TỔNG QUAN
Cơ chế b ệ nh sinh
Cơ chế của HCMVC liên quan đến sự không ổn định của mảng xơ vữa, dẫn đến nứt vỡ và hình thành cục máu đông Nếu nứt vỡ lớn, có thể gây NMCT xuyên thành hoặc NMCT cấp có ST chênh lên Ngược lại, nếu nứt vỡ nhỏ hơn và cục máu đông chưa hoàn toàn tắc mạch vành, sẽ là HCMVC không ST chênh lên Thêm vào đó, sự di chuyển của huyết khối nhỏ đến vi mạch và co thắt mạch vành làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu máu cơ tim.
Cục máu đông hình thành khi mảng xơ vữa bị vỡ, làm lộ lớp dưới nội mạc và kích thích tiểu cầu Quá trình này dẫn đến sự hoạt hóa thụ thể glycoprotein IIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu, gây ra hiện tượng kết tập tiểu cầu Đồng thời, đám tiểu cầu này sẽ giải phóng các chất trung gian, thúc đẩy co mạch và tăng tốc độ hình thành cục máu đông, góp phần vào hậu quả của HCMVC.
1.1.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
Cơn đau thắt ngực thường biểu hiện dưới dạng đau thắt nghẹt sau xương ức, có thể lan ra vai trái, cằm và cả hai vai Đau thường xảy ra sau khi gắng sức, nhưng cũng có thể xuất hiện khi nghỉ ngơi và thường kéo dài trên 20 phút Điện tâm đồ 12 chuyển đạo là công cụ quan trọng trong chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp.
- NMCT cấp có ST chênh lên: đoạn ST chênh lên và/hoặc có sóng Q.
- HCMVC không ST chênh lên: đoạn ST chênh xuống hoặc sóng T đảo ngược hoặc không thay đổi trên điện tâm đồ [5].
Chất chỉ điểm sinh học:
Theo khuyến cáo mới nhất của Bộ Y tế (2019) về hướng dẫn chẩn đoán và xử trí HCMVC [5], các thuốc được sử dụng trong điều trị HCMVC gồm:
• Thuốc chống kết tập tiểu cầu: aspirin, thuốc ức chế thụ thể P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) Thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa của tiểu cầu.
• Thuốc chống đông: heparin trọng lượng phân tử thấp, thuốc ức chế chọn lọc yếu tố Xa, thuốc ức chế trực tiếp thrombin, heparin không phân đoạn.
• Thuốc tiêu sợi huyết (không dùng cho HCMVC không ST chênh lên).
• Thuốc trị rối loạn lipid máu: statin.
Các loại thuốc điều trị bao gồm thở oxy, morphin sulfate, nitroglycerin, chẹn beta, chẹn kênh calci, ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin và kháng aldosteron Bên cạnh đó, có thể kết hợp điều trị bằng thuốc với phương pháp tái thông mạch vành qua can thiệp ĐMV qua da hoặc phẫu thuật bắc cầu nối mạch vành.
1.2 TỔNG QUAN VỀ KẾT TẬP TIỂU CẦU
1.2.1 Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối
Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối được thể hiện ở sơ đồHình 1.1 và Hình 1.2.
Hình 1.1 Quá trình kết tập tiểu cầu và hình thành huyết khối
Chú thích: GP: glycoprotein; vWF: yếu tố von Willebrand Nguồn: Franchi, F & Angiolillo (2015) [50]
Mảng vữa xơ bong ra sẽ làm lộ ra các thành phần của nội mạc mạch máu Tiểu cầu trong máu sẽ di chuyển và bám dính vào những khu vực của nội mạc mạch máu bị tổn thương.
- Gắn kết giữa tổ hợp thụ thể GP Ib/V/IX trên bề mặt tiểu cầu với yếu tố von Willebrand của nội mạc mạch máu tổn thương;
- Gắn kết gữa các thụ thể GP VI và GP Ia trên bề mặt tiểu cầu với collagen của nội mạc mạch máu tổn thương.
Gắn kết giữa thụ thể GP VI với collagen kích thích giải phóng các chất hoạt hóa như ADP, thromboxan A2, serotonin, epinephrin và thrombin, từ đó thúc đẩy sự kết dính và hoạt hóa mạnh mẽ của các tiểu cầu.
Sự hoạt hóa tiểu cầu dẫn đến sự thay đổi hình dạng và kích hoạt thụ thể GP IIb/IIIa trên bề mặt của chúng Thụ thể GP IIb/IIIa khi được kích hoạt sẽ gắn kết với fibrinogen và yếu tố von Willebrand.
Yếu tố Willebrand bên ngoài tiểu cầu giúp kết tập các tiểu cầu lại với nhau, hình thành huyết khối Khi nội mạc mạch máu bị tổn thương, yếu tố dưới nội mạc được bộc lộ, tạo phức hợp với yếu tố VIIa, kích hoạt chuỗi phản ứng dẫn đến hoạt hóa enzym prothrombinase Quá trình này chuyển đổi prothrombin thành thrombin, từ đó hoạt hóa fibrinogen thành fibrin, góp phần hình thành huyết khối.
Hình 1.2 Cơ chế kích thích kết tập tiểu cầu của ADP và tác dụng của clopidogrel
Chú thích: AC: enzym adenyl cyclase; cAMP: AMP vòng; DAG: diacylglycerol; IP3: inositol triphosphat; MLCK - P: phosphoryl hóa enzym myosin chuỗi nhẹ; PGE1: Prostaglandin E1; PI3K: enzym phosphatidylinositol
3 – kinase; PIP2: phosphatidylinositol bisphosphat; PKC: enzym protein kinaseC; PKB/Akt: enzym serin - threonin protein kinase B; PLC: enzym phospholipase C; VASP: phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch;
VASP-P: phosphoryl hóa phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch;
→ hoạt hóa; -> ức chế Nguồn Angiolillo D J [18]
Sự hoạt hóa thụ thể P2X1 và P2Y1 gây ra sự thay đổi hình dạng tiểu cầu và khởi động quá trình kết tập tiểu cầu ATP gắn vào thụ thể P2X1, làm tăng vận chuyển ion calci vào tế bào, dẫn đến sự biến đổi hình dạng của tiểu cầu ADP kết hợp với thụ thể P2Y1, kích hoạt protein Gq và phospholipase C, chuyển phosphatidylinositol bisphosphat thành diacylglycerol và inositol triphosphat Diacylglycerol sau đó kích hoạt protein kinase C, dẫn đến phosphoryl hóa enzym myosin chuỗi nhẹ và tăng bài tiết các hạt Inositol triphosphat huy động calci nội bào và kích hoạt thụ thể GP IIb/IIIa, từ đó khởi động quá trình kết tập tiểu cầu.
Thụ thể P2Y1 được ghép cặp với protein G12, đây là chất hoạt hóa protein
Sự gắn kết ADP với thụ thể P2Y12, thông qua protein Gi, dẫn đến sự ổn định hóa kết tập tiểu cầu nhờ vào việc ức chế enzym adenyl cyclase và giảm nồng độ AMP vòng Điều này làm giảm phosphoryl hóa phosphoprotein do chất giãn mạch kích thích, ảnh hưởng đến hoạt động của thụ thể GP IIb/IIIa Đồng thời, tiểu đơn vị βγ kích hoạt enzym phosphatidylinositol 3-kinase, dẫn đến sự hoạt hóa thụ thể GP IIb/IIIa nội bào, củng cố kết tập tiểu cầu Ngược lại, prostaglandin E1 gắn vào thụ thể Gx, kích thích enzym adenyl cyclase, làm tăng nồng độ AMP vòng và ổn định kết tập tiểu cầu thông qua việc phosphoryl hóa phosphoprotein.
1.2.2 Cơ chế tác dụng các thuốc chống kết tập tiểu cầu
Đến nay, nhiều chất chống kết tập tiểu cầu đã được nghiên cứu, nhưng chỉ một số ít được phát triển thành thuốc Dựa trên cơ chế tác dụng, thuốc chống kết tập tiểu cầu hiện tại được phân loại thành bốn nhóm.
Aspirin, a COX-1 inhibitor, works by blocking the COX-1 enzyme, which prevents the conversion of arachidonic acid into prostaglandins This action subsequently inhibits the formation of thromboxane A2, leading to the suppression of platelet activation.
Thuốc đối kháng P2Y12, bao gồm clopidogrel, prasugrel, ticagrelor và cangrelor, hoạt động bằng cách gắn vào thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu Hành động này dẫn đến việc bất hoạt thụ thể và ức chế quá trình hoạt hóa tiểu cầu do ADP gây ra.
Thuốc đối kháng PAR1 như vorapaxar và atopaxar gắn vào thụ thể PAR1 trên bề mặt tiểu cầu, dẫn đến việc bất hoạt thụ thể này Điều này giúp ức chế hoạt hóa tiểu cầu do thrombin gây ra.
Thuốc đối kháng GP IIb/IIIa, bao gồm abciximab, eptifibatid và tirofiban, hoạt động bằng cách gắn vào thụ thể GP IIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu Điều này dẫn đến việc bất hoạt thụ thể, ức chế sự gắn kết của fibrinogen và vWF, từ đó ngăn chặn sự bám dính của các tiểu cầu với nhau và với nội mạc mạch máu bị tổn thương.
TỔNG QUAN VỀ KẾT TẬP TIỂU CẦU
1.2.1 Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối
Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối được thể hiện ở sơ đồHình 1.1 và Hình 1.2.
Hình 1.1 Quá trình kết tập tiểu cầu và hình thành huyết khối
Chú thích: GP: glycoprotein; vWF: yếu tố von Willebrand Nguồn: Franchi, F & Angiolillo (2015) [50]
Mảng vữa xơ bong ra làm lộ ra các thành phần của nội mạc mạch máu, dẫn đến việc tiểu cầu trong máu bám dính vào vùng tổn thương của nội mạc.
- Gắn kết giữa tổ hợp thụ thể GP Ib/V/IX trên bề mặt tiểu cầu với yếu tố von Willebrand của nội mạc mạch máu tổn thương;
- Gắn kết gữa các thụ thể GP VI và GP Ia trên bề mặt tiểu cầu với collagen của nội mạc mạch máu tổn thương.
Sự gắn kết giữa thụ thể GP VI và collagen kích thích giải phóng các chất hoạt hóa như ADP, thromboxan A2, serotonin, epinephrin và thrombin, từ đó thúc đẩy sự kết dính và hoạt hóa mạnh mẽ của các tiểu cầu.
Sự hoạt hóa tiểu cầu dẫn đến sự thay đổi hình dạng và kích hoạt thụ thể GP IIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu Thụ thể GP IIb/IIIa khi được kích hoạt sẽ gắn kết với fibrinogen và yếu tố von Willebrand, đóng vai trò quan trọng trong quá trình đông máu.
Yếu tố Willebrand bên ngoài tiểu cầu đóng vai trò quan trọng trong việc kết tập các tiểu cầu lại với nhau để hình thành huyết khối Khi nội mạc mạch máu bị tổn thương, yếu tố dưới nội mạc được phơi bày, tạo phức hợp với yếu tố VIIa, kích hoạt chuỗi phản ứng dẫn đến hoạt hóa enzym prothrombinase Quá trình này chuyển đổi prothrombin thành thrombin, từ đó thrombin sẽ kích hoạt fibrinogen thành fibrin, góp phần hình thành huyết khối.
Hình 1.2 Cơ chế kích thích kết tập tiểu cầu của ADP và tác dụng của clopidogrel
Chú thích: AC: enzym adenyl cyclase; cAMP: AMP vòng; DAG: diacylglycerol; IP3: inositol triphosphat; MLCK - P: phosphoryl hóa enzym myosin chuỗi nhẹ; PGE1: Prostaglandin E1; PI3K: enzym phosphatidylinositol
3 – kinase; PIP2: phosphatidylinositol bisphosphat; PKC: enzym protein kinaseC; PKB/Akt: enzym serin - threonin protein kinase B; PLC: enzym phospholipase C; VASP: phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch;
VASP-P: phosphoryl hóa phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch;
→ hoạt hóa; -> ức chế Nguồn Angiolillo D J [18]
Sự hoạt hóa thụ thể P2X1 và P2Y1 đóng vai trò quan trọng trong việc thay đổi hình dạng tiểu cầu và kích thích quá trình kết tập tiểu cầu Khi ATP gắn vào thụ thể P2X1, ion calci được vận chuyển từ ngoại bào vào trong tế bào, dẫn đến sự biến đổi hình dạng tiểu cầu Đồng thời, ADP tương tác với thụ thể P2Y1, kích hoạt protein Gq và phospholipase C, tạo ra diacylglycerol và inositol triphosphat Diacylglycerol kích hoạt protein kinase C, làm tăng phosphoryl hóa enzym myosin chuỗi nhẹ và bài tiết các hạt Inositol triphosphat huy động calci nội bào và kích hoạt thụ thể GP IIb/IIIa, từ đó khởi động quá trình kết tập tiểu cầu.
Thụ thể P2Y1 được ghép cặp với protein G12, đây là chất hoạt hóa protein
Rho dẫn đến sự thay đổi hình dạng tiểu cầu, khi ADP gắn với thụ thể P2Y12, nó kích hoạt protein Gi, làm giải phóng tiểu đơn vị αi và βγ, ổn định hóa kết tập tiểu cầu Tiểu đơn vị αi ức chế enzym adenyl cyclase, dẫn đến giảm nồng độ AMP vòng và phosphoryl hóa phosphoprotein, từ đó điều hòa hoạt động của thụ thể GP IIb/IIIa Đồng thời, tiểu đơn vị βγ kích hoạt enzym phosphatidylinositol 3-kinase, làm tăng hoạt động của serin-threonin protein kinase B và Rap1b GTP, dẫn đến ổn định kết tập tiểu cầu thông qua thụ thể GP IIb/IIIa nội bào Ngoài ra, prostaglandin E1 gắn vào thụ thể ghép cặp với protein Gx, làm tăng nồng độ AMP vòng và phosphoryl hóa phosphoprotein, góp phần ổn định kết tập tiểu cầu.
1.2.2 Cơ chế tác dụng các thuốc chống kết tập tiểu cầu
Hiện nay, đã có nhiều chất chống kết tập tiểu cầu được nghiên cứu, nhưng chỉ một số ít được phát triển thành thuốc Dựa trên cơ chế tác dụng, thuốc chống kết tập tiểu cầu được phân loại thành bốn nhóm chính.
Aspirin, a COX-1 inhibitor, works by blocking the COX-1 enzyme, which prevents the production of prostaglandins from arachidonic acid This action subsequently inhibits the formation of thromboxane A2, leading to reduced platelet activation.
Thuốc đối kháng P2Y12, bao gồm clopidogrel, prasugrel, ticagrelor và cangrelor, hoạt động bằng cách gắn vào thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu, từ đó bất hoạt thụ thể này và ức chế sự hoạt hóa tiểu cầu do ADP gây ra.
Thuốc đối kháng PAR1, bao gồm vorapaxar và atopaxar, hoạt động bằng cách gắn vào thụ thể PAR1 trên bề mặt tiểu cầu Việc này dẫn đến việc bất hoạt thụ thể và ức chế quá trình hoạt hóa tiểu cầu do thrombin gây ra.
Thuốc đối kháng GP IIb/IIIa như abciximab, eptifibatid và tirofiban hoạt động bằng cách gắn vào thụ thể GP IIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu, từ đó bất hoạt thụ thể này Điều này giúp ức chế sự gắn kết của fibrinogen và vWF vào thụ thể, làm giảm sự bám dính của các tiểu cầu với nhau cũng như với nội mạc của mạch máu bị tổn thương.
Clopidogrel và aspirin đều có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu nhưng hoạt động theo hai cơ chế khác nhau, do đó thường được sử dụng kết hợp trong điều trị dự phòng huyết khối Aspirin ngăn chặn kết tập tiểu cầu do acid arachidonic, trong khi clopidogrel ức chế kết tập tiểu cầu do ADP Do đó, acid arachidonic và ADP được sử dụng để đánh giá hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của hai loại thuốc này.
1.2.3 Một số phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu
Có nhiều phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu để đánh giá hiệu quả thuốc chống kết tập tiểu cầu, giúp tiên lượng nguy cơ tim mạch và cá nhân hóa liệu pháp cho bệnh nhân Việc này không chỉ giảm thiểu biến cố tim mạch nghiêm trọng mà còn không làm tăng nguy cơ chảy máu Dưới đây là một số phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu phổ biến.
Phương pháp đo đa điện cực (MEA - Multiplate Electrode Aggregometry) là kỹ thuật đo sự thay đổi kháng trở điện giữa các điện cực, trong đó chất kích thích kết tập tiểu cầu làm cho tiểu cầu kết tập lại và bám vào các điện cực, dẫn đến tăng kháng trở điện Ưu điểm của phương pháp này bao gồm việc chỉ cần lượng nhỏ máu toàn phần, dễ thực hiện, cho kết quả nhanh chóng, được chuẩn hóa và có độ lặp tốt Tuy nhiên, nhược điểm của nó là bán tự động và cần phải đếm số lượng tiểu cầu.
Phương pháp Verifynow P2Y12 cho phép đo quang độ đục máu toàn phần để xác định đơn vị phản ứng với thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu (PRU - P2Y12 Reactivity Unit) Phương pháp này sử dụng các hạt được phủ fibrinogen để kích thích tiểu cầu bám lên bề mặt, phản ánh mức độ hoạt hóa thụ thể GP IIb/IIIa do acid arachidonic hoặc ADP gây ra Ưu điểm của phương pháp là yêu cầu lượng máu toàn phần nhỏ, dễ thực hiện, cho kết quả nhanh chóng và hoàn toàn tự động Tuy nhiên, nhược điểm là thiết bị đắt tiền và cần phải đếm số lượng tiểu cầu.
TỔNG QUAN VỀ CLOPIDOGREL
Hiện nay, các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu qua thụ thể P2Y12 bao gồm clopidogrel, prasugrel, ticagrelor và cangrelor, mỗi loại có ưu nhược điểm riêng và được hướng dẫn lựa chọn bởi các chuyên gia quốc tế Prasugrel có tác dụng mạnh nhưng chỉ định hạn chế cho bệnh nhân trên 75 tuổi và cân nặng dưới 60 kg Ticagrelor có chỉ định rộng hơn nhưng vẫn hạn chế hơn so với clopidogrel Cangrelor là thuốc tiêm duy nhất trong nhóm này Mặc dù có nhiều thuốc mới ra đời, clopidogrel vẫn giữ vai trò quan trọng trong lâm sàng và được chỉ định cho nhiều bệnh nhân nhất Doanh thu toàn cầu năm 2018 của Plavix (clopidogrel) đạt 1,6 tỷ USD, cao hơn so với Brilinta (ticagrelor) với 1,3 tỷ USD.
[146] Vì vậy, clopidogrel vẫn tiếp tục là thuốc được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh mạch vành ở Việt Nam cũng như trên thế giới.
Sau khi uống liều 75 mg, clopidogrel được hấp thu nhanh chóng với sinh khả dụng đường uống khoảng 50% Khi dùng liều 300 mg, thuốc đạt nồng độ tối đa (Cmax) khoảng 30 ng/ml sau 1 giờ và hiệu quả ức chế kết tập tiểu cầu tối đa sau 4 giờ Đặc biệt, thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu của clopidogrel.
Clopidogrel và chất chuyển hóa không hoạt tính liên kết thuận nghịch với protein huyết tương người với tỉ lệ tương ứng là 98% và 94% [131].
Vai trò của các Cytochrom P450 trong chuyển hóa clopidogrel được thể hiện ở biểu đồ Hình 1.4.
Hình 1.3 Sơ đồ dược động học clopidogrel
Oxy hóa bước 1 Oxy hóa bước 2
Hình 1.4 Vai trò các Cytochrom P450 ở gan trong chuyển hóa clopidogrel
Clopidogrel, sau khi được hấp thu vào máu, có khoảng 85% bị thủy phân bởi enzym esterase, tạo thành dẫn chất acid carboxylic không chức năng Chỉ có 15% clopidogrel được chuyển hóa qua hệ Cytochrom P450 ở gan, dẫn đến hình thành dẫn chất thiol có hoạt tính.
Quá trình oxy hóa clopidogrel để tạo thành dẫn chất thiol có hoạt tính của clopidogrel trải qua 2 bước oxy hóa, trong đó, CYP2C19 đóng vai trò đáng kể [82]:
Oxy hóa bước 1: clopidogrel chuyển hóa thành 2 - oxo - clopidogrel
Có 3 enzym xúc tác phản ứng này (CYP1A2, CYP2B6 và CYP2C19). Đóng góp việc hình thành 2 - oxo - clopidogrel của mỗi enzym này lần lượt là: CYP1A2 (35,8%), CYP2B6 (19,4%) và CYP2C19 (44,9%) Đóng góp của CYP2C19 cao hơn các Cytochrom P450 khác.
Oxy hóa bước 2: hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel
Có 4 enzym xúc tác phản ứng oxy hóa bước 2 này (CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4) Đóng góp việc hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel của mỗi enzym này lần lượt là: CYP2B6 (32,9%), CYP2C9 (6,7%), CYP2C19 (20,6%) và CYP3A4 (39,8%).
Clopidogrel được thải trừ 50% qua nước tiểu và phần còn lại qua phân Sau khi uống một liều duy nhất 75 mg, thời gian bán thải t1/2 của clopidogrel khoảng 6 giờ, trong khi thời gian bán thải t1/2 của chất chuyển hóa có hoạt tính là 30 phút.
Clopidogrel là một tiền thuốc được hấp thu qua đường uống, với chỉ 15% được chuyển hóa qua hệ Cytochrom P450 ở gan thành chất chuyển hóa có hoạt tính Chất chuyển hóa này có nhóm thiol (-SH) tạo cầu nối disulfide không thuận nghịch với cystein của thụ thể P2Y12, từ đó ngăn cản ADP gắn kết vào thụ thể và ức chế quá trình hoạt hóa tiểu cầu do ADP gây ra.
Liều clopidogrel 75mg/ngày có tác dụng ức chế sự kết tập tiểu cầu do ADP kích thích, đạt trạng thái ổn định sau 3 - 7 ngày Trong giai đoạn ổn định, mức độ ức chế kết tập tiểu cầu dao động từ 40% đến 60% Sau khi ngừng sử dụng thuốc, chức năng kết tập tiểu cầu sẽ trở về bình thường trong khoảng 5 - 7 ngày.
Kháng clopidogrel là tình trạng bệnh nhân không đạt được hiệu quả chống kết tập tiểu cầu mong muốn khi sử dụng clopidogrel, dẫn đến nguy cơ biến cố tim mạch nghiêm trọng Nhiều nguyên nhân gây ra kháng clopidogrel bao gồm không tuân thủ điều trị, liều không đủ, tương tác thuốc và các biến đổi gen Đánh giá chức năng tiểu cầu thông qua đo độ kết tập tiểu cầu giúp xác định tình trạng kháng clopidogrel, với các tiêu chuẩn khác nhau từ các phương pháp khác nhau Cách xác định kháng clopidogrel qua phương pháp LTA yêu cầu đo độ kết tập tiểu cầu trước và sau khi dùng clopidogrel, nhưng nhiều nghiên cứu đã tìm ra tiêu chuẩn dễ áp dụng hơn chỉ cần đo sau khi dùng liều duy trì clopidogrel Tiêu chuẩn kháng clopidogrel được đề xuất khi độ kết tập tiểu cầu theo phương pháp LTA-ADP5 ≥ 50%.
Theo tiêu chuẩn kháng clopidogrel, đã có đề xuất thay thế clopidogrel bằng các thuốc chống kết tập tiểu cầu mạnh hơn như prasugrel và ticagrelor trong những trường hợp kháng clopidogrel đặc biệt Việc điều chỉnh thuốc chống kết tập tiểu cầu dựa trên kết quả xét nghiệm độ kết tập tiểu cầu giúp giảm nguy cơ biến cố tim mạch nghiêm trọng mà không làm tăng nguy cơ chảy máu.
1.3.4 Khuyến cáo sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp
1.3.4.1 Khuyến cáo sử dụng clopidogrel trong điều trị nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên
Trong những năm gần đây, quan điểm về việc sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu trong điều trị bệnh cơ tim phì đại (HCMVC) và nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên đã có nhiều thay đổi đáng kể.
Hội Tim mạch học Việt Nam 2008 [9]:
Aspirin liều khởi đầu 162 - 325 mg nếu bệnh nhân chưa được sử dụng aspirin trước đó và không có chống chỉ định.
Thuốc ức chế P2Y12, ưu tiên sử dụng clopidogrel với liều nạp 300 mg cho bệnh nhân dưới 75 tuổi Bệnh nhân nên sử dụng liều duy trì 75 mg/ngày kết hợp với aspirin ít nhất trong 14 ngày, có thể kéo dài tới 1 năm Đối với bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da, clopidogrel nên được nạp 600 mg ngay trước can thiệp hoặc 300 - 600 mg ít nhất 6 giờ trước khi thực hiện.
Thuốc chống đông chỉ được dùng ở bệnh nhân dị ứng với aspirin và/hoặc clopidogrel.
Dùng kết hợp thuốc chống đông với aspirin cho bệnh nhân không được đặt stent và nhóm bệnh nhân < 75 tuổi.
Khuyến cáo ACC/AHA 2016 về liệu pháp sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu kép trong trị bệnh mạch vành [93]:
Khuyến cáo mới của ACC/AHA về lựa chọn thuốc ức chế P2Y12 có những điểm khác biệt so với khuyến cáo trước Đối với bệnh nhân không được tái tưới máu, nên sử dụng clopidogrel hoặc ticagrelor Trong trường hợp bệnh nhân được can thiệp ĐMV qua da, prasugrel và ticagrelor được ưu tiên sử dụng hơn clopidogrel.
Khuyến cáo ESC 2017 về NMCT cấp có ST chênh lên và sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu kép [73, 156]:
Khuyến cáo mới của ESC đề xuất thời gian sử dụng thuốc ticagrelor kết hợp với aspirin có thể kéo dài đến 3 năm với liều duy trì, miễn là bệnh nhân không gặp biến cố chảy máu hoặc có nguy cơ thiếu máu cơ tim cao.
Khuyến cáo mới nhất của Bộ Y tế Việt Nam (2019) [5]:
Việc sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu nên được thực hiện càng sớm càng tốt ngay khi phát hiện ra, hoặc ít nhất là trước khi can thiệp ĐMV qua da Liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép, bao gồm một thuốc ức chế P2Y12 và aspirin, cần được duy trì trong vòng 12 tháng Sau thời gian này, chỉ nên tiếp tục dùng aspirin nếu không có chống chỉ định Đối với những bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cao, chỉ nên sử dụng thuốc ức chế P2Y12 trong 6 tháng.
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel như: đa hình gen CYP2C19, tương tác thuốc, tình trạng hút thuốc,
BMI, tuổi, đái tháo đường,
1.4.1 Ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel
Cytochrom P450 đóng vai trò quan trọng trong việc chuyển hóa thuốc khi các gen mã hóa enzym này ở dạng bình thường (*1/*1) Các gen mã hóa cho nhóm enzym Cytochrom P450 thường xuất hiện đa hình, với các gen đa hình quan trọng nhất bao gồm 1A2, 2C9, 2C19 và 2D6 Sự đa hình của gen Cytochrom P450 có ý nghĩa lâm sàng đáng kể, ảnh hưởng đến dược động học và độc tính của nhiều loại thuốc.
Gen CYP2C19 nằm trên nhiễm sắc thể số 10 gồm 9 exon và 8 intron.
CYP2C19 có tính đa hình cao với 35 alen đã được phát hiện [122] Vị trí của một số alen thường gặp trên gen CYP2C19 được thể hiện ở Bảng 1.1.
Bảng 1.1 Một số alen thường gặp trên gen CYP2C19
Alen Nucleotid biến đổi chính Số dbSNP Vị trí Hoạt tính enzym
Chú thích: dbSNP: cơ sở dữ liệu về đa hình nucleotid đơn Nguồn: Pharmvar [122]
Bảng 1.2 Tần suất alen và phân bố kiểu hình gen CYP2C19 trên thế giới h (%)
Chú thích: EM: chuyển hóa mạnh; IM: chuyển hóa trung bình; PM: chuyển hóa kém Nguồn: Sipeky C (2013) [142]
Tần suất alen CYP2C19 *2 ở người Đông Á đạt khoảng 29%, gấp đôi so với người Châu Âu, trong khi tần suất alen CYP2C19 *3 ở người Đông Á là khoảng 5%, còn ở người Châu Âu dưới 1%.
Khu vực Tần suất alen CYP2C19 (%)
Khi nghiên cứu đa hình gen CYP2C19 ở người Đông Á, cần chú trọng vào hai alen CYP2C19 *2 và *3, do tỷ lệ mã hóa enzym không chức năng ở khu vực này rất thấp, chỉ dưới 1%, không đáng kể.
Tỉ lệ alen CYP2C19 khác nhau giữa các chủng tộc và khu vực địa lý dẫn đến sự phân bố kiểu hình CYP2C19 không đồng nhất Ở Đông Á và Ấn Độ, khoảng 55% người có kiểu hình chuyển hóa trung bình và kém, cao hơn nhiều so với các khu vực như Châu Âu, Bắc Mỹ, Châu Phi và Tây Á, nơi tỷ lệ này chỉ khoảng 25-30% Sự khác biệt này cho thấy khả năng chuyển hóa thuốc qua enzym CYP2C19 ở Đông Á và Ấn Độ có sự khác biệt rõ rệt so với các khu vực khác trên thế giới Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu về kiểu hình CYP2C19, bao gồm 3 nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh và 2 nghiên cứu trên bệnh nhân tim mạch, với kết quả được tóm tắt trong Bảng 1.3.
Bảng 1.3 Kiểu hình CYP2C19 ở người Việt Nam
Chú thích: BN: bệnh nhân; NTN: người tình nguyện; EM: chuyển hóa mạnh; IM: chuyển hóa trung bình; PM: chuyển hóa kém
Theo các nghiên cứu trong Bảng 1.3, tỉ lệ người Việt Nam có kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa mạnh dao động từ 35% đến 50% Phần còn lại, từ 50% đến 65%, thuộc kiểu hình chuyển hóa trung bình và kém Điều này cho thấy có hơn một nửa dân số mang alen CYP2C19.
CYP2C19 không chức năng Điều này ảnh hưởng nhiều đến hiệu quả và an toàn của các thuốc chuyển hóa qua enzym CYP2C19.
1.4.1.2 Ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 đến kháng clopidogrel
Xét nghiệm chức năng tiểu cầu là phương pháp quan trọng để đánh giá mức độ đáp ứng với clopidogrel và chỉ số kháng clopidogrel Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng đa hình gen CYP2C19 có ảnh hưởng đáng kể đến tỷ lệ kháng clopidogrel Bảng 1.4 tổng hợp một số nghiên cứu liên quan đến tác động của đa hình gen đối với kháng clopidogrel.
Bảng 1.4 Liên quan alen CYP2C19 không chức năng và kháng clopidogrel
(N) 2C19 Kháng clopidogrel ở người mang alen không chức năng
*2, *3 ↑ kháng CLO ở nhóm IM/PM (OR = 5,5; 95%
*2, *3 ↑ kháng CLO ở nhóm IM/PM (OR = 3,4; 95%
*2,*3 ↑ kháng CLO ở nhóm PM (OR = 5,37; 95%
*2,*3 ↑ kháng CLO ở nhóm IM (OR = 2,08; 95%
CI: 1,75 – 2,47; p < 0,01) và nhóm PM (OR = 4,14; 95% CI: 3,34 – 5,14; p < 0,01)
Chú thích: ACS: hội chứng mạch vành cấp; CI: khoảng tin cậy; CLO: clopidogrel; OR: tỷ suất chênh; PCI: can thiệp động mạch vành qua da;
Năm 2018, Hiệp hội dược lý di truyền clopidogrel quốc tế (ICPC) đã tiến hành một nghiên cứu lớn tại 13 quốc gia, với sự tham gia của 8.829 bệnh nhân, cho thấy mối liên hệ mạnh mẽ giữa di truyền và hiệu quả của clopidogrel.
CYP2C19*2 và phản ứng tiểu cầu (p = 5,1 × 10 -40 ) [25] Như vậy, các nghiên cứu đều chỉ ra sự liên quan giữa đa hình gen CYP2C19 và kháng clopidogrel.
1.4.1.3 Ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 tới một số biến cố tim mạch
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng đa hình gen CYP2C19, đặc biệt là các alen CYP2C19*2 và *3, có mối liên hệ với biến cố tim mạch nặng (MACE) Kết quả của một số nghiên cứu này được tóm tắt trong Bảng 1.5.
Bảng 1.5 Ảnh hưởng của alen CYP2C19 không chức năng tới biến cố tim mạch
(N) Đối tượng Thời gian Hậu quả
Zhang, M (2016) [166] *2 600 MI 5 năm ↑tử vong
Hội chứng mạch vành cấp (ACS) có thể dẫn đến các biến cố tim mạch nặng (MACE) như nhồi máu cơ tim (MI) Can thiệp động mạch vành qua da (PCI) là một phương pháp điều trị phổ biến, nhưng cần lưu ý rằng huyết khối làm tắc stent (ST) có thể xảy ra, ảnh hưởng đến hiệu quả của can thiệp này.
Trong nghiên cứu của Xi, Z (2017): tác giả đã phân tích gộp 20 thử nghiệm lâm sàng với 15.056 bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da và đưa ra kết
Xem xét sử dụng clopidogrel trong điều trị ACS/PCI
Kết quả xét nghiệm CYP2C19
Liều chuẩn clopidogrel cần được xem xét điều chỉnh hoặc thay thế bằng các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác như prasugrel hay ticagrelor, đặc biệt đối với bệnh nhân mang ít nhất một alen CYP2C19 không chức năng, vì điều này có thể làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch nghiêm trọng Nhiều nghiên cứu hiện nay đã chỉ ra rằng đa hình gen CYP2C19 có ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel, cả trên các chỉ số trung gian và trong thực hành lâm sàng.
1.4.1.4 Khuyến cáo sử dụng clopidogrel theo đa hình gen CYP2C19
Hiệp hội dược lý di truyền lâm sàng ở Mỹ (CPIC) lần đầu đưa ra khuyến cáo về liên quan CYP2C19 và clopidogrel vào năm 2011, sau đó cập nhật năm
2013 [134] Sơ đồ khuyến cáo cập nhật của CPIC thể hiện ở Hình 1.5.
Hình 1.5 Sơ đồ hướng dẫn sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu của CPIC
Chú thích: ACS: hội chứng mạch vành cấp; PCI: can thiệp ĐMV qua da;
EM: chuyển hóa mạnh; IM: chuyển hóa trung bình; PM: chuyển hóa kém; UM: chuyển hóa siêu mạnh; KTTC: kết tập tiểu cầu Nguồn: Scott S A (2013) [134]
Nội dung khuyến cáo CPIC 2013 gồm:
- Xét nghiệm 2 alen CYP2C19 không chức năng *2 và *3.
Đối với bệnh nhân có kiểu hình chuyển hóa trung bình (IM), cần xem xét việc tăng liều clopidogrel để nâng cao hiệu quả ức chế kết tập tiểu cầu, hoặc có thể thay thế bằng các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác như prasugrel hoặc ticagrelor.
Bệnh nhân có kiểu hình chuyển hóa kém (PM) nên được thay thế thuốc chống kết tập tiểu cầu khác như prasugrel hoặc ticagrelor, vì việc tăng liều clopidogrel không mang lại hiệu quả cho nhóm bệnh nhân này.
- Cân nhắc một số yếu tố liên quan đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel (đái tháo đường, tuổi, BMI, PPI, ).
FDA Mỹ đã cập nhật hướng dẫn sử dụng và thông tin kê đơn thuốc clopidogrel vào tháng 5 năm 2019, cảnh báo rằng thuốc này có thể giảm hiệu quả chống kết tập tiểu cầu ở những bệnh nhân mang 2 alen không chức năng của gen CYP2C19.
- Hiệu quả của viên nén clopidogrel phụ thuộc vào chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel thông qua Cyt P450 với vai trò chủ yếu của CYP2C19.
- Xét nghiệm gen CYP2C19 có giá trị để xác định bệnh nhân PM.
- Cân nhắc chuyển thuốc chống kết tập tiểu cầu khác nhóm ức chế P2Y12.
Nghiên cứu của Zhong Z (2018) trên 934 bệnh nhân HCMVC người Trung Quốc, đăng trên European Journal of Clinical Pharmacology, đã áp dụng khuyến cáo về clopidogrel bằng cách xét nghiệm gen CYP2C19*2 và *3 Tất cả bệnh nhân được dùng clopidogrel liều nạp từ 300 - 600 mg và aspirin 300 mg trước can thiệp ĐMV qua da Bệnh nhân được chia thành ba nhóm: nhóm 1 (377 bệnh nhân EM) dùng clopidogrel 75 mg/ngày, nhóm 2 (426 bệnh nhân IM) dùng 150 mg/ngày, và nhóm 3 (131 bệnh nhân PM) dùng ticagrelor 90 mg x 2 lần/ngày, cùng với aspirin 100 mg/ngày Sau 12 tháng, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về MACE và biến cố chảy máu nặng giữa các nhóm.
Nghiên cứu của Notarangelo F M (2018) đăng trên JACC đã phân tích 888 bệnh nhân HCMVC tại Italia, chia thành hai nhóm: nhóm 1 được điều chỉnh thuốc theo gen và nhóm 2 điều trị theo quy trình thông thường với ưu tiên ticagrelor và prasugrel Kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân được điều chỉnh thuốc theo gen cá nhân hóa có tỷ lệ biến chứng chảy máu và các sự kiện tim mạch nặng giảm đáng kể sau 12 tháng so với nhóm điều trị thông thường.