Di căn hạch nách theo phân nhóm sinh học trong ung thư vú giai đoạn sớm

ảnh hưởng của các phân nhóm sinh học đối với di căn hạch nách hiện nay vẫnchưa thống nhất giữa các nghiên cứu [59], [52], [48],[80], [62].Vậy, câu hỏi đặt ra là: “Liệu phân nhóm sinh học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-TRẦN THẾ ĐỦ

DI CĂN HẠCH NÁCH THEO PHÂN NHÓM SINH HỌC TRONG UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN SỚM

Chuyên ngành: Ung Thư

Mã số: 8720108

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Y học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS.TS CUNG THỊ TUYẾT ANH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quảnghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưatừng được công bố ở bất kỳ nơi nào

Tác giả luận văn

Trần Thế Đủ

MỤC LỤC

Danh mục các biểu đồ và sơ đồ

Danh mục các hình

Danh mục các chữ viết tắt, bảng đối chiếu thuật ngữ Việt–Anh

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Di căn hạch trong ung thư vú 3

1.2 Phân nhóm sinh học trong ung thư vú 6

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 27

Chương 3: KẾT QUẢ 36

3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 36

3.2 Đặc điểm phân nhóm sinh học và di căn hạch nách 40

3.3 Phân tích đơn biến tìm mối liên quan giữa đặc tính sinh học, một số yếu tố lâm sàng và bệnh học với di căn hạch nách 42

3.4 Di căn hạch nách theo phân nhóm sinh học 44

Chương 4: BÀN LUẬN 47

4.1 Đặc điểm phân nhóm sinh học và di căn hạch nách 47

4.2 Liên quan giữa đặc tính sinh học, một số yếu tố lâm sàng và bệnh học với

di căn hạch nách 524.3 Di căn hạch nách theo phân nhóm sinh học 57

KẾT LUẬN 65

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU

PHỤ LỤC 2: XẾP GIAI ĐOẠN UNG THƯ VÚ THEO AJCC 2010

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1: Sự khác nhau giữa phân nhóm sinh học theo Hội nghị đồng thuận về

ung thư vú St.Gallen năm 2011 và 2013 15

Bảng 2.1: Tiêu chuẩn chia phân nhóm sinh học theo St.Gallen 2015 29

Bảng 2.2: Chẩn đoán độ mô học theo hệ thống Nottingham 30

Bảng 2.3: Thang điểm Allred 32

Bảng 2.4: Điểm quy đổi theo Allred 32

Bảng 2.5: Bảng đánh giá HER 2 theo hướng dẫn ASCO/CAP 2013 33

Bảng 3.1: Đặc điểm của bướu 38

Bảng 3.2: Đặc điểm diện cắt, da trên bướu, cân cơ ngực và núm vú sau mổ 39 Bảng 3.3: Đặc điểm sinh học và phân nhóm sinh học 40

Bảng 3.4: Di căn hạch nách lâm sàng và bệnh học 41

Bảng 3.5: Liên quan giữa đặc tính sinh học với di căn hạch nách 42

Bảng 3.6: Liên quan giữa một số yếu tố lâm sàng và bệnh học với di căn hạch nách 43

Bảng 3.7: Phân tích đơn biến về mối liên quan giữa phân nhóm sinh học với dicăn hạch nách 44Bảng 3.8: Phân tích đa biến về mối liên quan giữa phân nhóm sinh học, các yếu

tố lâm sàng và bệnh học với di căn hạch nách 45

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ VÀ SƠ ĐỔ

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

Hình 1.1: Sự ảnh hưởng của PR đến hoạt động của ER 7

Hình 1.2: Đánh giá ER, PR theo hướng dẫn ASCO/CAP 2010 8

Hình 1.3: Cơ chế hoạt động của HER 2 và thuốc kháng HER 2 10

Hình 1.4: Hóa mô miễn dịch thụ thể HER 2 11

Hình 1.5: Mức độ dương tính của Ki–67 13

Hình 1.6: Đặc điểm tiên lượng các phân nhóm sinh học 23

Hình 2.1: Mức độ dương tính của ER, PR theo ASCO/CAP 2010 33

Hình 4.1: Toán đồ (nomogram) nguy cơ di căn hạch 59

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Tiếng Việt

Hạch (+) Hạch dương tính (di căn hạch)

Hạch (-) Hạch âm tính (không di căn hạch)

ASCO/CAP American Society of Clinical Oncology/ College

of American Pathologists

CISH Chromogenic in situ hybridization

CXCR4 C-X-C Motif Chemokine Receptor 4

EGFR Epidermal Growth Factor Receptor

ER Estrogen receptor

ERK1/2 Extracellular regulated kinase ½

ETV6-NTRK3 Ets variant 6–neurotrophic tyrosine kinase,

receptor, type 3FGFR2 Fibroblast Growth Factor Receptor 2

FISH Fluorescence in situ hybridization

HER 2 Human epithelial receptor 2

IGF-IR Insulin-like growth factor-I receptor

MAPKs Mitogen-activated protein kinases

MKI67 marker of proliferation Ki–67

MYB-NFIB Myeloblastosis-Nuclear factor 1 B-type

PET/CT Positron emission tomography/ Computed

tomographyPI3K/Akt Phosphoinositide 3-Kinase/Protein Kinase BPIK3CA Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase

Catalytic Subunit Alpha

PR Progesteron receptor

PTEN Phosphatase and tensin homolog

SERDS Selective estrogen receptor down-regulatorsSERMS Selective estrogen receptor modulators

VEGF-C Vascular endothelial growth factor-C

VEGF-D Vascular endothelial growth factor-D

VEGFR-3 Vascular endothelial growth factor receptor-3

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT–ANH

Carcinôm bọc dạng tuyến Adenoid cystic carcinoma

Carcinôm dạng chuyển sản Metaplastic carcinoma

Carcinôm dạng đỉnh tiết Apocrine carcinoma

Carcinôm dạng nhầy Mucinous carcinoma

Carcinôm dạng nhú Papillary carcinoma

Carcinôm dạng ống nhỏ Tubular carcinoma

Carcinôm dạng tủy Medullary carcinoma

Carcinôm ống tuyến vú xâm

nhập dạng NST

Invasive ductal carcinoma no specialtype (NST)

Carcinôm tiểu thùy xâm nhập Invasive lobular carcinoma

Carcinôm thể đa dạng Polymorphous carcinoma

Carcinôm với đặc điểm dạng tủy Carcinoma with medullary features

ER dương tính (+) ER positive

HER 2 dương tính (+) HER 2 positive

HER 2 âm tính (-) HER 2 negative

Hóa mô miễn dịch Immunohistochemistry

Khoảng tin cậy Confidence interval

Lai chất tạo màu tại chỗ CISH

Lai huỳnh quang tại chỗ FISH

Pha G1 Gap 1 phase

Phân nhóm sinh học Molecular subtype

PR dương tính (+) PR positive

Tín hiệu tăng trưởng Growth factor signaling

Vùng kết nối phối tử ngoại bào Extracellular ligand-binding domainVùng xuyên màng Transmembrane domain

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong ung thư nói chung, và ung thư vú nói riêng, hạch vùng luôn là vấn

đề quan trọng hàng đầu trong điều trị cũng như tiên lượng cho bệnh nhân.Trongung thư vú, hạch nách được xem là nhóm hạch vùng đầu tiên tế bào bướu cho

di căn Do đó, tình trạng hạch nách di căn luôn ảnh hưởng xấu đến sống còncủa người bệnh Theo y văn, sống còn 5 năm khi không di căn hạch nói chung

là 83%, đối với 1–3 hạch di căn là 73%, 4–12 hạch di căn là 46%, còn đối với

13 hạch trở lên tỷ lệ sống còn giảm xuống còn khoảng 28% [51]

Hiện nay, hạch nách di căn được chia thành 3 mức độ, vùng di căn tronghạch < 0,2 mm, vùng hạch di căn 0,2–2 mm, vùng di căn hạch > 2 mm Hạchnách di căn có ý nghĩa trong tiên lượng và điều trị khi vùng di căn ≥ 2 mm trởlên Khi thực hành lâm sàng, chúng ta thường khó đánh giá di căn hạch trước

mổ khi vùng hạch di căn còn nhỏ, chưa thay đổi nhiều về mặt cấu trúc, để cóthể thấy được trên hình ảnh học và sờ thấy được trên lâm sàng [28], [60] Theonghiên cứu cắt ngang của tác giả Nguyễn Đỗ Thùy Giang tại bệnh viện ungbướu TP.Hồ Chí Minh năm 2008, với tổng số 3195 bệnh nhân ung thư vú giaiđoạn sớm, có khoảng 23,7% di căn hạch nách trên bệnh nhân không sờ thấyhạch trên lâm sàng, khoảng 40,1% ung thư vú giai đoạn I–II có di căn hạchnách sau mổ [2]

Chính vì thế, trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu đánh giánguy cơ di căn hạch, thậm chí có nhiều nghiên cứu còn xây dựng nên toán đồ(nomogram) để ứng hợp nguy cơ di căn hạch theo từng bệnh nhân Hầu hết cácnghiên cứu đều cho thấy, các yếu tố như kích thước bướu to, grad mô học cao,xâm lấn lympho mạch máu đều làm tăng nguy cơ di căn hạch nách Tuy nhiên,

ảnh hưởng của các phân nhóm sinh học đối với di căn hạch nách hiện nay vẫnchưa thống nhất giữa các nghiên cứu [59], [52], [48],[80], [62].

Vậy, câu hỏi đặt ra là: “Liệu phân nhóm sinh học có thật sự ảnh hưởngtới tình trạng di căn hạch nách trong ung thư vú giai đoạn sớm hay không?” Đểtrả lời câu hỏi này, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu “Di căn hạch náchtheo phân nhóm sinh học trong ung thư vú giai đoạn sớm” với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát tỷ lệ các phân nhóm sinh học và tỷ lệ di căn hạch nách trongung thư vú giai đoạn sớm

2 Khảo sát tỷ lệ di căn hạch nách theo các phân nhóm sinh học

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 DI CĂN HẠCH TRONG UNG THƯ VÚ

1.1.1 Phân chia hạch nách

Hạch nách được chia thành 3 nhóm, dựa vào mối liên quan với cơ ngực

bé Nhóm I nằm ngoài cơ ngực bé, nhóm II nằm ngay dưới cơ ngực bé, nhómIII nằm phía trong cơ ngực bé Bạch huyết sẽ dẫn lưu theo tuần tự nhóm I, II,III

Hạch nhóm I chia thành nhóm hạch bên, nhóm hạch dưới xương vai,nhóm hạch cơ ngực Nhóm hạch bên nằm gần bó mạch nách và thường nhậnbạch huyết từ chi trên Nhóm hạch dưới xương bả vai thường nằm dọc theođường đi của bó mạch ngực lưng, nhận bạch huyết theo sự phân nhánh củamạch máu này, đa số nhận bạch huyết vùng xương vai và thành ngực sau Nhómhạch ngực nằm dọc theo đường đi động mạch ngực ngoài và là trung tâm của

mô mỡ vùng nách, chủ yếu nhận bạch huyết từ tuyến vú Thông thường cáchạch bạch huyết nằm gần các mạch máu và gần cơ

Hạch nhóm II nằm trong mô mỡ sau cơ ngực bé, bao gồm cả hạchRotter’s và nhận bạch huyết từ hạch nhóm I

Hạch bạch huyết nhóm III nhận bạch huyết từ hạch nhóm II, sau đó đổvào thân bạch huyết dưới đòn và hạch trên đòn, hạch nhóm III còn gọi là nhómhạch dưới đòn [28]

1.1.2 Sự lan tràn ung thư vào hệ thống bạch huyết

Di căn theo đường bạch huyết đến hạch vùng là bước đầu trong quá trìnhlan tràn tế bào ung thư của hầu hết các bướu đặc Hạch vùng thường là vị trí di

căn đầu tiên Các tế bào ung thư có thể di chuyển theo đường bạch huyết sẵn

có hoặc theo các bạch mạch tân sinh

Hệ thống mạch bạch huyết là con đường tốt nhất cho tế bào ung thư dicăn Bạch mạch ban đầu có đường kính lớn hơn mao mạch, có màng đáy khônghoàn chỉnh, dòng chảy bạch huyết chậm, hằng định hơn dòng chảy của máu vàtương đương với dòng chảy của dịch khoang kẽ, vì thế tế bào ung thư dễ dàng

đi qua Tăng sinh mạch bạch huyết thường hiện diện trong quá trình lan tràn tếbào ung thư Gần đây có nhiều dấu ấn phân tử được ứng dụng để phát hiện tăngsinh bạch mạch Trong đó phải kể đến các chất như: podoplanin, prox–1,LYVE–1 Đây là những chất đặc hiệu cho nội mô mạch bạch huyết Mặc dù cơchế tăng sinh mạch bạch huyết chưa được biết rõ, nhưng các nghiên cứu gầnđây cho thấy, một số yếu tố tăng trưởng nội mạch như VEGF–C, VEGF–D cóvai trò quan trọng trong quá trình phát triển và tăng sinh bạch mạch, từ đó giúpcho tế bào ung thư có khả năng lan tràn đến hạch vùng của bướu Các nhànghiên cứu cũng hy vọng rằng, khi khám phá ra nguyên lý của tăng sinh bạchmạch, con người có thể ứng dụng phương pháp điều trị mới, hiệu quả hơn đểchống lại sự di căn của ung thư theo đường bạch huyết [50]

1.1.3 Di căn hạch trong ung thư vú

Di căn sớm vào hạch là một vấn đề thường gặp trong ung thư vú Tuynhiên, cơ chế cho quá trình này vẫn chưa được hiểu rõ Có thể do tăng sinhbạch mạch hoặc do sự xâm lấn vào mạch bạch huyết có sẵn của mô Trước đây,người ta cho rằng, di căn hạch là do các tế bào bướu xâm lấn và phá hủy thànhmạch bạch huyết Đồng thời, các nghiên cứu còn cho thấy, có sự liên quan giữatăng sinh bạch mạch trong u với di căn hạch và di căn xa Một vài nghiên cứu

sử dụng dấu ấn sinh học LYVE–1 để tìm sự tăng sinh bạch mạch trong môbướu, thông qua xét nghiệm hóa mô miễn dịch Các kết quả cho thấy, mức độ

biểu hiện LYVE–1 tăng ở mô ung thư vú, nhất là ở trường hợp có di căn hạchvùng so với mô vú thông thường Ngoài ra, LYVE–1 còn tăng cùng với các yếu

tố tăng trưởng nội mạch như VEGF–C và VEGF–D trên cùng một mô bướu

Ngoài LYVE–1, còn có dấu ấn sinh học VEGFR–3 Cho đến nay, khi

mô bướu được cố định trong paraffin, khả năng phát hiện tăng sinh bạch mạchchỉ có thể dựa vào 2 dấu ấn này Các nhà nghiên cứu cho rằng, có thể phươngpháp hóa mô miễn dịch của chúng ta hiện nay chưa đủ nhạy để phát hiện cácmạch bạch huyết trong bướu, vì thế cần nghiên cứu và tìm ra các phương phápmới hiệu quả hơn [50]

1.1.4 Các phương pháp đánh giá hạch trước mổ:

Trong thực hành lâm sàng, thường phối hợp khám lâm sàng, siêu âm,chọc hút hạch bằng kim nhỏ hoặc sinh thiết lõi kim hạch Siêu âm được thựchiện khi lâm sàng sờ chạm hoặc không sờ chạm hạch nách Chọc hút hạch bằngkim nhỏ hoặc sinh thiết hạch bằng lõi kim khi có dấu hiệu nghi ngờ hạch di căntrên siêu âm hoặc khám lâm sàng Việc chọc hút hoặc sinh thiết bằng lõi kimthường được thực hiện dưới hướng dẫn siêu âm Siêu âm phối hợp chọc húthạch bằng kim nhỏ có độ nhạy khoảng 25–87,2% Sinh thiết hạch bằng lõi kimdưới hướng dẫn siêu âm có độ nhạy thường cao hơn nhiều, khoảng 90–94%[28], [55]

Các phương tiện khác như CTscan, MRI, PET/CT thường ít được sửdụng trong đánh giá hạch trước mổ

1.2 PHÂN NHÓM SINH HỌC TRONG UNG THƯ VÚ

1.2.1 Các dấu ấn sinh học trong phân nhóm sinh học

1.2.1.2 Thụ thể nội tiết

Đặc điểm thụ thể estrogen (ER): biểu lộ 10–20% ở mô vú bình thường,

đóng vai trò sinh lý quan trọng kể cả trong thai kỳ và tuổi dậy thì đối với môtuyến vú [19] Thụ thể ER có 2 loại ER–α và ER–β Hai thụ thể này có một sốđặc điểm khác nhau ER–α biểu hiện chủ yếu ở tế bào biểu mô và mô đệm của

vú, tử cung, nhau thai, gan, thần kinh trung ương, xương ER–β biểu hiện chínhyếu ở tiền liệt tuyến, tinh hoàn, buồng trứng, lách, tuyến ức, da và các tuyếnnội tiết như: tuyến giáp, tuyến cận giáp, tuyến thượng thận, tụy Trong ung thư

vú, khi nội tiết tố estrogen gắn vào ER–α sẽ kích thích tế bào ung thư vú pháttriển Chính vì thế, ER–α được ứng dụng trong điều trị bằng liệu pháp nội tiết[66] Tỷ lệ ER–α (+) trong ung thư vú chiếm khoảng 60–80% Các thuốc kếthợp trực tiếp với thụ thể nội tiết chia làm 3 nhóm Nhóm có tác dụng đồng vận

và đối vận với thụ thể nội tiết ER (SERMS) như tamoxifen, raloxifen Nhóm

có tác dụng đối vận và làm biến đổi thụ thể nội tiết sau khi gắn kết (SERDS)như fulvestran Nhóm vừa có tác dụng của SERMS vừa có tác dụng của SERDSnhư bazedoxifene Trong thực hành lâm sàng, có khoảng 40% kháng điều trịnội tiết sau thời gian sử dụng Trong đó, 80% bệnh nhân kháng điều trị nội tiếtvẫn không thay đổi mức độ biểu hiện thụ thể nội tiết so với trước khi điều trịnội tiết [30], [61]

Đặc điểm thụ thể progesterone (PR): PR là thụ thể nội tiết giúp phát

triển tiểu thùy trong mô tuyến vú bình thường Thụ thể này có 2 loại: PR–A vàPR–B Trong đó, PR–A có vai trò trong quá trình phát triển của ung thư vú Tỷ

lệ PR dương tính khoảng 60–70% trong ung thư vú Mặc dù vai trò PR có phần

mờ nhạt hơn ER trong ung thư vú, nhưng các nghiên cứu gần đây cho thấy: PR

dường như đóng vai trò như một gen điều hòa hoạt động của ER Khi ER, PRcùng biểu hiện, tiên lượng bệnh tốt hơn nhóm bệnh nhân có ER (+), PR (-) Cơchế ảnh hưởng của PR đến hoạt động ER vẫn chưa thật sự rõ ràng Một số quanđiểm cho rằng, PR có vai trò như một thụ thể điều hòa tín hiệu xuôi dòng của

ER và làm giảm các tín hiệu tăng trưởng từ thụ thể ER Khi thụ thể PR (-), cáctín hiệu tăng trưởng tác động lên thụ thể ER sẽ trở nên mạnh hơn và lộ trình tínhiệu sẽ đi theo con đường khác, ví dụ như theo con đường tín hiệu của Her vàIGF–IR (hình 1.1) [24], [53], [61], [69]

Hình 1.1: Sự ảnh hưởng của PR đến hoạt động của ER

(Nguồn: Cui X., et al (2005), J Clin Oncol, 23 (30):7721–7735 [24])

Trong thực hành lâm sàng, ER và PR được xác định bằng hóa mô miễndịch Trước đây, có nhiều hệ thống đánh giá mức độ dương tính của thụ thể ER

và PR như hệ thống tính điểm của Remmele (1987), Mc Carty (1985), và Allred(1990) Trong đó, hệ thống tính điểm của Allred được sử dụng nhiều nhất trong

tế bào dương tính [66] Đến năm 2010, ASCO/CAP đưa ra hướng dẫn về tiêuchuẩn đánh giá mức độ dương tính của ER và PR Tiêu chuẩn này chỉ dựa vào

tỷ lệ phần trăm tế bào dương tính, ER và PR từ 1% trở lên được gọi là dươngtính (hình 1.2) [37] Ngoài ra, kể từ sau Hội nghị đồng thuận về ung thư vúSt.Gallen 2013 trở đi, mức độ dương tính của PR còn được chia thành dươngtính mạnh (≥20%) và dương tính yếu (1–19%), để ứng dụng trong cách chiaphân nhóm sinh học, cũng như trong tiên lượng và điều trị [34]

Hình 1.2: Đánh giá ER, PR theo hướng dẫn ASCO/CAP 2010

A: ER hoặc PR 0% B: ER hoặc PR 1% C: ER hoặc PR 10%

D: ER hoặc PR 30%, E: ER hoặc PR 60% F: ER hoặc PR 100%

(Nguồn: WHO classification of tumours of the breast, 4th edition [10])

1.2.1.2 Thụ thể HER 2

Đặc điểm thụ thể HER 2

HER 2 là một protein được tổng hợp bởi gen ERBB2, đây là một thụ thể

bề mặt tế bào và là một thành viên của gia đình EGFR, có cấu trúc tương tựRTK Thụ thể HER 2 bao gồm 3 thành phần: vùng kết nối phối tử ngoại bào(extracellular ligand–binding domain), vùng xuyên màng (transmembranedomain), vùng nội bào Thụ thể HER 2 không trực tiếp kết hợp với yếu tố tăngtrưởng do không có vùng kết nối với phối tử (ligand) Quá trình hoạt hóa thụthể này thông qua cơ chế nhị trùng hóa

Chức năng cơ bản của thụ thể HER 2 là hoạt hóa các lộ trình tín hiệu,giúp tế bào phân chia và phát triển MAPK được biết như một enzyme điềuchỉnh tín hiệu ngoại bào (ERKs), được kích hoạt bởi HER 2, có vị trí thượngnguồn của dòng thác tín hiệu vào nhân tế bào Khi được hoạt hóa, chúng sẽkhuếch đại tín hiệu đi vào nhân tế bào, làm thay đổi quá trình phiên mã, biểuhiện gen, kích thích quá trình phân bào và biệt hóa tế bào, ức chế tế bào chếttheo lập trình Ngoài ra còn có lộ trình PI3K/Akt cũng có chức năng tương tự.Khi tín hiệu từ thụ thể HER 2 truyền đến và kích hoạt PI3K, các tín hiệu từ đây

sẽ được truyền và kích hoạt Akt, dẫn đến ức chế tế bào chết theo lập trình vàkích thích tế bào phát triển Vì HER 2 là một gen tiền ung thư, nên khi biểuhiện quá mức hoặc khuếch đại sẽ dẫn đến tăng sinh tế bào không kiểm soát,sinh bướu, thúc đẩy bướu phát triển dẫn đến di căn (hình 1.3)

Khi có biểu hiện quá mức, màng tế bào có thể lên tới 3x106 thụ thể Ngoàiung thư vú, HER 2 còn có thể dương tính ở ung thư dạ dày, ung thư biểu môbuồng trứng, ung thư phổi không tế bào nhỏ, carcinôm tuyến mang tai, ung thư

tế bào chuyển tiếp của bàng quang

Trong ung thư vú, HER 2 biểu hiện quá mức khoảng 20–30% Trong đó,carcinôm ống tuyến vú có 40% biểu hiện quá mức HER 2, còn carcinôm tiểuthùy ít khi biểu hiện quá mức HER 2 [61], [66].

Hình 1.3: Cơ chế hoạt động của HER 2 và thuốc kháng HER 2

(Nguồn: Jones.K.L, et al (2009), Lancet Oncol, 10 (12): 1179–87 [44])

Theo khuyến cáo của Hội nghị đồng thuận về ung thư vú St.Gallen từnăm 2011 trở đi, bướu có thụ thể HER 2 dương tính sẽ được phân thành nhómLuminal B–HER 2 dương tính và HER 2 dương tính [35]

Xét nghiệm thụ thể HER 2

Có nhiều phương pháp xác định khuếch đại biểu hiện của HER 2 nhưphân tích gen, hóa mô miễn dịch, lai huỳnh quang tại chỗ (FISH), lai chất tạomàu tại chỗ (CISH) Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng, hóa mô miễn dịch

là phương pháp thường dùng nhất, vì tiện lợi và rẻ tiền Hiện nay, tiêu chuẩnđánh giá HER 2 dương tính dựa vào khuyến cáo của ASCO/CAP 2013 [74]

Hình 1.4: Hóa mô miễn dịch thụ thể HER 2

(Nguồn: The pathobiology of breast cancer [61])

Bướu có số điểm 0 hoặc 1+ thì không có biểu hiện quá mức HER–2,không có đáp ứng với điều trị nhắm trúng đích bằng kháng thể đơn dòng nhưTrastuzumab Khi bướu có số điểm 2+ cần xét nghiệm lai huỳnh quang tại chỗhoặc lai chất tạo màu tại chỗ hoặc phân tích gen (hình 1.3) HER 2 được địnhnghĩa là biểu hiện quá mức (dương tính) khi hóa mô miễn dịch 3+ hoặc FISHdương tính hoặc có khuếch đại trên phân tích gen [66]

1.2.1.3 Ki–67

Ki–67 là một protein trong nhân tế bào, muốn phát hiện protein này phảidùng một loại kháng thể đặc hiệu Kháng thể này được sản xuất từ dòng tế bàoLymphôm Hodgkin ở chuột đã được gây đáp ứng miễn dịch Cho đến nay, vẫnchưa hiểu rõ chức năng của protein này là gì

Ki–67 biểu hiện ở pha G1, S, G2 và M của chu trình tế bào, nhưng không

có ở pha G0 Sự biểu hiện này cũng thay đổi tùy theo pha Ở pha G, S có biểuhiện thấp, biểu hiện cao nhất ở quá trình phân bào Sự hiện diện Ki–67 có ở tất

cả tế bào của người, trong suốt chu trình tế bào và biến mất nhanh chóng saukhi tế bào kết thúc phân chia Vì thế, nó được xem như chất chỉ thị cho quátrình phân chia tế bào Ki–67 được ứng dụng như yếu tố tiên đoán và tiên lượng

Ví dụ, trong trường hợp carcinôm ống tuyến vú tại chỗ, khi biểu hiện Ki–67cao, thì sẽ có nguy cơ tái phát cao Trường hợp phân nhóm Tam âm, Ki–67biểu hiện cao, tiên đoán được khả năng đáp ứng với hóa trị cao nhưng tiênlượng bệnh rất xấu Trong phân nhóm sinh học, Ki–67 thường cao ở nhóm HER

2 dương tính và Tam âm, thấp ở phân nhóm Luminal A hoặc B [61]

Trong thực hành lâm sàng, người ta dùng phương pháp hóa mô miễn dịch

để đánh giá mức độ biểu hiện của Ki–67 Các tế bào có biểu hiện Ki–67 (dươngtính) sẽ bắt màu nâu Mức độ dương tính được xác định bằng tỷ lệ phần trăm

số nhân tế bào bắt màu trong mẫu mô được xét nghiệm, tỷ lệ này dao động từ0% đến 100% (Hình 1.5) [29]

Kể từ sau Hội nghị đồng thuận về ung thư vú St.Gallen 2011, mức độdương tính của Ki–67 chính thức được áp dụng để phân biệt Luminal A vàLuminal B–HER 2 âm tính

Hình 1.5: Mức độ dương tính của Ki–67

(Nguồn: Arima N., et al (2016), J Clin Pathol, 69:255–259 [11])

1.2.2 Phân nhóm sinh học ung thư vú

1.2.2.1 Quá trình hình thành và phát triển phân nhóm sinh học

Phân loại đầu tiên dựa vào nghiên cứu của Perou và Sorlie, thực hiệnnăm 2000 Nghiên cứu này đã chọn ra 1753 gen rồi phân cụm theo thứ bậc,nhằm giúp cho quá trình phân loại cuối cùng Từ 1753 gen, nhóm nghiên cứu

đã chọn ra 496 gen đầu tiên, dựa vào biểu hiện gen khác nhau từ 22 mẫu môbướu Sự khác biệt này thấy rõ giữa các bướu hơn là trên cùng một bướu Từ

đó, nhóm nghiên cứu không những xác định được mức độ biểu hiện gen ở mỗimẫu mô, mà còn phân thành 2 nhóm: lớp tế bào biểu mô bề mặt lòng ống bêntrong và lớp tế bào cơ biểu mô xung quanh Từ cách phân nhóm này, hai tácgiả chia mức độ biểu hiện gen thành các nhóm gen chi tiết hơn: nhóm gen cho

tế bào biểu mô lồng ống, nhóm gen biểu hiện quá mức ERBB2, nhóm gen liênquan đến tế bào biểu mô đáy, nhóm gen liên quan cụm giàu tế bào biểu mô đáy

Sau đó, các nhóm gen này được phân thành các phân nhóm khác nhau.Nhóm gen lòng ống được phân thành Luminal A, Luminal B, Luminal C Nhómgen biểu hiện quá mức ERBB2 được thành phân nhóm ERBB2+, nhóm genliên quan tế bào biểu mô đáy thành phân nhóm Basal like (dạng đáy), cụm giàu

tế bào biểu mô đáy thành nhóm giống tế bào vú bình thường Không dừng lại

ở đó, các nhóm này còn được đem đối chiếu lại với biểu hiện lâm sàng Sauhơn 4 năm theo dõi, nhóm Basel like và ERBB2+ có sống còn không bệnh táiphát và sống còn toàn bộ thấp nhất, nhóm Luminal C có sống còn xấu nhấttrong tất cả các nhóm Luminal, nhóm ERBB2+ và Luminal B có cùng biểu hiệngen liên quan đến tiên lượng xấu [60]

Sau khi công bố kết quả nghiên cứu này, nhiều nghiên cứu tiếp theo đượctiến hành để sàng lọc và mở rộng hơn phân loại ban đầu của Perou và Sorlie.Các phân nhóm sinh học bướu được phân chia chi tiết hơn dựa vào mức độ biểuhiện thụ thể ER, PR, HER 2, Ki–67, grad mô học Trước năm 2011, cách chiaphân nhóm sinh học dường như không thống nhất giữa các nghiên cứu [60]

Từ năm 2011, để dễ áp dụng trên thực hành lâm sàng, các chuyên giathống nhất chia phân nhóm sinh học dựa vào khuyến cáo của Hội nghị đồngthuận về ung thư vú St.Gallen Phân nhóm sinh học bao gồm 5 nhóm cơ bản:Luminal A, Luminal B–HER 2 âm tính, Luminal B–HER 2 dương tính, HER 2dương tính, Tam âm/dạng đáy Tuy nhiên, có một điểm đáng lưu ý, đó là cáchchia nhóm Luminal A và Luminal B–HER 2 âm tính có phần khác nhau giữaHội nghị năm 2011, năm 2013 và năm 2015 trở đi Điểm khác nhau giữa năm

2013 so với 2011 là: Luminal A chỉ bao gồm PR ≥ 20%, Ki–67 < 20% và cáctrường hợp có nguy cơ tái phát thấp (dựa vào phân tích gen), nhóm LuminalB–HER 2 âm tính bao gồm PR bất kỳ, Ki–67 bất kỳ và các trường hợp có nguy

cơ tái phát cao (dựa vào phân tích gen) Khác nhau giữa năm 2015 so với năm

2013 là cách chọn ngưỡng Ki–67 cho nhóm lumial A từ 20–29%, còn các nhóm

còn lại không có sự thay đổi [20], [34], [35].

Bảng 1.1: Sự khác nhau giữa phân nhóm sinh học theo Hội nghị đồng thuận về ung thư vú St.Gallen năm 2011 và 2013

nguy cơ tái phát thấp

HER 2 (-), Ki–67 >14%

ER (+), PR bất kỳ, HER 2 ), Ki–67 bất kỳ, nguy cơ tái

(-phát cao

HER 2 (+)

ER (+), PR bất kỳ, HER 2 (+),Ki–67 bất kỳ

TA 5 ER (-), PR (-), HER 2 (-) ER (-), PR (-), HER 2 (-)

A1: Luminal A B H(-)2: Luminal B–HER 2 âm tính

BH (+)3: Luminal B–HER 2 dương tính HER 2 (+)4: HER 2 dương tínhTA/đáy5: Tam âm

1.2.2.2 Đặc điểm chung của từng phân nhóm sinh học

Nhóm Luminal A: chiếm khoảng 30–60% trong tất cả các ung thư vú

xâm lấn Thường có biểu hiện cao ER–α, GATA3, X–box–binding protein 1,trefoil factor 3, hepatocyte nuclear factor 3, estrogen–regulated LIV–1 Độtbiến GATA3 thường xảy ra trên nhóm này và có liên quan đến tiên lượng tốt

Ở mức độ RNA và protein, Luminal A và B phân biệt nhau ở 2 quá trìnhsinh học: sự tăng sinh tế bào và hormone điều hòa liên quan Luminal So vớiLuminal A, Luminal B thường biểu hiện cao các gen và protein liên quan đếntăng sinh tế bào như: MKI–67 và AURKA, biểu hiện thấp các gen và proteinliên quan đến Luminal như: thụ thể progesterone và FOXA1 Tuy nhiên, biểuhiện gen của thụ thể estrogen thì tương đương nhau giữa 2 nhóm Biểu hiện gencủa thụ thể HER 2 giúp phân biệt giữa nhóm Luminal và không Luminal.

Ở mức độ DNA, Luminal A thường ít bị đột biến ở bộ gen và số lượngbản sao nhiễm sắc thể biến đổi cũng ít hơn Luminal B Ngoại trừ PIK3CA vàMAP3K, hai đột biến gen này thường xảy ra trên Luminal A hơn Còn với độtbiến GATA3 thì 2 nhóm tương đương nhau Đặc biệt, khoảng 6,3–7,8%Luminal A và 16,4–20,8% Luminal B có biểu hiện quá mức gen HER 2

Về mặt hình thái học, Luminal A thuộc nhóm biệt hóa tốt của carcinômống tuyến vú xâm nhập dạng không đặc hiệu, dạng ống, tiểu thùy cổ điển, dạngnhầy và dạng thần kinh nội tiết Trên lâm sàng, bướu thường nhỏ, grad mô họcthấp, ít xâm lấn lympho–mạch máu, ít thành phần trong ống lan rộng, tái phátthấp, thường tái phát di căn xương nhiều hơn các nhóm khác, thời gian sốngdài Nhìn chung Luminal A có tiên lượng tốt hơn nhóm Luminal B không cóHER 2 dương tính [25], [48], [58], [68], [71], [75], [78].

Nhóm Luminal B: Bướu to, bướu thường grad cao hơn Luminal A, xâm

lấn khoang mạch máu lymphô, hay cho tái phát hơn và tiên lượng xấu hơnLuminal A Tuy nhiên, tiên lượng tốt hơn nhóm không Luminal Luminal Bchia thành Luminal B–HER 2 âm tính và Luminal B–HER 2 dương tính

Luminal B–HER 2 âm tính: chiếm khoảng 20–30% Nhóm này có biểu

hiện của gen Luminal từ thấp đến trung bình, bao gồm cả ER (+) nhưng không

có HER 2 dương tính So với nhóm Luminal A thì nhóm này có tỷ lệ đột biếnp53 cao hơn Về mặt hình thái học, Luminal B–HER 2 âm tính thường có độbiệt hóa không tốt bằng Luminal A, giải phẫu bệnh thuộc dạng không đặc hiệu,đôi khi thuộc nhóm vi nhú xâm lấn Về hóa mô miễn dịch, thường có ER dươngtính, PR dương tính yếu hoặc âm tính, chỉ số Ki–67 cao Tuy nhiên, nhómLuminal B–HER 2 âm tính có thể được xem là một dạng biến thể của Luminal

A với độ phân bào cao, vì cả 2 nhóm này có cùng gen sinh ung chi phối Việcphân chia nhóm này thật sự chưa rõ ràng, trước đây ER (+) và HER 2 (-), chỉ

số Ki–67 từ 14% trở lên thì được đưa vào nhóm này Tuy nhiên, đến Hội nghịSt.Gallen 2015 thì các chuyên gia cho rằng ngưỡng Ki–67 nên được nâng lêntrên 20–29% [25], [48], [58], [68], [71], [75], [78]

Luminal B–HER 2 dương tính: đây có thể được xem là nhóm trung

gian, vừa mang đặc điểm nhóm Luminal vừa mang đặc điểm nhóm HER 2dương tính Có khoảng 50% bệnh nhân có thụ thể HER 2 dương tính thuộcnhóm này Nhóm này thường có biểu hiện gen GATA3, BCL2, ESR1 và độtbiến gen GATA3 Bướu thường có grad 2–3, giảm đáp ứng với điều trị nội tiết

so với Luminal A và Luminal B–HER 2 âm tính Luminal B–HER 2 dương tínhthường cho tái phát tại chỗ hơn so với nhóm HER 2 dương không Luminal.Theo chứng cứ tiền lâm sàng, bướu có biểu hiện cùng lúc HER 2 (+) và ER (+)thường tăng khả năng kháng điều trị nội tiết Việc điều trị phối hợp ức chế thụthể HER 2 với thụ thể nội tiết ER cho thấy có hiệu quả hơn so với chỉ ức chếthụ thể nội tiết ER Ngoài ra, khi bướu có thụ thể nội tiết dương tính sẽ tăngkhả năng sống còn lên 40% so với thụ thể nội tiết âm tính trong nhóm bệnhnhân có thụ thể HER 2 dương tính Nhóm Luminal B–HER 2 dương tính còn

có thể chia thành ER (+), PR (+), HER 2 (+) và ER (+), PR (-), HER 2 (+), vì

mỗi nhóm này có đặc điểm lâm sàng khác nhau Biều hiện của PR (+) thườnglàm giảm nguy cơ tử vong hơn so với PR (-) [25], [48], [58], [68], [71], [75],[78].

Nhóm HER 2 dương tính: lâm sàng thường có bướu to, grad mô học

cao, thường cho di căn tạng và tiên lượng xấu

Ở mức độ ARN và protein, nhóm HER 2 dương tính thường chứa nhiềugen và protein liên quan đến biểu hiện quá mức thụ thể HER 2 như:ERBB2/Her2 và GRB7 Biểu hiện thấp hoặc không biểu hiện ER, biểu hiệnthấp các gen và protein liên quan đến dạng đáy (keratin 5 và FOXC1)

Ở mức độ DNA, khoảng 71% bướu trong nhóm này có đột biến p53 vàkích hoạt liệu trình tín hiệu tyrosine kinase như FGFR4, EGFR và HER 2.Khoảng 39% bướu có đột biến PIK3CA Đặc biệt bướu thuộc nhóm này có tỷ

lệ cao bị đột biến gen liên quan đến protein APOBEC3B, protein này đảmnhiệm chức năng kiểm soát tăng trưởng hoặc chu trình tế bào, khi đột biến nàyxảy ra sẽ sinh ra nhiều loại ung thư

Hình thái học, nhóm HER 2 dương tính thường có loại giải phẫu bệnh làcarcinôm ống tuyến vú xâm nhập dạng không đặc hiệu, và một số dạng đặchiệu cho ER (-) như: dạng đỉnh tiết, carcinôm tiểu thùy xâm lấn đa dạng Có sựtrùng lấp không hoàn toàn giữa các nhóm HER 2 dương tính khi phân tích gen

và hóa mô miễn dịch [25], [48], [58], [68], [71], [75], [78].

Nhóm Tam âm/dạng đáy: So với các nhóm khác thì nhóm này thường

gặp trên nhóm bệnh nhân trẻ tuổi, người Mỹ latinh, tiền mãn kinh Nguy cơ đốivới nhóm này là phụ nữ có kinh sớm, tỷ số vòng eo/vòng mông cao, ít cho con

bú và sinh nhiều con Không giống như Luminal A, sinh nhiều con, sinh con

đủ tháng lúc trẻ tuổi là các yếu tố bảo vệ Đối với ung thư vú dạng đáy, các yếu

tố này lại tăng nguy cơ ung thư Nhóm Tam âm thường sử dụng thay thế chodạng đáy khi chỉ xét nghiệm bằng hóa mô miễn dịch Vì nhóm dạng đáy thường

được xác định bằng phân tích gen Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy, việc sửdụng xét nghiệm hóa mô miễn dịch CK 5/6 và EGFR có thể giúp xác định nhómdạng đáy rất tốt Theo dữ liệu hiện nay, muốn xác định nhóm dạng đáy bằnghóa mô miễn dịch, có thể xét nghiệm ER, PR, HER 2, CK5, có hoặc khôngEGFR Thường xác định là nhóm dạng đáy khi ER (-), PR (-), HER 2 (-), CK

5 (+) và EGFR (+)

Nhóm Tam âm/dạng đáy là nhóm rất đa dạng về mặt sinh học TheoLehmann và cộng sự, nhóm này có thể chia thành 6 phân nhóm khác nhau: dạngđáy 1, dạng đáy 2, dạng miễn dịch (immunomodulatory), dạng trung mô(mesenchymal), dạng gốc trung mô (mesenchymal stem–like) và dạng thụ thểandrogen Luminal (luminal androgen receptor) [46] Mỗi phân nhóm nhỏ này

có đặc tính biểu hiện gen và đáp ứng với hóa trị là khác nhau Nhóm dạng đáy

1 có đáp ứng tốt nhất với hóa trị tân hỗ trợ (52%), nhóm dạng đáy 2 và dạngthụ thể androgen Luminal có tỷ lệ đáp ứng thấp nhất (0% và 10%)

Tam âm: được xác định khi ER (-), PR (-), HER 2 (-) trên hóa mô miễn

dịch và có sự trùng lắp không hoàn toàn với nhóm dạng đáy khi phân tích gen

Về hình thái học, nhóm này thuộc dạng không đặc hiệu, và các dạng đặc hiệukhác đối với ER (-) như: carcinôm bọc dạng tuyến, dạng chế tiết, dạng chuyểnsản, carcinôm có đặc điểm dạng tủy Nhóm Tam âm thường gặp ở người trẻtuổi, grad cao, bướu phát triển nhanh, thường xảy ra ung thư vú 2 bên hơn cácnhóm còn lại, ít khi đa ổ trên cùng một vú, ít xâm lấn khoang lymphô–mạchmáu, đáp ứng tốt với hóa trị nhưng tái phát nhanh, khả năng cho nguy cơ di căn

xa và tử vong trong vòng 3–5 năm là rất cao Vị trí di căn thường gặp trên bệnhnhân Tam âm là xương và phổi [25], [48], [58], [68], [71], [75], [78]

Dạng đáy: có tính đa dạng về chỉ số mô học, đột biến gen, đáp ứng hóa

trị Nhóm dạng đáy khi phân tích gen thường có biểu hiệu đặc tính của tế bàobiểu mô đáy như keratin 5 và 17 Khoảng 82% có đột biến gen p53 và hầu hếtdương tính với keratin 5/6 và 17 Về hình thái học, thường grad cao, bướu to.Đáng chú ý, có một phân nhóm nhỏ trong nhóm này có grad mô học thấp và cótiên lượng tốt hơn, đó là carcinôm bọc dạng tuyến và carcinôm dạng chế tiết.Đối với dạng chế tiết có đột biến chuyển đoạn t (12;15) (p13;q25) của genETV6–NTRK3 và carcinôm bọc dạng tuyến có đột biến chuyển đoạn nhiễmsắc thể t (6;9) (q22–23;p23–24) của gen MYB–NFIB

Ở mức độ RNA và protein, nhóm này có biểu hiện cao các gen liên quanđến tăng sinh tế bào (MKI–67) và các yếu tố đặc trưng cho tế bào biểu mô đáycủa da như: laminin, fatty acid–binding protein 7, keratin (5,14,17) Biểu hiệnmức độ trung bình các gen liên quan đến HER 2, biểu hiện rất thấp gen liênquan đến Luminal

Ở mức độ DNA, nhóm này có nhiều đột biến trên bộ gen, hầu hết là dạnghypomethylated, 80% có đột biến TP53, chỉ có 9% đột biến PIK3CA Đột biếngen BRCA1 cũng thường gặp trên nhóm này Có khoảng 2,1–17,4% có biểuhiện quá mức HER 2 trên nhóm dạng đáy này

Về hình thái học, nhóm Tam âm/dạng đáy thường có giải phẫu bệnh làcarcinôm ống tuyến vú xâm nhập dạng không đặc hiệu, và các dạng đặc hiệukhác đối với ER (-) như: dạng nang tuyến, dạng chế tiết, dạng chuyển sản,carcinôm có đặc điểm dạng tủy [25], [48], [58], [68], [71], [75], [78]

1.2.2.3 Ứng dụng trong điều trị và tiên lượng ung thư vú giai đoạn sớm

theo phân nhóm sinh học Nhóm Luminal

Nhìn chung, bướu Luminal thường có tiên lượng tốt hơn các phân nhómsinh học khác, đáp ứng tốt với điều trị nội tiết nhưng kém đáp ứng với hóa trị.Điều trị nội tiết hỗ trợ trên nhóm này có thể giảm nguy cơ di căn xa khoảng40% [38] Trong đó, Luminal A thường có đáp ứng tốt với liệu pháp nội tiếthơn nhưng lại đáp ứng kém với hóa trị hơn nhóm Luminal B Tỷ lệ đáp ứnghoàn toàn về giải phẫu bệnh sau hóa trị tân hỗ trợ bằng anthracycline/taxanetrên nhóm Luminal A là 3%, Luminal B là 16% Theo y văn, khi PR (-) hoặcHER 2 (+) cùng lúc với ER (+), tỷ lệ đáp ứng nội tiết sẽ giảm Điều này lý giảimột phần nguyên nhân vì sao Luminal B đáp ứng kém với liệu pháp nội tiếthơn Luminal A Ngoài đáp ứng kém với liệu pháp nội tiết, tình trạng PR (-) cònlàm tăng nguy cơ tái phát và giảm tỷ lệ sống còn Chính vì thế, Luminal Athường được sử dụng liệu pháp nội tiết còn Luminal B thường áp dụng phốihợp hóa trị và liệu pháp nội tiết kết hợp trong điều trị Đặc biệt, nếu thuộcLuminal B–HER 2 dương tính còn phối hợp thêm thuốc kháng HER 2 cùng vớiliệu pháp nội tiết và hóa trị [14], [25], [58], [63]

Ngoài ra, đối với bướu Luminal thường có đáp ứng tốt với điều trị bằngthuốc kháng sinh mạch như bevacizumab, cho nên đối với bệnh ung thư vú dicăn thuộc phân nhóm Luminal, có thể phối hợp bevacizumab với hóa trị để cảithiện khả năng sống còn không bệnh tiến triển

Năm 2012, thuốc ức chế mTOR như everolimus được sử dụng phối hợpvới exemestane để điều trị các trường hợp Luminal tái phát với điều trị tiêuchuẩn

Luminal A thường ít cho tái phát tại chỗ và tái phát di căn xa Vị trí tái

tạng Các nhóm còn lại thường cho di căn tạng có hoặc không di căn xương.Đối với ung thư vú giai đoạn sớm, nhóm Luminal B thường có tiên lượng xấuhơn nhóm Luminal A về sống còn 5 năm và 10 năm [25], [58].

Nhóm HER 2 dương tính

Nhóm HER 2 thường có tiên lượng xấu, nhạy với hóa trị nhómanthracycline và taxane, thường đáp ứng với hóa trị tân hỗ trợ tốt hơn nhómLuminal Cũng giống với với nhóm Tam âm/dạng đáy, thường cho tái phát sớm,cải thiện sống còn khi có hóa trị Tuy nhiên, ngoài hóa trị tiêu chuẩn, việc phốihợp thuốc kháng HER 2 đang là phác đồ đầu tay trong điều trị Bên cạnh đó,việc phối hợp cả hai thuốc kháng HER 2 đem lại kết quả tốt hơn so với 1 thuốckháng HER 2 Tuy nhiên, không phải tất cả các trường hợp nào cũng đáp ứngtốt với thuốc kháng HER 2 Một số nghiên cứu gần đây cho thấy, các đột biếnmất chức năng của PTEN và quá trình điều hòa làm tăng thụ thể CXCR4 có thể

là đích nhắm mới, để ứng dụng điều trị các trường hợp không đáp ứng vớikháng HER 2 và hứa hẹn việc phối hợp thuốc nhắm trúng đích trong tương lai[25], [58]

Nhóm HER 2 thường cho tái phát tại chỗ nhiều nhất, tái phát di căn xagần như tương đương giữa Luminal B, HER 2 và Tam âm Nhóm HER 2 cũngthường cho di căn thần kinh trung ương [25], [58]

Nhóm Tam âm/dạng đáy

Do đặc tính phát triển nhanh và tái phát sớm nhưng lại đáp ứng tốt vớihóa trị, nên các bướu thuộc nhóm này thường sử dụng phác đồ hóa trị mạnh tayngay từ đầu Thuốc lựa chọn hàng đầu trong hóa trị là taxan và anthracycline.Ngoài hóa trị tiêu chuẩn, ngày nay có vài nghiên cứu về vai trò của đột biếngen EGFR, BRCA trong điều trị ung thư vú Tam âm/dạng đáy Trong đó, năm

2018, thuốc ức chế PARP (olaparib) đã được FDA chấp thuận trong điều trị

ung thư vú di căn có đột biến gen BRCA, có HER 2 âm tính Bướu dạng đáythường tái phát tại chỗ, di căn tạng trong vòng 5 năm [25], [58].

Sống còn đối với các phân nhóm sinh học trong ung thư vú

Về mặt tiên lượng, sống còn giảm dần từ Luminal A, Luminal B, HER 2dương tính đến nhóm Tam âm/dạng đáy (hình 1.4) Theo nghiên cứu gần đây

về ung thư vú chưa di căn, tỷ lệ sống còn không bệnh tiến triển 5 năm của cácphân nhóm Luminal A, B, HER 2 (+), Tam âm lần lược là 87,7%, 80,1 %,77,8%, 80,1% Sống còn toàn bộ 5 năm lần lược là 93,9%, 89,2%, 80,5 và83,8% [57]

Hình 1.6: Đặc điểm tiên lượng các phân nhóm sinh học

(Nguồn: Dai X., et al (2015), Am J Cancer Res, 5 (10): 2929–2943 [25])

1.2.3 Một số nghiên cứu về ảnh hưởng của phân nhóm sinh học tới tình trạng di căn hạch

Cho đến nay, có nhiều nghiên cứu đánh giá nguy cơ di căn hạch dựa vàophân nhóm sinh học Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy: nhóm Tam âm/dạngđáy không làm tăng nguy cơ di căn hạch Tuy nhiên, nguy cơ di căn hạch giữacác nhóm còn lại thì không hoàn toàn thống nhất Một số cho rằng Luminal Acho di căn hạch nhiều hơn, một số khác lại cho thấy Luminal B hoặc HER 2dương tính cho di căn hạch nhiều hơn, thậm chí một số cho rằng phân nhómsinh học không ảnh hưởng đến di căn hạch

Theo nghiên cứu của Crabb và cộng sự (2008, Hoa Kỳ), khi so sánh vớinhóm Luminal, nhóm dạng đáy có khuynh hướng ít cho di căn hạch Khôngtìm thấy sự khác biệt đối với các phân nhóm còn lại về nguy cơ di căn hạch[23]

Theo nghiên cứu của Zhou và cộng sự (2012, Trung Quốc), phân nhómsinh học là yếu tố nguy cơ độc lập đối với di căn hạch Trong đó, nhóm Luminal

A và Luminal B cho di căn hạch nhiều hơn nhóm Tam âm, nhóm HER 2 dươngtính không tăng nguy cơ di căn hạch so với nhóm Tam âm trong ung thư vúgiai đoạn sớm [80]

Theo nghiên cứu của Gangi và cộng sự (2014, Hoa Kỳ), nhóm Tam âm

và Luminal A ít di căn hạch hơn Luminal B và HER 2 dương tính Tuy nhiên,nghiên cứu này gộp chung nhóm Luminal A và Luminal B–HER 2 âm tínhthành nhóm Luminal A, còn Luminal B chỉ gồm Luminal B–HER 2 dương tính[31]

Theo nghiên cứu của Mattes và cộng sự (2015, Hoa Kỳ), phân nhóm sinhhọc là yếu tố tiên lượng độc lập đối với di căn hạch Trong đó, nhóm Tam âm

ít cho di căn hạch hơn nhóm có nội tiết dương và HER 2 âm Tuy nhiên, không

có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các phân nhóm sinh học đối với di cănhạch [52].

Theo nghiên cứu của Liu và cộng sự (2017, Trung Quốc), phân nhómsinh học có ảnh hưởng tới tình trạng di căn hạch Trong đó, tỷ lệ hạch âm tính

ở nhóm Tam âm và Luminal A cao hơn so với nhóm Luminal B và HER 2dương [48]

Theo nghiên cứu của Dihge và cộng sự (2017, Thụy Điển) khi so sánhvới nhóm Luminal A, nhóm Tam âm ít nguy cơ di căn hạch hơn Còn nhómLuminal B và HER 2 dương tính có khuynh hướng ít di căn hạch hơn Luminal

A nhưng không mang ý nghĩa [26]

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhân nữ được chẩn đoán ung thư vú giai đoạn sớm, được điềutrị tại bệnh viện Ung Bướu TP.Hồ Chí Minh giai từ 01/2017 đến 12/2017

d: Sai số cho phép : 0,05

Z: Hệ số tin cậy, với độ tinh cậy 95% => Z = 1.96

Vậy, cỡ mẫu phải lấy tử 369 mẫu trở lên

2.1.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh

Bệnh nhân nữ được chẩn đoán ung thư vú dạng carcinôm tuyến vú xâmnhập, giai đoạn sớm, có nạo hạch nách và đánh giá di căn hạch nách sau phẫuthuật

2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ

 Bệnh nhân đã hóa trị tiền phẫu hoặc phẫu thuật vùng nách hoặc xạ trịvùng nách trước đó

 Bệnh nhân ung thư vú 2 bên

 Bênh nhân không đầy đủ thông tin về lâm sàng, cận lâm sàng trên hồ sơ.

 Bệnh nhân không lấy đủ số hạch nách (<10 hạch)

 Đánh giá trước mổ từ giai đoạn T3N0M0 và giai đoạn III trở lên

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang.

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

Từ những trường hợp ung thư vú được điều trị tại khoa Ngoại 4 bệnhviện Ung bướu TP.Hồ Chí Minh từ 1/2017–12/2017, chúng tôi chọn ra tất cảcác trường hợp thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu và tiêu chuẩn loại trừ

Chúng tôi sử dụng phiếu thu thập số liệu in sẵn, ghi nhận lại các thôngtin sau từ hồ sơ bệnh án:

 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư vú

 Đặc điểm giải phẫu bệnh, hóa mô miễn dịch

Ung thư vú xâm nhập giai đoạn sớm

 Là ung thư biểu mô tuyến vú dạng xâm nhập, được chẩn đoán thôngqua lâm sàng, hình ảnh học, giải phẫu bệnh

 Đánh giá giai đoạn dựa vào AJCC 2010 phiên bản thứ 7 Giai đoạnsớm là giai đoạn I,II ngoại trừ T3N0M0 [21], [32], [67], [77] (Phụlục 2)