Tiểu luận: Cơ cấu tổ chức và chức năng của Adiponectin

Phát hiện Tế bào mỡ sản xuất và tiết ra một số protein, bao gồm leptin, adipsin, properdin, và yếu tố hoại tử khối u (TNF). Một yếu tố ở mô mỡ được phân lập là APM1 tạo ra sản phẩm protein là adiponectin.

Tiểu luận

Cơ cấu tổ chức và chức năng của

Adiponectin

MỤC LỤC

1 Phát hiện 1

2 Định nghĩa 4

3 Cơ cấu tổ chức 4

4 Chức năng 5

5 Thụ thể của Adiponectin 6

6 Cơ chế hoạt động của adiponectin 7

7 Adiponectin và tín hiệu insulin 8

8.Adiponectin và đái tháo đường: 10

9 Adiponectin với Xơ vữa động mạch bệnh tim mạch 16

1 Phát hiện

Tế bào mỡ sản xuất và tiết ra một số protein, bao gồm leptin, adipsin, properdin, và yếu tố hoại tử khối u (TNF) Một yếu tố ở mô mỡ được phân lập là APM1 tạo ra sản phẩm protein là adiponectin.Trong bản đồ gen,người ta đã xác định được AMP1 nằm trên NST 3q27.

Hình : Nguồn gốc của adiponectin

Adiponectin đã được phát hiện trong hồ sơ biểu hiện gen của mô mỡ của con người được thực hiện bởi các dự án cDNA của con người, trong đó phân tích nội tạng và mô mỡ dưới da để làm sáng tỏ cơ chế phân tử của bệnh béo phì có liên quan Thật bất ngờ, các gen thể hiện trong mô mỡ dưới da và nội tạng, 20% và 30% tương ứng, được các protein hoạt tính sinh học tiết, tức là adipocytokines như leptin và TNF-a Đáng ngạc nhiên hơn nữa, 40% các gen thể hiện trong mô mỡ đã được tìm thấy, gọi là adiponectin.Hơn nữa,cùng thời điểm này, hai nhóm nhà khoa

adiponectin Một phương pháp ELISA đã xác định rằng phạm vi nồng độ tế bào của adiponectin của con người là 30-30 mg / ml, chiếm 0,01% của tổng số protein huyết tương

Các nghiên cứu lâm sàng ban đầu của adiponectin là đo nồng độ của nó trong các đối tượng béo phì Đáng ngạc nhiên, đối tượng béo phì có nồng độ huyết tương adiponectin thấp hơn đã làm đối tượng không béo phì, mặc dù adiponectin có nguồn gốc độc quyền từ mô mỡ (3,7 ± 3,2 so với 8,9 ± 5,4 mg / ml tương ứng; P

<0.0001) Ngoài ra, Arita et al tìm thấy một mối tương quan nghịch giữa nồng độ trong huyết tương adiponectin và BMI (chỉ số khối cơ thể) ở nam giới và phụ nữ (r =- 0,71, P <0.0001, và r =- 0,51, P <0,0001 tương ứng) Những nghiên cứu khác

đã quan sát thấy kết quả tương tự trong các mô hình động vật gặm nhấm khác nhau của bệnh béo phì và trong khỉ nâu Hơn nữa, nồng độ huyết tương adiponectin ở người tương quan trái ngược với diện tích mỡ nội tạng ở cả hai giới tính

2 Định nghĩa

Adiponectin (còn gọi là GBP-28, apM1, AdipoQ và Acrp30) là một protein

có trong con người được mã hóa bởi các gene ADIPOQ Adiponectin chỉ được bộc

lộ ở mô mỡ và lưu hành trong huyết thanh người ở nồng độ rất cao từ 5 đến 30

Nm

3 Cơ cấu tổ chức

Adiponectin là một polypeptide

dài 244-amino-acid.Adiponectin, một

protein 30 kDa cấu tạo từ một vùng

collagen tận cùng N, gồm 4 nhóm

riêng biệt Đầu tiên là một chuỗi tín

hiệu ngắn nhằm liên kết với các

hormone để tiết bên ngoài tế bào, tiếp

theo là một khu vực ngắn khác nhau

giữa các tiểu phần, thứ ba là một khu

vực 65-amino acid với tương đồng

với protein collagen; cuối cùng là một

miền hình cầu

Hình: Cấu trúc không gian 3 chiều của adiponectin

Adiponectin tồn tại trong máu ở các dạng monomer, trimer,hexamer và dạng phân tử rất lớn.Protein này liên quan chặt chẽ với các yếu tố bổ thể Cq1, nhưng cấu trúc tinh thể gấp và tổ chức gen cho thấy có sự tương tự gần với TNF- α

Hình: Các dạng tồn tại của adiponectin

4 Chức năng

Adiponectin là một hormone protein điều hoà một số quá trình trao đổi chất, bao gồm quá trình tổng hợp glucose và quá trình phân giải glycogen Không giống như các adipocytokin khác, adiponectin tương quan nghịch với khối lượng mỡ.Cho đến nay người ta vẫn cho rằng giảm adiponectin lưu hành cũng như leptin có thể là yếu tố thuận lợi cho dự trữ mỡ lạc chỗ

Adiponectin là một hormon tăng nhạy cảm insulin,vì thế nó có liên quan chặt chẽ với đề kháng insulin ở người.Trong thực nghiệm khi sử dụng adiponectin cho động vật gặm nhấm, đã làm tăng thu nhận glucose, tăng quá trình oxy hoá mỡ ở cơ, giảm thu nhận acid béo và sản xuất glucose ở gan.Giống như những phát hiện ở người, ở chuột thực nghiệm - được nuôi bằng chế độ gaìu lipid, làm mất gen adiponectin sẽ gây rối loạn dung nạp glucose và đề kháng insulin.Trong thực nghiệm, adiponectin hình cầu nguyên chiều dài làm giảm mức độ nặng xơ vữa mạch ở chuột bị mất gen alipoprotein E.Người ta cũng thấy sử dụng adiponectin nguyên chiều dài (HMW), hình cầu có khả năng làm giảm sự tích tụ lipid ở gan ở chuột có gan nhiễm mỡ giảm mức đề kháng insulin ở những con chuột được nuôi bằng chế độ giàu lipid

Hình:Chức năng của adiponectin

5 Thụ thể của Adiponectin

Hai thụ thể của adiponectin ở chuột được khám phá gần đây, thứ nhất (AdipoR1) chủ yếu ở cơ xương và thụ thể thứ hai (AdipoR2) chủ yếu ở gan.Khác với chuột thực nghiệm, đặc điểm biểu lộ gen ở người cho thấy cà hai đồng phân đều rất cao ở cơ xương.Điều đặc biệt thú vị là những người có dung nạp glucose bình thường, mức biểu lộ ở cơ của AdipoR1 và AdipoR2 luôn ở mức thấp hơn so với những đối tượng có tiền sử gia đình mắc đái tháo đường typ 2 Người ta cũng thấy mức biểu lộ của 2 thụ thể này tương quan thuận với độ nhạy cảm insulin Những nghiên cứu này là bằng chứng có giá trị để suy luận rằng cả hai thụ thể của adiponectin đều có những vai trò nhất định trong tác động gây nhạy cảm insulin ở

mô cơ

Hình: Cấu trúc thụ thể của adiponectin

6 Cơ chế hoạt động của adiponectin

Cơ chế hoạt động của adiponectin có thể thông qua vai trò hoạt hoá AMPK Đã

có hy vọng về adiponectin (hoặc chất giống adiponectin) có thể cải thiện tình trạng

đề kháng insulin Nếu đúng như vậy liệu pháp điều trị bằng adiponectin có thể được áp dụng vào can thiệp, cải thiện tiên lượng cho người bệnh đái tháo đường typ 2 Cũng như leptin, nhiều chức năng đã được quy cho adiponectin như chúng

có mối liên quan với bệnh tim mạch, các rối loạn chức năng nội mạc và miễn dịch

Có thể nói, kết quả thực nghiệm ủng hộ giả thuyết adiponectin là một chất điều

hò độ nhạy cảm của insulin thông qua quá trình giảm tích tụ mỡ lạc tại chỗ.Adiponectin hoạth oá trực tiếp các adenosine 5’- monophosphat ( AMPK) ở

cơ, làm tăng phosphoryl hoá acetyl coenzyme A ( coA ) carboxylase ( ACC).Khi hàm lượng malonyl Co A giảm dã làm tăng hoạt tính của carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT – 1) kích thích quá trình oxy hoá chất béo Ở gan , AMPK kích thích oxy hoá acid béo và sự sinh ceton; ức chế tổng hợp cholesterol,

ly giải mỡ và tổng hợp triglyceride

Hình: Cơ chế tác động của adiponectin

Adiponectin hoạt động ở ngoại vi có khả năng cải thiện mức độ nhạy cảm insulin ở động vật gặm nhấm, tuy các cơ chế hoạt động thì có sự khác biệt.Combs

và cs đã phát hiện thấy, nồng độ adiponectin luôn tăng ở chuột thực nghiêm khi tiến hành nghiệm pháp kẹp đẳng đường huyết; làm tăng 73% tốc độ truyền glucose.Tốc độ thu nhận glucose, giáng hoá glucose và tổng hợp glycogen không đổi, nhưng tốc độ tổng hợp glucose bị giảm tới 65%.Truyền kéo dài sản phẩm ly giải protein của Adiponectin ngăn chặn được hiện tượng tăng cân ở chuột đwocj nuôi bằng chế độ ăn giàu chất béo.Các nghiên cứu này cũng còn cho thấy adiponectin gây oxy hoá acid béo sau bữa ăn giàu chất béo hoặc truyền lipid, in vivo.Tương tự như thế Yamauchi ( 2001) có nhận xét, điều trị bằng adiponectin ở chuột nuôi bằng chế độ ăn giàu chất béo, sẽ ngăn chặn đwocj sự tích luỹ mô mỡ bằng cách tăng tiêu hoá năng lượng và giảm tích luỹ mỡ lạc chỗ, Để xác định các

cơ chế ở mức tế bào, các tác giả đã đo mức biêu lộ các gen liên quan đến vận chuyển, oxy hoá acid béo và tiêu hoá năng lượng ở cả cơ và gan Điều trị bằng adiponectin làm tăng mARN của các gen có liên quan đến thu nhận và β- oxy hoá acid béo(cụ thể là CD36,acyl CoA oxidase,protein-2 không gắn kết) ở cơ và làm giảm sự biểu lộ của các gen liên quan đến vận chuyện acid béo ở gan, dẫn dến giảm dự trữ triglyceride ở các mô không phải mô mỡ, gián tiếp cải thiện độ nhạy của insulin

7 Adiponectin và tín hiệu insulin

DeFronzo ( 1997) và Hansen ( 1998) đã có nhận xét “ mối liên quan giữa mô

mỡ, các mô ngoại vi khác với hệ thống thần kinh trung ương đã gợi mở những tia sáng mới mẻ- trong nghiên cứu bệnh sinh- giữa bệnh béo phì và kháng insulin”.Thực tế nghiên cứu cho thấy, mô mỡ luôn tạo ra những bất ngờ.Cụ thể, mô

mỡ bài tiết ra nhiều loại protein khác nhau, để cùng tham gia vào quá trình chuyển hoá Điều thú vị là những protein này lại có những tác dụng trái ngược nhau: có những chất tham gia vào quá trình ức chế các tín hiệu insulin như các acid béo tự

do – FFA; các yếu tố hoại tử u TNF- α; các interleukin-6 ( IL-6), ressistin; trong khi lại có những chất thúc đẩy hoạ động của tín hiệu insulin như leptin, adiponectin

Hình: Tác động gần như tương tự của leptin và adiponectin

Adiponectin có vai trò kích thích các hoạt động insulin, nói cách khác làm tăngđộ nhảy cảm của insulin, được bài tiết ra từ cacs mô mỡ khác nhau.Bình thường nồng

độ adiponectin trong huyết tương từ 1,9 – 17 mcg/ml.Nhiều nghiên cứu khác nhau

đã chứng minh nồng độ adiponectin trong huyết tương sẽ giảm xuống, nếu người bệnh thừa cân,béo phì.Ngược lại cân nặng giảm đi mức adiponectin sẽ trở lại bình thường.Người ta cũng thấy mức adiponectin cũng được cải thiện khi dùng thuốc nhóm glitazone, glimeperid

Cơ chế hoạt động của adiponectin qua vai trò của AMPK kinase – phosphoryl hoá của acetyl coenzyme A carboxylase, có tác dụng tăng thu nhận glucose, tăng oxy hoá các acid béo và làm giảm glucose tân tạo ở gan

8.Adiponectin và đái tháo đường:

Từ lâu người ta đã thừa nhận béo phì là một yếu tố nguy cơ chính của bệnh đái tháo đường typ 2, nhưng các vấn đề lien quan đến bệnh sinh chỉ mới rất gần đây mới có hy vọng được làm sáng tỏ Nhiều nghiên cứu đã chứng minh vai trò của mô mỡ lớn hơn những gì người ta đã biết trước đây là sự dự trữ năng lượng Các protein bài tiết từ các tế bào mỡ, trong đó có các protein tiền viêm có thể lý giải một phần mối liên quan của bộ tứ “chết người” bao gồm béo phì - đề kháng insulin - đái đường typ 2 - xơ vữa động mạch Trong thực tế đây là mối quan hệ phức tạp không đơn giản Ví dụ, mối quan hệ giữa tình trạng tiền viêm với đái tháo đường mới mắc rất khác nhau giữa các dân tộc, thậm chí giữa cùng dân tộc nhưng sống ở vùng địa lý khác nhau, giữa người hút thuốc và không hút thuốc

Adiponectin, một trong những protein do mô mỡ bài tiết được mô tả gần đây

có tác động chuyển hoá và kháng viên quan trọng do vậy đã gợi ý về vai trò bảo vệ của nó trong quá trình phát triển của bệnh đái đường Một số ít kết quả nghiên cứu dịch tễ học đến nay ủng hộ luận điểm này dựa trên thực tế là tỷ lệ mắc mới của đái tháo đường thấp hơn ở những người có mức adiponectin cao hơn Nhưng đến nay chưa có sự thống nhất về nhận xét này, ví dụ người ta thấy kết quả không phù hợp

ở những người Mỹ gốc Phi và một số các nghiên cứu trước đây

Để đánh giá chính xác hơn về vai trò của adiponectin, chúng tôi tập trung vào phân tích những khác biệt có thể về mức adiponectin và về những kết hợp của adiponectin với đái tháo đường mắc mới giữa giới, dân tộc, BMI, tình trạng hút thuốc, mức glucose và insulin huyết tương lúc ban đầu và tình trạng viêm nhẹ hệ thống

Một nghiên cứu lớn về nguy cơ gây xơ vữa động mạch trên cộng đồng (Atheorosclerosis Risk in Communities, ARIC) tại Hoa Kỳ, từ năm 1987 đến năm

1989 đã thu nạp một thuần tập dựa trên quần thể gồm 15.792 nam và nữ, tuổi

45-64, từ 4 cộng đồng Tất cả các đối tượng tham dự đều được theo dõi chặt chẽ, tái khám 3 năm/ một lần Trong thời gian theo dõi, người ta xác định tỷ lệ mắc mới bệnh đái tháo đường Các tác giả đã chọn thiết kế bệnh chứng để nghiên cứu vai trò của viêm trong quá trình phát triển bệnh đái tháo đường Với thiết kế nghiên cứu này cho phép đánh giá sự kết hợp của adiponectin/đái tháo đường mắc mới trong phạm vi một mẫu được đặc trưng rõ về các marker viêm Trước khi chọn mẫu,

người ta đã loại 2.018 đối tượng đã mắc đái tháo đường, 95 người của các nhóm dân tộc thiểu số với số lượng thấp, 853 không trở lại khám lần nào, 26 người không có đủ điều kiện xác định đái tháo đường, 7 người có những hạn chế về sử dụng huyết tương lưu giữ có thể gây sai số, 12 người không có số liệu nhân trắc học ban đầu và 2.506 đối tượng tham gia vào nghiên cứu bệnh chứng ARIC liên quan đến bệnh tim mạch

Kết quả số mẫu cuối cùng là 10.275 người (75% những người trong toàn

bộ thuần tập không mắc đái tháo đường lúc ban đầu), có 1.155 (11,2%) được khẳng định mắc đái tháo đường trong thời gian theo dõi Trong số 10.275 đối tượng đủ tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu của thuần tập ban đầu, người ta đã chọn và định lượng các chất phân tích ở các mẫu ngẫu nhiên phân tầng theo dân tộc(50% da trắng, 50% gốc Phi ) của các ca đái tháo đường mắc mới và các đối tượng trong toàn bộ thuần tập (tổng số 1.198 người) Một số ít ca đái tháo đường mắc mới trùng với mẫu ngẫu nhiên của thuần tập và một số ít được chọn chỉ thông qua mẫu của thuần tập Trong số những người được chọn vào mẫu, 45 người bị loại hoặc vì thời gian nhịn đói không đạt mức qui định (từ 8 tiếng trở lên) hoặc vì không có đủ giá trị của các đồng biến, còn lại 1.153 đối tượng, bao gồm 581 ca đái tháo đường và 572 đối tưọng không mắc đái tháo đường để phân tích Mẫu ngẫu nhiên của thuần tập chứa 4,4% đối tượng da trắng và 13,9% gốc Phi Trong số những người mắc mới đái tháo đường, 40% người da trắng và 70% người gốc Phi được đưa vào mẫu nghiên cứu

Định lượng glucose huyết tương lúc ban đầu và vào các lần khám sau, theo lịch hẹn, bằng phương pháp hexokinase, định lượng insulin huyết tương lúc đói bằng xét nghiệm miễn dịch phóng xạ không đặc hiệu Số đo vòng eo ở mức ngang rốn và vòng hông ở mức lớn nhất để tính tỷ số eo/hông Xác định tiền sử gia đình cha mẹ mắc đái tháo đường hay không? Các phương pháp thu nhập các chỉ số nhân trắc (chiều cao, cân nặng, hút thuốc lá, huyết áp tâm thu, tâm trương, tình trạng tăng huyết áp, mức độ hoạt động thể lực, các chỉ số về lipid máu như triglycerid, HDL-c, insulin, bạch cầu, fibrinogen, kháng thể GAD, IL-6, sialic acid C-reactive protein và orosomucoid) cũng được tiến hành theo các qui chuẩn quốc tế

Adiponectin và các marker viêm được định lượng ở labo trung tâm từ các mẫu huyết tương đông lạnh tại thời điểm ban đầu Định lượng adiponectin toàn phần