Tổng hợp một số dẫn xuất amide có chứa dị vòng 1,2,3 triazole từ các amino acid

Các hợp chất dị vòng xuất hiện nhiều trong các công trình nghiên cứu của các nhà khoa học và được công bố với nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực như khoa học, kĩ thuật, y dược và trong đờ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC VẬT CHẤT

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS LÊ TÍN THANH

Thành phố Hồ Chí Minh – 2020

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan các nội dung, số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực

và chưa từng được ai công bố trong bất kì công trình nào khác

Tp Hồ Chí Minh, ngày 26 tháng 11 năm 2020

Lê Thị Kim Phụng

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, em xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến TS Lê Tín

Thanh Cảm ơn sự chỉ dẫn tận tình và chu đáo của cô đã giúp em hoàn thành tốt luận

văn này

Tiếp theo, em xin bày tỏ lòng biết ơn đến quý thầy cô trong khoa Hóa học,

trường Đại học Sư phạm Tp HCM, Phòng Sau Đại học trường Đại học Sư phạm

Tp HCM đã cung cấp cho em các kiến thức cần thiết cũng như tạo mọi điều kiện để

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục viết tắt

Danh mục bảng biểu

Danh mục sơ đồ

Danh mục hình ảnh

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Ứng dụng của các hợp chất amide và 1,2,3-triazole 3

1.1.1 Ứng dụng của các hợp chất 1,2,3-triazole 3

1.1.2 Ứng dụng của amide 4

1.1.3 Ứng dụng của các hợp chất amide có chứa dị vòng 1,2,3-triazole 5

1.2 Tổng hợp các hợp chất amide chứa dị vòng 1,2,3-triazole 6

1.2.1 Tổng hợp các hợp chất 1,2,3-triazole 6

1.2.2 Tổng hợp các hợp chất amide 8

1.2.3 Tổng hợp các hợp chất amide có chứa dị vòng 1,2,3-triazole 11

Chương 2 NGHIÊN CỨU 14

2.1 Nội dung nghiên cứu 14

2.2 Phương pháp nghiên cứu 14

2.2.1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C-NMR 14

2.2.2 Phổ khối lượng HR-MS 14

2.3 Thực nghiệm 15

2.3.1 Tổng hợp diaryl ether 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy) benzoic acid P1 15

2.3.2 Tổng hợp 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzoic acid P2 16

2.3.3 Tổng hợp 4-(4-azidophenoxy)-3-methoxybenzoic acid P3 16

2.3.4 Tổng hợp

3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenoxy)benzoic acid P4 17 2.3.5 Tổng hợp ethyl (3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-

triazol-1-yl)phenoxy)benzoyl)glycinate P5 và ethyl methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-

(S)-2-(3-yl)phenoxy)benzamido)-2-phenylalaninate P6 18

Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 20

3.1 Tổng hợp 3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol- 1-yl)phenoxy)benzoic acid P4 từ vanilic acid 20 3.2 Tổng hợp ethyl (3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenoxy)benzoyl)glycinate P5 và ethyl 2-(3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenoxy)benzamido)-

2-phenylacetate P6 30

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO 37 PHỤ LỤC

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C Candida xiindracea lipase

Doublet Doublet of doublet

Equivalent Giờ

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H S-(1-oxido-2-pyridinyl)-1,3-dimethyl-1,3-trimethylenethiouronium hexafluorophosphate S-(1-oxido-2-pyridinyl)-1,1,3,3-tetramethylthiouronium hexafluorophosphate

Tetra-n-butylammonium iodide

2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylaminium tetrafluoroborate

Trifluoroacetic acid Sắc ký lớp mỏng S-(1-oxido-2-pyridinyl)-1,3-dimethyl-1,3-trimethylenethiouronium tetrafluoroborate S-(1-oxido-2-pyridinyl)-1,1,3,3tetramethylthiouronium tetrafluoroborate

Đun hồi lưu Nhiệt độ phòng

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Bảng 1.1 Ứng dụng của một số dẫn xuất 1,2,3-triazole 3 Bảng 1.2 Ứng dụng của một số dẫn xuất amide trong dược học 5 Bảng 3.1 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol vanilic acid và KOH 20 Bảng 3.2 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng đến hiệu suất quá trình

tổng hợp P3 24 Bảng 3.3 Dữ liệu phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) của P1, P3, P4 29 Bảng 3.4 Dữ liệu phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) của P4, P5, P6 33

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Phản ứng Huisgen trong tổng hợp 1,2,3-triazole 7

Sơ đồ 1.2 Tổng hợp dẫn xuất của 1,2,3-triazole theo Lê Tín Thanh cùng cộng sự 7

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp 1,2,3-triazole theo B.H Lipshuts 7

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp triazole sử dụng xúc tác nano đồng của J Park 8

Sơ đồ 1.5 Quy trình tổng hợp của Mohammed 8

Sơ đồ 1.6 Phản ứng tổng hợp amide 9

Sơ đồ 1.7 Tổng hợp các dẫn xuất amide theo Gotor 9

Sơ đồ 1.8 Tổng hợp các dẫn xuất amide theo Han cùng cộng sự 9

Sơ đồ 1.9 Quy trình tổng hợp của Blanchet 10

Sơ đồ 1.10 Quy trình tổng hợp amide theo Burger 10

Sơ đồ 1.11 Tổng hợp dẫn xuất amide theo Leeuwen 10

Sơ đồ 1.12 Tổng hợp trực tiếp amide theo phương pháp mới 11

Sơ đồ 1.13 Quy trình tổng hợp amide chứa dị vòng 1,2,3-triaozle của K.D Thomas 12

Sơ đồ 1.14 Phản ứng tổng hợp các amide chứa dị vòng triazole của Peter Dinér 13

Sơ đồ 2.1 Quy trình tổng hợp một số dẫn xuất amide có chứa dị vòng 1,2,3-triazole 15

Sơ đồ 2.2 Quy trình tổng hợp P1 15

Sơ đồ 2.3 Tổng hợp P2 từ P1 16

Sơ đồ 2.4 Tổng hợp P3 16

Sơ đồ 2.5 Tổng hợp P4 17

Sơ đồ 2.6 Tổng hợp P5 và P6 18

Sơ đồ 3.1 Tổng hợp P4 từ vanilic acid 20

Sơ đồ 3.2 Tổng hợp P5 và P6 từ P4 30

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1 Hợp chất chứa dị vòng 1,2,3-triazole do Zhao và cộng sự tổng hợp 6

Hình 1.2 Cấu trúc các hợp chất chứa liên kết amide và dị vòng 6

Hình 3.1 Cơ chế phản ứng tổng hợp P1 21

Hình 3.2 Cơ chế phản ứng tổng hợp P2 21

Hình 3.3 Các sản phẩm có thể được tạo thành từ phản ứng Béchamp 22

Hình 3.4 Các giai đoạn của phản ứng điều chế muối diazonium 23

Hình 3.5 Cơ chế phản ứng azide hóa 24

Hình 3.6 Cơ chế phản ứng Click sử dụng xúc tác CuI 25

Hình 3.7 Phổ 1H-NMR (500 MHz, δ ppm) của P1 26

Hình 3.8 Phổ 13C-NMR (125 MHz, δ ppm) của P1 27

Hình 3.9 So sánh phổ hợp chất P3 và P4 28

Hình 3.10 So sánh phổ 1H-NMR của hợp chất P5 và P4 31

Hình 3.11 So sánh phổ 1H-NMR của hợp chất P4 và P6 32

MỞ ĐẦU

1 Lý do chọn đề tài

Trong những năm gần đây, hóa học hữu cơ nói chung và hóa học các hợp chất

dị vòng nói riêng ngày càng có sự phát triển mạnh mẽ Các hợp chất dị vòng xuất hiện nhiều trong các công trình nghiên cứu của các nhà khoa học và được công bố với nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực như khoa học, kĩ thuật, y dược và trong đời sống Trong đó, 1,2,3-triazole đang là một trong những dị vòng nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả bởi các hoạt tính sinh học đa dạng của nó như: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, chống dị ứng, chống co giật và chống HIV… Mặt khác, các dẫn xuất amide có nhiều ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp và hóa dược (kháng virus gây bệnh lao, chống co giật, giảm đau, kháng nấm và chống ung thư…) Các hợp chất này còn được ứng dụng để sản xuất thuốc diệt côn trùng

Chính những hoạt tính đa dạng được nêu trên đã mang lại cho chúng tôi ý tưởng kết hợp hai nhóm hợp chất này vào trong cùng một hợp chất với hy vọng tạo ra sự đa dạng hơn về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất mới Vì lí do này, chúng tôi đã chọn

đề tài “Tổng hợp một số dẫn xuất amide có chứa dị vòng 1,2,3-triazole từ các

amino acid” để thực hiện

2 Mục đích nghiên cứu

- Tổng hợp 1-3 hợp chất amide có chứa dị vòng 1,2,3-triazole với các amino acid phổ biến

- Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được

3 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu:

3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenoxy)benzoic acid P4 và dẫn xuất amide của P4 với các amino

acid: glycine, phenylalanine

- Phạm vi nghiên cứu: Phương pháp tổng hợp và cấu trúc của các chất này (được xác nhận qua phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân và khối phổ phân giải cao)

4 Phương pháp nghiên cứu

- Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan

- Thực nghiệm tổng hợp

3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenoxy)benzoic acid P4 và các dẫn xuất amide của chúng

- Tinh chế các hợp chất tổng hợp được bằng phương pháp kết tinh lại, sắc kí…

- Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được thông qua các phổ phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR), phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR), khối phổ MS

5 Nhiệm vụ của đề tài

- Tổng hợp các hợp chất

 Tổng hợp

3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenoxy)benzoic acid P4 đi từ vanilic acid thông qua 4 giai đoạn

 Tổng hợp các dẫn xuất của P4 bằng phản ứng ghép cặp amide sử dụng TBTU

làm xúc tác với 2 amino acid là glycine, phenylalanine

- Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được:

 Khảo sát cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng phổ phổ cộng hưởng

từ proton (1H-NMR), phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR), khối phổ MS

nấm bảo vệ thực vật, kiểm soát tốt các loài nấm như Septoria tritici và Gibberella

zeae [1] Trong dược học, các dẫn xuất 1,2,3-triazole có khả năng kháng khuẩn [2],

chống sốt rét [3], chống đông máu và chống ung thư [4]… Một số ứng dụng của dẫn

xuất 1,2,3-triazole trong y học được trình bày trong Bảng 1.1

Bảng 1.1 Ứng dụng của một số dẫn xuất 1,2,3-triazole

1

Nghiên cứu điều trị ung thư hạch, ung thư phổi, ung thư vú, ung thư thận

và ung thư buồng trứng

Một số dẫn xuất 1,2,3 triazole có khả năng tạo liên kết hydrogen nên chúng được ứng dụng nhiều trong hóa học phân tử để chế tạo các cảm biến ion [6] và cảm biến phân tử [7]

1.1.2 Ứng dụng của amide

Các hợp chất chứa liên kết amide có nhiều ứng dụng quan trọng trong y học, nông nghiệp và đời sống Trong nông nghiệp các amide được dùng làm thuốc trừ sâu, hóa chất nông nghiệp [8] Trong y học, các dẫn xuất chứa liên kết amide có nhiều công dụng trong việc chữa trị một số loại bệnh như bệnh lao [9], bệnh động kinh [10] Các dẫn xuất amide có mặt trong phần lớn các loại thuốc trên thị trường như: Atorvastatin [11], Lisinopril [12], Diltiazem [12] và Valsartan [13] Chính vì những hoạt tính sinh học hấp dẫn của các dẫn xuất amide, nhiều nhà khoa học đã kết hợp những dẫn xuất amide này với các loại hợp chất khác như: các hợp chất đa vòng, dẫn xuất acid của dị vòng, một số loại chất béo hoặc carbohydrate, … để thu được những hợp chất mới có hoạt tính mạnh hơn cũng như khả năng ứng dụng cao hơn [14] Ứng

dụng của một số hợp chất amide trong y học được trình bày trong Bảng 1.2

Bảng 1.2 Ứng dụng của một số dẫn xuất amide trong dược học

1

Ức chế hình thành cholesterol giảm cholesterol trong máu

1.1.3 Ứng dụng của các hợp chất amide có chứa dị vòng 1,2,3-triazole

Năm 2013, các peptide chứa dị vòng 1,2,3-triazole đã được Valverder và cộng

sự tổng hợp thành công [15] Các peptide này có hoạt tính mạnh hơn đối với các khối

u và độ bền gấp 5 lần so với các peptide không chứa dị vòng 1,2,3-triazole

Năm 2014, nhóm nghiên cứu của Zhao cũng đã tổng hợp được các hợp chất

chứa dị vòng 1,2,3-triazole biphenyl hoặc 1,2,3-triazole coumarin (Hình 1.1) có hoạt

tính mạnh lên protein Hsp90, mở ra hướng nghiên cứu tiềm năng để tìm ra loại thuốc

mới chữa ung thư [16]

Hình 1.1 Hợp chất chứa dị vòng 1,2,3-triazole do Zhao và cộng sự tổng hợp

Năm 2019, Joly và cộng sự đã thiết kế và tổng hợp thành công các hợp chất có

chứa đồng thời dị vòng và amino acid có sử dụng phản ứng ghép cặp amide (Hình

1.2) [17] Các hợp chất này có khả năng gắn kết mạnh lên các cấu trúc ARN như

A-site ARN của vi khuẩn, mang lại hứa hẹn là nhóm hợp chất mới để phát triển thành các kháng sinh thế hệ mới

Hình 1.2 Cấu trúc các hợp chất chứa liên kết amide và dị vòng

1.2 Tổng hợp các hợp chất amide chứa dị vòng 1,2,3-triazole

1.2.1 Tổng hợp các hợp chất 1,2,3-triazole

Phản ứng cộng đóng vòng Huisgen giữa azide và alkyne tạo vòng 1,2,3-triazole được ứng dụng trong các nghành dược phẩm và hóa chất nông nghiệp Phản ứng này cần nhiệt độ và áp suất cao cũng như phải thực hiện trong bình phản ứng đặc biệt Các nhà khoa học đã tiến hành nghiên cứu các loại xúc tác như Pd, Ru, Rh, Ir và Cu nhằm khắc phục những hạn chế trên, nhưng cho đến thời điểm hiện tại, xúc tác Cu có hiệu quả và phù hợp nhất đối với phản ứng [18] Từ đây, các nhà nghiên cứu đã phát triển các loại xúc tác Cu cho phản ứng tạo 1,2,3-triazole với mong muốn thực hiện phản ứng ghép cặp trong điều kiện êm dịu, giảm chi phí cũng như tăng hiệu suất phản ứng Tính từ năm 2002 đến nay, đã có rất nhiều công trình về việc sử dụng đồng trong quy trình tổng hợp 1,2,3-triazole

Năm 2002, Sharpless và các cộng sự đã công bố quy trình tạo ra dẫn xuất triazole sử dụng xúc tác muối copper (II) sulfate Phản ứng xảy ra ở điều kiện êm dịu tại nhiệt độ phòng, đơn giản, dễ thực hiện và cho hiệu suất cao (91%) [18]

1,2,3-Sơ đồ 1.1 Phản ứng Huisgen trong tổng hợp 1,2,3-triazole

Quy trình trên cũng được Lê Tín Thanh và các cộng sự sử dụng vào năm 2018

để tổng hợp thành công hai hợp chất mới là 1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenoxy)benzaldehyde và 4-(4-methoxyphenyl)-1-(4-(naphthalen-2- yloxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazole với hiệu suất lần lượt là 81% và 70% [19]

3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-Sơ đồ 1.2 Tổng hợp dẫn xuất của 1,2,3-triazole theo Lê Tín Thanh cùng cộng sự

Việc tìm ra chất xúc tác mới đã giúp cho quá trình tổng hợp 1,2,3-triazole trở nên dễ dàng hơn Năm 2006, B.H Lipshuts và cộng sự đã công bố nghiên cứu về khả năng xúc tác của Cu/C trong phản ứng tạo 1,2,3-triazole Phản ứng được thực hiện trong 10 phút hiệu suất đạt được gần như hoàn toàn [20]

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp 1,2,3-triazole theo B.H Lipshuts

Tuy nhiên, các phản ứng sử dụng Cu/C thường cần thêm chất phụ gia nên các nhà khoa học đã tiếp tục tìm kiếm các xúc tác mới nhằm khắc phục những hạn chế trên

Năm 2007, J Park và cộng sự đã công bố một loại xúc tác đồng thể có thể tái

sử dụng là Cu/AlO(OH) bao gồm các hạt nano đồng trong sợi nano oxyhydroxide nhôm [21] Chất xúc tác này hoạt động mạnh ở nhiệt độ phòng mà không cần phụ gia

và có thể dễ dàng tổng hợp từ các thuốc thử có sẵn

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp triazole sử dụng xúc tác nano đồng của J Park

Năm 2012, Mohammed đã tổng hợp dẫn xuất của 1-aryl-1,2,3-triazole thông qua quy trình kết hợp azide-alkyne bằng cách sử dụng chất xúc tác đất sét-Cu(II) [23] Xúc tác này dễ tổng hợp từ các tiền chất thương mại rẻ tiền, có thể tái chế và có tính thân thiện cao với môi trường, mang đến hiệu quả kinh tế cho việc tổng hợp các dẫn xuất của 1-aryl-1,2,3-triazole Trong quy trình này, NaN3 ngoài tham gia vào phản ứng azide ở giai đoạn đầu, còn có tác dụng khử Cu(II) xuống thành Cu(I), sau đó chính Cu(I) mới là chất xúc tác cho phản ứng tạo 1,2,3-triazole ở giai đoạn cuối

Sơ đồ 1.5 Quy trình tổng hợp của Mohammed 1.2.2 Tổng hợp các hợp chất amide

Trong sinh học, liên kết amide có tầm quan trọng trong việc duy trì sự sống bằng cách liên kết các amino acid với nhau để tạo thành protein Liên kết amide thường được tổng hợp từ dẫn xuất của carboxylic acid với amine Thông thường, nhóm acid carboxylic được hoạt hóa bằng cách chuyển đổi -OH của acid thành một

nhóm xuất tốt trước khi cho tác dụng với amine (Sơ đồ 1.7) [24]

Sơ đồ 1.6 Phản ứng tổng hợp amide

Trong báo cáo của V Gotor năm 1999, enzyme CCL được sử dụng làm xúc tác trong tổng hợp amide với các chất nền mang nhiều loại nhóm chức khác nhau [25]

Sơ đồ 1.7 Tổng hợp các dẫn xuất amide theo Gotor

Năm 2004, S Y Han và cộng sự đã sử dụng xúc tác là các muối của thiouronium như HOTT, TOTT, HODT, TODT, để thực hiện tổng hợp Cbz-MeVal-Val-OMe từ Cbz-MeVal và Val-OMe Hiệu suất của các phản ứng đạt 75 - 82% [26]

Sơ đồ 1.8 Tổng hợp các dẫn xuất amide theo Han cùng cộng sự

Năm 2015, Blanchet và cộng sự cũng đã thực hiện tổng hợp các amide ở nhiệt

độ phòng thông qua quy trình gồm hai bước Bảo vệ nhóm amino trong amino acid bằng Boc, sau đó hoạt hóa nhóm carboxylic acid bằng xúc tác (2-(thiophen-2-

ylmethyl)phenyl)boronic acid (Sơ đồ 1.10) Ưu điểm của phương pháp này là có thể

thực hiện với nhiều loại amino acid khác nhau với hiệu suất khá cao [27]

Sơ đồ 1.9 Quy trình tổng hợp của Blanchet

Để giảm bớt các giai đoạn cũng như chi phí tổng hợp amide, các nhà khoa học

đã nghiên cứu các tác nhân nhằm bảo vệ nhóm amine đồng thời hoạt hóa acid Năm

1993, Burger đã sử dụng tác nhân hexafluoroacetone Tuy nhiên phương pháp này có nhược điểm là sử dụng hóa chất độc hại và đắt tiền [28]

Sơ đồ 1.10 Quy trình tổng hợp amide theo Burger

Từ những hạn chế của Burger, năm 2002 Leeuwen và cộng sự đã sử dụng thuốc thử dichlorodimethylsilane có bán sẵn trên thị trường với chi phí thấp hơn để thực hiện tổng hợp amide với hiệu suất cao 98 % [29]

Sơ đồ 1.11 Tổng hợp dẫn xuất amide theo Leeuwen

Năm 2016, một số nghiên cứu đã sử dụng B(OCH2CF3)3 trong việc tổng hợp trực tiếp amide không qua giai đoạn hoạt hóa Ưu điểm của phương pháp này là sản phẩm có thể được tinh chế một cách dễ dàng bằng phương pháp lọc Hiệu suất của phản ứng đạt 71 % [30]

Sơ đồ 1.12 Tổng hợp trực tiếp amide theo phương pháp mới

1.2.3 Tổng hợp các hợp chất amide có chứa dị vòng 1,2,3-triazole

Năm 2011, Thomas và cộng sự đã tổng hợp ra nhiều hợp chất là dẫn xuất amide có chứa dị vòng 1,2,3-triazole từ chất nền ban đầu là 4-azido-6-methoxy-2-

methylquinoline theo Sơ đồ 1.14 [31]

Sơ đồ 1.13 Quy trình tổng hợp amide chứa dị vòng 1,2,3-triaozle

của K.D Thomas

Các hợp chất amide có chứa dị vòng 1,2,3-triazole tổng hợp được có khả năng

kháng lại 5 chủng vi khuẩn khác nhau là Staphylococcus aureus, Streptococcus

pyogenes, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneu-moniae và Escherichia coli

Ngoài ra, các hợp chất 1a, 1b và 1d có khả năng chống lại loài M tuberculosis

H37Rv, chủng M smegmatis và vi khuẩn gây bệnh lao H37Rv

Năm 2009, Peter Dinér và cộng sự đã tổng hợp được các dẫn xuất thế 1,4 của

dị vòng 1,2,3-triazole từ các amino acid theo Sơ đồ 1.14 [32] Giai đoạn một, khử

amino acid để thu được alcohol amino, sau đó chuyển chúng thành các azide tương ứng bằng cách cho tác dụng với hợp chất trifluoromethanesulfonyl azide (TfN3) Giai đoạn tiếp theo là tạo dẫn xuất 1,2,3-triazole từ alkyne chứa nhóm chức ester sử dụng phản ứng cộng đóng vòng Huisgen với xúc tác CuSO4.5H2O, sodium ascorbate trong

dung môi nước và tert-butanol với tỉ lệ thể tích là 1:1 Các dẫn xuất ester tổng hợp

được cho phản ứng với các amin bậc 1 và bậc 2 khác nhau để tạo ra một loạt các dẫn xuất amide chứa dị vòng 1,2,3-triazole

Sơ đồ 1.14 Phản ứng tổng hợp các amide chứa dị vòng triazole của Peter Dinér

Chương 2 NGHIÊN CỨU

2.1 Nội dung nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu:

3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenoxy)benzoic acid P4 và dẫn xuất amide của P4 với các amino acid:

glycine, phenylalanine

- Cách tiếp cận: Sử dụng các phản ứng đơn giản, thực hiện trong điều kiện khuấy

từ, gia nhiệt cổ điển để tổng hợp các dẫn xuất amide chứa dị vòng 1,2,3-triazole như: phản ứng thế SNAr, phản ứng khử, phản ứng Huigsen, phản ứng ghép cặp amide,…

- Các hoá chất thực hiện phản ứng được mua từ hãng Acrōs, Aladin, Energy Chemical, Fischer Chemical, Merck, Meryer và Sigma-Aldrich đều được sử dụng trực tiếp mà không qua tinh chế Dung môi được mua từ hãng Chemsol

2.2 Phương pháp nghiên cứu

- Tinh chế các hợp chất bằng phương pháp kết tinh lại và sắc ký cột trên silica gel Merck (0.040 – 0.063 mm)

- Cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được đã được xác nhận thông qua dữ liệu của các phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, MS và HR-MS

2.2.1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C-NMR

Cấu trúc phân tử hợp chất tổng hợp được xác nhận thông qua các phổ cộng hưởng từ một chiều được ghi nhận bởi máy quang phổ Bruker Avance III (500 MHz với 1H-NMR và 125 MHz với 13C-NMR) trong dung môi DMSO-d 6 (δH = 2.50, δC = 39.52) tại Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia

Hà Nội

2.2.2 Phổ khối lượng HR-MS

Phân tử khối của các hợp chất tổng hợp được xác nhận qua thông tin từ phổ khối lượng HR-MS được ghi trên máy Bruker MICROTOF-Q 10187, tại Khoa Hoá học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia TP.HCM Phổ khối lượng

MS được ghi trên máy LC-MS Thermo, model: UltiMate 3000/ISO EC, thực hiện tại Trung tâm Kiểm nghiệm Thuốc, Mỹ Phẩm, Thực phẩm Thành phố Hồ Chí Minh

2.3 Thực nghiệm

Quy trình tổng hợp các dẫn xuất amide có chứa dị vòng 1,2,3-triazole từ các

amino acid được thực hiện theo Sơ đồ 2.1

Sơ đồ 2.1 Quy trình tổng hợp một số dẫn xuất amide

có chứa dị vòng 1,2,3-triazole 2.3.1 Tổng hợp diaryl ether 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzoic acid P1

Sơ đồ 2.2 Quy trình tổng hợp P1

Hòa tan vanilic acid (504.0 mg, 3.0 mmol, 1 eq) trong 1.5 mL DMSO, sau đó thêm tiếp KOH (504.0 mg, 9.0 mmol, 3 eq) khuấy từ đến khi xuất hiện kết tủa Thêm 1-fluoro-4-nitrobenzene (0.4 mL, 3.8 mmol, 1.3 eq) vào hỗn hợp và đun ở 120 ℃ trong 3 giờ Theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng Hỗn hợp sau phản ứng được rửa với EA (3 x 30 mL) Pha nước được acid hoá bằng dung dịch HCl 1M đến pH =