ĐIỀU TRỊ SUY TIM VÀ VAI TRÒ CỦA THUỐC KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN - NEPRILYSIN (ARNI): (Sacubitril/Valsartan)CHF RTD 027-06-12-17.PGS. TS. Nguyễn Tá Đông

Có sự khác biệt giữa suy tim tâm thu HFrEF vàsuy tim tâm trương HFpEF 1 Rối loạn chức năng tâm trương HFrEF Phân suất tống máu giảm < 40%* HFpEF Phân suất tống máu bảo tồn > 50% Hiện mắ

ĐIỀU TRỊ SUY TIM VÀ VAI TRÒ CỦA

• Employed as cardiologist at Hue Central Hospital

Relevant Nonfinancial Relationships:

• Societies member – VNHA, Center CV Association, VN

Hypertension Association

Last 12 month Relevant Financial Relationships:

Receives a financial support for speaking and traveling from

Astra-Zeneca, Medtronic, Biotronic, Boehringer, Sanofi, MSD,

Novartis, Servier, Pfizer.

This presentation is supported by Novartis.

References for this presentation will be provided if required.

VN1907004580

Có sự khác biệt giữa suy tim tâm thu (HFrEF) và

suy tim tâm trương (HFpEF) 1

Rối loạn chức năng tâm trương

HFrEF

Phân suất tống máu giảm < 40%*

HFpEF

Phân suất tống máu bảo tồn > 50%

Hiện mắc

Rối loạn chức năng

tâm thu

*Bệnh nhân có LVEF nằm trong mức 40–49%đại diện vùng xám, hiện được

định nghĩa là suy tim với phân suất tống máu khoảng giữa (HFmrEF) 1

Tần suất mất bù và nguy cơ tử vong gia tăng, 1–5 với những đợt cấp và đột

tử xảy ra vào bất kì thởi điểm nào

Do diễn tiến tự nhiên của suy tim, bệnh nhân không thể được xem là “ổn định”

1 Adapted from Gheorghiade et al Am J Cardiol 2005;96:11G–17G; 2 Ahmed et al Am Heart J 2006;151:444–50; 3 Gheorghiade and Pang J Am Coll Cardiol

2009;53:557–73; 4 Holland et al J Card Fail 2010;16:150–6; 5 Muntwyler et al Eur Heart J 2002;23:1861–6

HFrEF có đặc điểm:

- nhập viện thường xuyên hơn và

- có liên quan đến tỉ lệ tử vong cao hơn 1–5

*Dữ liệu nghiên cứu dựa trên 105.388 bệnh nhân Hoa Kì, nhập viện từ 1997 đến 2004 do suy tim trong nghiên cứu Acute Decompensated Heart Failure National Registry

HFrEF=Suy timcó phân suất tống máu giảm

1 Adams et al Am Heart J 2005;149:209–16; 2 National HF audit 2013/14: www.ucl.ac.uk/nicor/audits/heartfailure/documents/annualreports/hfannual13-14.pdf;

~20–30 %

Tỉ lệ tử vong sau 1 năm3,4

~10–16 %

Tỉ lệ tử vong sau 30 ngày2,3

Mục tiêu điều trị suy tim bao gồm:

Giảm tử vong 1,2

VN1907004580

Hướng dẫn ESC 2016 về điều trị bệnh nhân suy tim

phân suất tống máu giảm có triệu chứng

a Triệu chứng = NYHA Class II–IV; b HFrEF = LVEF <40%; c Nếu không dung nạp/chống chỉ định ACEi, dùng ARB; d Nếu không dung nạp/chống chỉ định MRA, dùng ARB; e Với nhập viện do suy tim trong vòng 6 tháng cuối hay tăng natriuretic peptides (BNP > 250

pg/mL hay NTproBNP > 500 pg/mL ở đàn ông và 750 pg/mL ở phụ nữ); f Tăng natriuretic peptide huyết thanh (BNP ≥ 150 pg/mL hay NT-proBNP ≥ 600 pg/mL, hay nếu nhập viện do suy tim trong 12 tháng gần nhất BNP ≥ 100 pg/mL hay NT-proBNP ≥ 400 pg/mL); g Ở

Màu xanh chỉ khuyến cáo class I; màu vàng chỉ khuyến cáo class IIa.

Bệnh nhân HFrEFbcó triệu chứnga

Xem xét digoxin hay H-ISDN hay LVAD, hay ghép tim

Không can thiệp thêm

Cân nhắc giảm liều lợi tiểuTriệu chứng trơ

Tất cả các điều trị trên có thể kết hợp nếu có chỉ định

Thiết lập chẩn đoán HFrEF;

đánh giá thể tích; khởi đầu

Xem xét điều trị bổ sung

HFrEF NYHA class I–IV

(Giai đoạn C)

ACEI hay ARB và chẹn

beta GDMT; lợi tiểu khi

cần(COR I)

NYHA class II–IV, CrCl >30 mL/min và K+ <5.0 mEq/L

Suy tim NYHA class II–III Huyết áp

ổn với ACEI hay ARB*; không chống chỉ định với ARB hay sacubitril

NYHA class III–IV, trên bệnhnhân da đen

NYHA class II–III, LVEF ≤35%;

(sống còn >1 năm , >40 ngày sau

Ivabradine (COR IIa)

Trơ NYHA class III–IV (giai đoạn D)

Triệu chứng cải thiện

Ghép tim‡(COR I)

LVAD‡(COR IIa)

Điều trị giảm nhẹ‡(COR I)

Nghiên cứu thử nghiệm§

Tiếp tục GDMT với đánh giá lại liên tục và tối ưu hóa liều

VN1907004580

Tử vong trên HFrEF vẫn còn ở mức cao mặc dù các

điều trị hiện hành giúp cải thiện sống còn, so với

placebo 1–4

*Điều trị chuẩn vào thời điểm nghiên cứu(ngoại trừ nghiên cứu CHARM-Alternative trong đó điều trị nền bằng ACEI bị loại ra) Dân số bệnh nhân khác nhau giữa các

nghiên cứu và giảm nguy cơ tương đối không thể được so sánh trực tiếp SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction), CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study

II) and RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) chọn bệnh nhân suy tim mạn có LVEF≤35% CHARM-Alternative (Candesartan in Heart failure: Assessment of

Reduction in Mortality and Morbidity) chọn bệnh nhân suy tim mạn có LVEF≤40%

ACEI=angiotensin-converting-enzyme inhibitor; ARB=angiotensin receptor blocker; HF=heart failure; ARR=absolute risk reduction; HFrEF=heart failure with reduced

ejection fraction; LVEF=left ventricular ejection fraction; MRA=mineralocorticoid receptor antagonist

1 Levy et al N Engl J Med 2002;347:1397–402; 2 Go et al Circulation 2014;129:e28–e292; 3 Yancy et al JACC 2013;62:e147–e239; 4 McMurray et al Eur Heart J

2012;33:1787–847; 5 SOLVD Investigators N Engl J Med 1991;325:293–302; 6 Granger et al Lancet 2003;362:772–6; 7 CIBIS-II Investigators Lancet 1999;353:9–13;

8 Pitt et al N Engl J Med 1999;341:709–17

Alternative 6

CHARM-(3.0% ARR;

Thời gian theo dõitrung bình33.7 tháng)

Hướng dẫn ACC/AHA/HFSA và ESC 2016/2017

khuyến cáo ARNI cho điều trị HFrEF 1,2

ACE=angiotensin-converting enzyme; ACC=American College of Cardiology; AHA=American Heart Association; ARB=angiotensin receptor blocker; ESC=European

Society of Cardiology; HF=heart failure; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction; HFSA=Heart Failure Society of America; MRA=mineralocorticoid receptor

Hướng dẫn ĐT suy tim ESC 2016

• Khuyến cáo thay thế một thuốc ACEi (hay ARB) bằng sacubitril/valsartan trên bệnh nhân ngoại trú suy tim phân suất tống máu giảm có triệu chứng mặc dù đã điều trị tối ưu bằng một thuốc ACEi, một thuốc beta- blocker, và một MRA 1

VN1907004580

Sacubitril/valsartan –

Cơ chế tác động

Natriuretic peptides có tác động có lợi trên suy tim

12

Phóng thích ANP và BNP từ tim và CNP vào hệ thống mạch máu 1,2

Ang II=angiotensin II; ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide

1 Levin et al N Engl J Med 1998;339:321–8; 2 Mangiafico et al Eur Heart J 2013;34:886–93c; 3 Gardner et al Hypertension 2007;49:419–26;

4 Tokudome et al Circulation 2008;117;2329–39; 5 Horio et al Hypertension 2000;35:19–24;

6 Langenickel and Dole Drug Discov Today: Ther Strateg 2012; 9:e131–9; 7 D’Souza et al Pharmacol Ther 2004;101:113–29;

8 Cao and Gardner Hypertension 1995;25:227–34; 9 Lumsden et al Curr Pharm Des 2010;16:4080–8; 10 Bayes-Genis et al Curr Heart Fail Rep 2016;13:151–7

Ức chế Neprilysin phải kèm với ức chế đồng thời hệ

RAAS

• Neprilysin chuyển hóa Ang I và Ang II thông qua

• Ức chế đơn độc neprilysin thì không đủ do có liên

quan đến việc tăng mức Ang II, ngược với tác

• Ức chế Neprilysin phải kèm với chẹn đồng thời

Neprilysin

Ức chế Neprilysin

Ức chế Neprilysin

Thụ thể AT 1

Thác tín hiệu

Phì đại

Xơ hóa

Neprilysin

Neprilysin

Hệ Angiotensin- Aldosterone

Co bóp

Co mạch

Huyết áp Nhịp điệu giao cảm Aldosterone

Phì đại

Xơ hóa

Epinephrine Norepinephrine

Thụ thể

α1, β1, β2

Ang II AT1R

AT1R=angiotensin II type 1 receptor; RAAS=Renin-Angiotensin-Aldosterone-System; NPRs=natriuretic peptide receptors;

NP=natriuretic peptide; SNS=sympathetic nervous system

1 Levin et al N Engl J Med 1998;339:321–8; 2 McMurray et al Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73;

3 Nathisuwan and Talbert Pharmacotherapy 2002;22:27–42; 4 Kemp and Conte Cardiovasc Pathol 2012;21:365–71;

5 Schrier and Abraham N Engl J Med 1999;341:577–85

Valsartan

Sacubitril

Sacubitril/valsartan

VN1907004580

Giá trị NT-proBNP GeoMean qua các lần thăm khám

Sacubitril/valsartan làm giảm có ý nghĩa

NT-proBNP, một dấu ấn của sức căng thành tim

• Mức NT-proBNP thấp hằng định được ghi nhận trên nhóm bệnh nhân điều trị bằng

sacubitril/valsartan, phản ánh hiệu quả lâm sàng có lợi được ghi nhận trong nghiên cứu

PARADIGM-HF

1,000 pg/mL Enalapril

Sacubitril/

valsartan

2–4 tuần dùng enalapril cả 2 nhánh

3–6 tuần dùng sacubitril/valsartan

cả 2 nhánh

*p<0.0001 giữa điều trị dùng V2/2a và dùng V5 lúc đầu

Sacubitril/valsartan Enalapril

Chia ngẫu nhiên sacubitril/valsartan hay enalapril

P rospective comparison of AR NI with A CEI to

Thiết kế nghiên cứu

NGHIÊN CỨU PARADIGM-HF

VN1907004580

• Suy tim mạn NYHA II–IV với LVEF ≤40%*

dùng trên tất cả bệnh nhân (với liều ổn

định trong ≥4 tuần, nếu được dùng)

PARADIGM-HF – Tiêu chuẩn nhận và loại trừ bệnh

*Tiêu chuẩn nhận bệnh phân suất tống máu ≤35% trong đề cương sửa đổi

ACE=angiotensin-converting enzyme; ACEI=ACE inhibitor; ARB=angiotensin-receptor-blocker; BNP=B-type natriuretic peptide; CV=cardiovascular; eGFR=estimate

glomerular filtration rate; HF=heart failure; LVEF=left ventricular ejection fraction; NYHA=New York Heart Association; NT-proBNP=N-terminal pro-brain natriuretic

hay chia ngẫu nhiên, hay eGFR giảm >35% giữa giai đọan sàng lọc và cuối enalapril run-in hay giữa sàng lọc và chia ngẫu nhiên

>5.4 mmol/L vào cuối enalapril run-in hay cuối sacubitril/valsartan run-in

HAY SBP <95 mmHg vào cuối enalapril run-in hay khi chia ngẫu nhiên

phẫu thuật tim, mạch cảnh hay tim mạch lớn khác, PCI, hay can thiệp mạch cảnh trong vòng 3 tháng trước sàng lọc

Tiêu chuẩn loại trừ bệnh Tiêu chuẩn nhận bệnh

2 tuần 1–2 tuần 2–4 tuần Theo dõi trung bình 27 tháng

Giai đoạn khởi động

*Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) trong 1–2 tuần tiếp theo dùng enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) là liều sử dụng khi bắt đầu run-in cho bệnh nhân đang điều trị bằng

ARBs hay ACEiliều thấp

ACE=angiotensin-converting enzyme; ARB=angiotensin-receptor-blocker; BID=twice daily; LVEF=left ventricular ejection fraction; NYHA=New York Heart Association;

TDD=total daily dose

1 McMurray et al Eur J Heart Fail 2014;16:817–25; 2 McMurray et al N Engl J Med 2014;371:993–1004;

3 Sacubitril/valsartan Core Data Sheet, version 1.2 Novartis Pharmaceuticals, July 2017

PARADIGM-HF là nghiên cứu lâm sàng lớn nhất được tiến hành cho suy tim 1

Trên 8400 bệnh nhân suy tim mạn với giảm chức năng tâm thu (LVEF ≤40%) NYHA

classes II–IV 2,3

18

VN1907004580

Liều Enalapril 10 mg BID là điều trị ACEi “chuẩn” dựa trên nghiên cứu SOLVD-T và

CONSENSUS 1–3

Nghiên cứu N Liều mục tiêu(mg) Liều trung bình hàng

ngày(mg)

CONSENSUS 127 20 (x2 mỗi ngày) 18.4

SOLVD-T 1,285 10 (x2 mỗi ngày) 16.6

SOLVD-P 2,111 10 (x2 mỗi ngày) 16.7

V-HeFT II 403 10 (x2 mỗi ngày) 15.0

OVERTURE 2,884 10 (x2 mỗi ngày) 17.7

CARMEN 190 10 (x2 mỗi ngày) 16.8

PARADIGM-HF 4,212 10 (x2 mỗi ngày) 18.9

*Sacubitril/valsartan được so sánh với liều enalapril dựa trên chứng cứ có mức liều sử dụng trung bình là liều cao nhất từng sử dụng trong một nghiên cứu lâm sàng

ACEI=angiotensin-converting enzyme inhibitor; BID=twice daily

PARADIGM-HF: sacubitril/valsartan được so sánh với liều enalapril cao nhất

dựa trên chứng cứ trong các nghiên cứu lâm sàng gần nhât*

PARADIGM-HF: nghiên cứu đa dạng về mặt địa lý

trên bệnh nhân HFrEF

*Trungbình ± độ lệch chuẩn; ‡Phần này bao gồm cả Nam Phi và Israel BNP=B-type natriuretic peptide; IQR=interquartile range; LV=left ventricular;

NT-proBNP=N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; NYHA=New York Heart Association; PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to

Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure; SBP=huyết áp tâm thu

McMurray et al N Engl J Med 2014;371:993–1004

Tổng kết về các đặc điểm ban đầu

VN1907004580

Điều trị khi chia ngẫu nhiên, n (%)

*Trungbình ± độ lệch chuẩn; ‡Tại lần thăm khám sàng lọc, 20 bệnh nhân không được điều trị theo protocol bằng một ACEI hay ARB, và 45 bệnh nhân đang điều trị bằng

cả 2 thuốc Liều của ACEIs và ARBs trước nghiên cứu được cung cấp trong bản phụ lục của McMurray et al N Engl J Med 2014;371:993–1004

ACEI=angiotensin-converting-enzyme inhibitor; ARB=angiotensin receptor blocker; CRT=cardiac resynchronization therapy; ICD=implantable cardioverter defibrillator;

Tổng kết về các đặc điểm ban đầu

*So sánh với enalapril, khi đánh giá qua thời gian cho đến khi tử vong do nguyên nhân tim mạch hay nhập viện lần đầu do suy tim.1 ‡Enalapril 10 mg x2 mỗi ngày so sánh với

sacubitril/valsartan 200 mg x2 mỗi ngày trong PARADIGM-HF (thêm vào điều trị chuẩn) §27 tháng kể từ khi chia ngẫu nhiên (trung bình)

ACE=angiotensin-converting enzyme;ARR=absolute risk reduction; CI=confidence interval; HF=heart failure; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction; HR=hazard ratio;

NNT=number needed to treat

McMurray et al N Engl J Med 2014;371:993–1004

Sacubitril/valsartan giảm tỉ lệ tử vong do tim mạch

hay nhập viện lần đầu do suy tim

*Thời gian đến tử vong do tim mạch ‡Enalapril 10 mg x2 mỗi ngày so với sacubitril/valsartan 200 mg x2 mỗi ngày dùng trong PARADIGM-HF (thêm vào điều trị chuẩn).§27 tháng kể từkhi chia ngẫu nhiên (trung bình)

Primary endpoint

*So sánh với enalapril, được đánh giá qua thời gian cho đến khi nhập viện lần đầu do suy tim (một phần của tiêu chí chính) ‡Enalapril 10 mg x2 mỗi ngày so sánh với

sacubitril/valsartan 200 mg x2 mỗi ngày dùng trong PARADIGM-HF (thêm vào điều trị chuẩn).§27 tháng kể từ khi chia ngẫu nhiên (trung bình)

ACE=angiotensin-converting enzyme; ARR=absolute risk reduction; CI=confidence interval; HF=heart failure; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction; HR=hazard ratio; NNT=number needed to treat

McMurray et al N Engl J Med 2014;371:993–1004

p<0.001 HR: 0.79 (95 % CI: 0.71–0.89) ARR: 2.8 %

24

VN1907004580

Tử vong do mọi nguyên nhân,

0.84 (0.76–0.93) <0.001

Thay đổi thang điểm KCCQ § sau 8

tháng, trung bình ± độ lệch chuẩn

–2.99 ± 0.36

–4.63 ± 0.36

1.64 (0.63–2.65) <0.001

Rung nhĩ mới xuất hiện ¶ ,

0.97 (0.72–1.31) 0.83 Giảm chức năng thận # ,

0.86 (0.65–1.13) 0.28

*Tính toán sử dụng mô hình hồi quy tỉ lệ nguy cơ Cox hiệu chỉnh;‡ p values 2 đầu được tính toán bằng kiểm định log-rank phân tầng không kiểm định nhiều giả thuyết; §Thang điểm KCCQ từ 0 đến 100 – Điểm càng cao cho ít triệu chứng và giới hạn thể chất liên quan với suy tim; ¶2,670 bệnh nhân trong nhóm sacubitril/valsartan và 2,638 trong nhóm enalapril không mắc rung nhĩ vào thời điểm chia ngẫu nhiên; #Định nghĩa là: (a) Giảm ≥50% eGFR từ lúc chia ngẫu nhiên; (b) giảm >30 mL/min/1.73 m2eGFR từ khi chia ngẫu nhiên hay giảm xuống giá trị <60 mL/min/1.73 m2, hay (c) diễn tiến đến suy thận giai đoạn cuối CI=confidence interval; eGFR=estimated glomerular filtration rate; HF=heart failure; KCCQ=Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; SD

§ KCCQ: Kansas City cardiomyopathy questionaire

Độ an toàn và dung nạp

VN1907004580

*Enalapril 10 mg x2 mỗi ngày so với sacubitril/valsartan 200 mg x2 mỗi ngày trong PARADIGM-HF (thêm vào điều trị chuẩn);

So sánh độ an toàn và dung nạp giữa

Đa số bệnh nhân đạt và duy trì được liều mục tiêu

28

76% Bệnh nhân duy trì được liều mục tiêu Sacubitril/Valsartan 97 mg/103 mg* 2

Có ít trường hợp ngưng thuốc do phản ứng phụ ở nhóm

sacubitril/valsartan so với nhóm enalapril (liều trung bình hàng ngày lần

lượt là 375 mg và 18.9 mg) 2

*Trong PARADIGM-HF, sacubitril/valsartan 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg, và 97 mg/103 mg lần lượt ghi là 50 mg, 100 mg, và 200 mg

1 Sacubitril/valsartan Core Data Sheet, version 1.2 Novartis Pharmaceuticals, July 2017;

2 McMurray et al N Engl J Med 2014;371:993–1004

VN1907004580

Sacubitril/valsartan có ít phản ứng phụ dẫn đến

ngưng thuốc 1

76% bệnh nhân duy trì được liều sacubitril/valsartan mục tiêu (200 mg x2 mỗi ngày) cho đến

cuối nghiên cứu 2

Sacubitril/valsartan (N=4,187)

Enalapril* (N=4,212)