được có màu trắng, hình dạng caplet với kích thước dài 2 cm, rộng 1 cm và dày 0,4 cm Hình dạng của viên nén được nghiên cứu thể hiện trong Hình 3.31.
Hình 3.31 Hình chụp viên nén nguyên cứu
Kết quả chỉ tiêu độ cứng, độ rã của các công thức khảo sát đƣợc trình bày trong Bảng 3.20
Bảng 3.20 Kết quả kiểm chỉ tiêu độ cứng, độ rã của viên nén CT1, CT2, CT3
CT1 CT2 CT3 Độ cứng (N) (n=6) 95 ± 2,5 81 ± 1,9 60 ± 1,2 Độ rã (giây) (n=6) 32 ± 2,0 21 ± 1,0 11 ± 1,0
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
- Do thể tích bột đông khô lớn làm thể tích hỗn hợp bột sau trộn lớn hơn thể tích cối nên phải chia thành 2 lần nạp bột
- Dập hỗn hợp bột CT3 thu đƣợc viên có độ cứng thấp do tỉ lệ dicalciphosphat khan cao
Hỗn hợp CT1 tạo ra viên nén có độ cứng cao hơn so với CT2, nhưng lại có độ trơn chảy kém hơn.
Lựa chọn CT2 để so sánh với viên đối chiếu
Viên nén nghiên cứu được so sánh với viên nén nguyên liệu và viên nén Lipanthyl NT 145 mg hiện có trên thị trường về tốc độ hòa tan Kết quả cho thấy sự khác biệt rõ rệt trong khả năng hòa tan của các loại viên nén này khi được thực hiện trong cùng một điều kiện Việc so sánh này giúp đánh giá hiệu quả và tiềm năng ứng dụng của viên nén nghiên cứu trong thực tiễn.
Thử nghiệm độ hòa tan của viên nén CT2, viên nén nguyên liệu (V1) và viên đối chiếu Lipanthyl NT 145 mg thu đƣợc kết quả nhƣ trong Bảng 3.21
Bảng 3.21 Kết quả thử hòa tan của viên nén CT2, viên nén nguyên liệu V1 và viên Lipanthyl NT 145 mg
5 phút 10 phút 20 phút 30 phút Viên nén nguyên liệu V1 6,3 ± 0,7 14,5 ± 0,5 18,1 ± 0,9 20 ± 0,6
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Hình 3.32 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của viên nén V1, CT2,
- Công thức CT2 cho độ hòa tan cao hơn rõ rệt so với viên nén FF nguyên liệu dập viên cùng điều kiện
So với công thức đối chiếu Lipanthyl NT 145 mg, CT2 cho thấy tốc độ giải phóng hoạt chất nhanh hơn đáng kể ở thời điểm 5 và 10 phút Tuy nhiên, ở các thời điểm 20 và 30 phút, độ tan của CT2 tăng không đáng kể và vẫn thấp hơn so với viên đối chiếu.
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
3.3.2 Xây dựng công thức viên nén FF từ cốm phun bao tầng sôi
Dựa trên kết quả thử độ hòa tan của các công thức cốm từ hỗn dịch nano FF và dung dịch FF, công thức P4 đã được chọn để nghiên cứu và phát triển công thức viên nén.
Khảo sát các đặc tính của cốm trước và sau khi phun bao tầng sôi
Hình 3.33 Hình chụp cốm trơ (a) và cốm sau phun P4 (b) Kết quả khảo sát tính chất của cốm trước và sau phun được trình bày trong Bảng 3.22
Bảng 3.22 Các thông số khảo sát của cốm trước và sau khi phun bao tầng sôi
Cốm trước phun Cốm sau phun Cảm quan Hạt gần cầu, màu trắng Hạt hình cầu hoặc gần cầu, màu trắng
Tỷ trọng biểu kiến (g/ml)
Nhận xét: cốm sau phun có tính trơn chảy rất tốt, đạt yêu cầu để tiến hành dập viên
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Khảo sát công thức dập viên từ cốm phun bao tầng sôi
Dập viên các công thức CT4-CT6 thu được viên nén có hình dạng và kích thước tương tự như viên nén từ bột đông khô
Kết quả chỉ tiêu độ cứng, độ rã của các công thức khảo sát đƣợc trình bày trong Bảng 3.23
Bảng 3.23 Kết quả kiểm chỉ tiêu độ cứng, độ rã của viên nén CT4, CT5, CT6
CT4 CT5 CT6 Độ cứng (N) (n = 6) 110 ± 2,7 120 ± 3,1 114 ± 2,1 Độ rã (phút) (n = 6) 5,2 ± 0,4 4,9 ± 0,2 3,5 ± 0,3
CT6 có thời gian rã nhanh hơn hai công thức còn lại, cho thấy sự phối hợp của hai tá dược siêu rã mang lại hiệu quả rã tốt hơn so với việc sử dụng riêng lẻ.
CT6 được lựa chọn đánh giá độ hòa tan trong môi trường SDS 0,05 M
Viên nén nghiên cứu được so sánh với viên nén nguyên liệu và viên nén Lipanthyl NT 145 mg trên thị trường về tốc độ hòa tan Kết quả cho thấy sự khác biệt rõ rệt trong khả năng hòa tan của các loại viên nén này, điều này ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và khả năng hấp thụ của thuốc trong cơ thể Việc nghiên cứu và phân tích tốc độ hòa tan là rất quan trọng để đảm bảo sản phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng và đáp ứng nhu cầu của người dùng.
Thử nghiệm độ hòa tan của viên nén CT6 và viên nén nguyên liệu V2 thu đƣợc kết quả nhƣ trong Bảng 3.24
Bảng 3.24 Kết quả thử hòa tan của viên nén CT6 và viên nén nguyên liệu V2
5 phút 10 phút 20 phút 30 phút Viên nén nguyên liệu
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
Hình 3.34 Đồ thị độ hòa tan theo thời gian của viên nén V2, CT6, Lipanthyl NT
CT6 đạt tiêu chuẩn giải phóng hoạt chất theo USP 37, vượt trội hơn so với viên nén nguyên liệu V2 Tuy nhiên, CT6 có tốc độ rã chậm, dẫn đến việc giải phóng hoạt chất thấp hơn so với viên Lipanthyl NT 145mg.
Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM