ĐẠI CƯƠNG VỀ VÔ SINH
Theo Tổ chức Y tế Thế giới, vô sinh được định nghĩa là tình trạng không mang thai sau 1 năm quan hệ vợ chồng mà không sử dụng biện pháp tránh thai, với tần suất giao hợp ít nhất 2 lần mỗi tuần Đối với những trường hợp đã xác định rõ nguyên nhân vô sinh, việc tính thời gian không còn cần thiết.
Vô sinh nguyên phát là chưa có thai lần nào, vô sinh thứ phát là trong tiền sử đã từng có thai Ýt nhất một lần
Vô sinh nữ xảy ra khi nguyên nhân hoàn toàn từ phía người vợ, trong khi vô sinh nam là do nguyên nhân từ phía người chồng Ngoài ra, có trường hợp vô sinh không xác định, khi khám và thực hiện các xét nghiệm nhưng không tìm ra nguyên nhân cụ thể.
1.1.2 Tình hình và nguyên nhân vô sinh
Tỷ lệ vô sinh trên thế giới dao động từ 10% đến 18% tùy theo từng quốc gia, với một số nước có tỷ lệ lên tới 40% Theo Tổ chức Y tế Thế giới, nguyên nhân vô sinh rất đa dạng và cần được nghiên cứu kỹ lưỡng.
1985, khoảng 20% không rõ nguyên nhân, 80% có nguyên nhân trong đó vô sinh nữ 40%,vô sinh nam 40% và vô sinh do cả hai chiếm 20% [9][12]
Theo điều tra dân số năm 1982, tỷ lệ vô sinh ở Việt Nam là 13% Nghiên cứu của Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự tại bệnh viện PSTƯ trong giai đoạn 1993-1997 cho thấy trong 1000 trường hợp vô sinh, tỷ lệ vô sinh nữ chiếm 55,4%, vô sinh nam chiếm 35,6%, và 10% còn lại không rõ nguyên nhân.
SINH LÝ HIỆN TƯỢNG PHÁT TRIỂN NANG NOÃN
Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một cách có trật tự dẫn tới sự phóng noãn giữa chu kỳ, bao gồm:
- Sự chiêu mộ các nang noãn.
- Sự chọn lọc nang noãn.
- Sự vượt trội của một nang noãn.
- Sự thoái hoá của nang noãn.
Quá trình phát triển của nang noãn bắt đầu từ nang noãn nguyên thuỷ, trải qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp, và nang noãn trước phóng noãn Mỗi chu kỳ phát triển của nang noãn kéo dài khoảng 85 ngày, tương đương với 3 chu kỳ kinh nguyệt, và thường chỉ có một nang trưởng thành được phóng noãn trong mỗi chu kỳ.
1.2.1 Sự chiêu mộ các nang noãn
Mỗi chu kỳ kinh nguyệt, hàng trăm nang noãn nguyên thuỷ được tuyển chọn vào nhóm nang noãn phát triển, trong đó sau khoảng 12 ngày, một nang noãn sẽ trưởng thành và phóng noãn Số lượng nang noãn nguyên thuỷ được chiêu mộ thay đổi theo độ tuổi, đạt đỉnh điểm lúc mới sinh và giảm dần theo thời gian.
1.2.2 Sự chọn lọc nang noãn
Khoảng ngày thứ 7 của chu kỳ kinh, quá trình chọn lọc nang noãn diễn ra, trong đó một số nang noãn thứ cấp được chọn để chuẩn bị cho sự phóng noãn Những nang này thường có khả năng đáp ứng tốt với hormone FSH, với nhiều thụ thể FSH trên tế bào hạt và tiết ra lượng estradiol đáng kể Mặc dù quá trình chọn lọc này rất quan trọng, nhưng cơ chế cụ thể của nó vẫn chưa được hiểu rõ.
1.2.3 Sự vượt trội của một nang noãn
Khoảng ngày 8 - 10 của chu kỳ kinh, nang noãn vượt trội được chọn lọc sẽ gia tăng hoạt động tiết estradiol nhanh chóng Dưới tác động của FSH, nang noãn này cũng tiết ra inhibin, ức chế sự tiết FSH từ tuyến yên Điều này làm giảm khả năng tiết estradiol của các nang noãn khác, dẫn đến sự tích lũy androgen và thoái hóa, đồng thời bảo đảm sự phát triển độc quyền của nang noãn vượt trội Nang noãn này cũng ức chế sự phát triển của các nang nhỏ và nang thứ cấp khác.
Phóng noãn là một quá trình một noãn được giải phóng từ một nang vượt trội và chín có khả năng thụ tinh.
Thời gian phóng noãn có sự biến đổi lớn trong từng chu kỳ kinh nguyệt, ngay cả ở cùng một người phụ nữ Trung bình, thời gian phóng noãn ước tính là 34 giờ.
Đỉnh LH xảy ra 38 giờ trước khi phóng noãn, và nồng độ đỉnh LH cần được duy trì ít nhất từ 14 đến 27 giờ để đảm bảo sự trưởng thành hoàn toàn của nang noãn Thời gian kéo dài của đỉnh LH thường từ 48 đến 50 giờ Sự phóng noãn không phải là một sự kiện đột ngột, mà là kết quả của một chuỗi các biến cố được khởi phát bởi đỉnh LH, dẫn đến việc giải phóng noãn và lớp cumulus bao quanh noãn.
Các biến cố xảy ra khi phóng noãn:
Đỉnh LH kích thích quá trình phân chia giảm phân của noãn, thúc đẩy sự hoàng thể hoá của các tế bào hạt và tăng cường tổng hợp progesterone cùng prostaglandin trong nang.
Progesteron tăng cường hoạt động của các men ly giải và prostaglandin, giúp tiêu hóa và làm vỡ thành nang Đỉnh FSH giữa chu kỳ thúc đẩy chuyển plasminogen thành plasmin, một men ly giải, đồng thời đảm bảo đầy đủ thụ thể LH trên tế bào hạt, tạo điều kiện cho một giai đoạn hoàng thể bình thường.
1.2.5 Sự thoái hoá của nang noãn
Dihydrotestosterone ức chế chuyển hoá androgen thành estradiol trong nang noãn, dẫn đến sự thoái hoá của nang Sự cân bằng nồng độ androgen và estradiol trong dịch nang quyết định số phận của các nang sơ cấp, cùng với hoạt động của các enzyme chuyển hoá androgen thành estrogen.
KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
Kích thích buồng trứng (KTBT) là một yếu tố quan trọng trong hỗ trợ sinh sản, với mục đích chính là tăng số lượng noãn trưởng thành trong kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm Lợi ích của KTBT là tạo ra nhiều noãn, từ đó tăng khả năng hình thành phôi; nếu chuyển nhiều phôi, tỷ lệ thành công của thụ tinh trong ống nghiệm sẽ cao hơn khi ít nhất một phôi có khả năng làm tổ và phát triển trong buồng tử cung Hơn nữa, KTBT cho phép bác sĩ lâm sàng kiểm soát chu kỳ và lựa chọn thời điểm chọc hút noãn một cách chính xác.
Mặc dù kỹ thuật bơm tinh trùng vào noãn (KTBT) mang lại nhiều lợi ích, nhưng cũng tồn tại một số nhược điểm Các noãn trong chu kỳ KTBT có thể không hoàn toàn trưởng thành và không đạt chất lượng cao như noãn trong các chu kỳ tự nhiên Hơn nữa, sự chín của các noãn KTBT có thể không đồng đều, dẫn đến tình trạng noãn chín đồng nhất ở mức độ tương đối Điều này lý giải cho tỷ lệ thụ tinh của noãn được tạo ra trong chu kỳ KTBT thường thấp hơn so với noãn chín sinh lý trong các chu kỳ tự nhiên.
1.3.1 Các chỉ định của KTBT
- Ýt phóng noãn: trong các trường hợp mà giai đoạn nang noãn kéo dài, không có đỉnh E2 và LH thích hợp, hoặc giai đoạn hoàng thể ngắn.
- KTBT để thực hiện các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản [9].
Phương pháp KTBT dựa trên việc tăng nồng độ FSH và LH trong cơ thể, có thể thông qua cách nội sinh bằng cách kích thích vùng dưới đồi và tuyến yên, hoặc sử dụng phương pháp ngoại lai với FSH và hCG Khi đạt được nồng độ FSH mong muốn, nang noãn trong buồng trứng sẽ phát triển, và nếu nồng độ LH hoặc hCG đủ cao, sẽ kích thích quá trình phóng noãn Quá trình này diễn ra qua hai bước: đầu tiên là phát triển và chín các nang noãn, sau đó là kích thích phóng noãn.
Sau khi kích thích buồng trứng:
- Gia tăng số lượng các nang noãn nhỏ phát triển đến giai đoạn trưởng thành.
- Vượt qua giai đoạn chọn lọc và vượt trội của các nang noãn.
- Giảm đi sự thoái hóa của các nang noãn làm nhiều nang noãn phát triển đến giai đoạn trưởng thành.
- Nội mạc tử cung được chuẩn bị tốt do estradiol (estrogen) được tiết ra từ các nang noãn, thuận lợi cho quá trình làm tổ [8].
1.3.3 Các thuốc và phác đồ kích thích buồng trứng
Muốn KTBT tốt, cần phải chọn lọc được phác đồ và sử dụng liều thuốc thích hợp cho từng bệnh nhân Như vậy mới đảm bảo được:
- Đủ số lượng nang noãn cần thiết.
- Lượng thuốc sử dụng mức tối thiểu.
- Không bị quá kích ứng buồng trứng [16].
1.3.3.1 Các thuốc sử dụng kích thích buồng trứng [3], [4]
Clomiphen citrat và tamoxifen là những thuốc ức chế estrogen, có cấu trúc tương tự như estrogen Chúng hoạt động bằng cách cạnh tranh với các thụ thể estrogen ở vùng dưới đồi, từ đó ức chế cơ chế điều khiển ngược của estrogen, dẫn đến việc tăng tiết hormone FSH.
LH (chủ yếu FSH) làm kích thích quá trình phát triển các nang noãn.
- FSH: có tác dụng kích thích quá trình phát triển các nang noãn.
+ uFSH: HMG (75IU FSH và 75IU LH, tỷ lệ 1:1)
+ Recombinant FSH: Puregon 50 và 100 IU/lọ, Gonal f 751U/ống.
hCG, bao gồm các loại như Pregnyl và Profasi với liều 1500 và 5000 IU, có tác dụng tương tự như hormone LH nhưng mạnh mẽ và kéo dài hơn Chất này giúp làm chín các nang noãn trưởng thành và kích thích quá trình phóng noãn.
- GnRH: tiêm GnRH theo nhịp sinh lý bình thường sẽ kích thích tuyến yên tiết nhiều FSH, LH kích thích các nang noãn trưởng thành và phóng noãn.
1.3.3.2 Các phác đồ kích thích buồng trứng
Có nhiều phác đồ kích thích buồng trứng khác nhau, các phác đồ này được chia làm hai nhóm chính.
(1) Nhóm không ức chế gonadotropin nội sinh:
- Sử dụng clomiphen citrat từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 7 của vòng kinh kết hợp với tiêm hMG hoặc FSH tái tổ hợp vào ngày thứ 4, 6 và 8;
- Hoặc sử dụng hMG hoặc FSH từ ngày thứ 2 hoặc 3 của chu kỳ.
(2) Nhóm ức chế gonadotropin nội sinh
Mục đích của phác đồ này là ức chế tiết gonadotropin và kiểm soát quá trình trưởng thành của noãn, không bị ảnh hưởng bởi đỉnh LH Hiện nay, các trung tâm HTSS thường sử dụng chất đồng vận hormon tăng trưởng (GnRH agonists) để đạt được sự ức chế này.
[6], [33], [40] Sự kết hợp GnRH với FSH được thực hiện qua 3 phác đồ:
GnRH được bắt đầu vào ngày đầu tiên hoặc ngày thứ 21 của chu kỳ kinh và kéo dài liên tục trong 14 ngày Tác dụng của GnRH được xác định qua các xét nghiệm với estradiol dưới 180 pmol/L, LH dưới 2 IU/L và progesteron dưới 2 nmol/L FSH, thường là Humegon, Puregon hoặc Gonal F, được sử dụng kết hợp với GnRH cho đến khi tiêm hCG.
Liều lượng sử dụng FSH dựa trên tuổi và tiền sử người bệnh [19]
Tuổi Liều thuốc (đơn vị FSH)
Buồng trứng đáp ứng kém, 3-5 nang 300 Đáp ứng bình thường > 5 nang 150 Đáp ứng rất kém < 3 nang 450
Hội chứng quá kích ứng buồng trứng 75
Vào ngày thứ 7 sau khi tiêm FSH, cần thực hiện siêu âm qua âm đạo với đầu dò 5000 MHz để đánh giá đáp ứng của buồng trứng và điều chỉnh liều thuốc Tiêm hCG (5000 - 10000 IU) cho bệnh nhân khi đạt các tiêu chí: (1) mức độ estradiol tăng hợp lý, và (2) có ít nhất 3 nang noãn đạt kích thước tối ưu.
18 - 20 mm và (3) nồng độ estradiol > 3000 pg/ml Thủ thuật chọc hút noãn được tiến hành sau khi tiêm hCG 36 giê
Phác đồ ngắn nhằm tối ưu hóa kích thích buồng trứng bằng cách sử dụng GnRH đồng vận, được tiêm từ ngày đầu chu kỳ cho đến khi tiêm hCG Khi nang noãn phát triển, tuyến yên giảm nhạy cảm, giúp ngăn ngừa hiện tượng hoàng thể hóa sớm do LH nội sinh Ngoài ra, phác đồ này có thể kết hợp với FSH tiêm từ đầu chu kỳ và GnRH đối vận tiêm từ ngày thứ 6 của FSH hoặc khi có ít nhất một nang trứng đạt kích thước 13-14 mm.
Với phác đồ này, GnRH đồng vận chỉ được sử dụng trong ngày thứ 2, 3,
4 của chu kỳ điều trị.
Phác đồ ngắn và cực ngắn có thể giảm chi phí và phù hợp với phụ nữ lớn tuổi, nhưng hiệu quả điều trị thường thấp hơn so với phác đồ dài do chất lượng nang noãn kém Gần đây, việc sử dụng GnRH đối vận kết hợp với gonadotropin đã được áp dụng, giúp tránh hoàng thể hóa sớm mà không cần ức chế tuyến yên từ đầu chu kỳ Buồng trứng được kích thích từ đầu chu kỳ bằng hMG hoặc FSH, trong khi GnRH đối vận được sử dụng vào giai đoạn cuối để ngăn chặn đỉnh LH nội sinh.
Việc lựa chọn phác đồ điều trị phụ thuộc vào từng bệnh nhân và từng Trung tâm Hỗ trợ Sinh sản Trong khi nhiều trung tâm thường áp dụng phác đồ dài, Trung tâm Thụ tinh trong ống nghiệm Monash tại Melbourne, Australia lại ưu tiên phác đồ ngắn do tính tiện lợi, chi phí thấp và hiệu quả cao.
HỘI CHỨNG QUÁ KÍCH ỨNG BUỒNG TRỨNG
Hội chứng quá kích buồng trứng (Ovarian hyperstimulation syndrome) được mô tả lần đầu tiên bởi Muller năm 1962 [27].
Hội chứng quá kích thích buồng trứng, còn được gọi là quá kích buồng trứng, quá kích ứng buồng trứng, hay hội chứng quá mẫn buồng trứng, là thuật ngữ được sử dụng để mô tả tình trạng này.
Hội chứng quá kích ứng buồng trứng (HCQKƯBT) là một biến chứng xảy ra khi sử dụng thuốc kích thích buồng trứng, dẫn đến sự phát triển và phóng noãn của các nang noãn Tình trạng này phản ánh sự đáp ứng quá mức của cơ thể đối với thuốc kích thích trong các chu kỳ điều trị vô sinh.
Hội chứng này gây ra bởi tình trạng tăng tính thấm thành mạch, dẫn đến tràn dịch đa màng Các triệu chứng thường xuất hiện sau khi phóng noãn hoặc chọc hút noãn, bao gồm buồng trứng to, dịch thấm giàu protein thoát khỏi thành mạch Hiện tượng này làm cô đặc máu và gây tràn dịch ở các khoang cơ thể như màng bụng, màng phổi và màng tim.
Tỷ lệ HCQKƯBT có nhiều ý kiến khác nhau, đa số cho rằng do tiêu chuẩn đánh giá khác nhau nên tỷ lệ đưa ra cũng khác nhau [22], [29], [37].
Tác giả Nhẹ Trung bình Nặng
Cao Ngọc Thành (1992) ghi nhận 8/82 trường hợp điều trị HMG-hCG bị quá kích thích, chiếm 9,7% Trong khi đó, Trịnh Thị Phương Nhung (2003) nghiên cứu 360 hồ sơ vô sinh tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2002 chỉ phát hiện 1 ca bị quá kích buồng trứng, tương đương 0,27% Tại cùng địa điểm, Nguyễn Xuân Huy (2003) đã nghiên cứu 540 ca thụ tinh trong ống nghiệm và gặp 1 trường hợp có thai quá mẫn nặng, dẫn đến quyết định xin hót thai.
Theo thống kê toàn cầu, hội chứng kháng thuốc kháng virus (HCQKƯBT) xuất hiện ở khoảng 30% trường hợp sử dụng phác đồ kháng virus, với mức độ từ nhẹ đến nặng Mặc dù tỷ lệ có thai trong các chu kỳ có HCQKƯBT có thể cao hơn mức bình thường, nhưng tỷ lệ sẩy thai lại cao hơn đáng kể.
Cơ chế bệnh sinh của hội chứng kích thích buồng trứng (HCQKƯBT) vẫn chưa được xác định rõ ràng Giả thuyết phổ biến nhất cho rằng tình trạng này xuất phát từ việc buồng trứng bị kích thích quá mức, dẫn đến sản xuất các peptid làm tăng tính thấm của thành mạch Hệ quả là dịch nội mạch thoát vào khoang "thứ ba", gây ra các rối loạn chính như giảm thể tích nội mạch, cô đặc máu và tắc mạch, từ đó dẫn đến nhiều rối loạn chức năng khác.
Hạ huyết áp và tăng nhịp tim bù trừ là dấu hiệu cho thấy khối lượng tuần hoàn máu giảm Khi dịch màng bụng tích tụ nhiều, các vấn đề tuần hoàn máu sẽ gia tăng Hiện tượng chèn ép tĩnh mạch chủ dưới làm giảm dòng máu từ tim, ảnh hưởng đến lưu lượng máu đến thận Ngoài ra, khó thở có thể xảy ra do áp lực của dịch màng bụng lên cơ hoành.
Xét nghiệm cho thấy tình trạng cô đặc máu và thiếu khối lượng tuần hoàn do dịch thoát ra ngoài lòng mạch Sự cô đặc này làm tăng kết dính tiểu cầu, dẫn đến hình thành cục máu đông trong lòng mạch Hiện tượng tắc mạch do cục máu đông là một biến chứng nghiêm trọng, thường gây ra tử vong.
Giảm khối lượng tuần hoàn dẫn đến thiếu máu vào thận, do tăng cường hấp thu muối và nước tại các ống thận gần Trong giai đoạn "hoạt động" của quá mẫn, nước và muối nhanh chóng bị hút vào khoang thứ 3, làm giảm khối lượng tuần hoàn và gia tăng tình trạng cổ trướng ở bệnh nhân Nếu hiện tượng giảm khối lượng tuần hoàn kéo dài, có thể gây co mạch ở các vi mạch đến, dẫn đến suy thận cấp do tưới máu đến nhu mô thận bị giảm Triệu chứng của suy thận bao gồm đái ít, mất cân bằng điện giải và tăng creatinin, với tiến triển có thể dẫn đến vô niệu, tăng kali và ure máu.
Sự thay đổi trong tế bào gan và tình trạng ứ mật trong quá trình buồng trứng xảy ra do nhiều yếu tố, chủ yếu là nồng độ estrogen cao và tăng thẩm thấu thành mạch Tại phổi, hiện tượng ứ nước màng phổi đi kèm với co mạch và tăng thẩm thấu thành mạch có thể dẫn đến khó thở và nguy cơ ngừng tim trong trường hợp nặng.
1.4.3 Các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
HCQKƯBT có thể có bao gồm các triệu chứng sau, tuỳ theo mức độ nhẹ hay nặng [14], [17], [29], [40].
- Tăng cân nhanh do giữ nước, thường tăng trên 5 kg, trường hợp nặng có thể tăng đến 15-20 kg.
- Hai buồng trứng thường to.
- Bụng căng đau, đây là dấu hiệu thường gặp.
- Đo vòng bụng thấy tăng lên dần.
Tình trạng thoát dịch nội mạch ra các khoang của cơ thể do tăng tính thấm thành mạch dẫn đến thoát mạch albumin Trong bệnh Quá trình Kinh nguyệt Bệnh Tật (QKƯBT), thường xuất hiện dịch cổ trướng do dịch thoát ra từ các mạch máu tăng sinh ở buồng trứng và vùng xung quanh Ở các trường hợp nặng, bệnh nhân có thể gặp phải tràn dịch màng phổi và màng tim, gây ra rối loạn chức năng hô hấp và tuần hoàn Hầu hết bệnh nhân đều có biểu hiện phù.
Giảm thể tích nội mạch và mạch nhanh có thể dẫn đến huyết áp tụt, khiến bệnh nhân thường gặp tình trạng thiểu niệu Nếu tình trạng này trở nên nghiêm trọng, có thể dẫn đến vô niệu và suy thận cấp Ngoài ra, HCQKƯBT cũng có khả năng gây suy chức năng gan.
Cô đặc máu là triệu chứng phổ biến trong hầu hết các trường hợp của QKƯBT, và đây là một dấu hiệu đáng tin cậy để tiên lượng và theo dõi tình trạng của bệnh nhân.
- Có thể rối loạn điện giải: như tăng kali, giảm natri máu gây nhiễm toan nhẹ có thể xảy ra ở một số trường hợp.
Trong nhiều năm qua, hội chứng QKƯBT đã được phân loại thành nhiều loại khác nhau, phổ biến nhất là phân chia theo mức độ nhẹ, trung bình và nặng Phân loại đầu tiên được Rabau (1967) đưa ra dựa trên kích thước của buồng trứng, thay vì các triệu chứng lâm sàng Sau đó, WHO (1973) và Schenker cùng Weinstein (1978) đã đề xuất các phương pháp phân loại tập trung nhiều hơn vào triệu chứng lâm sàng.
1.4.4.1 Dựa vào triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng HCQKƯBT thường được phân thành ba mức độ[14]
Theo một số thống kê, HCQKƯBT nhẹ có thể xuất hiện từ 8-23% chu kỳ KTBT.
Các triệu chứng thường gặp bao gồm:
- Tăng cân Ýt ≤ 3kg, khát nước
- Kích thước buồng trứng (trên siêu âm) thường nhỏ hơn 5cm
- Nồng độ E2 trong máu tăng Khi E2 tăng nhanh là một báo động diễn biến sẽ tăng lên.
Mức độ trung bình - độ II
Xuất hiện từ 1-7% các chu kỳ kích thích, triệu chứng bao gồm:
- Bụng căng, Ên không đau hay đau Ýt.
- Cổ trướng phát hiện trên siêu âm.
- Thường có tăng cân nhanh (> 3kg)
- Kích thước buồng trứng đo được trên siêu âm thường ≥ 5cm - 12cm
Hầu hết bệnh nhân mắc bệnh có triệu chứng cổ trướng, với trường hợp nặng làm bụng căng to và gây khó thở Khó thở có thể do tràn dịch ở màng phổi hoặc màng tim Trong những trường hợp nghiêm trọng, khó thở có thể tăng lên đáng kể, dẫn đến chèn ép tim và nguy hiểm đến tính mạng.
- Đo vòng bụng thấy tăng lên dần.
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Trong khoảng thời gian từ tháng 1 năm 2006 đến tháng 12 năm 2007, các bệnh nhân sử dụng thuốc KTBT để thực hiện kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm tại trung tâm hỗ trợ sinh sản đã gặp phải hội chứng quá kích buồng trứng (HCQKƯBT) và cần phải nhập viện điều trị tại Bệnh viện PSTƯ.
Bệnh nhân sử dụng thuốc KTBT tại trung tâm hỗ trợ sinh sản - Bệnh viện PSTƯ để thực hiện kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm nhưng không có hiện tượng HCQKƯBT, thuộc cùng nhóm tuổi và phác đồ KTBT.
Là những bệnh nhân chỉ KTBT để hiến tặng noãn hoặc những bệnh nhân không có đầy đủ thông tin nghiên cứu cần thiết.
2.2 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU
- Địa điểm nghiên cứu: Tại bệnh viện PSTƯ
Nghiên cứu hồi cứu mô tả cắt ngang kết hợp nghiên cứu phân tích để đánh giá các yếu tố liên quan đến HCQKƯBT.
Nhóm nghiên cứu QKƯBT đã áp dụng phương pháp chọn mẫu không xác suất, cụ thể là lấy mẫu thuận tiện Việc chẩn đoán và phân loại bệnh được thực hiện dựa trên các tiêu chuẩn đã được xác định.
- Tăng cân Ýt ≤ 3kg, khát nước
- Kích thước buồng trứng (trên siêu âm) thường nhỏ hơn 5cm
- Nồng độ E2 trong máu tăng
+ Mức độ trung bình - độ II
- Bụng căng, Ên không đau hay đau Ýt.
- Cổ trướng phát hiện trên siêu âm.
- Thường có tăng cân nhanh (> 3kg)
- Kích thước buồng trứng đo được trên siêu âm thường ≥ 5cm -< 12cm khi khám bệnh nhân có thể thấy đau nhiều.
- Có thể có các triệu chứng rối loạn tiêu hóa nh: đau bụng, nôn, tiêu chảy…
+ Mức độ nặng - độ III
- Buồng trứng rất to khi quan sát trên siêu âm, kích thước > 12cm
Hầu hết bệnh nhân mắc bệnh có triệu chứng cổ trướng, dẫn đến bụng căng to và khó thở Khó thở có thể do tràn dịch ở màng phổi hoặc màng tim Trong những trường hợp nặng, bệnh nhân có thể gặp khó thở nghiêm trọng và bị chèn ép tim, gây nguy hiểm đến tính mạng.
Tình trạng giảm thể tích nội mạch và cô đặc máu có thể trở nên nghiêm trọng, dẫn đến vô niệu và choáng Hematocrit có thể tăng lên mức rất cao, đạt khoảng 50-55%, gây ra rối loạn nước và điện giải.
Trong giai đoạn từ 01/01/2006 đến 31/12/2007, có 116 bệnh nhân mắc bệnh lý QKƯBT đã được điều trị nội trú sau khi thực hiện kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm và đáp ứng đủ tiêu chí lựa chọn.
Nhằm so sánh các yếu tố liên quan, chúng tôi đã chọn một nhóm đối chứng gồm 232 bệnh nhân đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn lựa chọn, có cùng độ tuổi và sử dụng phác đồ KTBT trong thụ tinh ống nghiệm, nhưng không có QKƯBT Những bệnh nhân này có số thứ tự hồ sơ bệnh án vô sinh gần kề với số hồ sơ của bệnh nhân có QKƯBT đã được lựa chọn.
2.3.4 Các biến số nghiên cứu và phương pháp thu thập số liệu
- Tuổi: được tính bằng hiệu số giữa năm có thực hiện KTBT và năm sinh theo dương lịch.
- Trọng lượng cơ thể (tính bằng kg).
- Chỉ số khối cơ thể (BMI- Body Mass Index)
BMI = Cân nặng (Kg)/ Chiều cao 2 (m).
- Loại vô sinh: Vô sinh I (chưa có thai lần nào)
Vô sinh II (đã có thai Ýt nhất một lần).
- Thời gian vô sinh: tính theo năm.
- Bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang: được ghi nhận trong hồ sơ điều trị vô sinh là có BTĐN.
- Bệnh nhân tiền sử có HCQKƯBT.
- Xét nghiệm nội tiết ngày 2 vòng kinh: E2, FSH, LH
- Phác đồ đã sử dụng để kích thích buồng trứng: tham khảo cụ thể qua hồ sơ vô sinh.
- Xét nghiệm nội tiết ngày tiêm hCG: E2, FSH, LH
Phác đồ ngắn sử dụng GnRH agonist bắt đầu từ ngày thứ 2 của chu kỳ kinh nguyệt, kết hợp với FSH hàng ngày trong 10-14 ngày để kích thích buồng trứng Việc kiểm soát phản ứng của buồng trứng được thực hiện từ ngày thứ 7 sau khi bắt đầu quá trình kích thích.
- Trong phác đồ ngắn: nếu cho bệnh nhân GnRH antagonist thì bắt đầu từ ngày thứ 2 của chu kỳ và kéo dài đến thời điểm tiêm hCG.
Phác đồ dài sử dụng GnRH có thể bắt đầu từ giai đoạn hoàng thể, đầu chu kỳ kinh nguyệt, hoặc từ ngày 21 của chu kỳ kinh trước Liều sử dụng có thể là liều thấp hoặc liều cao, đều có tác dụng kéo dài.
- Liều FSH đã sử dụng để kích thích buồng trứng:
+ Liều FSH dùng khởi đầu
+ Tổng liều rFSH đã dùng cho bệnh nhân.
- Kích thước buồng trứng và số lượng nang noãn sau khi KTBT sẽ được kiểm tra bằng siêu âm đầu dò âm đạo.
- Số lượng noãn sau khi chọc hút được.
- Kết quả định lượng nồng độ E2 (đơn vị tính pg/ml) trước khi tiêm hCG (Pregnyl).
- Có chuyển phôi ở chu kỳ hay không và số lượng phôi chuyển là bao nhiêu.
- Tiêm hCG sau chọc hút để hỗ trợ pha hoàng thể và với liều là bao nhiêu.
- Thời điểm bắt đầu xuất hiện hội chứng quá kích buồng trứng với mốc là ngày tiêm hCG.
- Dấu hiệu tăng cân: là trọng lượng khi vào điều trị trừ đi trọng lượng trước khi dùng thuốc KTBT.
- Tình trạng tràn dịch các màng bụng, phổi, tim: được đánh giá qua siêu âm, hoặc chụp Xquang.
- Tình trạng cô đặc máu: được đánh giá bằng xét nghiệm hematocri > 40%
- Phương pháp điều trị QKƯBT: nội khoa, ngoại khoa, chọc dò dịch
- Tình trạng bệnh nhân sau điều trị:
+ Khỏi bệnh khi bệnh nhân hết các triệu chứng lâm sàng, các xét nghiệm trở về bình thường
Bệnh nhân có thể được ra viện khi các triệu chứng lâm sàng thuyên giảm, mặc dù chưa hoàn toàn biến mất, và các xét nghiệm đã trở về giới hạn cho phép, cho thấy tình trạng sức khỏe ổn định.
+ Có biến chứng: xoắn buồng trứng, xuất huyết trong nang, có biến chứng gan, thận phải điều trị nội khoa
- Tình trạng thai sau điều trị QKƯBT:
Không thô thai là tình trạng xảy ra khi có chuyển phôi nhưng không dẫn đến thai kỳ thành công Tình trạng này được xác định qua xét nghiệm βhCG cho kết quả âm tính và siêu âm không phát hiện hình ảnh túi ối sau 14 ngày kể từ khi chuyển phôi.
+ Phá thai để điều trị, sẩy thai, thai lưu.
+ Thai phát triển tốt (tính đến ngày bệnh nhân ra viện): βhCG dương tính và siêu âm có hình ảnh túi ối, âm vang thai, tim thai.
- Thời gian nằm viện được tính: ngày ra viện trừ đi ngày vào viện (chỉ tính thời gian bệnh nhân nằm điều trị QKƯBT).
- Các kết quả cận lâm sàng ghi nhận các giá trị:
+ Ure máu (bình thường: 2,5 - 8,3 mmol/L).
+ Protein /huyết thanh toàn phần (bình thường: 65 - 82g/L)
+ SGOT; SGPT (bình thường đối với nữ ≤ 31 UI/L/37 o C)
+ Creatinin mỏu (bỡnh thường đối với nữ: 53 - 97 àmol/L)
XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU
Sử dụng phần mềm EPI-INFO 6.04 và SPSS để tính toán tỷ lệ phần trăm và đánh giá mối liên hệ giữa các yếu tố bệnh nhân với HCQKƯBT Phương pháp kiểm định χ² được áp dụng để xác định sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với ngưỡng p < 0,05 và tính toán tỷ suất chênh OR.
ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu này là một nghiên cứu hồi cứu dựa trên bệnh án của bệnh nhân đã điều trị tại bệnh viện, không ảnh hưởng đến sức khỏe của họ Thông tin bệnh nhân được bảo mật và chỉ sử dụng cho mục đích nghiên cứu Danh sách bệnh nhân sẽ không công bố tên đầy đủ để đảm bảo tuân thủ quy định pháp luật hiện hành về bảo mật thông tin.
ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu trên 116 bệnh nhân tham gia kỹ thuật IVF – ET tại trung tâm HTSS – BPSTƯ trong giai đoạn 2006-2007 cho thấy một số đặc điểm liên quan đến tình trạng quá kích ứng buồng trứng.
Bảng 3.1: Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu Đặc điểm Tần sè (n) Tỷ lệ (%)
Thời gian vô sinh > 5 năm 45 38.8
Tiền sử qkưbt Có qkưbt 11/69 16
- Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là: 31 ± 3,9 tuổi Bệnh nhân Ýt tuổi nhất là 23 tuổi, bệnh nhân nhiều tuổi nhất là 40 tuổi
- Vô sinh nguyên phát chiếm 56% (65 trường hợp ) và vô sinh thứ phát gặp Ýt hơn 44%( 55 trường hợp ).
- Thời gian vô sinh trung bình 5 ± 2,9 năm, ngắn nhất 1 năm, lâu nhất là
15 năm Vô sinh ≤ 5 năm chiếm tỷ lệ cao 61.2%.
- Trong những trường hợp có tiền sử KTBT có 11/69 trường hợp có tiền sử QKƯBT chiếm 16%.
- Trong nhóm nghiên cứu gặp 19 trường hợp BTĐN được ghi nhận trong hồ sơ vô sinh.
Bảng 3.2: Một số đặc điểm trong chu kỳ KTBT lần này Đặc điểm Tần sè (n) Tỷ lệ (%)
Phân loại QKƯBT Độ I 36 31 Độ II 43 37 Độ III 37 32
Chuyển phôi Có chuyển phôi 98 84.5
Trong nghiên cứu của chúng tôi, không có trường hợp nào xuất hiện QKƯBT trước khi tiêm HCG kích thích phóng noãn Tỷ lệ QKƯBT sớm xuất hiện là 69.8%, trong khi đó QKƯBT muộn chiếm 30.2% tổng số trường hợp.
- Loại QKƯBT độ III chiếm 32%, độ II chiếm 37% và độ I gặp 31%.
- Có 98 trường hợp chuyển phôi, chiếm 84.5%, có 18 trường hợp không được chuyển phôi do trình trạng QKƯBT nặng.
Bảng 3.3: Tỷ lệ có thai trong nhóm nghiên cứu:
Có thai Không có thai n % n %
- Tỷ lệ có thai trong nhóm nghiên cứu là 25.8%, trong đó nhómQKƯBT muộn tỷ lệ có thai cao nhất chiếm 70%, nhóm QKƯBT sớm 30% trường hợp có thai.
MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ SỰ XUẤT HIỆN HỘI CHỨNG QKƯBT
Bảng 3.3: Mối liên quan giữa tuổi với HCQKƯBT
- Tuổi trung bình của bệnh nhân QKƯBT là 31 ± 3,9 tuổi , nhóm không QKƯBT là 32 ± 4 tuổi
- Nhóm bệnh nhân có QKƯBT và không có QKƯBT không có sự khác biêt ở nhóm tuổi dưới 35 và nhóm tuổi trên 35 tuổi với p > 0.05 và tỷ suất chênh gần bằng 1.
Bảng 3.4: Mối liên quan giữa chỉ số BMI với HCQKƯBT
BMI Có QKƯBT Không QKƯBT OR P n % n %
Bệnh nhân có chỉ số BMI dưới 18 hoặc trên 24 trước khi điều trị có nguy cơ xuất hiện hội chứng Quá Khích Bệnh Tật (HC QKƯBT) cao gấp 2.22 lần so với nhóm bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể bình thường (BMI từ 18 đến 24), với sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0.05.
Bảng 3.5: Mối liên quan giữa loại vô sinh với HCQKƯBT
Loại vô sinh Có QKƯBT Không
Bệnh nhân vô sinh nguyên phát chiếm tỷ lệ cao hơn so với bệnh nhân vô sinh thứ phát trong cả hai nhóm có và không có tiền sử bệnh lý Tuy nhiên, sự khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê với p > 0.05.
Bảng 3.6: Mối liên quan giữa thời gian vô sinh với HCQKƯBT
Thời gian vô sinh Có QKƯBT Không
- Thời gian vô sinh trung bình của nhóm có QKBT là 5 ± 2,9 năm, nhóm không có QKƯBT là 5,5 ± 3,9 năm
Nhóm bệnh nhân có quá khứ bệnh tật (QKƯBT) có tỷ lệ vô sinh trên 5 năm cao hơn (38.8%) so với nhóm đối chứng (35.8%), tuy nhiên sự khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê (p > 0.05).
Bảng 3.8: Mối liên quan giữa HCBTĐN với HCQKƯBT
Bệnh nhân mắc hội chứng BTĐN có nguy cơ phát triển QKƯBT cao gấp 2.64 lần so với những người không mắc hội chứng này, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0.001).
Bảng 3.7: Mối liên quan giữa tiền sử KTBT với HCQKƯBT
Tiền sử Có QKƯBT Không QKƯBT
Số liệu cho thấy 59.5% trường hợp mắc QKƯBT có tiền sử KTBT, cao hơn so với 47% ở nhóm không mắc Bệnh nhân có tiền sử KTBT có nguy cơ mắc QKƯBT gấp 1,66 lần so với những người không có tiền sử này, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0.05).
Bảng 3.7: Mối liên quan giữa tiền sử bị QKƯBT với HCQKƯBT
Những bệnh nhân có tiền sử kháng thuốc bệnh tật (KTBT) sẽ có nguy cơ tái phát kháng thuốc bệnh tật (QKƯBT) cao gấp khoảng 6 lần so với những người không có tiền sử này, và sự khác biệt này đạt ý nghĩa thống kê với p < 0.001.
Bảng 3.9: Mối liên quan giữa phác đồ KTBT với HCQKBT
- KTBT ở bệnh nhân thụ tinh ống nghiệm với phác đồ dài hay phác đồ ngắn đều có nguy cơ gây QKƯBT như nhau
Bảng 3.10: Mối liên quan giữa tổng liều FSHr đã dùng với HCQKƯBT
Liều FSH Có QKƯBT Không QKƯBT
- Tổng liều FSH ≤ 2000 ở nhóm có QKƯBT (69.8%) gặp nhiều hơn ở nhóm không QKƯBT (55.2% ) Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p > 0.05).
Bảng 3.11: Mối liên quan giữa nồng độ hormon E2 trước khi tiêm hCG với
- Nồng độ trung bình của E2 trước tiêm hCG ở nhóm QKƯBT là 4686 ±
2348 pg/ml và ở nhóm không bị QKƯBT là 2688 ± 1651pg/ml.
Nồng độ E2 ≥ 4000 pg/ml trước khi tiêm hCG có liên quan đến nguy cơ QKƯBT cao, với 69% trường hợp trong nhóm này, so với chỉ 17.7% ở nhóm không có QKƯBT Nguy cơ QKƯBT ở nhóm có nồng độ E2 ≥ 4000 pg/ml tăng gấp 10.35 lần so với nhóm có nồng độ E2 thấp hơn.
Bảng 3.12: Mối liên quan giữa số lượng nang noãn trước khi tiêm hCG với HCQKƯBT
- Sè nang noãn trung bình trước khi tiêm hCG ở nhóm QKƯBT là 19,1 ± 6,9 và ở nhóm không bị QKƯBT là 11,2 ± 5,3.
Trong nghiên cứu về hội chứng buồng trứng đa nang (QKƯBT), có tới 45,7% trường hợp có hơn 20 nang noãn trước khi tiêm hCG, trong khi nhóm không bị QKƯBT chỉ chiếm 5,6% Điều này cho thấy nguy cơ mắc QKƯBT ở những bệnh nhân có hơn 20 nang noãn trước tiêm hCG tăng gấp 14,17 lần so với những người có ít hơn 20 nang noãn.
Bảng 3.13: Mối liên quan giữa số lượng nang noãn chọc hút được với
- Sè nang noãn trung bình chọc hút được sau khi kích thích buồng trứng ở nhóm bị QKƯBT là 14,2 ± 5,4 và ở nhóm không bị QKƯBT là 7,6 ± 4
Việc chọc hút nang noãn sau khi kích thích buồng trứng có mối liên hệ chặt chẽ với nguy cơ QKƯBT Cụ thể, nếu chọc hút được hơn 20 nang noãn, nguy cơ QKƯBT sẽ tăng gấp 57 lần so với trường hợp chọc hút ít hơn 20 nang noãn (7.93 < OR < 1172.4).
Bảng 3.14 Mối liên quan giữa BMI, nồng độ E2 trước khi tiêm hCG, sè nang noãn trước tiêm hCG và tình trạng QKƯBT
STT Yếu tố tiên lượng
Khoảng tin cậy 95% của OR
Công thức tổng quát của hồi quy logistic được xây dựng từ kết quả nghiên cứu:
P = - 1+ exp {-[- 1,972+1,981 (Số noãn trên SA) +1,863 (Nồng độ hormon E2)+0,827 (BMI)]}
Sau khi tính giá trị của hàm số mũ cơ số e và biểu thức trên, ta có giá trị P(QKƯBT) là 93,70%
Theo công thức phân tích hồi quy logistic, bệnh nhân vô sinh có số noãn trên siêu âm từ 20 trở lên, nồng độ hormon E2 đạt 4.000 trở lên, và chỉ số BMI dưới 18 hoặc trên 24 sẽ có nguy cơ quá kích ứng buồng trứng lên tới 93,70%.
+ Sau khi loại trừ ảnh hưởng của yếu tố nồng độ hormon E2 ≥ 4000 và số noãn trên siêu âm ≥ 20, kết quả cho thấy khi KTBT ở bệnh nhân có BMI 24 bị QKƯBT gấp 2,287 lần so với những bệnh nhân có 18 ≤BMI ≤24
Sau khi loại trừ ảnh hưởng của yếu tố số noãn trên siêu âm ≥ 20 và chỉ số BMI < 18 hoặc BMI > 24, nghiên cứu cho thấy bệnh nhân có nồng độ hormon E2 ≥ 4000 có nguy cơ bị QKƯBT cao gấp 6,445 lần so với những bệnh nhân có nồng độ E2 < 4000.
Sau khi loại trừ ảnh hưởng của nồng độ hormon E2 ≥ 4000 và BMI 24, nghiên cứu cho thấy bệnh nhân có số noãn trên siêu âm ≥20 có nguy cơ bị QKUBT cao gấp 7,248 lần so với những bệnh nhân có số noãn dưới 20.
Bảng 3.16: Mối liên quan giữa tỷ lệ có thai với HCQKƯBT
Tình trạng có thai Có QKƯBT Không QKƯBT OR P n % n %
- Tỷ lệ có thai ở nhóm có QKƯBT là 25.8% và ở nhóm không có QKƯBT là 14.2%.
- Khả năng có thai ở những bệnh nhân bị QKƯBT tăng gấp 2 lần so với những bệnh nhân không bị QKƯBT (OR = 2.1)
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN QÚA KÍCH ỨNG BUỒNG TRỨNG
Bảng 3.17: Kết quả điều trị trong nhóm nghiên cứu
Kết qủa điều trị Tần sè Tỷ lệ(%)
Mặc dù có một số trường hợp bệnh diễn biến nặng như tràn dịch đa màng bụng, màng phổi, Hct tăng trên 45%, khó thở và rối loạn điện giải, nhưng không có ca nào tử vong Tỷ lệ bệnh nhân ra viện trong tình trạng bệnh thuyên giảm đạt 4.3%, trong khi 95.7% bệnh nhân hoàn toàn hết các dấu hiệu của bệnh.
Bảng 3.18: Phương pháp điều trị trong nhóm nghiên cứu
Phương pháp điều trị Tần sè Tỷ lệ
Trong 116 trường hợp nghiên cứu, có 102 trường hợp (87.9%) chỉ được điều trị bằng phương pháp nội khoa đơn thuần, trong khi 14 trường hợp (12.1%) cần can thiệp thủ thuật như chọc hút dịch màng bụng và màng phổi Đáng chú ý, không có trường hợp nào phải phẫu thuật do tai biến chảy máu hoặc vỡ buồng trứng.
Bảng 3 19 Thay đổi chỉ số cận lâm sàng trước và sau điều trị
Các chỉ số CLS Trước điều trị Sau điều trị
Tần sè Tỷ lệ Tần sè Tỷ lệ
Protein huyết thanh ≤ 60g/l 37/116 31.9 5/116 0.043 Nhận xét:
Trong nghiên cứu, có 10 bệnh nhân (8.6%) bị cô đặc máu khi nhập viện, và 37 bệnh nhân (31.9%) có protein huyết thanh giảm, trong đó 17 trường hợp có protein huyết thanh giảm dưới 50% Sau quá trình điều trị, tình trạng cô đặc máu và mức protein huyết thanh của bệnh nhân đã được cải thiện rõ rệt.
Bảng 3.20 Chọc hút dịch các màng
Số lần chọc Dịch bông Dịch màng phổi n % n %
- Số bệnh nhân phải chọc dịch ổ bụng và dịch màng phổi là 2 người Có
1 bệnh nhân chỉ chọc dịch màng phổi đơn thuần 2 lần.Trong số 13 bệnh nhân phải chọc dịch ổ bụng có1 bệnh nhân phải chọc đến 7 lần.
Bảng 3.21: Sử dụng các loại dịch truyền
Số bệnh nhân sử dụng
Sè chai dùng nhiều nhất
Sè chai dùng Ýt nhất
Số lượng chai trung bình
Dung dịch albumin 20% (50ml) đã được sử dụng cho 84 trong tổng số 116 bệnh nhân, với số lượng chai sử dụng dao động từ 1 đến 54 chai, trung bình mỗi bệnh nhân sử dụng khoảng 12.8 chai.
- Dung dịch Ringer lactat được sử dụng cho 84/116 bệnh nhân, với số lượng chai dùng nhiều nhất là 18 chai, trung bình là 3.13 chai/ bệnh nhân.
Bảng 3.22: Thời gian điều trị trong nhóm nghiên cứu
Thời gian điều trị (Ngày) Có thai Không có thai n % n %
- Thời gian điều trị trung bình của nhóm có thai là 24.04 ± 21.4 ngày và của nhóm không có thai là 6.8 ± 3.3 ngày
- Thời gian điều trị dưới 14 ngày ở nhóm không có thai là 98.8 %, trong khi đó ở nhóm bênh n hân có thai chỉ có 43.4 % ( P < 0.001).
BÀN LUẬN VỀ MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU
Trong thời gian từ 1/2006 đến 12/2007 có 116 bệnh nhân bị QKƯBT sau khi KTBT để thực hiện kỹ thuật IVF đủ tiêu chuẩn được chọn vào nghiên cứu.
Tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu là 31 ± 3,9 tuổi, với bệnh nhân trẻ nhất là 23 tuổi và lớn nhất là 44 tuổi Nhóm bệnh nhân QKƯBT trong nghiên cứu của chúng tôi có tuổi trung bình tương tự như trong các nghiên cứu trước đây, cụ thể là 31,54 ± 4,02 theo Toshiaki Endo và 31,5 ± 1,1 theo Margo R (1999).
- Thời gian vô sinh trung bình của nhóm nghiên cứu là 5 ± 2,9 năm, tương đương kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thị Hồng(2006) là: 5.7 ± 3.5
Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ vô sinh ở các cặp vợ chồng tại Việt Nam đã có sự gia tăng quan tâm đến việc khám và điều trị sớm, với tỷ lệ 61.2% vô sinh ≤ 5 năm, phù hợp với thực tế Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Nguyễn Thị Hồng và Vò Minh Ngọc, cho thấy sự cải thiện trong khả năng thụ thai nhờ vào việc áp dụng các phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm.
Chỉ số khối cơ thể (BMI) trung bình của nhóm nghiên cứu là 20,9 ± 2,4, thấp hơn so với các nghiên cứu trước đây của Mathur (21,9 ± 2,5) và Papanikolaou (21,5 ± 1,4) Sự khác biệt này có thể do yếu tố nhân chủng học, điều kiện sinh hoạt và dinh dưỡng khác nhau, dẫn đến vóc dáng và chỉ số BMI không giống nhau Đặc biệt, phụ nữ châu Âu thường có BMI cao hơn so với phụ nữ châu Á, bao gồm cả phụ nữ Việt Nam.
Nghiên cứu cho thấy, hiện tượng quá kích buồng trứng (QKƯBT) xảy ra sau khi tiêm hCG để kích thích phóng noãn, với 100% trường hợp QKƯBT được ghi nhận trong nghiên cứu này Trong đó, QKƯBT sớm chiếm 69.8% và QKƯBT muộn chiếm 30.2% Đặc biệt, trong các trường hợp QKƯBT muộn, 57% là mức độ nặng, và tỷ lệ có thai trong nhóm này đạt 60% Kết quả nghiên cứu phù hợp với các kết luận trước đó về sự khác biệt giữa QKƯBT sớm và muộn, với QKƯBT muộn thường nặng hơn và liên quan chặt chẽ đến bệnh nhân có thai Mặc dù nghiên cứu không theo dõi tất cả các chu kỳ IVF trong giai đoạn 2006-2007, nhưng tỷ lệ bệnh được ghi nhận là 31% mức độ nhẹ, 37% trung bình và 32% nặng Các trường hợp QKƯBT nhẹ thường có triệu chứng tức bụng và nồng độ E2 trong máu cao, nhưng không ghi nhận trường hợp nào tiến triển nặng khi nhập viện theo dõi và điều trị.
Nguyễn Thị Ngọc Phượng cho rằng đáp ứng của bệnh nhân với từng chu kỳ IVF là khác nhau Trong nghiên cứu này, mặc dù có 69 trường hợp đã trải qua ít nhất một chu kỳ sử dụng thuốc KTBT, nhưng chỉ có 11 trường hợp (chiếm 16%) gặp tình trạng QKƯBT ở các chu kỳ trước.
Bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng đa nang tham gia vào quá trình thụ tinh ống nghiệm có nguy cơ cao bị quá kích buồng trứng Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 19 trường hợp (chiếm 16,4%) bệnh nhân buồng trứng đa nang gặp phải tình trạng quá kích buồng trứng.
BÀN LUẬN VỀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN SỰ XUẤT HIỆN HCQKƯBT
Ngày nay, với sự phát triển của kinh tế và xã hội, các phương pháp điều trị vô sinh đã tiến bộ nhanh chóng nhờ vào nhiều kỹ thuật hiện đại Vì vậy, bệnh nhân ngày càng chủ động hơn trong việc khám và chữa vô sinh, dẫn đến việc áp dụng kỹ thuật TTTON tại Việt Nam.
Năm 1997, em bé đầu tiên ra đời nhờ kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON), đánh dấu một bước tiến lớn trong y học Thành công này đã dẫn đến sự gia tăng đáng kể số lượng bệnh nhân đến khám và điều trị vô sinh tại các Trung tâm Hỗ trợ Sinh sản, đặc biệt là ở nhóm bệnh nhân trẻ dưới 35 tuổi.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ nhóm bị QKƯBT dưới 35 tuổi chiếm 81,9%, trong khi nhóm từ 35 tuổi trở lên chỉ chiếm 18,1%, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa (p < 0,01) Tuy nhiên, khi so sánh với nhóm không bị QKƯBT, tỷ lệ này không có sự khác biệt đáng kể (OR = 1,09) Điều này có thể do kích thước mẫu nghiên cứu chưa đủ lớn để xác định rõ ảnh hưởng của tuổi đến nguy cơ QKƯBT.
Nghiên cứu của A P Ferretti [29] và cộng sự cho rằng nguy cơ quá kích tăng lên ở người trẻ, điều này được thể hiện qua kết quả sau:
Bảng 4.1 So sánh tỷ lệ QKƯBT nặng giữa các nhóm tuổi trong nghiên cứu của A.P Ferretti
Bệnh nhân trẻ tuổi thường có phản ứng tốt hơn khi sử dụng thuốc KTBT nhờ vào sự phát triển và trưởng thành của nhiều nang noãn Tuy nhiên, điều này cũng đồng nghĩa với việc nguy cơ xuất hiện hội chứng quá kích buồng trứng (HC QKƯBT) sẽ tăng cao hơn.
4.2.2 Thời gian vô sinh và loại vô sinh
Vô sinh nguyên phát (vô sinh I) và vô sinh thứ phát (vô sinh II) không ảnh hưởng đến việc sử dụng thuốc cũng như kết quả đáp ứng của buồng trứng với KTBT Điều này được xác nhận qua nghiên cứu của Rabinson (2006) với 342 chu kỳ ở đối tượng dưới 35 tuổi và nghiên cứu của Qublan (2005) trên 765 bệnh nhân.
Nghiên cứu cho thấy khả năng đáp ứng của buồng trứng và nguy cơ mắc các bệnh liên quan đến vô sinh I và vô sinh II là tương đương nhau, với tỷ lệ mắc bệnh ở nhóm vô sinh I là 56% và vô sinh II là 44% Trong nhóm không mắc bệnh, tỷ lệ này lần lượt là 58,6% cho vô sinh I và 41,4% cho vô sinh II Sự khác biệt giữa hai loại vô sinh không có ý nghĩa thống kê với p > 0.05.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian vô sinh trung bình của nhóm có QKƯBT là 5 ± 2.9 năm, với 38.8% trường hợp vô sinh kéo dài trên 5 năm và 61.2% trường hợp vô sinh dưới 5 năm Kết quả cho thấy rằng thời gian vô sinh dài hơn thường đi kèm với tuổi tác cao hơn, dẫn đến khả năng đáp ứng của buồng trứng giảm Tuy nhiên, khi phân tích mối liên hệ giữa thời gian vô sinh và nguy cơ QKƯBT, chúng tôi nhận thấy không có mối liên quan chặt chẽ (0.64 < OR < 2.01) Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với nhiều nghiên cứu trước đây.
4.2.3 Chỉ số khối cơ thể với HCQKƯBT
Chỉ số khối cơ thể (BMI) có ảnh hưởng đáng kể đến kết quả điều trị hỗ trợ sinh sản Theo nghiên cứu của Nicolas (2003), tỷ lệ mang thai giảm ở bệnh nhân có cân nặng thấp và thừa cân, với tỷ lệ thành công chỉ đạt 31% so với 55% ở nhóm có BMI trung bình Bệnh nhân có BMI > 24 có nguy cơ gặp phải các vấn đề trong quá trình điều trị do liều lượng thuốc kích thích buồng trứng (KTBT) và nồng độ estrogen (E2) cao hơn, nhưng lại có số lượng nang noãn và chất lượng phôi kém hơn Nghiên cứu của Salha cũng cho thấy bệnh nhân có BMI > 26 cần liều FSH cao hơn nhưng lại thu được ít nang noãn hơn so với nhóm có BMI < 26.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm nghiên cứu có chỉ số BMI trung bình là 20,9 ± 2,4 Bệnh nhân có chỉ số BMI cao nhất đạt 29,64 Đặc biệt, liều FSH sử dụng ở nhóm bệnh nhân có BMI trên 24 cao hơn so với nhóm có BMI từ 18 đến 24.
(1846± 350 so với 1708 ± 419 ) Khi phân tích nguy cơ QKƯBTchúng tôi thấy ở nhóm bệnh nhân quá gầy hoặc bệnh nhân béo ( BMI < 18 hoặc BMI >
24) nguy cơ QKƯBT tăng gấp 2,22 lần so với những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể bình thường(18≤BMI ≤24) Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với các nghiên cứu của các tác giả khác[49],[45]
Hội chứng BTĐN là nguyên nhân phổ biến gây vô sinh do không rụng trứng, chiếm 75% trường hợp theo nghiên cứu của Adams (1986) và Hull (1987) Mặc dù tần suất gặp hội chứng này có sự biến đổi giữa các nghiên cứu, nhưng cơ chế bệnh sinh của BTĐN vẫn chưa được làm rõ Siêu âm chẩn đoán cho thấy kích thước buồng trứng hai bên lớn với nhiều nang phát triển, thường là hơn 12 nang có đường kính từ 2mm đến 10mm.
Do có nhiều nang đang phát triển, không có nang vượt trội nên khi dùng thuốc KTBT có nhiều nang cùng trưởng thành dẫn đến tăng nguy cơ QKBT.
Trong hội chứng BTĐN, nồng độ estrogen trong dịch nang giảm do sự giảm nồng độ FSH hoạt hóa hoặc tăng ngưỡng đáp ứng của thụ thể FSH Việc sử dụng FSH ngoại sinh giúp tăng cường đáp ứng và hoạt động thơm hóa, dẫn đến tổng hợp estrogen cao hơn Do đó, khi sử dụng các thuốc kích thích buồng trứng, có nguy cơ gặp phải các biến chứng liên quan.
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nguy cơ QKƯBT ở bệnh nhân có BTĐN cao gấp 2,64 lần so với nhóm không có BTĐN, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của A.P Ferretti và cộng sự tại Italy, trong đó 3124 chu kỳ KTBT được khảo sát và phát hiện 81 trường hợp có BTĐN, trong đó có 3 ca QKƯBT thể nặng (3,7%) so với 17 ca QKƯBT thể nặng trong 3043 ca không có BTĐN (0,6%) Tỷ lệ bệnh nhân có BTĐN bị QKƯBT tăng rõ rệt khi sử dụng các thuốc KTBT.
Hiện nay, các trung tâm HTSS thực hiện việc khám xét kỹ lưỡng bệnh nhân trước khi tiến hành KTBT nhằm phát hiện các bệnh lý toàn thân và các yếu tố nguy cơ, từ đó phòng ngừa QKƯBT, bao gồm cả BTĐN, theo tác giả Nguyễn Viết Tiến.
Liều FSH cho bệnh nhân thông thường dao động từ 150-300 UI/ngày, trong khi bệnh nhân có hội chứng BTĐN chỉ nên sử dụng liều 75 UI/ngày Nghiên cứu cho thấy, hầu hết bệnh nhân BTĐN đã trải qua vài chu kỳ điều trị bằng clomiphen citrat, với liều FSH trung bình ở nhóm này thấp hơn (1555.29 ± 519.385 UI) so với toàn bộ nhóm (2054 ± 443,9 UI) Đặc biệt, 13/19 bệnh nhân BTĐN đã được thực hiện phẫu thuật can thiệp cắt góc và xẻ múi cam buồng trứng, nhằm tối ưu hóa quy trình IVF và nâng cao tỷ lệ thành công.
4.2.5 Tiền sử KTBT với HCQKƯBT.
BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HCQKƯBT
4.3.1 Kết quả điều trị chung Đã có nhiều báo cáo trong và ngoài nước đề cập đến kết quả điều trị
HC QKƯBT khi sử dụng thuốc KTBT thường dẫn đến hồi phục hoàn toàn cho hầu hết bệnh nhân mà không để lại di chứng Tuy nhiên, trên thế giới đã có một số trường hợp tử vong trong giai đoạn cấp tính.
B Danninger và W Feichtinger [27] nghiên cứu 699 bệnh nhân thực hiện IVF -ET có 140 bệnh nhân xuất hiện hội chứng QKƯBT, trong đó 131 bệnh nhân nhẹ (18,7%), 9 ca trung bình (1,3%) và 7 ca nặng Sau điều trị bệnh nhân ổn định 100%.
Bùi Văn Êm đã thực hiện nghiên cứu trong 6 năm với 113 trường hợp bệnh nhân QKƯBT, cho thấy mặc dù bệnh nhân có diễn biến nặng, tất cả đều hồi phục và không có ca nào tử vong.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 5 trường hợp (4.3%) bệnh nhân ra viện vẫn còn dịch ổ bụng và dịch màng phổi Tuy nhiên, sau một thời gian ngắn, những bệnh nhân này cũng đã trở về trạng thái bình thường, trong khi 95.7% còn lại đã khỏi hoàn toàn.
Gần đây, việc lựa chọn phác đồ kích thích buồng trứng phù hợp và theo dõi bệnh nhân sử dụng thuốc KTBT một cách chặt chẽ đã giúp phát hiện sớm các dấu hiệu của hội chứng quá kích buồng trứng (HCQKƯBT), từ đó đề phòng và điều trị kịp thời Đặc biệt, việc áp dụng liệu pháp tạm dừng (Coasting) FSH trong 2-3 ngày đã chứng minh hiệu quả trong việc giảm nguy cơ xuất hiện HCQKƯBT Sự hiểu biết về cơ chế bệnh sinh ngày càng rõ ràng cũng giúp bác sĩ điều trị chủ động hơn Hơn nữa, những tiến bộ trong hồi sức cấp cứu và việc cung cấp kịp thời các loại dịch như dung dịch albumin đã nâng cao hiệu quả điều trị.
4.3.2 Thời gian nằm viện điều trị
Theo B.C Tarlazis và G Grimbizis, quyết định nhập viện hay điều trị tại nhà cho bệnh nhân phụ thuộc vào mức độ cô đặc máu và sự xuất hiện của dịch cổ trướng Bệnh nhân thể nhẹ có thể được quản lý tại nhà với sự theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm, trong khi bệnh nhân thể trung bình và nặng cần nhập viện để theo dõi tình trạng cô đặc máu, điện giải đồ, cũng như chức năng gan và thận.
Thời gian điều trị cho bệnh nhân QKƯBT phụ thuộc vào mức độ bệnh, thời điểm phát hiện, việc thụ thai trong chu kỳ và sự phát triển của thai Nếu được theo dõi và điều trị đúng cách, bệnh nhân có thể hồi phục hoàn toàn sau 7-10 ngày nếu không có thai, hoặc 10-12 ngày nếu có thai.
Theo tác giả Bùi Văn Êm [1] có 84% bệnh nhân nằm điều trị dưới 15 ngày, hai bệnh nhân phải nằm > 50 ngày mới ổn định.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 86 trong số 116 bệnh nhân không có sự phát triển của thai, với 18 ca không chuyển được phôi và 68 ca sau chuyển phôi không thụ thai Thời gian điều trị trung bình là 10.2 ± 12 ngày, trong đó 84.5% bệnh nhân điều trị dưới 15 ngày Điều này cho thấy rằng khi không có sự chuyển phôi hoặc thụ thai, hoàng thể sẽ thoái hóa sớm và HCQKƯBT giảm nhanh hơn So sánh giữa nhóm có thai và không có thai cho thấy thời gian điều trị trung bình khác nhau rõ rệt (24.04 ± 21.4 ngày so với 6.8 ± 3.3 ngày) Khi thai phát triển trong tử cung, hoàng thể thai nghén và rau thai tiếp tục tiết hCG, dẫn đến tình trạng quá kích và kéo dài thời gian điều trị.
4.3.3 Bàn luận về phương pháp điều trị
Hội chứng QKƯBT gây ra rối loạn cơ bản do thoát dịch từ lòng mạch vào các khoang trong cơ thể Nguyên tắc điều trị bao gồm bảo tồn triệu chứng, tăng khối lượng máu và chống đông máu nếu có hiện tượng cô đặc hoặc tắc mạch Việc truyền dịch, đặc biệt là albumin, mang lại hiệu quả tốt Phẫu thuật được chỉ định khi có dấu hiệu chảy máu trong do nang, xoắn nang hoặc chửa ngoài tử cung.
- Vấn đề điều trị nội khoa:
Theo P G Crosignani [26] việc điều trị hàng ngày được điều chỉnh bởi kết quả xét nghiệm Lượng dịch đưa vào dựa trên cân bằng nước, điện giải.
Số lượng dịch hàng ngày nên < 1000ml.
Tại Cairo - Aicập, nhóm tác giả M.Aboulghar, J.H.Evers và cộng sự
Nghiên cứu về ảnh hưởng của dung dịch albumin trong điều trị 378 phụ nữ mắc hội chứng QKƯBT cho thấy việc sử dụng albumin có hiệu quả rõ rệt trong việc ngăn ngừa QKƯBT nặng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao Trong số này, 193 bệnh nhân được điều trị bằng albumin và 185 bệnh nhân thuộc nhóm chứng.
Bùi Văn Êm đã báo cáo rằng trong số 113 bệnh nhân bị quá kích độ II và III, có 104 bệnh nhân đã sử dụng dung dịch albumin Mỗi bệnh nhân sử dụng trung bình 31,73 chai albumin 20% (50ml), với số lượng dao động từ ít nhất 4 chai đến nhiều nhất 118 chai.
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 87.9% bệnh nhân chỉ được điều trị nội khoa bằng các loại dịch truyền, thuốc an thần và chống đông máu Trung bình, mỗi bệnh nhân sử dụng 12.8 chai albumin, với trường hợp cao nhất là 54 chai.
Dung dịch albumin có tác dụng tăng áp lực keo trong lòng mạch và giảm sự thoát dịch vào khoang "thứ 3", nhưng giá thành cao gây khó khăn cho bệnh nhân kinh tế hạn hẹp Do đó, việc tìm kiếm phương pháp phối hợp dịch hợp lý để giảm chi phí cho bệnh nhân là điều cần thiết.
Toshiaki Endo và cộng sự (2004) đã nghiên cứu 50 bệnh nhân QKƯBT thể nặng sau IVF - ET tại trung tâm điều trị vô sinh Sapporo, Nhật Bản, và nhận thấy rằng dung dịch dextran 40 có tác dụng làm loãng máu mạch và chống hiện tượng tắc mạch hiệu quả So với dung dịch albumin, dextran 40 không chỉ có tác dụng tốt mà còn có chi phí thấp hơn Do đó, việc lựa chọn loại dung dịch điều trị vừa hiệu quả vừa tiết kiệm là vấn đề cần được nghiên cứu nhằm nâng cao chất lượng điều trị cho bệnh nhân QKƯBT.
Việc sử dụng heparin trong điều trị tuy phải thận trọng nhưng cũng rất cần thiết khi bệnh nhân có biểu hiện Htc cao > 42%, hồng cầu > 5 x 10 12 /L,
Hb > 14g/dl phòng biến chứng tắc mạch do tăng đông máu
Điều trị ngoại khoa cho các trường hợp QKƯBT cần được thực hiện một cách thận trọng, do cơ chế sinh lý bệnh của QKƯBT liên quan đến việc thoát dịch từ lòng mạch vào khoang.
"thứ ba" của cơ thể, kèm theo thoát mạch albumin dẫn đến giảm khối lượng tuần hoàn, cô đặc máu và hàng loạt các rối loạn khác.
Theo D Navot [35] khi thực hiện các thủ thuật chọc, chích cần được làm dưới hướng dẫn của siêu âm
BÀN LUẬN VỀ VẤN ĐỀ DỰ PHÒNG
D Navot trong bài hướng dẫn thực hành phòng chống, điều trị hội chứng QKƯBT đã cho rằng, giống nh các bệnh do dùng thuốc gây ra, mọi nỗ lực nên đặt vào mục tiêu phòng chống hơn là điều trị Bước đầu là xác định nhóm quần thể nguy cơ, qua đó chọn phác đồ KTBT cho đúng Nếu điều kiện bệnh nhân không cho phép chuyển phôi thì các noãn sau khi được thu thập sẽ đông phôi toàn bộ và chuyển phôi ở các chu kỳ sau Lúc chọc hút noãn nên chọc hÕt các nang có thể chọc được Sử dụng albumin với liều lượng giữa 25 -
Morris và Paulson (1994) cùng các cộng sự đã bác bỏ lợi ích của albumin như một biện pháp phòng ngừa quá kích buồng trứng, cho rằng việc sử dụng albumin sau khi chọc hút noãn hoặc khi có dấu hiệu của quá kích buồng trứng thì được xem là biện pháp điều trị hơn là phòng ngừa.
Nhóm tác giả R H Asch, M P Goldsman và E Barale đã áp dụng nguyên tắc truyền 50gr albumin cho bệnh nhân có E2 > 5000pg/ml và > 20 noãn Trong số 169 bệnh nhân được điều trị, chỉ có 5 bệnh nhân (2,9%) phải nhập viện do quá kích Kết quả này cho thấy albumin có hiệu quả trong việc phòng ngừa các biến chứng nghiêm trọng từ điều trị QKƯBT.
Tác giả Bruno Lumenfeld (2005) [54] đã khuyến cáo điều trị metfomin cho người có BTĐN để cải thiện tình trạng quá kích buồng trứng trong đề tài
"Dự phòng và điều trị biến chứng khi điều trị vô sinh" tại hội thảo ASPIRE (thành phố Hồ Chí Minh 4/2005).
Nghiên cứu của Yohi Morimoto [23] đưa ra các yếu tố báo trước để dự phòng QKƯBT là E2 > 4000pg/ml và nhiều > 35 nang noãn.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 18 trường hợp không chuyển phôi do tình trạng quá kích buồng trứng nặng Một số bệnh nhân đã được điều chỉnh liều thuốc kịp thời khi theo dõi thấy có dấu hiệu E2 cao Trong quá trình điều trị, 84/116 bệnh nhân sử dụng albumin, giúp giảm các diễn biến nặng lên của bệnh nhân quá kích buồng trứng.
Hiện nay, số lượng Trung tâm Hỗ trợ sinh sản (HTTSS) ngày càng gia tăng, phục vụ nhu cầu khám và điều trị vô sinh của người dân Số chu kỳ thực hiện Thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) mỗi năm có sự gia tăng rõ rệt Do đó, việc dự phòng biến chứng, đặc biệt là biến chứng liên quan đến quá trình điều trị, nhằm giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân trở nên rất quan trọng Mục tiêu của việc dự phòng này là đảm bảo an toàn và hiệu quả trong quá trình điều trị.
- Một là dự phòng không để xảy ra QKƯBT
- Hai là dự phòng không để các hình thái bệnh chuyển từ nhẹ sang nặng hơn.
Khi các cặp vợ chồng phát hiện mình bị vô sinh, họ cần đến các Trung tâm Hỗ trợ Sinh sản (HTSS) và tuân thủ quy trình hỏi bệnh, khám và xét nghiệm để xác định các yếu tố nguy cơ cao Việc này giúp chọn phác đồ kích thích buồng trứng (KTBT) phù hợp và theo dõi chặt chẽ nhằm tránh biến chứng cho bệnh nhân Đối với những bệnh nhân có tiền sử KTBT, đặc biệt là những người đã từng mắc các vấn đề liên quan, việc đánh giá sự đáp ứng của buồng trứng là rất quan trọng để lựa chọn phác đồ và liều FSH thích hợp, từ đó tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu rủi ro.