PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2(ADA 2019)PGS.TS.BS. Vũ Thị Thanh Huyền Trưởng Khoa Nội tiết – Cơ xương khớp Bệnh viện Lão khoa Trung ương

B • Nên cân nhắc khởi trị sớm insulin nếu có bằng chứng dị hóa tiến triển sụt cân, nếu có triệu chứng tăng đường huyết, hoặc khi đường huyết rất cao A1C >10% hoặc glucose máu ≥ 300 mg/dL

PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2

(ADA 2019)

PGS.TS.BS Vũ Thị Thanh Huyền

Trưởng Khoa Nội tiết – Cơ xương khớp

Bệnh viện Lão khoa Trung ương

Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment

Diabetes Care Volume 42, Supplement 1, January 2019

Mục tiêu bài giảng

khảo theo Guideline 2019-2020 của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA)

2019-2020

lưu đồ ADA 2019-2020 và các cơ sở chứng cứ quan trọng của các khuyến cáo này.

Các khuyến cáo thực hành lâm sàng

Hệ thống thang điểm chứng cứ

A

• Chứng cứ rõ ràng từ các thử nghiệm lâm sàng đối chứng,

ngẫu nhiên (RCT) có thể khái quát hóa, được thực hiện tốt và

đủ mạnh, bao gồm bằng chứng từ một thử nghiệm đa trung

tâm được thực hiện tốt hoặc một phân tích-tổng hợp có phân loại chất lượng trong các phân tích;

• Chứng cứ không thuộc dạng thử nghiệm nhưng rất thuyết

E • Đồng thuận của chuyên gia hoặc kinh nghiệm lâm sàng

Các khuyến cáo thực hành lâm sàng

Hệ thống thang điểm chứng cứ

• Nên cân nhắc kết hợp thuốc sớm ở một số bệnh nhân khi bắt

đầu điều trị để giảm thất bại điều trị thứ phát A

• Sử dụng lâu dài metformin có thể liên quan suy giảm vitamin B12 sinh hóa, nên xem xét định kỳ đo vitamin B12 ở BN dùng metformin, đặc biệt những BN bị thiếu máu hoặc có bệnh

thần kinh ngoại biên B

• Nên cân nhắc khởi trị sớm insulin nếu có bằng chứng dị hóa tiến triển (sụt cân), nếu có triệu chứng tăng đường huyết, hoặc khi đường huyết rất cao (A1C >10% hoặc glucose máu

≥ 300 mg/dL E

Tóm tắt các khuyến cáo (2/3)

• Xem xét bắt đầu điều trị bộ đôi ở BN ĐTĐ típ 2 mới chẩn

đoán có A1C cao hơn mục tiêu ≥ 1.5% E

• Nên sử dụng tiếp cận đặt BN làm trung tâm để định hướng chọn lựa thuốc Xem xét bệnh đồng mắc (bệnh

hạ đường huyết, tác động lên cân nặng, chi phí, nguy cơ

• Ở BN ĐTĐ típ 2 có sẵn bệnh tim mạch do xơ vữa:

đã được kiểm chứng được khuyên dùng như một phần

• Ở BN có bệnh tim mạch xơ vữa có nguy cơ suy tim cao

hoặc có suy tim đồng mắc, khuyên dùng SGLT-2i C

Tóm tắt các khuyến cáo (3/3)

• Ở BN ĐTĐ típ 2 có bệnh thận mạn, xem xét dùng

triển bệnh thận mạn, biến cố tim mạch, hoặc cả hai C

• Ở hầu hết BN cần hiệu quả kiểm soát đường huyết mạnh mẽ hơn bởi thuốc tiêm, GLP-1 RA được khuyên dùng hơn insulin B

• Không nên trì hoãn điều trị tăng cường cho BN ĐTĐ típ

• Nên đánh giá lại phác đồ thuốc đều đặn mỗi 3-6 tháng

mới từ bệnh nhân E

Điều trị BƯỚC 1 là metformin và điều chỉnh lối sống toàn diện

(gồm kiểm soát cân nặng và vận động thể lực).

Nếu HbA 1c trên mục tiêu, xem bên dưới:

ĐỂ TRÁNH TRÌ HOÃN TRÊN LÂM SÀNG, CẦN ĐÁNH GIÁ LẠI VÀ ĐIỀU CHỈNH PHÁC

ĐỒ ĐỊNH KỲ (3-6 THÁNG)

ĐÃ CÓ ASCVD HOẶC CKD KHÔNG

CHƯA CÓ ASCVD HOẶC CKD

ASCV CHIẾM ƯU THẾ

đủ2

HF HOẶC CKD CHIẾM ƯU THẾ

HOẶC

Nếu SGLT-2i không dung nạp hoặc CCĐ hoặc nếu eGFR không đủ2, thêm GLP-1 RA với lợi ích CVD

đã được chứng minh

KHUYÊN DÙNG

SGLT-2i với bằng chứng giảm HF và/hoặc tiến triển CKD trong các thử nghiệm CVOT nếu eGFR đủ3

Nếu HbA1ctrên mục tiêu

Nếu HbA1ctrên mục tiêu

Nếu HbA1ctrên mục tiêu

Nếu HbA1ctrên mục tiêu

Nếu HbA1ctrên mục tiêu

Nếu HbA1ctrên mục tiêu

Nếu HbA1ctrên mục tiêu

Nếu HbA1ctrên mục tiêu

Nếu HbA 1c trên mục tiêu

Nếu HbA 1c trên mục tiêu

Nếu HbA 1c trên mục tiêu

Nếu HbA 1c trên mục tiêu

Nếu cần tăng cường thêm,

hoặc BN lúc này không dung

Chọn các thuốc thể hiện

an toàn tim mạch:

▪ Xem xét thêm nhómthuốc khác có lợi ích trênbệnh tim mạch đã kiểmchứng1

▪ DPP-4i (trừ saxagliptin) ởbệnh nhân suy tim (nếuđang ko dùng GLP-1 RA)

HOẶC HOẶC

Tiếp tục thêm nhóm thuốc khác như mô tả bên trên

Xem xét thêm SU6HOẶC insulin nền:

▪ Chọn SU thế hệ sau với nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn

▪ Xem xét insulin nền có nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn7

CẦN GIẢM THIỂU TĂNG CÂN HOẶC KHUYẾN KHÍCH GIẢM CÂN

HOẶC

GLP-1 RA với hiệu quảgiảm cântốt8

GLP-1 RA với hiệu quảgiảm cântốt8

Nếu cần phối hợp 3 thuốc, hoặc SGLT-2i và/hoặc GLP-1 RA không dung nạp hoặc CCĐ, dùng phác đồ có nguy cơ tăngcân thấp nhất

KHUYÊN DÙNG

DPP-4i (nếu ko dùng GLP-1 RA)

do trung tính trên cân nặng

Nếu DPP-4i không dung nạphoặc CCĐ, hoặc bệnh nhân

đã dùng GLP-1 RA, thậntrọng thêm các thuốc sau:

HOẶC

▪ Xem xét DPP-4i

HOẶC SGLT-2i có chi

phí thấp nhất10

1 Lợi ích trên bệnh tim mạch đã kiểm chứng: có chỉ định trên thông tin kê đơn

về việc giảm biến cố tim mạch Đối với GLP-1 RA, bằng chứng mạnh nhất là

liraglutide > semaglutide > exenatide XR Đối với SGLT-2i, bằng chứng mạnh

hơn vừa phải với empagliflozin > canagliflozin.

2 Lưu ý rằng SGLT-2i thay đổi theo vùng và từng thuốc cụ thể về mức độ eGFR

được chỉ định cho khởi trị và tiếp tục sử dụng

3 Cả empagliflozin và canagliflozin đều cho thấy giảm suy tim và giảm tiến triển

bệnh thận mạn trong các thử nghiệm CVOT

4 Degludec hoặc Glargine U100 đã chứng minh an toàn trên tim mạch

5 Liều thấp có thể được dung nạp tốt hơn mặc dù ít được nghiên cứu về tác

động trên tim mạch

6 Chọn SU thế hệ sau có nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn

7 Degludec / glargine U300 < glargine U100 / detemir < insulin NPH

8 Semaglutide > liraglutide > dulaglutide > exenatide > lixisenatide

9 Nếu không có những tình trạng đi kèm đã đề cập (tức là không có bệnh tim mạch, nguy cơ hạ đường huyết thấp, tránh tăng cân ít được ưu tiên, hoặc không có các tình trạng đi kèm liên quan cân nặng)

10 Xem xét chi phí của thuốc theo từng quốc gia và từng khu vực cụ thể

Ở một số nước, TZD khá mắc hơn và DPP-4i khá rẻ hơn

Hình 9.1 – Thuốc giảm đường huyết trong đái tháo đường típ 2: tổng quan về cách tiếp cận Xem Hình 4.1 để hiểu rõ bối cảnh ASCVD, bệnh tim mạch xơ vữa; CKD, bệnh thận mạn;

CV, tim mạch; CVD, bệnh tim mạch; CVOT, thử nghiệm về kết cục tim mạch; DPP-4i, ức chế men dipeptidyl peptidase 4; eGFR, độ lọc cầu thận ước tính; GLP-1 RA, đồng vận thụ thể

peptid giống glucagon 1; HF, suy tim; SGLT-2i, ức chế kênh đồng vận chuyển Na-glucose 2; SU, sulfonylurea; TZD, thiazolidinedione Trích dẫn từ Davies et al (39).

Vì sao Metformin nên là lựa chọn bước 1

trong điều trị ĐTĐ típ 2

- Liệu pháp hiệu quả và lâu dài

- Chứng minh giảm nguy cơ biến cố tim mạch (UKPDS)

- Trung tính với cân nặng, cải thiện nhẹ mỡ máu

- Nhiều kinh nghiệm sử dụng

- Giá thành thấp hơn

- Hiệu quả trong các liệu pháp kết hợp: nhiều dạng thuốc

viên kết hợp sẵn có

▪ Có thể giảm nguy cơ ung thư

Kahn et al., NEJM 2006; 355:2427‐2443

UKPDS Study Group, The Laancet 1998; 352:854‐865 Currie et al Diabetologia 2009;52:1766–1777.

Nghiên cứu UKPDS- Kết quả Metformin trên bệnh nhân thừa cân

So sánh Metformin vs Điều trị thường quy:

▪Giảm 32% nguy cơ các kết cục liên quan đến ĐTĐ

▪Giảm 42% nguy cơ tử vong liên quan đến ĐTĐ

▪Giảm 36% nguy cơ tử vong chung

▪Giảm 39% nguy cơ nhồi máu cơ tim

▪ Giảm ĐH tương đương sau

1 năm theo dõi

▪ Giảm 33% nguy cơ tương

đối (RRR) nhồi máu cơ tim*

▪ Giảm 27% nguy cơ tử vong

chung*

▪ Ký ức chuyển hóa của

Metformin

ĐÃ CÓ ASCVD HOẶC CKD

ASCVD CHIẾM ƯU THẾ

HF HOẶC CKD CHIẾM ƯU THẾ HOẶC

GLP-1 RA

với lợi ích trên CVD

SGLT-2i với lợi ích trên CVD đã kiểm

Nếu HbA 1c trên mục tiêu

Nếu HbA 1c trên mục tiêu

Nếu cần tăng cường thêm, hoặc BN lúc này

không dung nạp với GLP-1 RA và/hoặc

SGLT-2i, chọn các thuốc thể hiện an toàn tim

mạch:

hoặc SGLT-2i) với lợi ích trên bệnh tim mạch

Chọn các thuốc thể hiện an toàn tim mạch:

▪ DPP-4i (trừ saxagliptin) ở bệnh nhân suy tim (nếu đang ko dùng GLP-1 RA)

Nếu SGLT-2i không dung nạp hoặc CCĐ hoặc

BỆNH NHÂN ĐÃ CÓ ASCVD HOẶC CKD

ASCVD CHIẾM ƯU THẾ HF HOẶC CKD CHIẾM ƯU THẾ

đã kiểm chứng 1 , nếu eGFR

đủ 2

1 Lợi ích trên bệnh tim mạch đã kiểm chứng: có chỉ định trên thông tin

kê đơn về việc giảm biến cố tim mạch Đối với GLP-1 RA, bằng

chứng mạnh nhất là liraglutide > semaglutide > exenatide XR.

Nếu SGLT-2i không dung nạp hoặc CCĐ hoặc nếu eGFR không đủ2, thêm

GLP-1 RA với lợi ích CVD đã được

chứng minh

KHUYÊN DÙNG SGLT-2i với bằng chứng giảm suy tim và/hoặc tiến triển bệnh thận mạn trong các thử nghiệm CVOT nếu eGFR đủ3

HOẶC

BN có bệnh lý tim mạch xơ vữa hoặc

bệnh thận mạn

GLP-1- Nghiên cứu SUSTAIN 6 Semaglutide sv giả dược ở BN đã có CVD hoặc có

nguy cơ cao

Kết cục chính: NMCT không tử vong, Đột quỵ không tử

vong, tử vong do biến chứng tim mạch

BỆNH NHÂN ĐÃ CÓ ASCVD HOẶC CKD

ASCVD CHIẾM ƯU THẾ HF HOẶC CKD CHIẾM ƯU THẾ

đã kiểm chứng 1 , nếu eGFR

HOẶC

BN có bệnh lý tim mạch xơ vữa hoặc

bệnh thận mạn

SGLT2i- Nghiên cứu EMPA-REG

Empagliflozin vs Placebo (biến chứng Tim mạch)

Kết cục chính: Tử vong do biến chứng tim mạch

Ngoài ra, nhóm Empagliflozin

SGLT2i- Nghiên cứu CANVAS

Canagliflozin vs Placebo (biến chứng Tim mạch)

Kết cục chính: NMCT không tử vong, Đột quỵ không tử

vong, tử vong do biến chứng tim mạch

Neal B et al N Engl J Med 2017; Online

Lợi ích trên tim mạch đã được chứng minh nghĩa là thuốc đã có chỉ định làm giảm các

biến cố tim mạch Đối với các đồng vận GLP1, bằng chứng rõ ràng nhất và giảm dần

với SGLT2, bằng chứng của empagliflozin mạnh hơn canagliflozin

FDA thay đổi thông tin kê toa cho SGLT2 inhibitor

Empagliflozin ( Jardiance)

Chỉ định:

Canagliflozin (Invokana)

Chỉ định:

tử vong) ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 người lớn có bệnh tim mạch.

23

SGLT2i- Nghiên cứu CANVAS và EMPA

Canagliflozin và Empagliflozin (đánh giá biến

cố suy tim và bệnh thận )

Có phải là tác dụng

nhóm SGLT2? Nhập viện do suy tim

Dapagliflozin CVOT (đánh giá biến cố suy tim và thận)

SGLT2i- Nghiên cứu CREDENCE Canagliflozin và các tiêu chí về thận trong ĐTĐ có bệnh thận

CẦN GIẢM THIỂU HẠ ĐƯỜNG HUYẾT

CHƯA CÓ ASCVD HOẶC CKD

CẦN GIẢM THIỂU TĂNG CÂN HOẶC KHUYẾN KHÍCH GIẢM CÂN

KHI CHI PHÍ

LÀ VẤN ĐỀ LỚN 9-10

Xem xét thêm SU 6 HOẶC insulin nền :

▪ Chọn SU thế hệ sau với nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn

▪ Xem xét insulin nền có nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn 7

Nếu DPP-4i không dung nạp hoặc CCĐ, hoặc bệnh nhân

đã dùng GLP-1 RA, thận trọng thêm các thuốc sau:

● SU 6 ● TZD 5 ● insulin nền

▪ Điều trị insulin

chọn insulin nền có chi phí thấp nhất

HOẶC

▪ Xem xét DPP-4i HOẶC

SGLT-2i có chi phí thấp nhất 10

Tóm tắt các thuốc DPP4i được FDA duyệt

Sitagliptin

(Januvia®)

Mono, met, TZD, SU, insulin

25, 50 or

100 mg mỗi ngày*

Chủ yếu qua thận

CrCl trước khi bắt đầu và định kỳ sau đó

Saxagliptin

(Onglyza®)

Mono, met, TZD, SU

2,5 or 5 mg mỗi ngày**

5 mg mỗi ngày *** Chủ yếu mật Không dùng đồng thời với

rifampin (kháng sinh TB)

Alogliptin

(Nesina®)

Mono, met, TZD, SU, insulin

25, 12,5 hay 6,25 mg mỗi ngày

Chủ yếu thận Thử nghiệm post

marketing báo cáo về các

ca viêm tụy và tổn thương gan

*Liều cho bệnh thận : CrCl ≥30-49 mL/min: 50 mg mỗi ngày; CrCl <30 mL/min: 25 mg mỗi ngày

**Liều cho bệnh thận:CrCl<50 mL/min: 2,5 mg mỗi ngày

****Liều cho bệnh thận: CrCl ≥30-59 mL/min: 12,5 mg mỗi ngày; CrCl <30 mL/min: 6,25 mg mỗi ngày

DPP4i- Nghiên cứu an toàn tim mạch

SAVOR (Saxagliptin vs Placebo) và TECOS ( Sitagliptin vs Placebo)

SAVOR Nhập viện do suy tim HR 1,27 (1,07-1,51)

TECOS Nhập viện do suy tim HR 1,00 (0,83-1,20)

Tử vong do TM, NMCT, Đột quỵ Tử vong do TM, NMCT, Đột quỵ, Nhập viện do đau thắt

ngực không ổn định

Carmelina RCT (Linagliptin vs Placebo)

Nhập viện do suy tim

HR 0,90 (0,74-1,08)

CAROLINA đánh giá an toàn tim mạch của

linagliptin so sánh với glimepiride ở

BN ĐTĐ TÍP 2

Điều trị ban đầu có hoặc không có metformin (bao gồm cả bệnh nhân có chống chỉ định

với Metformin khi suy giảm chức năng thận)

N = 6041; theo dõi 6–7 năm

Glimepiride 1–4 mg Linagliptin 5 mg vs

Nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên giữa

• CV death (including fatal stroke and fatal MI)

• Non-fatal MI

• Non-fatal stroke

• Hospitalisation for UA

1 Rosenstock et al Diab Vasc Dis Res 2013;10:289–301 2 Marx et al Diabetes Vasc Dis Res 2015;12:164–74 3 ADA 2019

Nghiên cứu đạt tiêu chí chính, Linagliptin không thua kém hơn Glimepiride về thời gian xuất hiện tử vong tim mạch đầu tiên, NMCT không tử vong và đột quỵ không tử vong (3P-MACE), với tần suất là 11,8% ở nhóm Linagliptin so với

12,0% ở nhóm Glimepiride

lựa chọn hợp lý

CAROLINA)

Tăng cường đến điều trị thuốc tiêm

34

Nếu HbA1ctrên mục tiêu

Nếu HbA1ctrên mục tiêu

NẾU HbA1CKHÔNG CẢI THIỆN, XEM LẠI NHU CẦU PHÁC ĐỒ BASAL-BOLUS HIỆN TẠI XEM XÉT THÊM VÀO DSMES

Tiến đến phác đồ

basal-bolus ĐẦY ĐỦ

(insulin nền + insulin trước ăn

vào mỗi bữa ăn)

Xem xét:

● KHỞI TRỊ ● CHỈNH LIỀU

Đa số xem xét GLP-1 RA trước insulin 1

Xem xét: ● KHỞI TRỊ ● CHỈNH LIỀU

Thêm insulin nền

Xem xét: ● KHỞI TRỊ ● CHỈNH LIỀU

Nếu HbA1c trên mục tiêu

Dù đã chỉnh liều insulin nền đầy đủ HOẶC khi

liều nền >0.7-1.0 IU/kg HOẶC FPG đạt mục tiêu

Thêm insulin trước ăn: Thường 1 liều vào bữa

ăn lớn nhất hoặc bữa ăn có PPG tăng nhiều nhất

Xem xét: ● KHỞI TRỊ ● CHỈNH LIỀU

Nếu HbA1ctrên mục tiêu

Từng bước thêm các mũi insulin trước ăn

(thêm 2, sau đó 3 mũi tiêm)

Xem xét : ● KHỞI TRỊ ● CHỈNH LIỀU

Vì sao đồng vận GLP 1 được khuyến cáo hơn

Insulin nền khi chuyển sang thuốc tiêm?

quả của hai liệu pháp là tương đương

cân hơn so với Insulin nhưng lại có tác dụng phụ đường tiêu hóa

cao hơn

dụng Đồng vận GLP 1 trên lâm sàng

ADA 2019: Kiểm soát đường huyết đói trước

Nên khuyến cáo kiểm tra PPG đối với bệnh nhân

có FPG trong khoản mục tiêu, nhưng A1C vẫn trên mục tiêu.

đường huyết đói

Diabetes Care Volume 42, Supplement 1, January 2019

Vì sao Insulin nền được khuyến cáo hơn

Insulin trộn sẵn khi khởi trị Insulin

Trong nghiên cứu 4T, khi so sánh 3 chiến lược điều trị Insulin phối hợp

với thuốc viên hạ đường huyết và điều trị Insulin tăng cường

Kết quả:

- Phối hợp Insulin nền với thuốc viên sau đó tăng cường với phác đồ

nền-nhanh phù hợp với khuyến cáo

- Đa số BN sẽ đạt được mục tiêu điều trị một cách an toàn, với tỷ lệ hạ

đường huyết và tăng cân ít hơn nhóm sử dụng Insulin trộn hoặc

Insulin sau bữa ăn

CƠ SỞ KHOA HỌC CHO VIỆC KẾT HỢP ĐỒNG VẬN THỤ THỂ GLP-1 VỚI INSULIN NỀN

● Khởi đầu đơn giản

● Giảm nguy cơ hạ đường huyết

● Đạt được mục tiêu A1C ở 40-60% bệnh

nhân

Hiệu quả

NPH

nhân

PPG = postprandial; FPG = fasting plasma glucose

1 Holst JJ, et al Mol Cell Endocrinol 2009;297:127-136.

2 Calabrese D Am J Manag Care 2011;S52-S58.

3 Liebl A Curr Med Res Opin 2007;23:129-132.

4 Gugliano D, et al Diabetes Care 2011;34:510-517.s

BÚT TIÊM KẾT HỢP ĐỒNG VẬN THỤ THỂ GLP-1 VỚI INSULIN NỀN

CẢM ƠN QUÝ ĐỒNG NGHIỆP

ĐÃ LẮNG NGHE