Đánh giá sống còn ung thư vú còn mổ được có hóa trị tân hỗ trợ

Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minhhiệu quả của hóa trị tân hỗ trợ đối với các trường hợp UTV còn mổ được [13],[15], tuy nhiên khi theo dõi thời gian dài và đánh giá tình trạng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ THANH HUY

ĐÁNH GIÁ SỐNG CÒN UNG THƢ VÚ CÒN MỔ ĐƢỢC

LỜI CAM ĐOAN.

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi.Các số liệu sử dụng phân tích trong luận văn có nguồn gốc rõ ràng, đã công

bố theo quy định Các kết quả nghiên cứu trong luận án do tôi tự tìm hiểu,phân tích một cách trung thực, khách quan và phù hợp với thực tiễn của ViệtNam Các kết quả này chƣa từng đƣợc công bố trong bất kì nghiên cứu nàokhác

Học viên cao học

LÊ THANH HUY

MỤC LỤC

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các bảng, biểu đồ, hình ảnh

Danh mục các chữ cái viết tắt

Bảng đối chiếu thuật ngữ Anh Việt

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU: 2

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Phân nhóm mô học ung thư vú 3

1.2 Xếp giai đoạn lâm sàng 7

1.3 Hóa trị tân hỗ trợ trong điều trị ung thư vú 10

1.4 Đáp ứng điều trị hóa trị tân hỗ trợ 13

1.5 Phẫu thuật ung thư vú 17

1.7 Biến chứng độc tính của quá trình điều trị 21

1.8 Tái phát và di căn xa 25

1.9 Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ 26

1.10 Những xu hướng nghiên cứu hiện nay 27

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 30

2.3 Đạo đức nghiên cứu 37

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 Đặc điểm chung nghiên cứu 38

3.3 Đặc điểm điều trị 43

3.4 Phân tích đơn biến các yếu tố tác động lên kết quả đáp ứng điều trị 47

3.5 Theo dõi kết quả điều trị 54

3.6 Phân tích đơn biến các yếu tố tác động lên sống còn 59

3.7 Sống còn theo phân nhóm sinh học và đáp ứng MBH 69

3.8 Phân tích đa biến các yếu tố tác động lên sống còn không bệnh 69

3.9 Phân tích đa biến các yếu tố tác động lên sống còn toàn bộ 70

Chương 4 BÀN LUẬN 71

4.1 Đặc điểm chung nghiên cứu, bệnh học, sinh học 71

4.2 Đặc điểm điều trị 73

4.3 Đặc điểm đáp ứng điều trị và kết quả theo dõi 78

KẾT LUẬN 91

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Phụ lục 1: Một số phác đồ hóa trị tân hỗ trợ thường sử dụng

Phụ lục 2: Tiêu chuẩn RECIST 1.1

Phụ lục 3: Một số tác dụng phụ quá mức thường gặp CTCAE 4.0

Phụ lục 4: Phiếu thu thập số liệu

Phụ lục 5: Danh sách bệnh nhân thu thập số liệu

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Phân nhóm sinh học bướu 5

Bảng 1.2: Xếp giai đoạn lâm sàng 9

Bảng 3.1: Đặc điểm hạch vùng 39

Bảng 3.2: Xếp giai đoạn lâm sàng bướu nguyên phát và hạch nách 40

Bảng 3.3: Phương pháp chẩn đoán 40

Bảng 3.4: Nhũ ảnh học trước điều trị 41

Bảng 3.5: Đặc điểm sinh học bướu 42

Bảng 3.6: Đặc điểm độc tính hóa trị và can thiệp điều trị hỗ trợ 44

Bảng 3.7: Điều trị phẫu thuật sau hóa trị tân hỗ trợ 45

Bảng 3.8: Biến chứng phẫu thuật 46

Bảng 3.9: Xạ trị bổ túc và nội tiết hỗ trợ 46

Bảng 3.10: Đáp ứng lâm sàng theo đặc điểm chung 47

Bảng 3.11: Đáp ứng lâm sàng theo bệnh học bướu 47

Bảng 3.12: Đáp ứng lâm sàng theo độ mô học, nhóm sinh học bướu 48

Bảng 3.13: Đáp ứng lâm sàng theo hóa trị tân hỗ trợ 48

Bảng 3.14: Đáp ứng hạch nách sau phẫu thuật theo đặc điểm chung 49

Bảng 3.15: Đáp ứng hạch nách sau phẫu thuật theo bệnh học bướu 50

Bảng 3.16: Đáp ứng hạch nách theo độ mô học, nhóm sinh học bướu 50

Bảng 3.17: Đáp ứng hạch nách theo hóa trị tân hỗ trợ 51

Bảng 3.18: Đáp ứng MBH theo đặc điểm chung 51

Bảng 3.19: Đáp ứng MBH theo bệnh học bướu 52

Bảng 3.20: Đáp ứng MBH theo độ mô học, nhóm sinh học bướu 52

Bảng 3.21: Đáp ứng MBH theo hóa trị tân hỗ trợ 53

Bảng 3.22: Kết quả theo dõi 54

Bảng 3.23: Biến chứng tại chỗ 54

Bảng 3.24: Đặc điểm tái phát 55

Bảng 3.25: Đặc điểm di căn xa 56

Bảng 3.26: Điều trị sau tái phát, di căn xa 57

Bảng 3.27: Đặc điểm SCKB 57

Bảng 3.28: Đặc điểm SCTB 58

Bảng 3.29: SCKB theo đặc điểm chung 59

Bảng 3.30: SCKB theo bệnh học bướu 59

Bảng 3.31: SCKB theo độ mô học, nhóm sinh học bướu 60

Bảng 3.32: SCKB theo điều trị 60

Bảng 3.33: SCKB theo đáp ứng điều trị 61

Bảng 3.34: SCTB theo đặc điểm chung 64

Bảng 3.35: SCTB theo bệnh học bướu 64

Bảng 3.36: SCTB theo độ mô học, nhóm sinh học bướu 65

Bảng 3.37: SCTB theo điều trị 65

Bảng 3.38: SCTB theo đáp ứng điều trị 66

Bảng 3.39: Sống còn theo phân nhóm sinh học và đáp ứng MBH 69

Bảng 3.40: Mô hình hồi quy các yếu tố tác động lên SCKB 69

Bảng 3.41: Mô hình hồi quy các yếu tố tác động lên SCTB 70

Bảng 4.1: So sánh tuổi, nhóm tuổi thường gặp carcinôm vú 71

Bảng 4.2: So sánh nhóm phác đồ hóa trị tân hỗ trợ 74

Bảng 4.3: So sánh độc tính hóa trị tân hỗ trợ 75

Bảng 4.4: So sánh phương pháp phẫu thuật sau hóa trị tân hỗ trợ 77

Bảng 4.5: So sánh đáp ứng lâm sàng sau kết thúc hóa trị 79

Bảng 4.6: Đáp ứng hạch nách thử nghiệm lâm sàng NSABP B18 80

Bảng 4.7: Phác đồ anthracyclin + taxane và đáp ứng MBH 83

Bảng 4.8: Tái phát, di căn, sống còn qua các nghiên cứu 83

Bảng 4.9: pCR với sống còn theo nhóm sinh học của Minckwitz 87

DANH MỤC BIỂU ĐỒ.

Biểu đồ 2.1: Quy trình điều trị 36

Biểu đồ 3.1: Phân bố nhóm tuổi 38

Biểu đồ 3.2: Tình trạng kinh nguyệt 38

Biểu đồ 3.3: Vị trí bướu nguyên phát 39

Biểu đồ 3.4: Giai đoạn lâm sàng bệnh 40

Biểu đồ 3.5: Độ mô học bướu 41

Biểu đồ 3.6: Phân nhóm sinh học bướu 42

Biểu đồ 3.7: Phác đồ điều trị hóa trị tân hỗ trợ 43

Biểu đồ 3.8: Đáp ứng lâm sàng hóa trị tân hỗ trợ 45

Biểu đồ 3.9: Phân bố di căn xa 56

Biểu đồ 3.10: Đường biểu diễn sống còn không bệnh 57

Biểu đồ 3.11: Đường biểu diễn sống còn toàn bộ 58

Biểu đồ 3.12: Đáp ứng lâm sàng sau kết thúc HT và SCKB 62

Biểu đồ 3.13: Đáp ứng hạch nách sau PT và SCKB 63

Biểu đồ 3.14: Đáp ứng MBH và SCKB 63

Biểu đồ 3.15: Đáp ứng lâm sàng sau kết thúc HT và SCTB 67

Biểu đồ 3.16: Đáp ứng hạch nách sau PT và SCTB 68

Biểu đồ 3.17: Phương pháp phẫu thuật và SCTB 68

DANH MỤC HÌNH.

Hình 1.1: Mức độ biệt hóa tốt (grad 1) 4Hình 1.2: Mức độ biệt hóa trung bình (grad 2) 4Hình 1.3: Mức độ biệt hóa kém (grad 3) 5

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AJCC American Joint Committee on Cancer

ASCO American Society of Clinical Oncology

BIRADS Breast Imaging Reporting and Data System

cPD Clinical progressive disease

cPR Clinical partial response

cSD Clinical stable disease

CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse

Events

ĐNTGBĐ Đoạn nhũ tận gốc biến đổi

ĐNTKD Đoạn nhũ tiết kiệm da

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group

FISH Fluorescence in situ hybridization

G-CSF Granulocyte-colony stimulating factor

Her2 Human epidermal growth factor receptor 2

HMMD Hóa mô miễn dịch

NCCN National Comprehensive Cancer NetworkNCI National Cancer Institute

PARP Poly (ADP-ribose) polymerase

pCR Pathological complete response

PTBTV Phẫu thuật bảo tồn vú

RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumor

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH-VIỆT

American College of Radiology Hiệp hội điện quang Hoa Kì

American Joint Committee on Cancer Ủy ban hỗn hợp Ung thư Hoa KìAmerican Society of Clinical Oncology Hội Ung thư học lâm sàng Hoa KìBreast Imaging Reporting and Data

System

Hệ thống thông tin hình ảnh tuyếnvú

Clinical complete response Đáp ứng lâm sàng hoàn toàn

Clinical partial response Đáp ứng lâm sàng một phần

Clinical progressive disease Lâm sàng bệnh tiến triển

Clinical stable disease Lâm sàng bệnh không thay đổiCommon Terminology Criteria for

Adverse Events

Phân loại thuật ngữ tác dụng phụthường gặp

Computed Tomography Chụp cắt lớp vi tính

Eastern Cooperative Oncology Group Nhóm hợp tác Ung thư phương

Tây

phẩm Hoa KìFine Needle Aspiration Chọc hút tế bào kim nhỏ

Human epidermal growth factor

receptor 2

Thụ thể tăng trưởng biểu mô 2 ởngười

Left ventricular ejection fraction Phân suất tống máu thất trái

Magnetic Resonance Imaging Chụp cộng hưởng từ

National Cancer Institute Viện nghiên cứu Ung thư quốc giaNational Comprehensive Cancer

Network

Mạng lưới ung thư quốc gia HoaKì

Pathological complete response Đáp ứng mô bệnh học hoàn toànProgesterone receptor Thụ thể progesteron

Response Evaluation Criteria in Solid

Tumor

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng trênbướu đặc

Tumor micro invasive Khối u vi xâm lấn

World health organisation Tổ chức Y tế thê giới

số này cao gấp bốn lần ở các nước phát triển Tại Hoa Kỳ, trung bình hàngnăm phát hiện hơn 230.000 trường hợp, chiếm 14% các trường hợp ung thưmới được chẩn đoán Bên cạnh đó, UTV là nguyên nhân gây tử vong hàngnăm đứng thứ năm trong số các bệnh ung thư (522.000 trường hợp), lànguyên nhân tử vong do ung thư hàng đầu ở nữ giới tại các nước đang pháttriển Tỷ lệ mắc mới và tử vong tăng hơn 18% so với số liệu thông kêGlobocan 2008 và ước tính đến năm 2030, trung bình hàng năm thế giới sẽ cóthêm 3,2 triệu mới mắc UTV.[77]

Ung thư vú hiện nay được coi là bệnh lý toàn thân, điều trị yêu cầu có

sự phối hợp đa mô thức bao gồm: phẫu trị, hóa trị, xạ trị, nội tiết và chăm sócgiảm nhẹ Nhiều loại thuốc thế hệ mới đã được ứng dụng điều trị mang lạihiệu quả cao, sự phát triển của các thế hệ máy xạ trị mới giúp kiểm soát tốthơn bệnh tại chỗ, tại vùng, giảm thiểu tái phát và biến chứng cho bệnh nhân.Dẫu vậy phẫu thuật vẫn đóng vai trò then chốt trong việc điều trị tổn thương

vú ác tính ban đầu, các phương pháp được áp dụng rộng rãi hiện nay gồmđoạn nhũ tận gốc biến đổi, các phẫu thuật mang tính thẩm mĩ cao như đoạnnhũ tiết kiệm da, tiết kiệm núm vú kèm tái tạo tức thì, phẫu thuật bảo tồn vú.Thông thường UTV giai đoạn sớm, điều trị tiêu chuẩn bao gồm phẫu thuật vúkèm điều trị hỗ trợ

Hóa trị trước phẫu thuật hay hóa trị tân hỗ trợ với mong muốn giảm thểtích khối bướu sau khi kết thúc liệu trình điều trị, tạo thuận lợi cho phẫu thuật

vú mang tính thẩm mĩ, giảm biến chứng sau phẫu thuật Ngoài ra việc đánhgiá đáp ứng của bướu và hạch nách đối với hóa trị tân hỗ trợ còn giúp ích chotiên lượng điều trị sau này Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minhhiệu quả của hóa trị tân hỗ trợ đối với các trường hợp UTV còn mổ được [13],[15], tuy nhiên khi theo dõi thời gian dài và đánh giá tình trạng sống còn củanhóm bệnh nhân này với các bệnh nhân được phẫu thuật ngay ban đầu, cácnghiên cứu cho thấy vẫn còn điều tranh cãi Một số nghiên cứu cho rằng phânnhóm sinh học của bệnh nhân khác nhau sẽ đáp ứng với hóa trị tân hỗ trợkhác nhau và có thể ảnh hưởng đến sống còn của bệnh nhân [15], [47]

Tại Bệnh viện Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh, hóa trị tân hỗ trợcho bệnh nhân UTV còn mổ được đã bắt đầu được thực hiện từ những năm

2010 Một số đề tài đã được thực hiện và cho thấy hiệu quả đáp ứng của hóatrị tân hỗ trợ Câu hỏi đặt ra là: kết quả điều trị ung thư vú giai đoạn còn mổđược, có hóa trị tân hỗ trợ tại Bệnh viên Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minhnhư thế nào? Để giải đáp thắc mắc trên, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu:

“Đánh giá sống còn ung thư vú còn mổ được có hóa trị tân hỗ trợ”

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU:

1 Đánh giá độc tính hóa trị tân hỗ trợ

2 Đánh giá đáp ứng lâm sàng, MBH sau hóa trị tân hỗ trợ

3 Đánh giá tỉ lệ SCKB, SCTB 5 năm của mẫu nghiên cứu và xác địnhcác yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng sống còn

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU.

1.1 Phân nhóm mô học ung thư vú.

1.1.1 Phân nhóm giải phẫu bệnh học ung thư vú.

Phần lớn bệnh lý ác tính của vú xuất phát từ nguồn gốc biểu mô đượcgọi là carcinôm tuyến vú, chiếm hơn 95% các trường hợp UTV Theo phânloại mô học của Tổ chức Y tế thế giới có nhiều dạng carcinôm vú khác nhautrong đó có 2 nhóm chính: carcinôm tuyến vú tại chỗ và carcinôm tuyến xâmnhập được phân chia như sau:[43]

- Carcinôm tuyến vú tại chỗ:

+ Carcinôm tiểu thùy tại chỗ (10%)+ Carcinôm ống tuyến tại chỗ (90%)

- Carcinôm tuyến vú xâm nhập, chiếm tỉ lệ đa số:

+ Carcinôm ống tuyến xâm nhập (76%)+ Carcinôm tiểu thùy xâm nhập (8%)+ Một số dạng ít gặp hơn: carcinôm dạng hỗn hợp (7%),carcinôm dạng nhầy (2,4%), carcinôm dạng tủy (1,2%), carcinôm dạngnhú (1%)…

1.1.2 Phân nhóm độ mô học ung thư vú.

Do đặc điểm tổn thương còn tại chỗ hay tổn thương xâm nhập khácnhau nên về phân chia độ mô học sẽ khác nhau giữa carcinôm tại chỗ vàcarcinôm xâm nhập, trong phạm vi đề tài này chúng tôi chỉ mô tả về phân độ

mô học carcinôm ống tuyến xâm nhập

Phân chia độ mô học carcinôm ống tuyến xâm nhập gồm 3 mức độ dựavào đặc điểm hình thái học của màng tế bào, bào tương và nhân tế bào.[21]

Mức độ biệt hóa tốt (grad 1): Các tế bào bướu biệt hóa tốt xâm nhập

mô đệm quanh ống tuyến, màng tế bào và nhân tròn đều, ít hoạt động phânbào trong nhân

Hình 1.1: Mức độ biệt hóa tốt (grad 1).

(Nguồn: WHO Classification of tumours.[79])

Mức độ biệt hóa trung bình (grad 2): Các tế bào bướu biệt hóa trung

bình xâm nhập mô đệm quanh ống tuyến, nhân tế bào chia nhiều múi, hoạtđộng phân bào trong nhân mức độ vừa phải

Hình 1.2: Mức độ biệt hóa trung bình (grad 2).

(Nguồn: WHO Classification of tumours.[79])

Mức độ biệt hóa kém (grad 3): Các tế bào bướu biệt hóa kém tăng

sinh gây mất cấu trúc ống tuyến, nhân tế bào dạng không điển hình, hoạt độngphân bào trong nhân mức độ mạnh

Hình 1.3: Mức độ biệt hóa kém (grad 3).

(Nguồn: WHO Classification of tumours.[79])

1.1.3 Phân nhóm sinh học ung thư vú.

Tại hội nghị đồng thuận các chuyên gia UTV quốc tế, tổ chức tại StGallen, Áo năm 2013, UTV phân chia thành các nhóm sinh học học dựa vào

sự biểu hiện thụ thể nội tiết, Her2, Ki 67 thông qua kết quả HMMD:[34]

Bảng 1.1: Phân nhóm sinh học bướu.

- Ki 67 bất kìBiểu hiện quá

1.1.4 Phân nhóm biểu hiện gen ung thư vú.

Ung thư vú được xem là một bệnh lý không đồng nhất với biểu hiểucác đặc điểm mô học, sinh học bướu đa dạng và phức tạp Tuy nhiên, sau thờigian theo dõi đánh giá điều trị, những nhóm bệnh nhân có cùng các đặc điểm

mô học, sinh học bướu vẫn có những đáp ứng khác nhau với cùng phươngthức điều trị Nhằm mục đích xác định các yếu tố tiên đoán đáp ứng điều trị,ngoài việc phân nhóm bệnh nhân theo các đặc điểm mô học, độ mô học, sinhhọc bướu, khoa học ngày nay đi sâu vào nghiên cứu phân tích các biểu hiệngen khác nhau trên bệnh lý

Nghiên cứu các biểu hiện gen UTV giúp xác định được những phânnhóm mô học, sinh học nào có tiên đoán đáp ứng điều trị tốt hay xấu, tươngứng với các nhóm gen biểu hiện Hiện nay, có 5 nhóm gen đang được nghiêncứu và từng bước được áp dụng vào thực tế lâm sàng Tuy chưa có nhữngnghiên cứu đủ lớn khẳng định hiệu quả nhưng kết quả ban đầu có thể giúptiên đoán điều trị trong một số trường hợp cụ thể.[74], [82]

PAM50: nghiên cứu sự biểu hiện của nhóm 50 gen, giúp tiên lượng

khả năng tái phát, sống còn không bệnh ở nhóm bệnh nhân hạch âm tính sauphẫu thuật

MammaPrint: nghiên cứu sự biểu hiện của nhóm 70 gen, trên những

bệnh nhân ER dương tính, hạch âm tính Biểu hiện của nhóm gen giúp tiên

lượng đáp ứng điều trị, sự xâm lấn và tăng sinh mạch Hiện nay mammaPrint

đã được FDA chấp thuận kiểm tra đánh giá trên nhóm bệnh nhân hạch nách

âm tính, dưới 65 tuổi, bướu lâm sàng dưới 5cm

Oncotype DX: nghiên cứu sự biểu hiện nhóm 21 gen, trên nhóm bệnh

nhân thụ thể nội tiết dương tính, hạch âm tính Dựa vào mô hình biểu hiện củanhóm 21 gen giúp tính được chỉ số tái phát, góp phần vào tiên lượng điều trị

Genomic Grade Index (MapquantDX): nghiên cứu biểu hiện nhóm

97 gen, giúp tiên đoán xác định độ mô học bướu trên nhóm bệnh nhân ERdương tính, qua đó tiên lượng kết quả điều trị

Breast cancer index: tiên lượng khả năng di căn xa trên nhóm bệnh

nhân ER dương tính điều trị tamoxifen, hạch âm tính, thông qua tỉ số 2 genHOXB13/IL17BR

1.2 Xếp giai đoạn lâm sàng.

Phân loại giai đoạn lâm sàng theo hệ thống TNM của AJCC dựa theocác đặc tính về khối u (T: tumor), tình trạng di căn hạch nách (N: nodes) và dicăn xa (M: metastasis)

Hệ thống TNM theo AJCC 7th 2009:[7], [11]

T: U nguyên phát: Kích thước u được đo cả phần xâm nhập vi thể.

Tx: Không xác định được

To: Không có bằng chứng về u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ

T1: U có kích thước lớn nhất ≤ 2 cm

T1mic: Xâm lấn vi thể đường kính lớn nhất ≤ 0,1cmT1a: U có đường kính lớn nhất 0,1cm < u ≤ 0,5cmT1b: U có đường kính lớn nhất 0,5cm < u ≤ 1cmT1c: U có đường kính lớn nhất 1cm <u ≤ 2cmT2: U có kích thước 2cm < u ≤ 5cm

T3: U có kích thước > 5cm

T4: U với mọi kích thước nhưng xâm lấn trực tiếp tới vào thành ngựchoặc da (thành ngực bao gồm xương sườn, cơ gian sườn, cơ răng trước,không tính cơ ngực)

T4a : U xâm lấn tới thành ngựcT4b : Phù da cam, loét da vú hoặc có nhiều u nhỏ vệ tinh trên da

vú cùng bênT4c : Bao gồm cả T4a và TbT4d : Ung thư vú dạng viêm

N3: Di căn hạch hạ đòn cùng bên hoặc di căn hạch vú trong cùng bên

rõ trên lâm sàng có kèm di căn hạch nách hoặc đã có di căn hạchthượng đòn cùng bên

N3a : Đi căn hạch hạ đòn cùng bênN3b : Di căn hạch vú trong cùng bên rõ trên lâm sàng có kèm dicăn hạch nách

N3c : Di căn hạch thượng đòn cùng bên

T3

N1No

MoMo

IIIA T0 T1 T2 T3

T3

N2N1

MoMoIIIB

IIIC

T4Bất kỳ T

Bất kỳ N

N3

MoMo

IV Bất kỳ T Bất kỳ N M1Theo hướng dẫn điều trị lâm sàng NCCN của Hoa Kì, UTV còn mổđược được định nghĩa giai đoạn II-IIIA (T1-3, N0-1, M0).[54]

Hiện nay, hệ thống phân loại giai đoạn UTV mới được cập nhật AJCC

8th 2017 không khác biệt về xếp giai đoạn lâm sàng TNM trước điều trị Hệthống phân loại cập nhật này tập trung chủ yếu vào phân giai đoạn tiên lượnglâm sàng dựa vào xếp giai đoạn lâm sàng trước điều trị và các yếu tố tiênlượng: thụ thể nội tiết, tình trạng thụ thể Her2, độ mô học bướu, phân tích đặcđiểm gen trên bướu.[8], [32]

1.3 Hóa trị tân hỗ trợ trong điều trị ung thư vú.

Hóa trị tân hỗ trợ hay hóa trị dẫn đầu được định nghĩa là điều trị toànthân bằng các tác nhân gây độc tế bào hoặc các tác nhân sinh học trước phẫuthuật Hóa trị tân hỗ trợ lần đầu tiên được nghiên cứu và thực hiện trên bệnhnhân UTV tiến triển tại chỗ tại vùng vào năm 1973 tại viện nghiên cứu ungthư Milan, Ý, với mục đích đơn thuần giúp giảm kích thước khối u, chuyểngiai đoạn từ không phẫu thuật được trở thành có thể phẫu thuật.[2], [14]

Ngày nay, hóa trị tân hỗ trợ còn được áp dụng trong các trường hợpUTV còn mổ được, ngoài mục đích giảm kích thước khối u nguyên phát, hóatrị tân hỗ trợ giúp cải thiện tình trạng di căn hạch nách Mô thức này tạo điềukiện thuận lợi cho phẫu thuật vú, giảm tỉ lệ các phẫu thuật xâm nhập rộng,phẫu thuật nạo vét hạch nách, giảm các biến chứng sau phẫu thuật, cải thiện

về mặt thẩm mĩ Ngoài ra việc đánh giá sự đáp ứng của tổn thương sau hóa trịtân hỗ trợ còn cho phép tiên lượng, đánh giá khả năng tái phát, di căn xa.[36],[39], [44], [68]

Theo nhiều hướng dẫn chẩn đoán và điều trị UTV, hóa trị tân hỗ trợđược chọn lựa chủ yếu dựa trên giai đoạn lâm sàng, đặc điểm bệnh học vàsinh học của khối u nguyên phát, tình trạng di căn hạch nách Hội chẩn đachuyên khoa xác định mục tiêu và vai trò của hóa trị tân hỗ trợ và quan trọng

là sự đồng thuận của bệnh nhân và gia đình Chỉ định hóa trị tân hỗ trợ có thểđược thực hiện trên một số nhóm bệnh nhân sau:

- Giai đoạn bệnh tiến triển tại chỗ, tại vùng: theo NCCN, bệnh tiến triểntại chỗ, tại vùng được định nghĩa từ giai đoạn IIB(T3) đến giai đoạn IIIC.[54]

- Một số trường hợp giai đoạn sớm: với mong muốn về hiệu quả thẩm

mĩ, hay trong một số trường hợp vị trí khối u ảnh hưởng đến an toàn về mặtung thư khi thực hiện các phẫu thuật thẩm mĩ

- Chống chỉ định tạm thời phẫu thuật vú: trường hợp bệnh nhân đượcchẩn đoán UTV trong thai kì hoặc các bệnh lý nội, ngoại khoa kèm theo nếu

có chống chỉ định phẫu thuật thì hóa trị tân hỗ trợ có thể được chọn lựa

Phác đồ hóa trị tân hỗ trợ UTV thường tương tự với phác đồ điều trị hỗtrợ và thường dựa trên anthracyclin có hay không bao gồm taxane Theo kếtquả thử nghiệm lâm sàng NSABP B18 trên hơn 1.500 bệnh nhân báo cáo năm

1997, đánh giá vai trò của hóa trị tân hỗ trợ với phác đồ có anthracyclin(anthracyclin + cyclophosphamid) so với hóa trị hỗ trợ.[4], [22], [78]

Nghiên cứu cho thấy đáp ứng lâm sàng giảm kích thước bướu sau hóatrị tân hỗ trợ 80%, trong đó 36% bệnh nhân đạt được đáp ứng hoàn toàn, tăng

tỉ lệ phẫu thuật bảo tồn vú đặc biệt đối với nhóm bệnh nhân có kích thướcbướu lớn hơn 5 cm trước điều trị Cùng với nhóm bệnh nhân trên, báo cáo sau

9 năm theo dõi không cho thấy sự khác biệt về SCKB và SCTB so với nhómbệnh nhân điều trị hóa trị hỗ trợ sau phẫu thuật

Theo một thử nghiệm lâm sàng khác báo cáo năm 2003 thực hiện trên

2400 bệnh nhân, đánh giá vai trò của taxane khi thêm vào phác đồ hóa trị tân

hỗ trợ có anthracyclin [9] Kết quả tương tự NSABP B18 giúp tăng tỉ lệ đápứng lâm sàng bướu sau điều trị, không có khác biệt SCKB và SCTB nóichung sau thời gian theo dõi kéo dài Nếu kết thúc 4 chu kì AC đạt cPR trởlên, việc thêm vào 4 chu kì taxane giúp cải thiện SCKB có ý nghĩa (HR =0,71, 95%CI: 0,55-0,91), phác đồ kèm taxane giúp tăng gấp đôi tỉ lệ đáp ứngpCR Tuy nhiên, đối với nhóm bệnh nhân được điều trị anthracyclin kèmtaxane có tăng tỉ lệ độc tính grad 4 (23,4%) so với nhóm anthracyclin đơnthuần (10,3%), chủ yếu ghi nhận trên hệ tạo huyết.[10], [60]

Một số thử nghiệm lâm sàng khác được tiến hành: GeparTrio (đánh giávai trò của vinorelbine-capecitabine với nhóm bệnh nhân không đáp ứng vớiphác đồ anthracyclin-taxane sau 2 chu kì), GeparQuattro (đánh giá vai trò

capecitabine trong phác đồ hóa trị tân hỗ trợ) nhưng kết quả chưa cho thấyhiệu quả lâm sàng khác biệt có ý nghĩa của các hoạt chất.[49], [75]

Ngày nay, cùng với sự phát triển của khoa học kĩ thuật, sự am hiểu kĩhơn về đặc điểm sinh học bướu: thụ thể nội tiết, thụ thể Her2 Nhiều loạithuốc thế hệ mới tác dụng đặc hiệu trên đích phân tử được nghiên cứu và ápdụng vào thực tiễn lâm sàng

Thử nghiệm lâm sàng NOAH được thực hiện trên hơn 200 bệnh nhân

có thụ thể Her2 dương tính, đánh giá vai trò của trastuzumab khi thêm vàophác đồ hóa trị tân hỗ trợ [30] Kết quả NOAH được báo cáo lần đầu tiên năm

2010 khẳng định vai trò của trastuzumab khi cho thấy hóa trị tân hỗ trợ kèmtrastuzumab giúp cải thiện sống còn không biến cố (3 năm) có ý nghĩa (71%

so với 56%, HR = 0,59, 95% CI: 0,38-0,9), tăng tỉ lệ đáp ứng MBH trên bướu

và đáp ứng MBH toàn bộ

Một thử nghiệm lâm sàng khác cũng được thực hiện đánh giá vai tròpertuzumab trong hóa trị tân hỗ trợ UTV, kết quả tuy chưa khẳng định sựkhác biệt về SCKB chung, nhưng việc điều trị phác đồ kết hợp trastuzumab,pertuzumab, docetaxel giúp tăng tỉ lệ đáp ứng pCR có ý nghĩa và kéo dài thờigian SCKB tiến triển Thử nghiệm lâm sàng NCT00545688 trên 417 bệnhnhân UTV thụ thể Her2 dương tính, chia làm 4 nhóm thử nghiệm:trastuzumab + docetaxel; trastuzumab + pertuzumab + docetaxel; trastuzumab+ pertuzumab; pertuzumab + docetaxel Kết quả nghiên cứu cho tỉ lệ đáp ứngpCR tương ứng: 29,0%; 45,8%; 16,8%; 24,0%; khác biệt có ý nghĩa thống kêgiữa từng nhóm riêng biệt (p<0,05) Tỉ lệ SCKB tiến triển nhóm bệnh nhânđạt đáp ứng pCR (85%) so với nhóm không đạt pCR (76%) khác biệt có ýnghĩa (HR=0,54; 95%CI: 0,29-1,00) [31] Dựa trên kết quả thử nghiệm lâmsàng này, FDA chấp thuận phác đồ kết hợp trastuzumab, pertuzumab,

docetaxel sử dụng trong hóa trị tân hỗ trợ UTV giai đoạn sớm, thụ thể Her2dương tính.[40]

Với các bằng chứng Y văn hiện tại, sau thời gian theo dõi kéo dài, đápứng điều trị hóa trị tân hỗ trợ không khác biệt có ý nghĩa về SCKB và SCTB

so với hóa trị hỗ trợ sau phẫu thuật Tuy nhiên, một số đáp ứng lâm sàng vàMBH sau điều trị hóa trị tân hỗ trợ khác nhau sẽ ảnh hưởng đến tiên lượngSCKB và SCTB Hiện nay, phác đồ điều trị chuẩn hóa trị tân hỗ trợ UTV baogồm anthracyclin và taxane Trong trường hợp thụ thể Her2 dương tính, hóatrị tân hỗ trợ kèm trastuzumab, pertuzumab là phác đồ được lựa chọn

1.4 Đáp ứng điều trị hóa trị tân hỗ trợ.

Đánh giá đáp ứng hóa trị tân hỗ trợ bao gồm đánh giá đáp ứng lâm sàngbướu nguyên phát, đáp ứng lâm sàng hạch nách và đáp ứng MBH sau điều trị

1.4.1 Đáp ứng lâm sàng và tiên lượng.

Hiện tại, tiêu chuẩn đánh giá lâm sàng đáp ứng bướu đặc RECIST 1.1được sử dụng phổ biến và là thước đo chuẩn đánh giá đáp ứng lâm sàng hóatrị tân hỗ trợ.[20]

Hóa trị tân hỗ trợ cho tỉ lệ cao đáp ứng bướu trên lâm sàng, giúp tăng tỉ

lệ các phẫu thuật bảo tồn, cải thiện thẩm mỹ Nhưng các nghiên cứu cho thấyhóa trị tân hỗ trợ không cải thiện sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ sovới hóa trị hỗ trợ.[13], [15]

Nghiên cứu phân tích gộp của tác giả Mauri và cộng sự với gần 4000bệnh nhân, thu thập dữ liệu qua 9 nghiên cứu lâm sàng, cho thấy tỉ lệ đáp ứnglâm sàng hoàn toàn 7-65%, đáp ứng lâm sàng hoàn toàn và đáp ứng một phần45-83%, tỉ lệ đáp ứng pCR 4-29%, tăng tỉ lệ phẫu thuật bảo tồn vú so vớinhóm điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật, SCKB và SCTB không khác biệt ýnghĩa.[45]

Một phân tích gộp khác thực hiện năm 2007, dữ liệu từ 5.500 bệnhnhân thu được qua 14 thử nghiệm lâm sàng cho thấy: tỉ lệ đáp ứng pCR đạt 4-29,2%, giảm tỉ lệ bệnh nhân phải phẫu thuật đoạn nhũ tận gốc biến đổi sauhóa trị, SCKB và SCTB không khác biệt có ý nghĩa Tuy nhiên, cả 2 phân tíchcho thấy đối với nhóm bệnh nhân hóa trị tân hỗ trợ có tăng tỉ lệ bệnh tái pháttại chỗ, tại vùng nhưng không ảnh hưởng đến SCTB, điều này được giải thích

do một số trường hợp thuộc nhóm bệnh nhân đạt được đáp ứng lâm sàng hoàntoàn, chỉ nhận điều trị xạ trị bổ túc, không phẫu thuật.[47]

Tuy không tìm thấy sự khác biệt về SCKB và SCTB giữa điều trị tân

hỗ trợ và hỗ trợ sau phẫu thuật nhưng một số nghiên cứu chỉ ra rằng, mức độđáp ứng lâm sàng khác nhau ảnh hưởng đến kết quả SCKB và SCTB có ýnghĩa [60], [78] Một nghiên cứu lâm sàng cho thấy tỉ lệ đáp ứng sau hóa trịtân hỗ trợ cCR (36%), cPR (43%), cSD và cPD (20%) Qua 9 năm theo dõi, tỉ

lệ SCKB lần lượt tương ứng: 64%, 54%, 46%; tỉ lệ SCTB lần lượt tương ứng:78%, 67%, 65% Khác biệt giữa các nhóm có ý nghĩa (p<0,05).[22], [78]

1.4.2 Đáp ứng mô bệnh học và tiên lượng.

Đáp ứng MBH sau điều trị hiện nay được xem là yêu tố tiên lượng cóliên quan đến SCKB và SCTB đối với bệnh nhân hóa trị tân hỗ trợ Đa số cácnghiên cứu sử dụng yếu tố đáp ứng pCR sau điều trị để đánh giá hiệu quảđiều trị, giúp tiên lượng SCKB và SCTB Có nhiều định nghĩa khác nhau vềđặc điểm đáp ứng pCR sau điều trị trải dài qua lịch sử nghiên cứu về hóa trịtân hỗ trợ UTV Trong đó 3 định nghĩa được áp dụng rộng rãi trong cácnghiên cứu bao gồm: đáp ứng hoàn toàn không còn mô học carcinôm xâmnhập trên bướu (ypT0/Tis), đáp ứng hoàn toàn không còn mô học carcinômxâm nhập trên bướu và hạch nách (ypT0/Tis, ypN0), đáp ứng hoàn toànkhông còn mô học carcinôm trên bướu và hạch nách (ypT0, ypN0).[10], [12],[50], [78]

Nhận thấy vai trò quan trọng của việc đánh giá pCR trong các thiết kếnghiên cứu, FDA đã tiến hành phân tích gộp qua nghiên cứu CTNeoBC trên12.000 bệnh nhân [15] Kết quả cho thấy tỉ lệ đáp ứng pCR tương ứng:ypT0/Tis (22%), ypT0/Tis, ypN0 (18%), ypT0, ypN0 (13%) có khác biệt ýnghĩa giữa các nhóm Nghiên cứu nhận thấy tình trạng tồn lưu hạch náchdương tính sau điều trị liên quan với tăng tỉ lệ tái phát và di căn xa, trong khitồn lưu carcinôm tại chỗ trên bướu không ảnh hưởng đến tiên lượng.

Dựa trên kết quả của CTNeoBC, hiện tại FDA chấp thuận định nghĩapCR bao gồm: đáp ứng hoàn toàn không còn mô học carcinôm xâm nhập trênbướu và hạch nách (ypT0/Tis, ypN0), đáp ứng hoàn toàn không còn mô họccarcinôm trên bướu và hạch nách (ypT0, ypN0) và sử dụng làm tiêu chuẩncho các thiết kế nghiên cứu về sau.[16]

Như đã giới thiệu ở trên, đáp ứng MBH sau điều trị hiện nay được sửdụng như công cụ hữu hiệu giúp đánh giá sớm đáp ứng bệnh học và tiên đoánkết quả theo dõi kéo dài SCKB và SCTB Thật ra vẫn còn nhiều tranh cãixung quanh việc đáp ứng pCR có thật sự là yếu tố tiên lượng SCKB và SCTBsau hóa trị tân hỗ trợ UTV hay không Khi tiến hành phân tích dưới nhóm dựavào độ mô học bướu, phân nhóm sinh học Tỉ lệ đáp ứng pCR trên nhóm bệnhnhân có độ mô học cao, nhóm Luminal B/Her2 âm tính, nhóm thụ thể Her2dương tính, nhóm tam âm (28-32%) cao hơn phân nhóm Luminal A (6,7%),Luminnal B/ Her2 dương tính (11-22%) Các phân nhóm độ ác tính cao đạtđáp ứng pCR cải thiện SCKB và SCTB so với trường hợp không đạt pCR có

ý nghĩa thống kê, trong khi các phân nhóm độ ác tính thấp đạt pCR không cảithiện SCKB và SCTB so với trường hợp không đạt đáp ứng pCR Do đó, đápứng pCR sau hóa trị tân hỗ trợ là yếu tố tiên lượng SCTB và SCKB cho một

số phân nhóm bệnh học.[15], [47], [51], [66], [71]

Có thể nhận thấy, với các phân nhóm bệnh học thụ thể nội tiết dươngtính: Luminal A, Luminal B/Her2 dương tính hay độ mô học thấp, thôngthường được xem là phân nhóm có tiên lượng tốt nếu được điều trị phẫuthuật, hóa trị hỗ trợ có thể bao gồm điều trị nội tiết Nhưng cùng với các phânnhóm trên nếu điều trị hóa trị tân hỗ trợ, cho tỉ lệ đáp ứng pCR kém và đượcxem là nhóm tiên lượng xấu đến kết quả SCKB và SCTB Ngược lại, cácphân nhóm Her2 dương tính, nhóm tam âm hay phân nhóm grad cao, vốnđược coi là các phân nhóm có tiên lượng xấu nếu điều trị phẫu thuật, hóa trị

hỗ trợ Nhưng cùng với các phân nhóm trên, nếu điều trị hóa trị tân hỗ trợ vàđạt được pCR lại được xem là nhóm có tiên lượng tốt đến kết quả SCKB vàSCTB.[51], [66]

Do đó, mặc dù các lợi ích hóa trị tân hỗ trợ mang lại là rõ ràng giúpgiảm kích thước bướu sau điều trị, biến những trường hợp không mổ đượcthành mổ được, tăng tỉ lệ các phẫu thuật ít xâm lấn, cải thiện về mặt thấm mỹ,nhưng việc lựa chọn nhóm bệnh nhân nào có thể hưởng được lợi ích hóa trịtân hỗ trợ là điều cần cân nhắc

Trường hợp không đạt đáp ứng hoàn toàn MBH.

Kết quả đáp ứng pCR sau phẫu thuật thường liên quan đến tiên lượngtốt SCKB và SCTB Riêng đối với nhóm bệnh không đạt được đáp ứng pCR(non pCR), việc điều trị toàn thân sau phẫu thuật khác nhau theo từng phânnhóm bệnh nhân cụ thể

Phân nhóm có thụ thể nội tiết dương tính được điều trị hỗ trợ bằng liệupháp điều trị nội tiết Phân nhóm Her2 dương tính tiếp tục hoàn thành phác đồtrastuzumab Đối với nhóm tam âm, các hướng dẫn điều trị hiện nay khuyếncáo tiếp tục điều trị hỗ trợ với phác đồ capeitabine đường uống 8 chu kì,thông qua kết quả thử nghiệm lâm sàng CREATE-X Nghiên cứu đánh giá vaitrò của điều trị hỗ trợ đường toàn thân phác đồ capecitabine đối với nhóm

bệnh nhân Her2 âm tính giai đoạn I-IIIB hoặc bệnh nhân không đạt được đápứng pCR trên bướu và hạch nách sau hóa trị tân hỗ trợ với phác đồ dựa trênanthracyclin có hoặc không bao gồm taxane Kết quả cho thấy cải thiệnSCKB 5 năm (82,8%) và SCTB 5 năm (89,2%) trên nhóm bệnh nhân điều trị

hỗ trợ capecitabine (p<0,05), trong đó nhóm bệnh nhân tam âm có tỉ lệ cảithiện SCKB tốt nhất (HR=0,58; 95%CI: 0,39-0,87) [85]

1.5 Phẫu thuật ung thư vú.

Phẫu thuật UTV lần đầu tiên được thực hiện và mô tả bởi Halsted từcuối thế kỉ 19, đầu thế kỉ 20 Phẫu thuật đoạn nhũ tận gốc với sự tàn phá rộngbao gồm cắt toàn bộ mô vú, cắt cơ và nạo hạch nách rộng rãi Đến giữa cuốithế kỉ 20, cùng với sự phát triển của các phương pháp điều trị hỗ trợ như hóachất, xạ trị, nội tiết Nhiều phương pháp phẫu thuật mới với sự xâm lấn tốithiểu, giảm thiểu biến chứng đã được phát triển Phải kể đến trong đó sự rađời của phương pháp đoạn nhũ tận gốc biến đổi của Auchincloss và Patey,trong đó các cơ ngực lớn, ngực bé được bảo tồn Năm 1991, Toth vàLamppert lần đầu tiên sử dụng thuật ngữ đoạn nhũ tiết kiệm da, mô tả phươngpháp đoạn nhũ cắt toàn bộ mô vú, bảo tồn da quanh vú, tạo hiệu quả cao vềmặt thẩm mĩ Tỉ lệ đoạn nhũ tiết kiệm da, đoạn nhũ tiết kiệm quầng vú, núm

vú, phẫu thuật bảo tồn vú tăng lên đáng kể từ đầu thế kỉ 21.[35], [42]

Ngoài điều trị vào u nguyên phát với phương pháp phẫu thuật khácnhau, sự ra đời của kĩ thuật sinh thiết hạch lính gác từ những năm 1990 làmgiảm đáng kể tỉ lệ bệnh nhân phải nạo hạch nách không cần thiết, giảm thiểubiến chứng, cải thiện chất lượng sống bệnh nhân sau điều trị

Tùy thuộc giai đoạn lâm sàng, đánh giá khả năng an toàn về mặt ungthư sau phẫu thuật, nhu cầu thẩm mĩ của bệnh nhân, phẫu thuật viên sẽ chỉđịnh phương pháp phẫu thuật

Hiện nay, với nhu cầu cao về mặt thẩm mĩ, xu hướng bệnh nhân mongmuốn lựa chọn các phẫu thuật ít xâm lấn: phẫu thuật bảo tồn vú, đoạn nhũ tiếtkiệm da tái tạo tức thì hoặc trì hoãn, nhưng trong các trường hợp bướu lớn,hạch nách lâm sàng dương tính hay các trường hợp bướu tiến triển tại chỗ, tạivùng, để đảm bảo an toàn về mặt ung thư cũng như thỏa mãn được nhu cầuthẩm mĩ của bệnh nhân, giải pháp sử dụng hóa trị trước phẫu thuật là một lựachọn.

Các nghiên cứu chỉ ra rằng, hóa trị tân hỗ trợ giúp giảm kích thướcbướu, đáp ứng hạch nách sau điều trị, biến những trường hợp bướu không mổđược thành mổ được Tăng tỉ lệ các phẫu thuật ít xâm lấn, giảm tỉ lệ đoạn nhũnạo hạch không cần thiết có ý nghĩa khi so sánh với nhóm phẫu thuật kết hợphóa trị hỗ trợ.[22], [47], [78]

Về mặt kĩ thuật, việc đánh giá diện cắt quanh bướu trong các trườnghợp phẫu thuật bảo tồn vú, diện cắt sau núm vú với các trường hợp đoạn nhũtiết kiệm quần vú núm vú, đánh giá kích thước bướu đại thể sau phẫu thuật, dicăn hạch nách đại thể, đánh giá MBH bệnh phẩm là yêu cầu bắt buộc Rìadiện cắt an toàn thường được quy định không còn tế bào bướu ở rìa diện cắt[52] Các trường hợp phẫu thuật bảo tồn vú, đánh giá nhu mô vú còn lại sauphẫu thuật hết sức quan trọng, tiên lượng đến yếu tố thẩm mĩ cân xứng vú đốibên sau này Các trường hợp hạch nách âm tính trên lâm sàng cần được sinhthiết hạch lính gác trong mổ và chỉ tiến hành nạo hạch khi kết quả sinh thiếthạch lính gác dương tính Riêng đối với trường hợp đáp ứng hạch nách hoàntoàn sau hóa trị tân hỗ trợ, các bằng chứng y văn hiện nay thống nhất cần sinhthiết hạch lính gác nhưng kĩ thuật cần được thực hiện kết hợp dò tìm hạch línhgác bằng chất màu và phóng xạ, sinh thiết từ 2 hạch lính gác trở lên, hạch dicăn trước điều trị cần được đánh dấu bằng clip và được phẫu thuật lấy luônnhững hạch này.[61], [83]

1.6 Các điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật ung thư vú.

1.6.1 Xạ trị bổ túc ung thư vú.

Xạ trị bổ túc với mục đích điều trị tận gốc những tổn thương có thể cònsót lại về mặt vi thể sau phẫu thuật vú, nhất là trong các trường hợp phẫuthuật vú bảo tồn, giảm thiểu nguy cơ tái phát tại chỗ, tại vùng, cải thiện sốngcòn

Xạ trị bổ túc thường được chỉ định sau hóa trị tân hỗ trợ và phẫu thuậtdựa trên giai đoạn bướu lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán, tình trạng di cănhạch nách sau phẫu thuật, phương pháp phẫu thuật vú và bờ diện cắt sau phẫuthuật

Các trường hợp kích thước bướu ≤5cm, khoảng cách giữa rìa bướu vàcân cơ ngực >1cm, không di căn hạch sau phẫu thuật, bờ diện cắt âm tính

1mm thường không có chỉ định xạ trị bổ túc

Xạ trị bổ túc sau phẫu thuật có thể bao gồm xạ toàn bộ vú áp dụngtrong các trường hợp phẫu thuật bảo tồn, xạ trị vào thành ngực trong cáctrường hợp đoạn nhũ, xạ trị vùng hạch dưới đòn, hạch thượng đòn, hạch nách

và nhóm hạch vú trong.[54]

1.6.2 Nội tiết trong điều trị hỗ trợ ung thư vú.

Ung thư vú với phân nhóm sinh học có biểu hiện thụ thể nội tiết dươngtính là phân nhóm khá phổ biến chiếm hơn 70% các trường hợp UTV Nhiềunghiên cứu cho thấy vai trò của điều trị nội tiết hỗ trợ trong trường hợp UTVkhông di căn

Đối với phụ nữ chưa mãn kinh, tamoxifen đơn chất với vai trò ức chế

và khóa các thụ thể estrogen được ưu tiên sử dụng trong các trường hợp nguy

cơ thấp (giai đoạn I, không có chỉ định hóa trị hỗ trợ) Các trường hợp nguy

cơ cao, nguy cơ trung bình, bằng chứng Y văn hiện nay thường khuyến cáođiều trị ức chế chức năng buồng trứng kèm tamoxifen hoặc exemestane [29]

Đối với phụ nữ mãn kinh, ức chế aromataz có vai trò ức chế sự chuyển hóaandrogen và estrogen nội sinh được khuyến cáo sử dụng hơn so với tamoxifennhờ cải thiện hiệu quả điều trị giảm tỉ lệ tái phát, bệnh tiến triển khi so sánhvới tamoxifen Tuy nhiên sau kết quả theo dõi, ức chế aromataz tuy cải thiệnhiệu quả điều trị, nhưng các tác dụng phụ sau điều trị nặng nề hơn so vớitamoxifen đặc biệt trên hệ cơ xương khớp và hệ tim mạch ở nhóm phụ nữmãn kinh [18] Điều trị hỗ trợ nội tiết hiện nay thường tối thiểu kéo dài 5năm, nhiều nghiên cứu đánh giá vai trò của việc kéo dài thời gian điều trị nộitiết hỗ trợ thêm 5 năm Kết quả cho thấy lợi ích đối với nhóm bệnh nhân nguy

cơ cao (bướu lớn hơn 5cm, hạch nách dương tính) Những trường hợp bệnhnhân bướu nhỏ, hạch nách âm tính, việc kéo dài thời gian điều trị hỗ trợ nộitiết tuy chưa khẳng định được lợi ích giảm nguy cơ bệnh tái phát nhưng bệnhnhân tăng thêm nguy cơ gánh nặng tác dụng phụ do điều trị [33] Hiện nay,việc lựa chọn phương pháp điều trị nội tiết hỗ trợ và thời gian điều trị thườngđược thực hiện trên từng trường hợp lâm sàng cụ thể

Điều trị nội tiết hiện nay chủ yếu được sử dụng trong điều trị hỗ trợ ungthư vú sau phẫu thuật Vai trò của điều trị nội tiết tân hỗ trợ chỉ thực sự thểhiện trong các trường hợp bệnh nhân mãn kinh, không đủ khả năng điều trịhóa chất, bệnh tiến triển tại chỗ, tại vùng không cho phép phẫu thuật tức thời,biểu hiện Her2 âm tính, thụ thể nội tiết dương tính mạnh

Đáp ứng lâm sàng điều trị nội tiết tân hỗ trợ thường tương đương vớihóa trị tân hỗ trợ Tuy nhiên, thời gian đáp lâm sàng muộn sau 4 đến sau 6tháng điều trị, gây trì hoãn phẫu thuật Tỉ lệ đáp ứng MBH hoàn toàn thườngthấp hơn so với nhóm hóa trị tân hỗ trợ do đặc điểm thụ thể nội tiết dươngtính Hiện nay vẫn chưa đủ bằng chứng y văn so sánh lợi ích sống còn giữađiều trị nội tiết tân hỗ trợ và hóa trị tân hỗ trợ.[67], [70]

1.7 Biến chứng độc tính của quá trình điều trị.

1.7.1 Biến chứng, độc tính cấp.

1.7.1.1 Hóa trị tân hỗ trợ.

Các biến chứng và độc tính cấp sau hóa trị tân hỗ trợ UTV thường diễn

ra trong khoảng 1-2 tuần sau mỗi chu kì hóa trị Các độc tính thường gặp trên

hệ tạo huyết, hệ tiêu hóa, da, niêm mạc và hệ tim mạch Tùy theo các hóa chất

sử dụng trong phác đồ hóa trị có thể gây ra các tác dụng phụ đặc trưng Tỉ lệđộc tính grad 3, 4 thường 5-16%, tăng lên trong trường hợp sử dụng các phác

đồ phối hợp nhiều thuốc.[37]

Các hóa chất thuộc nhóm anthracyclin như doxorubicin, epirubicinthường gây ra các tác dụng phụ: giảm bạch cầu hạt đa nhân trung tính (52%),thiếu máu (52%), giảm bạch cầu dòng lymphô (42%), giảm tiểu cầu (24%),buồn nôn, nôn (33-37%)… đặc biệt cần chú ý độc tính tích lũy trên hệ timmạch gây suy tim sung huyết khi sử dụng tổng liều doxorubicin vượt quá 450mg/m2 hoặc liều tích lũy epirubicin vượt quá 900 mg/m2.[4], [24], [27]

Các hóa chất thuộc nhóm taxane như paclitaxel, docetaxel tương tựthường gặp các tác dụng phụ: giảm bạch cầu hạt đa nhân trung tính (78-100%), thiếu máu (47-96%), tiêu chảy (90%), buồn nôn, nôn (9-88%), viêmniêm mạc (5-45%) [26], [28]

Nhóm thuốc tác dụng đặc hiệu trên thụ thể Her2 trastuzumab các tácdụng phụ thường gặp nhẹ nhàng hơn do tác dụng đặc hiệu trên đích phân tử:sốt nhẹ (36%), buồn nôn, nôn (23-33%)…độc tính quan trọng nhất với phânnhóm thuốc này gây độc tính bệnh lý tim mạch Vì vậy khi điều trịtrastuzumab cần theo dõi sát chức năng tim mạch nhất là trong các phác đồđiều trị đồng thời với anthracyclin [25], [65]

Độc tính tim mạch gây ra do anthracyclin và các nhóm thuốc khángHer2 như trastuzumab có sự khác biệt Trong khi anthracyclin gây ra độc tính

tổn thương cấu trúc cơ tim không hồi phục biểu hiện sớm qua các xét nghiệmđánh giá chức năng tim mạch (men tim, siêu âm đánh giá chức năng tống máuthất trái) hoặc biểu hiện muộn với triệu chứng lâm sàng suy tim Độc tính timmạch do trastuzumab thường không biểu hiện triệu chứng lâm sàng suy tim,trastuzumab thường ức chế tạm thời chức năng cơ tim và hồi phục khi ngưngđiều trị trastuzumab, độc tính trên tim mạch thường được phát hiện dựa vàođánh giá chức năng tim mạch (siêu âm đánh giá chức năng tống máu thấttrái).[23], [72]

Để đánh giá độc tính của hóa trị trên lâm sàng thường sử dụng bảngphân độ độc tính theo CTCAE 4.0 NCI năm 2010.[53]

Biến chứng nhiễm trùng vết mổ thường hiếm gặp Trong một nghiêncứu trên 1400 bệnh nhân, tỉ lệ nhiễm trùng sau phẫu thuật vú là 2,9% [63].Các yếu tố nguy cơ như béo phì, hút thuốc lá, bệnh nhân lớn tuổi, đái tháođường làm tăng nguy cơ nhiễm trùng sau phẫu thuật.[76]

1.7.2 Biến chứng, độc tính muộn do quá trình điều trị.

1.7.2.2 Hệ cơ xương khớp.

Phẫu thuật đoạn nhũ kèm nạo hạch nách rộng rãi có thể gây ra các biếnchứng trên hệ cơ xương khớp, đặc biệt các bệnh lý cánh tay Xạ trị bổ túc sauphẫu thuật có thể góp phần tăng tỉ lệ biến chứng trên hệ cơ xương khớp: đau,giảm khả năng hoạt động cánh tay Biến chứng gãy xương sau xạ trị hiếmgặp, tỉ lệ gãy xương sau xạ trị 3% và thường xuất hiện biến chứng trung bình

1 năm sau xạ trị, đặc biệt trên nhóm bệnh nhân xạ trị với liều trên 50Gy.[56]

Biến chứng muộn trên hệ cơ xương khớp có thể gặp trên nhóm bệnhnhân được điều trị hỗ trợ nội tiết với ức chế aromataz Bệnh nhân có thể đau

cơ, đau khớp, tăng tình trạng loãng xương và dẫn đến tình trạng gãy xươngbệnh lý Nghiên cứu chỉ ra rằng bệnh nhân sử dụng ức chế aromataz có tỉ lệgãy xương bệnh lý cao hơn 35% so với nhóm không điều trị ức chếaromataz.[48]

1.7.2.3 Phù bạch mạch.

Phù bạch mạch là biến chứng do phẫu thuật xâm lấn vùng nách hoặc do

xạ trị Tỉ lệ bệnh nhân có phù bạch mạch cao hơn khi phẫu thuật đoạn nhũ,nạo hạch nách rộng rãi kèm xạ trị so với phẫu thuật bảo tồn vú Bên cạnh đó,

những bệnh nhân lần đầu xuất hiện phù bạch mạch muộn sau thời gian theodõi kết thúc điều trị cần được chẩn đoán phân biệt với các trường hợp bướutái phát, nhiễm trùng hoặc tắc mạch gây phù bạch mạch.

1.7.2.4 Hệ thần kinh.

Phẫu thuật vú và thủ thuật nạo hạch nách gây ra tổn thương hệ thầnkinh nông dưới vạt da vú đưa đến tình trạng loạn cảm da và cảm giác đau daidẳng tại thành ngực Bên cạnh đó, xạ trị bổ túc có thể gây tổn thương đám rốithần kinh cánh tay với các triệu chứng loạn cảm da, giảm khả năng hoạt độngcánh tay, bàn tay Tổn thương đám rối thần kinh cánh tay mạn tính thườnghiếm gặp, chiếm tỉ lệ dưới 1% ở những bệnh nhân được xạ trị bổ túc vùnghạch thượng đòn liều ≤50Gy, phân liều 2Gy.[56]

1.7.2.5 Hệ hô hấp.

Bệnh nhân có tình trạng viêm phổi tái diễn với ho khan, khó thở.Nguyên nhân thường do xạ trị bổ túc sau phẫu thuật Có thể cải thiện các biếnchứng trên hệ hô hấp bằng chuẩn hóa quy trình xạ trị, lập kế hoạch xạ trị Xácđịnh các cơ quan nguy hại lân cận trong xạ trị vú, tính liều chuẩn vào mô đích

xạ trị, liều ảnh hưởng lên các cơ quan lành: tim, phổi.[54], [56]

1.7.2.6 Hệ tim mạch.

Bệnh nhân thường có suy tim thứ phát, bệnh lý cơ tim Nguyên nhânthường do xạ trị hoặc điều trị hóa chất với phác đồ có anthracylin liều cao tíchlũy, phác đồ có trastuzumab, pertuzumab trong trường hợp Her2 dương tính

Nghiên cứu TRYPHAENA trên 225 bệnh nhân UTV, thụ thể Her2dương tính với mục đích đánh giá độc tính, mức độ an toàn của các phác đồhóa trị tân hỗ trợ kèm trastuzumab, pertuzumab Kết quả thử nghiệm cho thấy

tỉ lệ thấp suy giảm chức năng tâm thu thất trái có triệu chứng (2,7%) Biểuhiện giảm phân suất tống máu thất trái hơn 10% so với mức ban đầu (50%)khoảng 5%.[65]

Cũng theo báo cáo tại ASCO năm 2016, thử nghiệm lâm sàng BCRIG

006 trên 3.222 bệnh nhân Her2 dương tính được điều trị trastuzumab đượcchia làm ba nhánh: nhóm điều trị anthracyclin phối hợp cyclophosphamidtheo sau bằng docetaxel (AC-T); nhóm AC-T phối hợp trastuzumab (AC-TH); nhóm không anthracyclin bao gồm docetaxel, carboplatin vàtrastuzumab (TCH).[38]

Kết quả cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa về SCKB và SCTBgiữa các nhóm Nhưng qua thời gian theo dõi hơn 10 năm, nhóm điều trị vớiphác đồ có anthracyclin và trastuzumab (AC-TH) có độc tính độ 3, 4 trên hệtim mạch nhiều hơn so với nhóm không anthracyclin có trastuzumab (TCH),với tỉ lệ lần lượt 2%, 0,4%, khác biệt có ý nghĩa (p=0,005) Ngoài độc tínhtrên hệ tim mạch, sau thời gian theo dõi, với nhóm AC-TH phát hiện có 7trường hợp có biến chứng bạch cầu cấp dòng tủy, và 1 trường hợp ở nhómđiều trị TCH

1.8 Tái phát và di căn xa.

Bệnh thường tái phát tại chỗ, tại vùng với khối bướu thành ngực, tổnthương tái phát tại da, hạch nách tái phát Bệnh nhân UTV giai đoạn sớmđược đoạn nhũ hoặc các trường hợp phẫu thuật bảo tồn vú kèm xạ trị bổ túc,

tỉ lệ tái phát tại chỗ, tại vùng khoảng 4-7% [81] Trong trường hợp bệnh táiphát sớm trong vòng 2 năm sau khi chẩn đoán và điều trị ban đầu, tỉ lệ di căn

xa khoảng 25-30% [41] Ung thư vú thường có đặc điểm di căn xa biểu hiện ởxương, gan, phổi Biểu hiện di căn chỉ tại một cơ quan khoảng 50-75% và có

ít hơn 5% biểu hiện triệu chứng di căn đầu tiên tại hệ thần kinh trung ương.Phân nhóm bệnh nhân thụ thể nội tiết dương tính thường có khuynh hướng dicăn xương Phân nhóm tam âm thường cho di căn tạng (gan, phổi, não) và dicăn hệ thần kinh trung ương Các phân nhóm thụ thể Her2 dương tính có tỉ lệ

di căn não cao hơn so với phân nhóm thụ thể Her2 âm tính.[64], [80]

Ung thư vú còn mổ được được hóa trị tân hỗ trợ sau thời gian theo dõi

tỉ lệ tái phát tại chỗ, tại vùng, di căn xa khác nhau qua một số nghiên cứu.NSABP B18 qua kết quả 9 năm theo dõi các trường hợp UTV còn mổ đượchóa trị tân hỗ trợ với phác đồ AC có tỉ lệ tái phát vú cùng bên 10,7%, di căn

xa 22% [22], [78] NSABP B27 nghiên cứu tương tự với phác đồ hóa trị cóthêm taxane (AC-T), kết quả sau 9 năm theo dõi, tỉ lệ tái phát vú cùng bên6%, tỉ lệ di căn xa 18% [9], [10], [60] Phân tích gộp của Mieog và cộng sựnăm 2007 trên 14 nghiên cứu lâm sàng cho thấy tỉ lệ tái phát tại chỗ, tại vùngnhóm bệnh nhân UTV còn mổ được 11,1% [47] Cũng một kết quả khác củaphân tích gộp EBCTCG năm 2018 trên nhóm bệnh nhân UTV giai đoạn sớmđược hóa trị tân hỗ trợ, kết quả sau 15 năm theo dõi, tỉ lệ tái phát tại chỗ tạivùng 21,4%, di căn xa 38,2% [19]

Trong các thử nghiệm lâm sàng này, tuy khác biệt về tái phát tại chỗ tạivùng của hóa trị tân hỗ trợ và hóa trị hỗ trợ không có ý nghĩa nhưng người tanhận thấy nhóm bệnh nhân hóa trị tân hỗ trợ thường có khuynh hướng tái pháttại chỗ tại vùng cao hơn Điều này được giải thích qua các nghiên cứu phântích gộp, trong đó một số thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân sau khi đạt đượcđáp ứng lâm sàng hoàn toàn, bệnh nhân chỉ nhận được xạ trị bổ túc, khôngphẫu thuật Một số nghiên cứu lâm sàng với thiết kế không đồng nhất, nhiềuyếu tố gây nhiễu làm ảnh hưởng đến kết quả theo dõi tái phát tại chỗ, tại vùng

và di căn xa

1.9 Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ.

Các bằng chứng Y văn hiện tại cho thấy không có sự khác biệt có ýnghĩa về SCKB và SCTB giữa nhóm hóa trị tân hỗ trợ ung thư vú còn mổđược với hóa trị hỗ trợ

Theo NSABP B18, nhóm bệnh nhân được điều trị hóa trị tân hỗ trợ vớiphác đồ anthracyclin + cyclophosphamid Trung bình SCKB 5 năm 67%,

SCKB 9 năm 53,5%, SCTB 5 năm 80%, SCTB 9 năm 70% Tỉ lệ tái phát vúcùng bên cao hơn (10,3%) so với nhóm hóa trị hỗ trợ (7,6%) nhưng khác biệtkhông có ý nghĩa Phân tích dưới nhóm cho thấy bệnh nhân trẻ tuổi (<49 tuổi)hưởng được lợi ích hóa trị tân hỗ trợ, cải thiện SCKB và SCTB.[22], [78]

Theo NSABP B27, nghiên cứu phân tích trên nhóm bệnh nhân đượcđiều trị hóa trị tân hỗ trợ với phác đồ anthracyclin kèm taxane Với trung vịthời gian theo dõi 77,9 tháng, SCKB 5 năm 71%, SCKB 8 năm 62%, SCTB 5năm 83%, SCTB 8 năm 75% Phân tích dưới nhóm không cho thấy yếu tốtuổi liên quan đến tiên lượng SCKB và SCTB.[9], [10], [60]

Theo NOAH, nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân có thụ thể Her2 dươngtính được hóa trị tân hỗ trợ phác đồ kèm trastuzumab Trung vị thời gian theodõi 3,2 năm, sống còn không biến cố 3 năm đạt 71%, khác biệt có ý nghĩa khi

so sánh với nhóm điều trị không trastuzumab, SCTB 3 năm 87% khác biệtkhông ý nghĩa.[30]

1.10 Những xu hướng nghiên cứu hiện nay

Áp dụng các thế hệ thuốc ức chế PARP lên các phác đồ hóa trị tân hỗtrợ Phác đồ ức chế PARP đơn chất được áp dụng điều trị trên một số bệnh lýung thư buồng trứng và ung thư vú có đột biến BRCA 1 hoặc BRCA 2

Khi tế bào bị đột biến, các cơ chế sửa chữa tế bào được hoạt hóa, trong

đó protein PARP đóng vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa các cơ chế sửachữa Hoạt chất ức chế PARP gắn đặc hiệu vào vị trí của PARP trên DNA bịđột biến, dẫn đến tình trạng ức chế cơ chế sửa chữa DNA đột biến.[17]

Hiện nay, một số thế hệ thuốc ức chế PARP đang trong vòng thửnghiệm nghiên cứu: olaparib (OlympiaD), talazoparib (EBRACA), rucaparib,niraparib Trong đó olaparib được NCCN 2018 khuyên cáo điều trị bước 1,phác đồ đơn chất khi bệnh tái phát hoặc di căn xa đối với nhóm bệnh nhân có