Luận án tiến sĩ dược học FULL (hóa dược) tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA KHUNG ADAMANTAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: HÓA DƯ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ

TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ

HỢP CHẤT CHỨA KHUNG

ADAMANTAN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: HÓA DƯỢC

MÃ SỐ: 62720403

Người hướng dẫn khoa học: GS.TSKH Phan Đình Châu

HÀ NỘI, NĂM 2021

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình khoa học của riêng tôi Các số liệu được

sử dụng phân tích trong luận án có nguồn gốc rõ ràng Các kết quả này chưa đượccông bố trong bất kỳ nghiên cứu nào khác

Nghiên c ứu sinh

LỜI CẢM ƠN

Sau một thời gian thực hiện đề tài với sự nỗ lực và cố gắng, trách nhiệm caotrong nghiên cứu học thuật, thời điểm hoàn thành luận án là lúctôi xin phép được bày

tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới những người đã dạy dỗ, hướng dẫn và giúp

đỡ tôi suốt thời gian qua

Trước hết, với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày t ỏ lòng cảm ơnđến GS TSKH Phan Đình Châu, Bộ môn Công nghệ Hóa dược Bảo vệ thực vật,

Viện Kỹ thuật hóa học, Đại học Bách khoa Hà Nội, và PGS TS Phan Thị Phương Dung, Bộ môn Hóa dược, Đại học Dược Hà Nội là những người thầy trực tiếp hướngdẫn và tận tình chỉ bảo tôi trong thời gian thực hiện luận án này

Tôi xin gửi l ời cảm ơn đến các thầy giáo, cô giáo các anh chị kỹ thuật viên của

Bộ môn Hóa Dược – trường Đại học Dược Hà Nội, Viện Hàn lâm khoa học và Côngnghệ Việt Nam đã luôn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện luận án

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân y,PGS.TS Vũ Bình Dương và toàn thể lãnh đạo, chỉ huy, cán bộ, nhân viên, chiến sĩTrung tâm Nghiên cứu ứng dụng và sản xuất thuốc Học viện Quân y đã tạo mọi điềukiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện luận án này

Cuốicùng, tôi xin được gửi lời cám ơn chân thành đến những người thân trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, các thầy giáo, cô giáo đã kịp thời động viên khích lệtôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Nghiên c ứu sinh

2.2.3 Phương pháp đánh giá hoạt tí nh sinh học của các chất tổng hợp

được

47

2.2.4 Phương pháp dự đoán một số đặc tính lý hóa, dược động học,

49

51

84

ĐỘNG HỌC, TÍNH GIỐNG THUỐC VÀ ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA

100

4.2.3 Khẳng định cấu trúc các carbohydrazon XIIIa-m và XIVa-f 123

TÀI L I ỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt/ký hiệu Tên đầy đủ

(Distortionless Enhancement by Polarization Transfer)

(Dubecco’s Modified Eagle Media)

(Human Immunodeficiency Virus)

(Heteronuclear single quantum correlation)

(Heteronuclear single quantum correlation)

Concentration)

Chữ viết tắt/ký hiệu Tên đầy đủ

(Matrix Metaloproteinase)

(Molar refractivity)

(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)

(Topological Polar Surface Area)

Ký hiệu một số dòng tế bào ung thư và protein đích:

1 H292, H460, A549, SK -MES-1, Calu-1, Calu-6, H441, H209, H82, H460: Tên các dòng TBUT phổi

5 MCF-7: Tên dòng TBUT vú

9 HepG2, Hep3B, Hep2B, BEL7402: Tên các dòng TBUT gan

15 EPHX1; PIM1; PIM2; AK T; AURKB; CDC/DBF4; PKC ; GSTP1; GSTM2; MGLL; ALOX15; TERT; PARP1; AKT; ID H1: Tên quy ước quốc tế một sốprotein

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

VIIIa-q

142

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

1.11 Một số hợp chất retinoid chứa khung adamantan có tác dụng gây độc

8

1.12 Một số hợp chất retinoid chứa khung adamantan thế hệ mới có tác dụng

gây độc tế bào ung thư

8

1.13 Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất 1,3,4-oxadiazol và

1,3,4-oxadiazolin-2-thion mang khung adamantan

1.16 Sơ đồ tổng hợp một số 1,2,4-triazolin-3-thion mang khung adamantan 11

1.17 Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất 1,2,4- triazol-

3-mercapto-4-arylideneamino m ang khung adamantan

12

1.18 Sơ đồ tổng hợp một số thion và

1,3,4-thiadiazol-2-sulfanyl mang khung adamantan

12

1.28 Sơ đồ tổng hợp một số 1-carbothioamidat mang khung adamantan 18

1.29 Sơ đồ tổng hợp 1,3-di(1-adamantyl)ure 69, thiazolidin-4-on 70 và các

5-arylidenethiazolidin-4-on 71a-b

18

1.32 Một số base Schiff của salicylaldehyd có tác dụng kháng khuẩn 20

1.33 Một số base Schiff từ cinnamaldehyd, 2‑hydro xy4

-methoxybenzaldehyd

20

1.34 Một số thiosemicarbazon của acid N-(4-hippuric) 20

1.35 Một số hợp chất lai hóa của thiosemicarbazon với coumarin 21

1.36 Một số thiosemicarbazon mang khung 1,3-thiazol 21

1.37 Một số thiosemicarbazon lai hóa 1,2,3-triazol 21

1.38 Hợp chất carbohydrazon chứa nhóm hydrocarbon no đầu mạch 22

1.39 Carbohydrazon chứa hợp phần naphthalen-1-yloxy và gốc phenyl 22

Hình Tên hình Trang

1.43 Các hợp chất base Schiff là dẫn chất của 4-piperidon/cyclohexanon 23

1.44 Cấu trúc liên quan đến tác dụng của hợp chất thiosemicarbazon 87 24

1.45 Một số hợp chất thiosemicarbazon theo nghiên cứu của Hu W và CS 24

1.46 Một số hợp chất thiosemicarbazon chứa khung pyridin 24

1.47 Một số dẫn chất thiosemicarbazon của limonen 25

1.48 Một số hợp chất thiosemicarbazon mang khung pyridin 25

1.49 Một số hợp chất thiosemicarbazon mang khung 2-pyridinformamid 25

1.50 Một số hợp chất thiosemicarbazon mang khung 5-arylfuran-2-yl 26

1.51 Một số hợp chất thiosemicarbazon mang khung indol 26

1.53 Một số carbohydrazon chứa coumarin gây độc tế bào ung thư 27

1.54 Một số carbohydrazon lai hóa với β-carbolin theo nghiên cứu của Guo

L và CS

27

3.10 Sơ đồ tổng hợp các hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on XVf-i 82

4-(1-adamantyl)-3-thiosemicarbazid (VII)

104

1,3-thiazolidin-4-on XVa -e

108

Hình Tên hình Trang

4.10 Giá trị MIC trên ch ủng E feacalis của các hợp chất Va-j 134

4.11 Giá trị MIC của VIIIc và VIIIo lên chủng E feacalis 135

4.12 So sánh MIC của các hợp chất VIIIb, VIIIe, VIIIh và VIIIi trên chủng

E feacalis

136

4.13 Hai chất có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm nổi bật của dãy XVa-i 138

4.14 Dự đoán đích tác dụng của các hợp chất Vf và Vh 140

4.15 Dự đoánđích tác dụng của các hợp chất có tác dụng gây độc tế bào ung

thư dãy VIIIa-q

142

4.16 Dự đoán đích tác dụng của các hợp chất XVf và XVh 145

4.17 Vị trí phân bố theo mô hình BOILED-egg của các chất có tác dụng sinh

151

ĐẶT VẤN ĐỀ

Từ những năm 1967, sa u khi phát hiện khả năng kháng virus cúm, đặc biệt là cácchủng cúm A, các hợp chất chứa khung adamantan đã thu hút được sự quan tâm củanhiều nhà khoa học Qua quá trình nghiên cứu và phát triển, nhiều hợp chất đã đượccấp phép sử dụng làm thuốc như amantadin, rimantadin, memantin, tromantadin,vildagliptin, s axagliptin, adapalen [57, 89, 159]

Những năm gần đây, các hợp chất chứa khung adamantan tiế p tục được đẩymạnh nghiên cứu, tổng hợp và sàng lọc nhằm mục đích tìm ra các chất mới có hoạt

chủyếu tập trung vào các hợpchất triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazolin-2-thion

cứu về tổng hợp và thử tác dụng các hợp chất azomethin chứa khung adamantan

một trong những nhóm hợp chất với nhiều tác dụng sinh học đáng quan tâm nhưkháng khuẩn, kháng nấm, gây độc tế bào ung thư, kháng virus, chống viêm… [35,

azomethin là cấu trúc mang dược tính, tạo ra tác dụng sinh học của các phân tử chứachúng [64, 65, 68, 123]

có nhiề u hoạt tính si nh học đáng chú ý như kháng virus, kháng khuẩn [144], diệt kýsinh trùng sốt rét, chống loạn nhịp, chống co giật, kháng viêm [29] Hợp phần nàyđược coi là cấu trúc mang dược tính mới trong một số nghiên cứu gần đây về tác dụngkháng khuẩn [81, 132], gây độc tế bào ung thư [139]

Nhờ có hoạt tính sinh học phong phú và tiềm năng của khung adamantan vàcác hợp phần azomethin/1,3-thiazolidin-4-on nên khi kết hợp khung adamantan và

chất mới có tác dụng tốt, góp phần làm phong phú thêm ngân hàng các hợp chất hữu

cơ trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới Vì vậy, đề tài luận án tiến sĩ Tổng hợp

và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan được thực hiện với các mục tiêu sau:

1 Tổng hợp được khoảng 40-50 chất mới chứa khung adamantan

2 Đánh giá được tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm và gây độc một số dòng

tế bào ung thư in vitro của các hợp chất đã tổng hợp

3 Dự đoán được một số đặc tính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc vàđích tác dụng của các hợp chất tiềm năng đã tổng hợp

Để đạt được các mục tiêu kể trên, đề tài luận án thực hiện các nội dung nghiêncứu gồm:

IXa -k, XIIIa-m, XIVa-f và XVa -i

sắc tròn (CD)

ung thư gan), Hela (tế bào ung thư cổ tử cung), A549 (tế bào ung th ư phổi), MCF7 (tế bào ung thư buồng trứng) của các hợp chất tổng hợp được

chủng vi khuẩn Gram (-) gồm Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,

động học, tính giống thuốc và một số đích tác dụng của cá c hợp chất tiềm năng

Chương 1: TỔNG QUAN

Năm 1924, phân tử adamantan lần đầu tiên được Decker [36] công bố Sau đó,

Năm 1957, Schleyer và CS [149, 150] đã nâng cao hiệu suất tổng hợp

dioxyd trong môi trường ethanol , sau đó chuyển thành adamantan nhờ xúc tác của

tan trong nước, tan tốt trong các dung môi không phân cực, có nhiệt độ nóng chảy

amantadin, memantin, r imantadin, tromantadin, adapalen, vildagliptin, saxagliptin, bromanatan, adapromin [57, 89, 159]

khác để tạo ra các hợp chất có tác dụng sinh học tiềm năng Sau đây là một số tác

1.1.1 T ác dụng sinh học của các hợp chất mang khung adamantan

Năm 2004, El-Emam A A và CS [46] đã tổng hợp và thử tác dụng kháng

mang khung adamantan (Hình 1 2)

Hình 1 2 M ột số hợp chất 1,3,4-oxadiazol và 1,3,4-oxadiazolin-2-thion chứa

Năm 2006, Al-Deeb và CS [10] đã t ổng hợp một số hợp chất

Hình 1 3 M ột số hợp chất 1,2,4-triazolin-2-thion chứa khung adamantan có tác

thiadiazol (Hình 1 4)

Hình 1 4 M ột số hợp chất 2-benzoylhydrazin-1-carbothioamid và 1,3,4-thiadiazol

trên môi trường Muller-Hinton cho thấy, cá c chất 8a, 8e, 8f, 8g và 9c, 9e, 9g có tác

dụng trên các chủng vi khuẩn Gram (-) với vòng tròn kháng khuẩn lớn hơn 15 mm

Năm 2010, Kadi A A và CS [77] tiếp tục tổng hợp vàthăm dò tác dụng kháng

B subtilis, M luteus) khá tốt (đường kính vòng tròn kháng khuẩn từ 11-22 mm); tác

Hình 1 5 M ột số hợp chất 1,3,4-thiadiazol chứa khung adamantan có tác dụng

Năm 2012, El-Emam A A và CS [47] đã t ổng hợp các

C albicans trong thử nghiệm này

Hình 1 6 M ột số hợp chất N′-heteroaryliden-1-adamantylcarbohydrazid có tác

Năm 2014, Al-Abdullah A A và CS [7] tổng hợp các 1,2,4-triazolin-3-thion

aeurogi nosa) và n ấm C albicans Một số hợp chất có tác dụng tương đối tốt như

19a-e, 20a-c, 21a-c, 22 và 23 (đường kính vòng kháng khuẩn > 10 mm) Trong đó, hợp

Hình 1 7 M ột số hợp chất 1,2,4-triazolin-3-thion thế S và N có tác dụng kháng

Năm 2015, Al-Abdullah E S và CS [8] đã tổng hợp và thử tác dụng kháng

Năm 2017, Al-Wahaibi L H và CS [13] đã t ổng hợp một số hợp chất

aerugin osa) và n ấm C albicans (Hình 1 9)

Hình 1 9 M ột số hợp chất adamantan-thioure kháng khuẩn, kháng nấm

29e và 30d có tác dụng tốt với giá trị MIC từ 0,25-2,0 μg/ml trên một số chủng vi

Năm 2019, Al-Mutairi và CS [11] đã tổng hợp và thử hoạt tí nh kháng khuẩn,

1 10)

Hình 1 10 M ột số hợp chất

đó, tác dụng mạnh nhất là trên chủng S aureus và B subtilis với giá trị MIC từ

0,5-1,0 μg/ml Ngoài ra, các hợp chất này cũng có tác dụng ức chế ở mức độ trung bình

tế bào ung thư phổ rộng, có tác dụng với nhiều dòng tế bào ung thư như: các dòng tế

Hình 1 11 M ột số hợp chất retinoid chứa khung adamantan có tác dụng gây độc tế

retinoid mang khung adamantan đã được tổng hợp (Hình 1 12)

Hình 1 12 M ột số hợp chất retinoid chứa khung adamantan thế hệ mới có tác dụng

gây độc tế bào ung thư

Tác dụng gây độc tế bào ung thư được cải thiện hơn nhiều so với các hợp chất ban đầu [177] Ví dụ, ST1898 và ST3056 là các hợp chất có tác dụng diệt tế bào ung

viêm… [6-8, 10-12, 20, 21]

vào các đích tác dụng [177] Ngoài ra, một số nghiên cứu cũng cho thấy, hợp phần

trong hướng đích tác dụng Chính vì vậy, khung adamantan được gắn với các hợp

1.1.2 T ổng hợp các dẫn chất mang khung adamantan

Các hướng tổng hợp các dẫn chất mang khung adamantan là rất phong phú

Năm 2004, El-Emam A A và CS [46] đã tổng hợp các 1,3,4-oxadiazol và

đóng vòng trong môi trường acid tạo ra 1,3,4 oxadiazol-2-thion 1 Hợp chất 1 sau đó

được kiềm hóa bằng KOH, rồi phản ứng với iodoethan hoặc với các 2-aminoethyl

ở nhiệt độ phòng Tủa tách ra được lọc, rửa và kết tinh lại t rong EtOH, hỗn hợp

EtOH/CHCl3 hoặc EtOH/nước thu được 2a-m với hiệu suất từ 69-92%

Để điều chế các chất 3a-h, hợp chất 1 được cho phản ứng với các piperazin và

EtOH/nước, thu được các chất 3a-h với hiệu suất 61-92%

Hình 1 13 Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất 1,3,4-oxadiazol và

1,3,4-oxadiazolin-2-thion mang khung adama ntan

Năm 2006, Kadi A A và CS [76] đã tổng hợp một số hợp chất

IV phản ứng với CS2/KOH tạo ra 1-adamantylisothiocyanat (VI) Sau đó, hỗn hợp

Hình 1 14 Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất 5-(1-aminoadamantan)-1,3,4 thiadiazol

Năm 2006, Al-Deeb O A và CS [10] đã tổng hợp

Hình 1 15 Sơ đồ tổng hợp 2-[2-(1-adamantyl)-1-3,4-oxadiazol-5-ylthio]acetic acid

Hợp chất oxadiazol 44d được tổng hợp từ nguyên liệu đầu là XII Chất XII

ứng với natri chloroacetat trong EtOH dưới sự hiện diện của NaOH ở điều kiện đun

Năm 2006, Al-Deeb và CS [10] đã tổng hợp một số hợp chất 1,2,4

46a-g, natri cloroacetat và NaOH trong EtOH được đun hồi lưu trong 4 giờ, cất dung

thu được các chất tinh khiết 4a-g với hiệu suất 66-91%

ở điều kiện đun hồi lưu thu được 5a-g với hiệu suất 71%-90% Các hợp chất này được

Hình 1 16 Sơ đồ tổng hợp một số 1,2,4-triazolin-3-thion mang khung adamantan

KOH, sau đó thêm hydrazin để đóng vòng tạo ra hợp c hất 47 Hợp chất này thực hiện

Năm 2010, Al-Omar M.A và CS [12] đã tổng hợp các hợp chất

Hình 1 17 Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất 1,2,4- triazol-

3-mercapto-4-arylideneamino mang khung adamantan

Trong đó, 1-adamantyl carboxylic acid (X), được ester hóa để tạo ra XI Hợp

đóng vòng tạo thành 50 Cuối cùng, 50 ngưng tụ với các aldehyd thơm tạo ra c ác hợp

Năm 2010, Kadi A.A và CS [77] đã tổng hợp một số 1,3,4-thiadiazol-2-thion

11a-c và 1,3,4-thiadiazol-2-sulfanyl 52a-d theo sơ đồ Hình 1 18

Hình 1 18 Sơ đồ tổng hợp một số thion và

1,3,4-thiadiazol-2-sulfanyl mang khung adamantan

clorid/K2CO3 khan trong EtOH thuđược 52a-d với hiệu suất từ 75-90 Theo hướng

đun hồi lưu tạo ra hợp chất 11a-c với hiệu suất 36-52%

Hình 1 19 T ổng hợp một số

N-[5-(1-adamantyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-N'-arylthioure

Trong nghiên cứu này, các aldehyd dị vòng tương ứng phản ứng với

ứng giữa anhydrid acetic với 16a-c dưới điều kiện đun hồi lưu (hiệu suất 48-55%)

Năm 2013, t rong một nghiên cứu khác, Al Emam A.A và CS [48] đã tổng hợp

được đóng vòng tạo ra 57a,b Bước tiếp theo, 57a,b phản ứng với các amin thơm bậc

1 dưới sự hiện diện của formaldehyd trong EtOH tạo thành các

58a-g được tạo ra tương tự nhờ phản ứng c ủa 57a,b với các piperazin có sự hiện diện

triazolin-3-thion

Ngoài ra, các hợp chất

như Hình 1 22

Hình 1 22 Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất

5-(1-adamantyl)-4-(hydroxybenzylidenamino)-2-(1-piperazinyl methyl)-1,2,4-triazolin-3-thion

aldehyd thơm trong EtOH tạo ra các arylidenamino 60a,b Các chất này phản ứng với

61a-i

Năm 2014, Al-Abdullah E S và CS [7] đã tổng hợp một số

Con đường t ổng hợp được tóm tắt như Hình 1 23 Theo đó, các hợp chất 19a-f được

Hình 1 23 Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất 1,2,4-triazol-3-thiol mang khung

adamantan

Ngoài ra, cá c tác giả đã tổng hợp một số

Hình 1 24 Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất

5-(1-adamantyl)-4-methyl-1,2,4-triazolin-3-thion

Năm 2014, Al-Abdullah và CS [6] đã tổng hợp và thử tác dụng chống tăngđường huyết của một số base Mannich t ừ các 5-(1-adamantyl) -1,2,4- triazolin-3-

Hình 1 25 Sơ đồ tổng hợp một số base Mannich từ 5-(1-adamantyl)

-1,2,4-triazolin-3-thion th ế vị trí số 4

tương ứng và formaldehyd trong EtOH ở điều kiện đun hồi lưu thu được các base

Năm 2015, Al-Abdullah E S và CS [8] đã tổng hợp các hợp chất

được tổng hợp qua 3 bước từ 1-aminoadamantan (IV) Các chất 66a-c và 67 được

Năm 2017, Al-Wahaibi L H và CS [13] đã tổng hợp một số hợp chất mang

Năm 2019, Al-Mutairi và CS [11] đã tổng hợp một số hợp chất

4-arylmethyl-N'-(adamantan-1-yl) piperidin-1-carbothioimidat theo sơ đồ như sau (Hình 1 28)

Hình 1 28 Sơ đồ tổng hợp một số 1-carbothioamidat mang khung adamantan

Theo con đường này, 1-adamantylisothiocyanat (VI) và 1-methylpipe razin

trong EtOH được đun hồi lưu thu được

N, N'-dimethylformamid ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ thu được 22a-c

Hình 1 29 Sơ đồ tổng hợp 1,3-di(1-adamantyl)ure 69, thiazolidin-4-on 70 và các

5-arylidenethiazolidin-4-on 71a-b

Theo đó, 1-adamantyl isothiocyanat (VI) phản ứng với 1-aminoadamantan

năng lượng 700 W Sau đó, hỗn hợp phản ứng được thêm nước đá để tạo tủa thô Lọc

Những nghiên cứu ở trên cho thấy, các hợp chất mang khung adamantan tổng

Đây là một nhóm chất có nhiều ứng dụng và được nghiên cứu cả về mặt tổng hợp hóa

>C=N (imin)

Trước đây, azomethin còn gọi là các hợp chất base Schiff - là sản phẩm ngưng

Hình 1 31 Các h ợp chất azometh in

Sau đây là một số hoạt tính được quan tâm

1.2.1 Tác d ụng sinh học của các hợp chất azomethin

1,6-5,7 μg/ml, so sánh với kanamycin có MIC = 3,9 μg/ml Ngoài ra, 72a và 72b có

Hình 1 32 M ột số base Schiff của salicylaldehyd có tác dụng kháng khuẩn

Năm 2017, Harohally và CS [66] đã tổng hợp các base Schiff từ cinnamaldehyd, 2‑hydro xy-4-met hoxyb enza ldehyd và m ột s ố h ợp ch ấ t t ương t ự Các

Hình 1 33 M ột số base Schiff từ cinnamaldehyd,

2‑hydroxy-4-methoxybenzaldehyd

Năm 2013, El-Sharief và CS [49] đã tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn của một

B megaterium; kháng khu ẩn Gram (-) K pneumoniae, P aeruginosa, E coli, S lutea,

P vulgaris và kháng các ch ủng nấm S cerevisiae, C albicans

Hình 1 34 M ột số thiosemicarbazon của acid N-(4-hippuric)

điện tử trên nhân thơm sẽ làm giảm hoạt tính Ngược lại, các chất tạo ra từ các keton

Năm 2016, Vekariya và CS [173] trên cơ sở nhận định hợp phần

kháng khuẩn, đã thiết kế tổng hợp các hợp chất lai hóa của thiosemicarbazon với coumarin và đánh giá tác dụng kháng vi sinh vật của chúng (Hình 1 35) Nhiều hợp

Hình 1 35 M ột số hợp chất lai hóa của thiosemicarbazon với coumarin

Trong đó, các hợp chất có nhóm -Cl trên vòng phenyl cho tác dụng mạnh trên

ức chế P aeruginosa và S pyogenus Ngoài ra, các chất chứa nhóm thế -Cl trên nhân thơm có tác dụng ức chế tốt chủng C albicans Khi thay thế gốc phenyl bởi các gốc

Năm 2019, Prajapati N P và CS [128] đã tổng hợp các hợp chất

aerugin osa, S pyogenes, C albicans, A niger , A clavatus Kết quả thực nghiệm cho

Năm 2020, Tittal R K N và CS [166] đã tổng hợp các hợp chất lai hóa giữa

Hình 1 37 M ột số thiosemicarbazon lai hóa 1,2,3-triazol

S aureus, E coli, P aeruginosa, S enteric (0,0141-0,2146 mM) Các tác giả quan

sát thấy khi đưa thiosemicarbazon vào phân tử lai hóa với 1,2,3-triazol sẽ cải thiện

hàng đầu của các hợp chất carbohydrazon Năm 2010, Kumar D và CS [82] đã tổng

hydrocarbon béo đầu mạch α Trong số đó, hợp chất 81 (Hình 1 38) có tác d ụng tốt

Năm 2012, Narang và CS [111] đã tổng hợp và thử tác dụng kháng S aureus,

B subtilis và E coli của một số carbohydrazon chứa đồng thời hợp phần

trên nhân thơm Từ các nghiên cứu, tác giả cũng nhận định rằng, hợp phần benzyliden

Năm 2012, Wang và CS [176] đãtổng hợp các carbohydrazon của acid vanilic

và đánh giá tác dụng kháng khuẩn trên các chủng E coli, P aeruginosa, S aureus,

B subti lis trên môi trường thạch Kết quả cho thấy hợp chất 83 (Hình 1 40) có tác

Hình 1 40 H ợp chất carbohydrazon từ acid vanilic

Năm 2012, Kumar và CS [83] đã tổng hợp các carbohydrazon chứa khung

Năm 2013, Tajudeen và CS [164] đã tổng hợp các hợp chất carbohydrazon từ

isoniazid và đánh giá hoạt tính kháng khuẩn trên các chủng B subtilis, S aureus, S

pyogen, E faecalis, E coli, K pneumonia bằng phương pháp pha loãng trên môi

trường thạch Kết quả cho thấy, 85 (Hình 1 42) có tác dụng tốt nhất trong các chất

Hình 1 42 H ợp chất carbohydrazon từ isoniazid

Đáng chú ý, các chất này có tác dụng chọn lọc, gây độc tế bào ung thư nhưng ít gâyđộc tế bào thường

Hình 1 43 Các h ợp chất base Schiff là dẫn chất của 4-piperidon/cyclohexanon

Theo nhiều nghiên cứu [65, 123] tổng hợp các isatin-β-thiosemicarbazon thấy

Hình 1 44 C ấu trúc liên quan đến tác dụng của hợp chất thiosemicarbazon 87

Năm 2006, Hu W và CS [73] đã tổng hợp và thử tác dụng gây độc tế bào ung thư trên các dòng P-388, A549, SGC-7901 của một số thiosemicarbazon (Hình 1 45)

Năm 2012, Soares M A và CS [157] đã tổng hợp và thử tác dụng gây độc tế bào ung thư của các thiosemicarbazon chứa khung pyridin (Hình 1 46) Các chất này được đánh giá tác dụng gây độc tế bào MCF-7; tế bào thần kinh đệm T98G và U87

này cũng nhận định các chất có nhóm thế ở vị trí ortho trên nhân thơm có hoạt tính

Năm 2014, Vandresen và CS [170] đã tổng hợp các thiosemicarbazon là dẫn

ung thư buồng trứng ADR/RES, OVCAR-03, ung thư phổi NIC-H460, ung thư tiền

liệt tuyến PC-3, ung thư trực tràng HT-29 và ung thư bạch c ầu tủy K-562 cho thấy

Hình 1 47 M ột số dẫn chất thiosemicarbazon của limonen

Năm 2014, Xie W và CS [184] đã tổng hợp và đánh giá tác dụng gây độc tế bào ung thư trên các dòng tế bào MCF-7, HCT-116, BEL7402 của các hợp chất

Năm 2014, Shakya B và CS [153] đãt ổng hợp các hợp chất thiosemicarbazon

ung thư tụy tạng PANC-1 Ngoài ra, Di Marco M và CS [40] thấy rằng, khi đưa hợp

Năm 2019, Sever và CS [152] đã tổng hợp các chất thiosemicarbazon mang