Nghiên cứu quá trình chế tạo hạt alginate có kích thước micro bằng thiết bị kênh dẫn vi lưu ứng dụng trong vận chuyển thuốc

Nghiên cứu quá trình chế tạo hạt alginate có kích thước micro bằng thiết bị kênh dẫn vi lưu ứng dụng trong vận chuyển thuốc Nghiên cứu quá trình chế tạo hạt alginate có kích thước micro bằng thiết bị kênh dẫn vi lưu ứng dụng trong vận chuyển thuốc luận văn tốt nghiệp thạc sĩ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ

Nghiên cứu quá trình chế tạo hạt alginate

có kích thước micro bằng thiết bị kênh dẫn

vi lưu ứng dụng trong vận chuyển thuốc

LÊ THỊ HÀ PHƯƠNG Phuong.LTHCA180230@sis.hust.edu.vn

Ngành Kỹ thuật Hóa học

Giáo viên hướng dẫn : PGS.TS Đặng Trung Dũng

HÀ NỘI, 6/2020

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ

Nghiên cứu quá trình chế tạo hạt alginate

có kích thước micro bằng thiết bị kênh dẫn

vi lưu ứng dụng trong vận chuyển thuốc

LÊ THỊ HÀ PHƯƠNG Phuong.LTHCA180230@sis.hust.edu.vn

Ngành Kỹ thuật Hóa học

Giáo viên hướng dẫn : PGS.TS Đặng Trung Dũng

Chữ ký của GVHD

HÀ NỘI, 6/2020

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

BẢN XÁC NHẬN CHỈNH SỬA LUẬN VĂN THẠC SĨ

Họ và tên tác giả luận văn: LÊ THỊ HÀ PHƯƠNG

Đề tài luận văn: “Nghiên cứu quá trình chế tạo hạt alginate có kích thước

micro bằng thiết bị kênh dẫn vi lưu ứng dụng trong vận chuyển thuốc”

Chuyên ngành: Kỹ thuật hóa học

Mã số SV: CA180230

Tác giả, Người hướng dẫn khoa học và Hội đồng chấm luận văn xác nhận

tác giả đã sửa chữa, bổ sung luận văn theo biên bản họp Hội đồng ngày với các nội dung sau:

Một số điểm về chính tả:

- Các dấu thập phân sửa thành dấu “,” thay vì dấu “.”

- Trang 32 bỏ dòng “CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN”

Một số điểm về biên soạn:

- Đã trình bày lại các mục tiêu rõ rang hơn

- Kết luận dựa theo việc hoàn thành các mục tiêu đã đề ra

Ngày tháng năm

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA VIỆN KỸ THUẬT HÓA HỌC

NHIỆM VỤ THIẾT KẾ/TỔNG QUAN/NGHIÊN CỨU TỐT NGHIỆP

Họ và tên sinh viên : Lê Thị Hà Phương

Số hiệu sinh viên : CA180230

1 Nội dung thiết kế/tổng quan/nghiên cứu

“Nghiên cứu quá trình chế tạo hạt alginate có kích thước micro bằng thiết bị kênh dẫn vi lưu ứng dụng trong vận chuyển thuốc”

2 Các số liệu, dữ kiện ban đầu: Dung dịch Na-alginate sử dụng ở 2% khi chế tạo vi hạt nguyên bản và 4% khi chế tạo vi hạt đóng gói dịch chiết tỏi đen

3 Nhiệm vụ thiết kế/tổng quan/nghiên cứu:

- Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hình dạng và kích thước của vi hạt alginate

- Bước đầu nghiên cứu khả năng đóng gói dịch chiết tỏi đen của vi hạt alginate ứng dụng trong vận chuyển thuốc

Cộng hòa xã hội chủ nghĩa Việt Nam Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

………

LỜI CAM ĐOAN

Chuyên ngành: Hóa Dược và Bảo vệ thực vật

Lớp: 2018A-KTHH

Nơi công tác: Khoa Dược – Trường Đại học Hòa Bình Hà Nội

Đề tài: Nghiên cứu quá trình chế tạo hạt alginate có kích thước micro bằng thiết bị kênh dẫn vi lưu ứng dụng trong vận chuyển thuốc

Tôi xin cam đoan các kết quả tôi trình bày trong luận văn là do tôi nghiên cứu dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Đặng Trung Dũng Các số liệu kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa được công bố trong bất kỳ công trình nào

Hà Nội, ngày tháng năm 2020

HỌC VIÊN

Lê Thị Hà Phương

LỜI CẢM ƠN Sau một thời gian học tập và nghiên cứu với sự giúp đỡ nhiệt tình của thầy

cô, gia đình, bạn bè và đồng nghiệp cùng với sự nỗ lực cố gắng của bản thân, luận văn tốt nghiệp cao học của tôi đã hoàn thành

Tác giả chân thành cảm ơn Lãnh đạo Viện Kỹ thuật Hóa học, Viện Đào tạo Sau đại học – Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô đã tận tình dạy bảo, tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt hai năm học vừa qua

Tác giả xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Đặng Trung Dũng, người đã dành nhiều thời gian, tâm sức, tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn

Tác giả xin trân trọng cảm ơn tài trợ số 103.99-2018.11 của Quỹ phát triển khoa học và công nghệ quốc gia (NAFOSTED) của Việt Nam và Đề tài số ĐTĐL.CN-69/19 thuộc Chương trình phát triển khoa học cơ bản trong lĩnh vực Hóa học, Khoa học sự sống, Khoa học trái đất và Khoa học biển giai đoạn 2017-

2025 đã tài trợ cho nghiên cứu này

Do còn hạn chế về kiến thức, tài liệu tham khảo cũng như thời gian thực hiện nên luận văn không thể tránh khỏi những thiếu sót Tác giả rất mong nhận được sự góp ý, chỉ bảo thêm từ các thầy cô và các bạn đồng nghiệp để đề tài được hoàn chỉnh hơn

HỌC VIÊN

Lê Thị Hà Phương

TÓM TẮT LUẬN VĂN Tại Việt Nam, các nghiên cứu về rong nâu và các chiết xuất từ rong nâu đã được quan tâm và tiến hành tại một số viện nghiên cứu và trường đại học trong thời gian gần đây và đã được đưa vào hệ thống bài giảng của một số cơ sở đào tạo Điều này xuất phát từ các lợi ích to lớn mà cây rong nâu mang lại cho cuộc sống như các ứng dụng làm thực phẩm, môi trường nuôi cấy tế bào và nấm men, làm nhiên liệu sinh học Đối với ngành công nghiệp sản xuất dược phẩm, rong nâu được sử dụng làm nguồn nguyên liệu chính để chiết tách các polysarcaride có hoạt tính sinh bao gồm: alginate, fucoidan, laminaran… với khả năng ứng dụng hết sức rộng rãi

Trong số các polysarcaride chiết xuất từ rong nâu, alginate là hợp chất được đặc biệt quan tâm nghiên cứu do có nhiều ưu điểm như khả năng phân hủy sinh học, độc tính thấp và tính linh hoạt về hóa học Đồng thời alginate là hợp chất duy nhất có đặc tính tạo gel ổn định trong môi trường nước bằng cách thêm các cation

đa hóa trị Điều này làm cho alginate trở nên rất hữu ích cho các nghiên cứu ứng dụng vận chuyển thuốc và bất động tế bào Ngoài ra, một đặc tính khác rất quan trọng của alginate là khả năng liên kết ngang rất tốt, nhạy pH và có tính bám dính Điều này góp phần rất lớn cho nghiên cứu dẫn thuốc bằng đường uống

Việc nghiên cứu và ứng dụng alginate như một chất dẫn thuốc đang được đẩy mạnh trong vài năm gần đây thường được tập trung vào các khía cạnh như: quy trình chế tạo hạt micro alginate, cấu trúc, hình dạng, kích thước và ảnh hưởng của các thông số này tới quá trình giải phóng thuốc trong môi trường cơ thể sống Dựa trên các tài liệu tham khảo trong và ngoài nước, có thể nhận thấy, các nghiên cứu về ứng dụng hợp chất alginate làm chất dẫn thuốc đã bắt đầu được tiến hành tại một số trường Đại học trên lãnh thổ Việt Nam Tuy nhiên, cho tới nay, việc sử dụng kỹ thuật vi lưu để chế tạo các vi hạt alginate làm chất dẫn thuốc thì chưa từng được công bố tại nước ta

Đề tài: “Nghiên cứu quá trình chế tạo hạt alginate có kích thước micro

ứng dụng trong vận chuyển thuốc” sẽ mở ra một hướng tiếp cận mới để nghiên

cứu và chế tạo các vi hạt, đồng thời đặt ra một số mục tiêu sau:

- Sử dụng kỹ thuật vi lưu và thiết bị vi lưu để chế tạo các vi hạt alginate có kích thước nhỏ, đồng đều Đây là một kỹ thuật thân thiện với môi trường, hiện đại

và đang được quan tâm trên thế giới trong việc chế tạo các vi hạt và những vật liệu mới ứng dụng trong công nghiệp hóa dược

- Khống chế thành công các thông số về hình dạng, kích thước, … của vi hạt alginate thông qua quá trình chế tạo

- Các vi hạt alginate chế tạo thành công bước đầu được ứng dụng làm vật liệu đóng gói dịch chiết tỏi đen

Đề tài được triển khai gồm các nội dung sau:

- CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

- CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

- CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

- CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN

MỤC LỤC

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1

1.1 TỔNG QUAN VỀ HỆ THỐNG VẬN CHUYỂN THUỐC 1

1.1.1 Giới thiệu chung 1

1.1.2 Các hình thức vận chuyển thuốc vào cơ thể [2] 2

1.1.3 Các phương tiện vận chuyển thuốc vào cơ thể 5

1.2 TỔNG QUAN VỀ ALGINATE 15

1.2.1 Giới thiệu chung 15

1.2.2 Cấu trúc của alginate 16

1.2.3 Tính chất lý hóa của alginate 17

1.3 TỔNG QUAN VỀ THIẾT BỊ KÊNH DẪN VI LƯU SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO VI HẠT ALGINATE 23

1.3.1 Giới thiệu chung 23

1.3.2 Phương pháp chế tạo 24

1.3.3 Ứng dụng 26

1.4 KẾT LUẬN CHUNG VÀ PHƯƠNG HƯỚNG NGHIÊN CỨU CỦA LUẬN VĂN 28

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 THIẾT BỊ, DỤNG CỤ VÀ HÓA CHẤT SỬ DỤNG 29

2.1.1 Thiết bị và dụng cụ 29

2.1.2 Chuẩn bị hóa chất 29

2.2 THIẾT LẬP HỆ NGHIÊN CỨU 30

2.2.1 Sơ đồ hệ thống nghiên cứu 30

2.2.2 Thuyết minh hệ thống nghiên cứu 30

2.3 QUY TRÌNH THỰC NGHIỆM 31

2.3.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến hình dạng và kích thước vi hạt alginate……… 31

2.3.2 Khảo sát quá trình đóng gói dịch chiết tỏi đen bằng vi hạt alginate……… 32

2.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.4.1 Chế tạo vi hạt alginate bằng phương pháp vi lưu 32

2.4.2 Nghiên cứu cấu trúc vi mô và bề mặt bằng phương pháp vật lý……… 33

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 36 3.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36 3.2 QUÁ TRÌNH CHẾ TẠO VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN QUÁ TRÌNH CHẾ TẠO VI HẠT ALGINATE 36

3.2.1 Quá trình chế tạo vi hạt alginate bằng thiết bị kênh dẫn vi lưu……… 36

3.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến hình dạng và kích thước vi hạt alginate……… 39

3.3 KHẢO SÁT QUÁ TRÌNH ĐÓNG GÓI DỊCH CHIẾT TỎI ĐEN CỦA VI HẠT ALGINATE 47 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN 55 TÀI LIỆU THAM KHẢO 56

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

1 SEM Kính hiển vi quét (Scanning Electron Microscope)

2 IM Kính hiển vi quang học phản xạ (Inverted Microscope)

3 PGE Polyethylene glycol

4 TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua (Transmission Electron

8 FDA Cơ quan quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ

9 MFDs Thiết bị tập trung dòng chảy

10 FFMFD Thiết bị tập trung dòng chảy kênh dẫn vi lưu

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Cấu trúc của các hệ thống dẫn thuốc thu được bằng cách đóng gói vi

hạt: a) viên nang; b) vi hạt hình cầu 7

Hình 1.2 Các loại hạt nano phân hủy sinh học: Theo tổ chức cấu trúc, hạt nano phân hủy sinh học được phân loại gồm các viên nang nano và hạt nano hình cầu Các phân tử thuốc được gắn vào bên trong hoặc được hấp phụ trên bề mặt 8

Hình 1.3 Cấu trúc thuốc Vorinostat (SAHA) 10

Hình 1.4 Ảnh SEM ở các độ phóng đại khác nhau của các vi hạt sau khi chế tạo (a, b) và sau khi lưu trữ (c, d) 13

Hình 1.5 Động học hòa tan của dịch chiết và hệ vi hạt trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8 (a) và pH 1,2 (b) 13

Hình 1.6 Ảnh TEM của hạt nano PEG chứa tinh dầu tỏi 14

Hình 1.7 Hình ảnh SEM của phức hợp dầu tỏi-β-cyclodextrin 15

Hình 1.8 Cấu trúc của polyme alginate 16

Hình 1.9 Cấu trúc mạch polyme alginate 17

Hình 1.10 Cấu trúc của “hộp trứng” qua sự tương tác ion chính của các ion carboxylate của các đơn vị guluronate alginate và ion Ca 2+ 18

Hình 1.11 Ảnh hưởng của pH đến cấu trúc của alginate 19

Hình 1.12 Alginate là chất phụ gia trong công nghệ thực phẩm 22

Hình 1.13 Chế tạo vi hạt bằng các thiết bị vi lưu (MFDs) [25a] 23

Hình 1.14 Quá trình chế tạo thiết bị vi lưu [25b] 25

Hình 2.1 Mô hình hệ thống nghiên cứu và thiết bị vi lưu quan sát dưới kính hiển vi 30

Hình 2.2 Hệ thống nghiên cứu thực tế 30

Hình 2.3 Sơ đồ quy trình thực nghiệm khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hình dạng và kích thước vi hạt tạo thành 31

Hình 3.1 Sự hình thành vi giọt Na-alginate và hình dạng các vi hạt alginate sau khi xảy ra quá trình gel hóa: a) Các vi giọt Na-alginate; b) Các vi hạt Ca-alginate (Alginate) 36

Hình 3.2 Nghiên cứu cơ chế hình thành của quá trình hóa rắn và biến đổi từ vi giọt Na-alginate thành vi hạt Ca-Alginate dạng nòng nọc 37

Hình 3.3 Các giai đoạn biến đổi của vi giọt Na-alginate thành vi hạt Ca-alginate trong quá trình hóa rắn và hình thành các vi hạt Ca-alginate 38

Hình 3.4 Quá trình hình thành vi hạt alginate ở các tốc độ dòng chảy pha liên tục

chứa dầu đậu nành khác nhau: a) 0,5ml/h; b) 1,5ml/h; c) 2,5ml/h; d) 3,5ml/h; e)

4,5ml/h; f) 5,5ml/h (Thước đo – scale bar: 300 µm) 40

Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn mối quan hệ giữa tốc độ pha liên tục và kích thước vi hạt alginate 41

Hình 3.6 Quá trình hình thành vi hạt alginate ở các tốc độ dòng chảy khác nhau của pha phân tán chứa dung dịch natri alginate: a) 0,1ml/h; b) 0,2ml/h; c) 0,3ml/h; d) 0,4ml/h; e) 0,5ml/h; f) 0,6ml/h (Thước đo – Scale bar: 300 µm) 42

Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn mối quan hệ giữa tốc độ pha phân tán và kích thước vi hạt alginate 43

Hình 3.8 Hình dạng của vi hạt alginate với các nồng độ canxi clorua thay đổi: a) 1%; b) 5%; c) 10%; d) 15% (Thước đo 300µm) 44

Hình 3.9 Hình dạng các vi hạt Ca-alginate tạo thành khi: a) Không có tác động của sự khuấy; b) Có tác động của sự khuấy ở tốc độ 125 vòng/phút (Thước đo – Scale bar 300µm) 45

Hình 3.10 Ảnh hưởng của nồng độ CaCl 2 và tốc độ khuấy đến hình dạng và kích thước vi hạt Ca-alginate trong quá trình gel hóa (Thước đo – Scale bar 300µm) 46

Hình 3.11 Các dung dịch quan sát dưới kính hiển vi điện tử: a) Dung dịch natri alginate; b) Dịch chiết tỏi đen; c) Dịch chiết tỏi đen phân tán trong dung dịch natri alginate 4% 48

Hình 3.12 Quan sát vi hạt tạo thành dưới kính hiển vi quang học: a) Vi hạt alginate nguyên bản; b) Vi hạt alginate dóng gói dịch chiết tỏi đen (Thước đo – Scale bar: 120µm) 48

Hình 3.13 Các vi hạt được phân tích bằng phương pháp kính hiển vi điện tử quét (SEM) với độ phóng đại gấp 500 lần (Scale bar – Thước đo = 200µm) 49

Hình 3.14 Các vi hạt được phân tích bằng phương pháp kính hiển vi điện tử quét (SEM) với độ phóng đại gấp 10.000 lần 50

Hình 3.15 Các vi hạt được phân tích bằng phương pháp kính hiển vi điện tử quét (SEM) với độ phóng đại gấp 100.000 lần và 150.000 lần 51

Hình 3.16 Phổ FTIR của vi hạt alginate nguyên bản 52

Hình 3.17 Phổ FTIR của vi hạt alginate đóng gói dịch chiết tỏi đen 52

Hình 3.18 Phổ EDX của vi hạt alginate nguyên bản 53

Hình 3.19 Phổ EDX của vi hạt alginate đóng gói dịch chiết tỏi đen 54

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1.1 Giới thiệu chung

Thuốc từ lâu đã được sử dụng để cải thiện sức khỏe và kéo dài tuổi thọ của con người Cùng với đó, các phương pháp thử nghiệm để đưa thuốc vào cơ thể đã thay đổi đáng kể trong vài thập kỷ qua và thậm chí những thay đổi lớn hơn cũng được dự đoán trong tương lai gần Việc đưa thuốc vào trong cơ thể đang ngày càng được cải thiện bằng các phương thức vận chuyển thuốc qua hệ thống tuần hoàn hay chuyển hóa thuốc qua các tế bào và mô Đồng thời, một số phương thức phân phối thuốc mới đang tiếp tục được phát triển và đưa vào nghiên cứu thực hành lâm sàng Tuy nhiên, cùng với tất cả những tiến bộ này, nhiều loại thuốc, ngay cả những loại được phát triển bằng cách sử dụng các chiến lược sinh học phân tử tiên tiến nhất, cũng có tác dụng phụ không thể chấp nhận được do sự tương tác của thuốc với các mô khỏe mạnh không phải là mục tiêu của thuốc Tác dụng phụ đã làm hạn chế khả năng thiết kế thuốc tối ưu đối với nhiều bệnh như ung thư, thoái hóa thần kinh hay các bệnh truyền nhiễm khác [1]

Hệ thống phân phối thuốc được định nghĩa là một công thức hoặc một thiết

bị cho phép đưa chất điều trị vào cơ thể giúp cải thiện hiệu quả độ an toàn của thuốc bằng cách kiểm soát tốc độ, thời gian và đích đến của thuốc trong cơ thể Quá trình này bao gồm các phương thức quản lý sản phẩm trị liệu, giải phóng và vận chuyển các hoạt chất đến vị trí tác dụng [2] Phân phối có mục tiêu cũng có thể giúp đảm bảo thuốc đến đúng khu vực cần thiết mà không xảy ra suy thoái khi

đi qua các hệ thống cơ thể như đường tiêu hóa hoặc hệ tuần hoàn Phương pháp này cũng có thể giúp cơ thể bỏ qua cơ chế phòng thủ tự nhiên ngăn chặn các chất

lạ - thậm chí là thuốc cần thiết – để xâm nhập vào từng tế bào Thuốc đến vị trí tế bào bị bệnh hoặc hư hại một cách nhanh chóng và hiệu quả tối đa Thời gian cung cấp thuốc có thể được quản lý theo nhiều cách, chẳng hạn như bằng đường uống, bằng cách tiêm hoặc cấy ghép Điều này cho phép các bác sĩ duy trì một mức độ thuốc cụ thể trong cơ thể bệnh nhân, giảm nhu cầu sử dụng thuốc lặp đi lặp lại, tối

ưu hóa hiệu quả của thuốc và thậm chí bỏ qua những cạm bẫy của bệnh nhân không dùng thuốc theo quy định [3]

Các polyme sinh học như hydrogel, polylactic, polyglycolic acid, polyurethan và các chất khác có thể sử dụng để tạo ra thành phần của hệ thống phân phối thuốc Cho dù hệ thống này dựa trên phương pháp cấy ghép phân hủy sinh học để cung cấp thuốc dưới da hoặc sâu trong cơ thể thì các polyme này không gây ra những tác dụng không mong muốn

Dựa trên những lợi ích mà polyme y sinh mang lại, các nhà nghiên cứu đã tiếp tục phát triển các hệ thống phân phối thuốc mới để đáp ứng tốt hơn một hoặc

cả hai mục tiêu – đích tác dụng và thời gian phân rã – cho nhiều loại thuốc để điều trị triệt để một loạt các bệnh [3]

1.1.2 Các hình thức vận chuyển thuốc vào cơ thể [2]

Sự tiến bộ của công nghệ sinh học dẫn đến các loại thuốc được cải thiện có thể tương tác hiệu quả và chính xác hơn với vị trí gây bệnh trong cơ thể Các nhà nghiên cứu đã bắt đầu cải cách các loại thuốc để chúng có thể được sử dụng một cách an toàn hơn trong các điều kiện cụ thể Thuốc càng được tương tác tốt với bộ phận gây bệnh thì cơ hội gây kháng thuốc càng thấp

Mục tiêu của quá trình nghiên cứu dẫn truyền thuốc có thể là toàn bộ cơ quan (tim, não, phổi), các loại mô (cơ, dây thần kinh), cấu trúc bệnh cụ thể (tế bào khối u), hoặc cấu trúc bên trong tế bào

Khi nghiên cứu cách phát triển và tiến triển của bệnh, các nhà khoa học cũng tìm hiểu thêm về sự khác nhau mà cơ thể con người phản ứng với bệnh tật, ảnh hưởng của các dấu hiệu môi trường hoặc di truyền cụ thể Cùng với những tiến

bộ trong công nghệ, đúc rút được các phương pháp tiếp cận mới cho nghiên cứu dẫn truyền thuốc

Có rất nhiều phương pháp và hình thức dẫn truyền thuốc, như dẫn truyền qua đường uống (đường tiêu hóa), dẫn truyền qua da bằng cách hấp thu, dẫn truyền qua phổi, khí quản bằng cách hít vào, hay dẫn truyền thuốc bằng cách tiêm tĩnh mạch Mỗi phương pháp đều có ưu điểm và nhược điểm khác nhau, tuy nhiên, không phải tất cả các phương pháp đều có thể được sử dụng cho mọi loại thuốc

Do đó, việc cải thiện phương pháp dẫn truyền hiện tại hoặc thiết kế các phương pháp mới có thể tăng cường sử dụng các loại thuốc hiện có

1.1.2.1 Vận chuyển thuốc bằng đường uống

Qua niêm mạc miệng:

Tại miệng, nhất là vùng dưới lưỡi có hệ thống mao mạch rất phong phú nên thuận tiện cho việc hấp thu một số thuốc Thuốc dùng qua niêm mạc miệng như dùng đặt dưới lưỡi (cho tác dụng toàn thân) sẽ được hấp thu nhanh, thẳng vào vòng tuần hoàn chung trước khi qua gan (nên tránh được sự phá hủy của men chuyển hóa thuốc ở gan), không bị chuyển hoá trước khi phát huy tác dụng và không bị phá huỷ bởi dịch tiêu hoá pH của nước bọt là 6.5 là một lợi thế vì ít ảnh hưởng đến độ bền của thuốc nhạy cảm với môi trường kiềm và acid Đây là một đường

đưa thuốc thuận tiện, dễ thực hiện lại an toàn vì nếu có hiện tượng quá liều thì lập tức có thể loại trừ thuốc ngay bằng cách nhổ bỏ Đường đưa thuốc này chỉ dùng với những thuốc không gây loét niêm mạc miệng, dễ dàng hấp thu tại đây và dùng liều nhỏ, thường áp dụng cho nhóm thuốc tim mạch và hormon.

Qua ống tiêu hoá

Qua ống tiêu hoá, thuốc thường được sử dụng theo đường uống Đây là đường đưa thuốc phổ biến nhất trong điều trị Hầu hết các thuốc đều có thể đưa qua đường này trừ những thuốc có hoạt chất không hấp thu ở ruột hoặc bị phân hủy bởi men tiêu hóa hoặc bị phá hủy quá nhiều khi qua gan ở vòng tuần hoàn đầu

Khi dùng thuốc qua đường tiêu hoá, thuốc sẽ qua miệng, thực quản tới dạ dày và ruột Tuỳ từng nơi trong đường tiêu hoá mà thuốc sẽ được hấp thu với mức

độ khác nhau:

Ở dạ dày: Phần lớn các thuốc ít hấp thu qua niêm mạc dạ dày vì ở đây hệ

thống niêm mạc ít phát triển và môi trường pH acid nên thời gian thuốc ở đây không lâu Khi đói thuốc hấp thu nhanh nhưng lại dễ kích ứng

Ở ruột: Tại ruột non, đây là nơi hấp thu thuốc tốt nhất vì niêm mạc ruột non

có hệ thống mao mạch phát triển phong phú nên giúp cho sự hấp thu thuốc dễ dàng

Ở ruột già, do diện tích tiếp xúc với thuốc ít hơn nên khả năng hấp thu thuốc rất hạn chế

Như vậy, dùng thuốc qua đường tiêu hoá sẽ bị ảnh hưởng bởi một số các yếu tố như: Độ pH (thay đổi trong đường tiêu hoá), bị tác động bởi dịch tiêu hoá (một số thuốc sẽ bị ảnh hưởng bởi acid của dạ dày), hệ men, hệ vi khuẩn trong đường tiêu hoá và bị chuyển hoá qua gan lần đầu…

Thuốc ra khỏi dạ dày để đến vùng hấp thu nhanh hay chậm lại phụ thuộc vào nhiều yếu tố: Thời điểm dùng thuốc, chế độ ăn uống, trạng thái của người bệnh, vị trí của viên thuốc trong dạ dày… Thời gian viên thuốc lưu lại ở dạ dày biến động làm cho quá trình hấp thu dược chất về sau cũng thay đổi rất nhiều Đặc biệt, nếu dùng viên bao tan ở ruột, thuốc lưu lại quá lâu ở dạ dày thì vỏ bao có thể

rã ngay trong dạ dày, làm hỏng hoạt chất, còn viên ra khỏi dạ dày nhanh quá thì chưa chắc đã kịp tan rã để giải phóng dược chất ở vùng hấp thu tối ưu ở ruột

1.1.2.2 Vận chuyển thuốc qua đường hô hấp

Thuốc có khả năng hấp thu qua đường hô hấp thường là các thuốc ở thể lỏng, dễ bay hơi hoặc là thuốc ở thể khí

Thuốc được dẫn truyền vào cơ thể qua mũi (khi hít vào) đến phổi, sau đó, được chuyển hóa qua mao mạch phế nang vào máu

Một số thuốc được dùng qua đường này như thuốc trị hen, viêm phế quản (dạng khí dung, bột hít…)

1.1.2.3 Vận chuyển thuốc qua da hoặc niêm mạc

Da được ví như “chiếc áo bảo hộ”, và là một trong những con đường dẫn truyền thuốc vào cơ thể Da có cấu tạo gồm lớp nhũ tương của bã nhờn và mồ hôi

có tác dụng chống chọi với các tác nhân lý hóa bên ngoài Lớp sừng của da tạo nên hàng rào biểu bì, hàng rào này bền hơn những biểu mô phủ khác

Do đó, con đường dẫn truyền của thuốc qua da trước hết phải đi qua lớp biểu bì, sau đó đến tuyến bã nhờn và nang lông

Thuốc dùng ngoài da bao gồm thuốc mỡ, cao dán, nước hoa, thuốc xoa bóp… Khi bôi thuốc lên da và niêm mạc, thuốc sẽ có tác dụng tại chỗ (tác dụng nông) như khi dùng thuốc sát khuẩn, thuốc chống nấm, thuốc làm săn da… Một

số thuốc như tinh dầu, salisylat, hormone, kháng sinh… có khả năng thấm qua hàng rào biểu bì gây tác dụng sâu dưới da

Lớp sừng là nơi dự trữ thuốc, giữ được thuốc cả sau khi tắm rửa và thuốc

có thể ở lâu trong da tới hàng tuần Có một số loại thuốc bôi ngoài da nhưng lại cho tác dụng toàn thân như bôi thuốc mỡ trinitrat glycerin vùng tim để chống đau thắt ngực Xoa bóp trên da khi bôi thuốc sẽ giúp cho thuốc hấp thu vào mao mạch đạt hiệu quả cao hơn

Ngoài tác dụng tại chỗ, phương pháp dẫn truyền thuốc qua da hoặc niêm mạc còn có tác dụng toàn thân, do đó, khi thuốc bôi ngấm vào da, ngấm vào mạch máu, sẽ tác động đến hệ thần kinh trung ương, qua đó tác động lên toàn bộ cơ thể

1.1.2.4 Vận chuyển thuốc qua trực tràng

Trực tràng cũng là nơi hấp thu thuốc tương đối tốt Thuốc đưa vào trực tràng thường được sản xuất dưới dạng viên đạn Các tá dược gồm tá dược béo và tá dược thân nước Tá dược béo giải phóng dược chất theo cơ chế tan chảy ở thân nhiệt, còn tá dược thân nước giải phóng theo cơ chế hòa tan trong dịch cơ thể Thuốc đạn giải phóng dược chất nhanh, sau khi hòa tan được hấp thu vào tĩnh mạch trực tràng

đi về tĩnh mạch chủ, phần lớn (50-70%) thuốc không qua tĩnh mạch cửa gan sau khi hấp thu nên tránh được sự phân hủy tại gan, ngoài ra tránh được tác động của dịch vị và hệ men của đường tiêu hóa so với dùng dưới dạng uống

Dùng thuốc qua đường này thích hợp cho những trường hợp không dùng được đường uống (hôn mê, trẻ nhỏ, tắc ruột, nôn nhiều), thuận tiện với những thuốc có mùi vị khó chịu, dễ gây buồn nôn, những chất kích ứng đường tiêu hóa mạnh Nhưng nhược điểm của đường dùng này là hấp thu không hoàn toàn và có thể gây kích ứng niêm mạc hậu môn.

1.1.2.5 Vận chuyển thuốc qua đường tĩnh mạch

Dùng thuốc theo đường tĩnh mạch được sử dụng trong các trường hợp cấp cứu (cần tác dụng nhanh), nhiễm trùng nặng, thuốc không đáp ứng được đường uống, dược chất cần sử dụng không có dạng thuốc uống, thuốc chỉ phát huy tác dụng ở dạng tiêm, hoặc trong các trường hợp không dùng được thuốc uống (thuốc làm tổn thương niêm mạc tiêu hoá, không hấp thu được qua đường tiêu hoá, bị phá hủy bởi acid đầy, người bệnh bị nôn ói nhiều, người bệnh chuẩn bị mổ, người bệnh tâm thần, không hợp tác ) Tiêm thuốc bao gồm: tiêm dưới da, tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch Ngoài ra, còn có tiêm trong da, tiêm tuỷ sống…

Ưu điểm của tiêm thuốc là hấp thu nhanh, hoàn toàn; tránh được sự phân huỷ của dịch tiêu hoá, nhưng nhược điểm là dễ gây áp xe, viêm tĩnh mạch, nhiễm trùng huyết (do vô khuẩn không tốt) hoặc gây sốc phản vệ, sử dụng phải có cán bộ

và trang thiết bị y tế

1.1.3 Các phương tiện vận chuyển thuốc vào cơ thể

Các phân tử thuốc thể hiện tính khả dụng sinh học thấp đòi hỏi phải được bảo vệ khỏi tác động của enzym và các xúc tác axit trong cơ thể - gần 40% các thành phần dược phẩm hoạt động mới bị ngành công nghiệp dược phẩm từ chối do tính khả dụng sinh học thấp Để giải quyết điều này, các hệ thống dẫn truyền thuốc

đã được phát triển để tăng tính khả dụng sinh học và bảo vệ các phân tử thuốc chống lại sự phân hủy khi chưa đến đích tác dụng Hiện nay, trên thế giới phổ biến hai phương thức dẫn truyền thuốc chủ yếu:

1.1.3.1 Hệ thống Liposome [4a]

Liposome đã được nghiên cứu để hoàn thiện và kiểm soát việc quản lý cung cấp các tác nhân hoạt động qua các con đường như tiêm, uống hoặc hô hấp Các hoạt chất đóng gói liposome được bảo vệ và phân phối nguyên vẹn đến các vị trí khác nhau và có thể được giải phóng khi liposome bị phá hủy Chúng có khả năng được hấp thụ chọn lọc bởi các mô giàu tế bào lưới nội mô như gan, lá lách và tủy xương Đặc tính này giúp giảm thiểu độc tính của thuốc đối với các tế bào không phải mục tiêu điều trị Ngày nay, liposome được chế tạo dưới dạng túi chất mang

tiên tiến để vận chuyển thuốc với kích thước, thành phần và tính ổn định được tăng cường

Một số các sản phẩm dạng liposomal có trên thị trường có thể kể đến như:

- Pevaril – Lipogel – một loại thuốc chống nấm có chứa econazole – là loại thuốc đầu tiên có chứa liposome được tung ra thị trường vào năm 1988

- Doxorubicin – một loại kháng sinh thuộc nhóm anthracycline gây độc tế bào, được phân lập từ Streptomyces peucetius var caesius được sử dụng để điều trị ung thư buồng trứng, ung thư vú và Sarcoma liên qua đến AIDS có sẵn trong liposome giúp ổn định phosphatidylcholine, hydro hóa và cholesterol

- Doxil – một loại thuốc tiêm liposome có chứa doxorubicun hydrochloride, bao gồm các hoạt chất được gói gọn trong các hạt liposome sử dụng để tiêm tĩnh mạch

- Cytabarine – một tác nhân tích cực trong điều trị viêm màng não mô lympho, có sẵn ở dạng liposome

- Một công thức liposome rất quan trọng trên thị trường là liposome chứa amphotericin B có tác dụng điều trị nấm và bệnh leishmania

Ngoài ra, liposome cũng đã được sử dụng như một chiến lược quan trọng trong việc cung cấp vắc-xin cho cơ thể

1.1.3.2 Các hạt có kích thước nano/micro

Trong hơn 40 năm qua, việc đóng gói các hoạt chất trong các hạt có kích thước siêu nhỏ đã trở thành một kỹ thuật đầy tiềm năng, cho phép các tác nhân tích cực không tiếp xúc với môi trường bên ngoài cho đến khi đạt đích yêu cầu Quá trình đóng gói vi mô cho phép các chất rắn, chất lỏng hoặc thậm chí các chất khí được giữ lại trong các cấu trúc hiển vi bằng cách hình thành ma trận gồm một hoặc nhiều lớp phủ mỏng của vật liệu Trong lĩnh vực dược phẩm, các vi hạt được nghiên cứu rộng rãi, đặc biệt là trong ứng dụng thu dầu ở dạng rắn, kiểm soát mùi hương

và bảo vệ thuốc khỏi những tác nhân có hại của môi trường như nhiệt độ, độ ẩm

và sự oxy hóa Đồng thời, các vi hạt cũng được sử dụng để thay đổi độ hòa tan, hạn chế bay hơi, ngăn chặn sự không tương thích, giúp kiểm soát dễ dàng các vật liệu có tính độc hại, cải thiện đặc điểm dòng chảy và cho phép kiểm soát quá trình phân phối thuốc trong tế bào Ngày nay, nghiên cứu các hạt vi mô và nano là một lĩnh vực quan trọng để phát triển các công thức mới giúp cải thiện và tăng hiệu quả điều trị của các chất được sử dụng nhằm đáp ứng nhiều loại bệnh hơn [4b]

Hình 1.1 Cấu trúc của các hệ thống dẫn thuốc thu được bằng cách đóng gói

vi hạt: a) viên nang; b) vi hạt hình cầu

Thuật ngữ vi hạt là tên chung để chỉ các hạt có kích thước micro và nano Các hạt có kích thước nhỏ hơn 1µ được gọi là các hạt nano, trong khi các hạt lớn hơn được gọi là các hạt vi mô Các hạt có kích thước trên 1000 µm được gọi là các hạt nhỏ

Các vi hạt thường tồn tại ở hai cấu trúc khác nhau: quả cầu micro/nano và

viên nang micro/nano (Hình 1.1.) Chúng có thể có các hình dạng bình thường như

hình cầu, hình ống hay hình bầu dục hoặc có hình dạng không đồng đều Các viên nang micro/nano nói chung là các hạt hình cầu nếu chúng mang chất lỏng hoặc khí hoặc định dạng khác nếu chúng mang các hạt semisolid hoặc hạt rắn Các quả cầu micro/nano là những hệ thống trong đó thuốc được phân tán đồng nhất trong ma trận polymer tạo thành một hệ thống nguyên khối trong đó không thể xác định được một hạt nhân riêng biệt [4b]

Các vi hạt thế hệ đầu tiên thu được với kích thước từ 5-2000 µm Tuy nhiên,

kể từ năm 1980, thế hệ vi hạt thứ hai thuộc nhiều loại khác nhau và kích thước nhỏ hơn nhiều đã được phát triển bao gồm các hạt vi mô và nano Đặc biệt trong lĩnh vực phân phối thuốc, công nghệ nano đang có những bước tiến bộ vượt bậc đạt được sự phân phối thuốc cụ thể theo thời gian và không gian [4b]

Các hạt nano thường có kích thước từ 100-500nm Bằng cách sửa đổi các thuộc tính của chúng có thể tối ưu hóa khả dụng sinh học, giảm độ thanh thải và tăng tính ổn định, khiến chúng trở thành một phương tiện vận chuyển lý tưởng cho việc đưa một loại thuốc cụ thể đến mô đích cụ thể Các hạt nano có độ hòa tan tốt

và tăng sinh khả dụng do có kích thước nhỏ, diện tích bề mặt lớn làm tăng khả năng tiếp xúc tế bào Ngoài ra, các hạt nano còn có khả năng vượt qua hàng rào máu não, đi vào hệ thống phổi và đi qua các mối nối chặt chẽ của các tế bào nội

mô Thông qua ba con đường chính là tiêm, hít hoặc uống, các hạt nano dễ dàng

đi vào cơ thể Tuy nhiên, để phát triển hệ thống phân phối thuốc dựa trên các hạt

nano lý tưởng, trước tiên cần phải xác định cơ thể sẽ xử lý vật chất hạt ngoại sinh như thế nào Nếu cơ thể phát hiện ra các hạt nano là hạt ngoại sinh, thì phản ứng miễn dịch tự nhiên của cơ thể sẽ dẫn đến việc chúng bị loại bỏ khỏi cơ thể - vấn

đề này có thể được giải quyết bằng cách thay đổi tính chất bề mặt của hạt bằng cách kết hợp các phức hợp polyme vào bề mặt, ngăn chặn sự liên kết của protein (thường làm tăng độ thanh thải) [5]

Hình 1.2 Các loại hạt nano phân hủy sinh học: Theo tổ chức cấu trúc, hạt

nano phân hủy sinh học được phân loại gồm các viên nang nano và hạt nano hình cầu Các phân tử thuốc được gắn vào bên trong hoặc được hấp phụ trên

bề mặt

Các hạt nano polyme được tổng hợp bằng nhiều phương pháp khác nhau tùy theo nhu cầu sử dụng và loại thuốc được đóng gói Các hạt nano này được sử dụng rộng rãi để bao bọc các hạt nano của phân tử có hoạt tính sinh học và các loại dược liệu khác nhau để phát triển thành phẩm thuốc nano [6,7] Với các đặc tính như khả năng kiểm soát, duy trì kích thước dưới tế bào và khả năng tương thích sinh học với mô và tế bào, chúng cho thấy sự hứa hẹn phát triển trong hệ thống phân phối thuốc Ngoài ra, các hạt nano này còn ổn định trong máu, không gây độc hại, không gây huyết khối, không gây miễn dịch, không gây viêm, không kích hoạt bạch cầu trung tính, phân hủy sinh học, tránh hệ thống màng tế bào reti và áp dụng cho các phân tử khác nhau như thuốc, protein, peptide, axit nucleic [8]

Sự tổng hợp và đóng gói chung của các hạt nano phân hủy sinh học được

trình bày trong Hình 1.2 Các phân tử thuốc được đóng gói vào bên trong hoặc

được liên kết với bề mặt

Các vi hạt được sử dụng rộng rãi và phổ biến nhất trong hệ thống đóng gói dược liệu bao gồm poly-D,L-lactide-co-glycolide (PLGA), polylactic acid (PLC),

poly-ε-caprolactone (PLG), poly-alkyl-cyanoacrylate (PAC), chitosan và gelatin [8] Hiện nay, alginate là vật liệu polyme sinh học mới nhất đang được thử nghiệm

và bước đầu đạt được những thành quả trong việc chế tạo các vi hạt với kích thước

và độ đồng đều cao, có thể kiểm soát được thời gian và tốc độ nhả thuốc như các

vi hạt đã từng công bố trước đây Với những tính năng ưu việt cùng chi phí sản xuất đơn giản, ít tốn kém, chế tạo vi hạt alginate đang là chiến lược được nghiên cứu phổ biến hàng đầu trong ứng dụng làm chất dẫn thuốc hướng tới tế bào đích

a) Ứng dụng vi hạt làm phương tiện vận chuyển thuốc

Năm 2007, Shishu và công sự [9] đã sử dụng một dạng vi hạt từ alginate để vận chuyển 5-FU (5-fluorouracil) trong điều trị ung thư dạ dày nhằm kiểm soát thời gian nhả thuốc ở dạ dày và tăng sinh khả dụng của thuốc Trong nghiên cứu này, các vi hạt alginate được điều chế bằng cách phân tán 5-FU cùng với canxi cacbonat vào hỗn hợp dung dịch natri alginate và hydroxypropyl methylcellulose, sau đó nhỏ giọt phân tán vào dung dịch canxi clorua Các vi hạt được đánh giá thông qua hình ảnh, hình thái của vi hạt cùng với khả năng vận chuyển thuốc và

sự nhả thuốc in vitro Các hạt chứa lượng nhiều hơn canxi cacbonat thể hiện khả

năng phân tán tốt trong khoảng thời gian 24 giờ Công thức tối ưu hóa sau đó đã

đánh giá hoạt tính ung thư in vivo để kiểm tra hiệu quả điều trị của các dạng vi hạt

phân tán có chứa 5-FU chống lại khối u dạ dày do benzo pyren gây ra ở chuột cái albino (chủng Balb/C) Kết quả cho thấy hệ vi hạt phân tán giảm 74% tỷ lệ khối u

ở chuột, trong khi dạng bào chế viên thông thường làm giảm tỷ lệ này chỉ 25% Kết quả chỉ ra rằng hệ phân tán vi hạt alginate thể hiện tốt hơn đáng kể so với dạng bào chế dạng viên đơn giản

Cũng trong khoảng thời gian này Ahmad [9] và cộng sự đã điều chế các vi hạt alginate làm chất mang các thuốc kháng sinh trị lao như rifampicin, isoniazid, pyrazinamide và ethambutol nhằm giảm tần suất dùng thuốc của thuốc chống lao, giúp cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân trong bệnh lao Các vi hạt alginate được điều chế bằng phương pháp gel hóa có kiểm soát và thử nghiệm tác dụng vận chuyển thuốc qua đường uống cho chuột Các nồng độ thuốc trong huyết tương/mô được phân tích bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) Hiệu quả điều trị được

đánh giá ở chuột nhiễm M tuberculosis H37Rv

Kết quả cho thấy hiệu lực bao thuốc cao đạt được trong các vi hạt alginate, dao động từ 70% -90% Một liều uống duy nhất cho nồng độ thuốc điều trị trong huyết tương trong 7-11 ngày và trong các tổ chức khác (phổi, gan và lá lách) là 15 ngày So với các loại thuốc ở dạng tự do (đào thải khỏi huyết tương/các tổ chức khác trong vòng 12-24 giờ), sinh khả dụng của vi hạt đã bọc thuốc có sinh khả

dụng tăng đáng kể Ở chuột nhiễm lao, kết quả cho thấy với ba liều thuốc uống cách nhau 15 ngày cho sự thanh thải vi khuẩn hoàn toàn khỏi các tổ chức, so với

45 liều theo đường uống thông thường

Cũng theo hướng này, các nhà khoa học [10] đã chế tạo các vi hạt Alginate làm phương tiện vận chuyển các thuống kháng lao nhằm cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân Trong nghiên cứu này, các đánh giá về dược động học và tác dụng điều trị của hệ vi hạt alginate mang: isoniazid, rifampicin và pyrazinamide được tiến hành trên chuột Các vi hạt Alginate có chứa thuốc được đánh giá cả in vitro và in vivo Kết quả cho thấy các vi hạt cho sự nhả thuốc: isoniazid, rifampicin và pyrazinamide từ 3 -5 ngày trong huyết tương và tối đa 9 ngày trong các cơ quan khác Nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax), thời gian bán hủy của thuốc alginate cao hơn đáng kể so với thuốc tự do Sinh khả dụng của vi hạt alginate cũng tăng gấp 9 lần so với các thuốc dạng tự do Các nghiên cứu mô bệnh học đã chứng minh thêm những quan sát này và gợi ý rằng việc áp dụng các hệ vi hạt alginate có thể hữu ích trong điều trị hiệu quả bệnh lao

Gần đây nhất, năm 2019, Joseph và cộng sự [11] đã chế tạo vi hạt alginate làm chất mang thuốc ung thư Sunitinib có độ hòa tan kém và sinh khả dụng đường uống thấp Mục đích của nghiên cứu là đánh giá các tính chất sinh học và lý học

thông qua các nghiên cứu in vitro về độ tan và độc tế bào Kết quả cho thấy các vi

hạt mang thuốc Sunitinib nhả có kiểm soát trong môi trường pH sinh lý (pH 6.8)

Các đánh giá độc tế bào in vitro đã cung cấp hồ sơ giải phóng thuốc từ các vi hạt

nano alginate, đáp ứng nhu cầu hóa trị ung thư

Vorinostat (SAHA) là chất ức chế histone deacetylase, được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn để điều trị bệnh ung thư lympho tế bào lympho nguyên phát năm 2006

Hình 1.3 Cấu trúc thuốc Vorinostat (SAHA)

Ngoài ra, Vorinostat (VOR) cũng đã được sử dụng để điều trị hội chứng Sézary, một loại ung thư hạch khác có liên quan mật thiết đến ung thư lympho da Một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng Vorinostat có hiệu quả khi kết hợp với một

số loại thuốc khác như Idarubicin và Cytarabine trong các thử nghiệm điều trị các khối u não Gần đây, các nghiên cứu về hiệu lực lâm sàng của VOR trên các khối

u ác tính, bệnh bạch cầu và các rối loạn tự miễn khác nhau đã được báo cáo 14]

[12-Tuy nhiên, sinh khả dụng của VOR rất thấp (1,8-11%) Hiệu quả lâm sàng của VOR đã bị hạn chế bởi độ tan trong nước kém (0,2 mg/mL) và độ thẩm thấu thấp (logP:1,9), dẫn đến VOR được chuyển sang lớp IV của hệ thống phân loại sinh học (BCS) Các thông số tối ưu này đã hạn chế sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc này khi lưu thông trong hệ tuần hoàn, dẫn đến đòi hỏi cần liều uống cao hơn hoặc tần suất dùng thuốc cao hơn mới có thẻ đạt được hiệu quả điều trị Bên cạnh một số tính chất hóa lý kém, việc sử dụng các thuốc ung thư theo đường uống cũng cần phải vượt qua một số rào cản sinh lý như các chuyển hóa gia đoạn ban đầu, sự bất ổn định đường tiêu

Một trong những hướng nghiên cứu nhằm cải thiện các nhược điểm trên của VOR là tổ hợp VOR vào chất mang poly-(ethylene Glycol)-b-poly-(DL-Lactic Acid) Micelle Trong nghiên cứu này, Mohamed và công sự [17] đã điều chế các

vi hạt trên và bao bọc VOR nhằm đánh giá các tính chất dược động học ở chuột so sánh với thuốc ở dạng tự do Kết quả cho thấy hệ vi hạt đã làm tăng khả năng hòa tan trong nước lên hơn 40 lần Các tính chất dược động học ở chuột cho thấy thay đổi cải thiện rất rõ rệt, có thể giúp giảm độc tính ở gan so với đường tiêm truyền thống

Cũng nhằm cải thiện độ hòa tan trong nước của VOR, nghiên cứu của Cai

và các cộng sự đã sử dụng cyclodextrin làm hệ chất mang Trong nghiên cứu này tác giả sử dụng phương pháp hòa tan pha [15] và mô phỏng phân tử để dự đoán năng lượng tương tác và hướng ưu tiên của VOR trong các lỗ hổng của cyclodextrin Kết quả cho thấy độ hòa tan của VOR tăng khi có sự tạo phức giữa VOR với các cyclodextrin khác nhau theo thứ tự: methylated-β-cyclodextrin (RM-β-CD) > hydroxypropyl-β-cyclodextrin(HP-β-CD) > α-cyclodextrin > hydroxypropyl-α-cyclodextrin > hydroxypropyl-γ-cyclodextrin > γ-cyclodextrin Kết quả này cũng phù hợp với kết quả dự đoán từ mô hình phân tử

Nhằm tăng sinh khả dụng và hiệu quả đối với các tế bào ung thư đa kháng thuốc, Kim và cộng sự [16] đã chế tạo các hạt nano lipit rắn làm chất mang VOR

sử dụng kỹ thuật siêu âm kết hợp nhũ hóa Các thông số dược động học của hệ vi hạt được đánh giá sử dụng trên chuột qua đường uống và đường tiêm so sánh với dạng thuốc tự do Kết quả cho thấy các vi hạt có dạng hình cầu kích thước trong khoảng 100 nm, ổn định vật lý trong 3 tháng Các nghiên cứu dược động học cũng cho thấy rõ hệ vi hạt VOR cải thiện rõ rệt thời gian lưu thông trong huyết tương

và giảm hằng số tốc độ đào thải của nó Tuy nhiên, chưa có cách tiếp cận nào trong

số này đã cải thiện các tính chất hóa lý hoặc dược lý của thuốc này đến mức thỏa đáng Do vậy cần có một phương pháp phù hợp để dẫn thuốc hiệu quả hơn Theo các tài liệu đã công bố, cho đến nay chưa có các nghiên cứu nào về việc sử dụng phương pháp vi lưu và alginate làm chất mang VOR

b) Ứng dụng vi hạt làm phương tiện vận chuyển thực phẩm chức năng

Nghiên cứu bao bọc thuốc là một trong những chiến lược thường được sử dụng với các thuốc tân dược Tuy nhiên, gần đây các nghiên cứu bao bọc thực phẩm chức năng cũng được quan tâm nghiên cứu mạnh với mục đích làm tăng ổn định các hợp chất có hoạt tính sinh học, bởi vì việc bao bọc sẽ giúp bảo vệ chống lại các điều kiện bất lợi bên ngoài (ví dụ: ánh sáng, oxy, pH cực cao), mà còn cho phép chúng đạt được nồng độ thích hợp trong vùng hoạt tính Hơn nữa, bao bọc giúp duy trì tính toàn vẹn hóa học của phức hợp có hoạt tính sinh học (ví dụ như khả năng sống của tế bào trong trường hợp sử dụng men vi sinh) và ngăn chặn các hoạt chất trải qua quá trình biến đổi hóa học trong quá trình bảo quản, tránh hình thành các hợp chất có hại hoặc không mong muốn

Gần đây Alena và cộng sự [18] đã thực hiện việc bao bọc dịch chiết tỏi bằng

vi hạt để bảo vệ các hợp chất có hoạt tính có giá trị và cải thiện sinh khả dụng đường uống của chúng Nhóm nghiên cứu đã chế tạo hệ vi hạt Gelucire 50/13 (Stearoyl polyoxyl-32 glycerides) bằng kỹ thuật phun lạnh làm chất mang Quá trình này đã cải thiện khả năng hòa tan của dịch và làm tăng độ tan hơn 18 lần so với chiết xuất nguyên chất Ngoài ra, các hạt sau khi bao bọc dịch chiết tỏi ổn định trong ba tháng và chỉ cho thấy sự giảm nhẹ hàm lượng các hợp chất hoạt có tính (allicin và methyl methanethiosulfonate) và vẫn duy trì được hoạt tính kháng khuẩn tốt Do đó, kết quả thu được cho thấy rằng việc bao bọc dịch chiết xuất tỏi bằng hệ

vi hạt trên qua kỹ thuật phun lạnh là một cách tiếp cận đầy hứa hẹn đối với việc cải thiện các tính chất dược phẩm sinh học của dịch chiết tỏi mà không ảnh hưởng

đến hoạt động kháng khuẩn của nó (Hình 1.4)

Hình 1.4 Ảnh SEM ở các độ phóng đại khác nhau của các vi hạt sau khi chế

tạo (a, b) và sau khi lưu trữ (c, d)

Nghiên cứu động học hòa tan của dịch chiết và vi hạt ở dạ dầy và ruột non tương ứng hệ đệm phosphate pH 1,2 và pH 6,8 cũng được tiến hành

Hình 1.5 Động học hòa tan của dịch chiết và hệ vi hạt trong dung dịch đệm

phosphat pH 6,8 (a) và pH 1,2 (b)

Theo nghiên cứu này, dịch chiết khô có động học hòa tan rất chậm, đạt giá trị 0,4mg/100mL sau 4 giờ phân tích ở cả hai giá trị pH Các vi hạt chứa dịch chiết xuất cho thấy sự cải thiện khả năng hòa tan ở cả hai giá trị pH, đạt giá trị tối đa 2,45mg/100mL ở pH = 1,2 và 2,92 mg/100 mL ở pH = 6,8 sau 4 giờ Do đó, kết quả ban đầu này góp phần chứng minh rằng công nghệ phun lạnh, sử dụng Gelucire 50/13 làm chất mang, cho phép sản xuất các vi hạt bao bọc dịch chiết tỏi tự nhiên làm tăng độ hòa tan của dịch chiết

Feng và cộng sự [19] cũng đã tiến hành bao bọc dầu tỏi bằng hạt nano từ

polyethylene glycol và đánh giá khả năng kháng côn trùng với chủng Tribolium

castaneum trưởng thành Các hạt vi hạt nano được thực hiện bằng phương pháp

phân tán tan chảy Đây là một kỹ thuật đơn giản, thuận tiện và chi phí thấp Hiệu suất mang dầu có thể đạt 80% với tỷ lệ tối ưu của dầu tỏi so với PEG (10%) (Hình

1.6) Hiệu lực kiểm soát đối với T castaneum trưởng thành vẫn duy trì trên 80%

sau 5 tháng, có lẽ là do sự giải phóng chậm và liên tục của các thành phần hoạt tính từ các hạt nano Ngược lại, hiệu quả kiểm soát của tinh dầu tỏi tự do ở nồng

độ tương tự (640 mg/kg) chỉ là 11% Điều này cho thấy rằng có thể sử dụng các hạt nano PEG bọc tinh dầu tỏi để kiểm soát sâu bệnh

Hình 1.6 Ảnh TEM của hạt nano PEG chứa tinh dầu tỏi

Gần đây, Raquel và cộng sự [20] đã tiến hành bao bọc dịch chiết tỏi bằng

β-cyclodextrin (Hình 1.7) và đánh giá hoạt tính kháng chủng vi khuẩn Escherichia coli và Staphylococcus aureus Kết quả cho thấy các vi nang chứa 81,73 mmol/l

dầu tỏi thể hiện hoạt tính kháng khuẩn rất mạnh

Hình 1.7 Hình ảnh SEM của phức hợp dầu tỏi-β-cyclodextrin

Việc nghiên cứu và ứng dụng các hạt polyme alginate như một chất dẫn thuốc trong hệ thống phân phối thuốc đang được đẩy mạnh trong vài năm gần đây Alginate là một loại polyme sinh học với đầy đủ những tính chất ưu việt để sử dụng trong công nghệ dược, không chỉ làm chất dẫn thuốc mà còn nhiều ứng dụng khác Những tính chất ưu việt của alginate bao gồm:

- Môi trường nước tương đối trơ nằm trong cấu trúc ma trận của alginate

- Quá trình bao bọc các dung môi hữu cơ có thể diễn ra tại điều kiện thường

- Độ xốp của gel alginate cao, cho phép phân tán các đại phân tử với độ phân tán lớn

- Kiểm soát được độ xốp đơn giản và dễ dàng

- Việc phân giải, hòa tan sinh học được diễn ra theo điều kiện sinh lý thông thường

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đặt mục tiêu chế tạo các vi hạt từ vật liệu alginate – một chiết suất từ rong nâu ứng dụng làm chất vận chuyển thuốc và thực phẩm chức năng mà các thử nghiệm đầu tiên sẽ được tiến hành với dịch chiết tỏi đen – một thực phẩm chức năng phổ biến trong thời gian gần đây

1.2 TỔNG QUAN VỀ ALGINATE

1.2.1 Giới thiệu chung

Alginate là thuật ngữ được sử dụng cho các muối của axit alginic đồng thời cũng là tên gọi chung cho axit alginic và tất cả các dẫn xuất của axit alginic Bên

cạnh cellulose, alginate là loại polyme sinh học biển phong phú nhất trên thế giới Alginate là một họ polysaccaride được tìm thấy chủ yếu trong các thành tế bào và trong các không gian nội bào của rong biển nâu Các phân tử alginate cung cấp sự linh hoạt và năng lượng cần thiết cho sự phát triển của thực vật ở biển

Các nghiên cứu khoa học đầu tiền về việc chiết xuất alginate từ rong nâu được thực hiện bởi nhà hóa học người Anh EC Stanford, người đã phát hiện ra một

số tính chất thú vị trong hợp chất mà ông đã chiết xuất được với tên gọi là algin Các tính chất đó bao gồm khả năng làm dày dung dịch, tạo gel và tạo màng Alginate tiếp tục được nghiên cứu và đề xuất ứng dụng trong các ngành công nghiệp dược phẩm, công nghiệp thực phẩm Ngoài ra, alginate cũng được tổng hợp bởi một số vi khuẩn (Ví dụ: loài Azotobacter và Pseudomonas)

Natri alginate là dạng chính của alginate được sử dụng (McHugh, 2003) Các loại alginate khác bao gồm axit alginic, muối canxi, muối amoni, muối kali và propylene glycol alginate – một este của axit alginic [21]

1.2.2 Cấu trúc của alginate

Alginate là anionic polysaccharide, là co-polymer mạch thẳng được tạo thành từ liên kết (1-4)-glycosid của axit β-D-mannuronic (M) và axit α-L-

guluronic acid (G) Alginate được phân lập từ rong nâu Sargassum fulvellum có

khả năng ức chế sự phát triển của khối u

Hình 1.8 Cấu trúc của polyme alginate

Theo công thức cổ điển của Haworth, hai monomer này chỉ khác nhau ở nhóm carboxyl nằm ở trên và dưới mặt phẳng của vòng pyranose, còn theo quan niệm hiện đại, hai gốc uronic này có cấu tạo dạng ghế, có cấu hình khác nhau: axit mannuronic có cấu hình 4C1 còn axit guluronic là 1C4 Chính sự khác nhau của mạch cấu trúc này nên hai uronic thể hiện các tính chất hóa học, sinh học khác nhau [22]

Các chuỗi axit polyguluronic có dạng nếp gấp, còn axit polymannuronic có dạng phẳng Khoảng cách giữa 2 uronic acid trong chuỗi axít polyguluronic là 8,7 Å; axit polymannuronic là 10,35 Å và khoảng cách giữa hai uronic axit trong chuỗi luân phiên axít polyguluronic và polymannuronic là 9,5 Å [22]

Trong phân tử alginate, tỷ lệ, trình tự và sự phân bố của hai monomer thay đổi tùy theo nguồn gốc của alginate Sự sắp xếp ngẫu nhiên của 2 monomer

M và G trong mạch alginate theo 3 dạng cấu trúc block: Block homopolymeric guluronic (Poly-G) gồm các gốc axit guluronic nối tiếp nhau (GGGG); Block homopolymeric mannuronic (Poly-M) gồm các gốc axít mannuronic nối tiếp nhau (MMMM) ; Block heteropolymeric ngẫu nhiên (Poly-MG) gồm hai gốc axít guluronic và axít mannuronic luân phiên nối tiếp nhau (MGMGMGMG) [23]

Hình 1.9 Cấu trúc mạch polyme alginate

Độ dài trung bình của các khối và trình tự của chúng trong mạch phân tử thay đổi tùy theo nguồn gốc của alginate Do cấu trúc của các gốc G và M khác nhau nên hình dạng của các khối cũng khác nhau: Poly – M có cấu tạo ít gấp khúc

và tạo nên sự mềm mại của mạch phân tử, trong khi poly - G gấp khúc mạnh hơn

và có độ bền chặt hơn Cấu trúc hóa học của alginate quyết định đến các tính chất vật lý, hóa học và sinh học của nó [22]

1.2.3 Tính chất lý hóa của alginate

Ưu điểm của alginate là khả năng phân hủy sinh học, độc tính thấp và tính linh hoạt về hóa học Đồng thời, alginate còn có đặc tính tạo gel ổn định trong môi trường nước và điều kiện nhẹ bằng cách thêm các cation đa hóa trị Điều này làm cho alginate trở nên rất hữu ích cho các nghiên cứu ứng dụng dẫn truyền thuốc và bất động tế bào Ngoài ra, một đặc tính khác rất quan trọng của alginate là khả năng liên kết ngang rất tốt, nhạy pH và có tính bám dính cao Đây là tính chất quan trọng cho ứng dụng điều trị bệnh đại tràng qua đường uống

1.2.3.1 Tính chất tạo liên kết ngang

Ma trận liên kết ngang của Alginate có thể được điều chế thông qua liên kết ngang vật lý hoặc hóa học của chuỗi polymer Liên kết ngang ion tạo ra một mạng

lưới ba chiều chủ yếu là do sự tương tác của các nhóm carbonyl của các guluronate

với các cation đa hóa trị, tạo ra cấu trúc hình hộp trứng nổi tiếng “egg-box” (Hình

1.10) Độ mạnh tương tác của các cation liên kết ngang alginate quan trọng tuân

theo thứ tự: cation hóa trị III > Pb2+ > Cu2+ > Cd2+ > Ba2+ > Sr2+ > Ca2+ Mặc dù ion Ca2+ không thể hiện cường độ tương tác cao nhất, nhưng nó được sử dụng nhiều nhất Điều này có thể liên quan đến mạng lưới đầy đủ của gel Ca-alginate và

sự chấp nhận canxi của cơ thể người, bởi vì vai trò của nó là thành phần chính của

hệ thống xương cũng như trong việc điều chỉnh một số quá trình sinh lý

Hình 1.10 Cấu trúc của “hộp trứng” qua sự tương tác ion chính của các ion

Các liên kết vật lý thu được từ liên kết ngang ion dẫn đến hạn chế về sự ổn định lâu dài trong điều kiện sinh lý, do các cation hóa trị hai và hóa trị ba trao đổi với các ion đơn trị gây ra sự mất ổn định và làm vỡ cấu trúc ma trận ba chiều Một tác nhân tạo phức như ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), muối của citrate, sulfate và lactate có ái lực cao với các ion canxi tạo ra tác dụng tương tự Các chiến lược liên kết ngang vì vậy giúp nhằm để cải thiện các tính chất cơ học liên quan đến liên kết hydro, tương tác điện tích và liên kết cộng hóa trị Liên kết ngang cộng hóa trị làm cho các mạng mạnh hơn và ổn định hơn bằng cách sử dụng liên kết ngang nhị chức như glutaraldehyd hoặc epichlorohydrin, hình thành liên kết amide thông qua hóa học carbodiimide hòa tan trong nước

Ngày nay, có xu hướng sử dụng liên kết ngang ion vì nó cung cấp các phương pháp thích hợp để bẫy các hoạt chất, bảo toàn hoạt tính sinh học của nó cho các ứng dụng thực tế Do đó, canxi clorua có khả năng là chất tạo liên kết ngang rất tốt cho mục đích bọc sinh học, trong khi canxi cacbonat và canxi sunfat được sử dụng nhiều hơn trong kỹ thuật mô do sự gel hóa chậm hơn, dẫn đến mạng lưới đồng nhất hơn Mặt khác, một số báo cáo về các vi hạt alginate được điều chế bằng cách kết hợp liên kết ngang ion và cộng hóa trị qua đó làm tăng cường các tính chất cơ học của mạng alginate sử dụng làm chất mang doxorubicin

hydrochloride trong hóa trị ung thư Hiệu quả của liên kết ngang đối với việc giải phóng doxorubicin và hiệu lực vận chuyển nội bào đã được đánh giá

Một số kết quả rất khả quan đã được báo cáo khi bao bọc các tế bào ung thư gan người bởi các hạt micro lai hóa alginate với polyethylene glycol Sự kết hợp của liên kết ngang được thực hiện bởi sự gel hóa canxi và sự hình thành đồng thời liên kết disulfide do sự có mặt của các nhóm thiol trong PEGylated alginate Các liên kết ngang hóa trị đã cải thiện độ bền của các hạt micro qua thử nghiệm trong dung dịch sodium citrate trong 72 giờ Sự tăng sinh của các tế bào ung thư gan (Huh-7) cao hơn một chút so với canxi alginate trong khi khả năng sống của tế bào cho thấy kết quả tương tự, điều này cho thấy việc sử dụng tiềm năng của các hạt micro mới này để bao bọc tế bào [23]

1.2.3.2 Độ nhạy pH

pH đóng vai trò quan trọng trong các quá trình khác nhau như quá trình điều chế, tinh chế, hình thành hydrogel, trương nở, giải phóng và tốc độ phân hủy Sự hiện diện của các nhóm carboxylic trong cấu trúc alginate làm thay đổi độ nhạy đáng kể đối với các kích thích pH bên ngoài Đối với độ pH dưới pKa của nó (pH

< 3,4), các nhóm axit cacboxylic ở dạng không ion hóa ‒COOH dẫn đến cấu trúc không hòa tan Ở pH > 4,4, nhóm carboxylic bị ion hóa ‒COO-, dẫn đến sự gia tăng lực đẩy tĩnh điện của các điện tích âm này gây ra sự giãn nở chuỗi polymer

và làm nở ma trận ưa nước, cao nhất khoảng pH 7,4 Do đó, các cách tiếp cận về

sự thay đổi pH dọc theo đường tiêu hóa và đáp ứng pH của alginate đã được khai thác để phát triển các hệ mang thuốc đặc hiệu trị đại tràng theo đường uống nhằm tăng hiệu quả sử dụng thuốc, giảm tác dụng phụ khi phải điều trị dài ngày

Hình 1.11 Ảnh hưởng của pH đến cấu trúc của alginate

1.2.3.3 Tính chất bám dính

Bám dính là những vật liệu có khả năng bám vào lớp chất nhầy bằng các lực khác nhau như tương tác tĩnh điện, liên kết hydro, tương tác kỵ nước và tương

tác thụ thể - phối tử Do đó, tính chất bám dính của vật liệu polyme phụ thuộc vào các nhóm hóa học phân cực có trong cấu trúc của nó, cho phép tương tác với bề mặt chất nhầy

Các đặc tính bám dính tốt của alginate có thể được giải thích dựa trên sự hiện diện của các nhóm carboxyl và hydroxyl tự do phân bố dọc theo chuỗi polyme Trong môi trường sinh lý, lực đẩy tĩnh điện giữa alginate và chất nhầy diễn ra do các điện tích âm đáng kể của axit sialic, nhóm sulfate trong mạng lưới và các nhóm carboxylic anion của alginate Nghiên cứu cho thấy liên kết hydro là sự tương tác phổ biến trong quá trình kết dính giữa mucin và alginate Mật độ cao của nhóm ưa nước trong cấu trúc alginate, cung cấp các tương tác đa điểm cho liên kết hydro nội và liên phân tử, có thể dẫn đến sự kết dính mạnh

Khả năng hình thành các vi hạt, tính ổn định của mạng liên kết trong môi trường axit của alginate giúp bảo vệ thuốc khỏi các điều kiện bất lợi trong dạ dày, tính nhạy pH giúp thúc đẩy giải phóng thuốc, tính kỵ nước và tính chất của chất nhầy cho phép cân bằng cần thiết Điều này làm cho alginate có khả năng đến và

cư trú trong một khoảng thời gian đủ dài trong nghiên cứu điều trị đại tràng sử dung alginate để vận chuyển thuốc theo đường uống Khả năng bám dính tốt, có thể giúp kéo dài sự kết dính của thuốc trong niêm mạc ruột do vậy làm tăng thời gian lưu trú của alginate trong đại tràng, tăng hiệu quả dẫn thuốc bằng đường uống

và sinh khả dụng Đó là một lý do khác để coi alginate là một nguyên liệu sinh học

đầy hứa hẹn trong việc vận chuyển thuốc đại tràng bằng đường uống

1.2.3.4 Sự tương thích sinh học

Khả năng tương thích sinh học là một yếu tố thiết yếu khác cần được xem xét khi chiết xuất alginate từ các nguồn tự nhiên đi kèm với sự hiện diện của các tạp chất khác nhau có thể gây ra phản ứng phụ Tuy nhiên, các quy trình chiết xuất, tinh chế nhiều bước cho alginate có độ tinh khiết cao đáp ứng các yêu cầu sử dụng trong y sinh Việc sử dụng alginate bằng đường uống đã được chứng minh là không gây ra phản ứng miễn dịch và được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn cho phép sử dụng [23]

1.2.3.5 Tính chất vật lý

Các tính chất của hạt alginate phụ thuộc vào cấu trúc, thành phần và kích thước phân tử của hạt polymer Độ linh hoạt của dung dịch polymer alginate phụ thuộc vào nồng độ của axit D-mannuronic và axit α –L-glucoronic theo thứ tự MG>MM>GG Các hạt có hàm lượng axit α –L-glucoronic trung bình ít nhất 70%

và chiều dài khối axit trung bình là 15 thì có độ co rút thấp nhất, độ xốp lớn hơn,

độ bền cơ học và độ ổn định cao nhất đối với các cation đơn trị được gọi là các alginate G phân tử cao, khi các polyme này có trọng lượng phân tử vượt quá 2,4 ×

105, đồng thời, độ bền của hạt gel không phụ thuộc vào trọng lượng phân tử Trong khi các hạt gel được tạo thành với hàm lượng axit α –L-glucoronic thấp sẽ đàn hồi hơn thì các loại gel với hàm lượng axit α –L-glucoronic cao sẽ giòn hơn Ngoài ra, alginate sẽ tạo thành các gel ổn định trong phạm vi nhiệt độ từ 0 – 100oC, tuy nhiên, nhiệt độ trong quá trình hình thành càng cao, các gel được tạo thành sẽ càng cứng hơn [24]

1.2.3.6 Tính chất chung của các phản ứng hóa học

Hàm lượng nước trong các hạt alginate chiếm khoảng 95%, do đó môi trường vi mô của alginate thường trơ với thuốc protein và tế bào Tuy nhiên, một loại protein tích điện dương có thể cạnh tranh với các ion canxi cho các vị trí axit carboxylic có sẵn trên chuỗi alginate Một nghiên cứu trong trường hợp biến đổi yếu tố tăng trưởng β (TGF- β1) cho thấy các tương tác như vậy có thể làm bất hoạt protein, do đó, các chất phụ gia phải được sử dụng để bảo vệ vị trí protein hoạt động tạo thành polymer alginate Ví dụ, khi polyme anion axit poly-acrylic được thêm vào phức hợp alginate TGF-β1, polyme đã che chắn TGF-β1 khỏi các tương tác với alginate, cho phép protein duy trì hoạt động đầy đủ ngay cả khi được tạo phức với alginate

1.2.4 Ứng dụng của vi hạt alginate trong các ngành công nghệ hiện đại

Trong công nghiệp thực phẩm

Một hợp chất của axit alginic có tên là Lamizell là một muối kép của natri

và canxi với một tỷ lệ nhất định Lamizell tạo ra được một độ nhớt đặc biệt và có

khả năng kích thích vị giác, do đó rất được quan tâm trong sản xuất thực phẩm

Do một gam natri alginate chỉ tương ứng với 1.7kcal nên natri alginate còn được sử dụng như một thành phần trong một số sản phẩm ăn kiêng Trong sản xuất kem, alginate có thể dùng làm chất ổn định trong kem ly, làm cho kem mịn có mùi

thơm, chịu nóng tốt và thời gian khuấy trộn lúc sản xuất ngắn Cho vào sữa bò với nồng độ keo Alginate 0,1% sẽ chống được hiện tượng kết tủa không tan Alginate

còn dùng trong sản xuất bơ, bánh kẹo, fomat , nước giải khát cũng như các mặt hàng đông lạnh

Hình 1.12 Alginate là chất phụ gia trong công nghệ thực phẩm

Trong công nghệ dệt may

Alginate có độ nhớt cao, tính mao dẫn kém, khi khô có màu trong suốt, bóng và có tính đàn hồi tốt Vì thế người ta dùng alginate như một dạng hồ vải giúp các sợi tơ bền hơn, chịu được cọ sát, giảm bớt tỷ lệ sợi đứt và nâng cao hiệu

suất dệt

Trong công nghiệp in hoa Alginate là chất tạo cho thuốc nhuộm có độ dính

cao đáng kể, in hoa không nhòe và rõ ràng, ngoài ra còn làm vải không thấm nước

Trong công nghệ sản xuất giấy: Alginate dưới dạng hồ giấy làm cho giấy

bóng dai, không gãy, mức độ khô nhanh, viết trơn, đồng thời làm tăng tính chịu

nhiệt – được sử dụng làm nguyên liệu sản xuất giấy chống cháy

Trong công nghệ Y Dược

Trong y học alginate được dùng như một chất điều trị nhiễm phóng xạ nhờ khả năng kết hợp với strontium rồi thải ra ngoài Hiệu suất điều trị tương đối cao Ngoài ra, alginate còn làm tăng hiệu quả chữa bệnh của penicilin vì sự có mặt

alginate sẽ làm cho penicillin tồn tại lâu hơn trong máu

Trong công nghệ bào chế thuốc alginate được sử dụng làm chất ổn định, nhũ tương hóa hay chất tạo đặc cho dung dịch làm vỏ bọc thuốc, làm chất phụ gia chế các loại thức ăn kiêng Một vài nghiên cứu trong những năm gần đây đã chứng minh khả năng vận chuyển thuốc đến tế bào đích của hạt polyme alginate với kích thước vi mô Những nghiên cứu này hứa hẹn mở ra một ứng dụng mới của vật liệu

alginate polyme y sinh

Để ứng dụng làm vật liệu dẫn thuốc và thực phẩm chức năng, nhiều định dạng của alginate có thể được sử dụng Tuy nhiên, vật liệu alginate ở dạng hạt có