Nồng độ vitamin d huyết thanh trên bệnh nhân mề đay mạn tính đến khám tại bệnh viện da liễu thành phố hồ chí minh

Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh với đặc điểm dịch tễ bệnh nhân mề đay mạn tính .... Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh với đặc điểm lâm sàng bệnh nhân mề đ

-NGUYỄN THỊ HỒNG NGỌC

NỒNG ĐỘ VITAMIN D HUYẾT THANH TRÊN BỆNH NHÂN MỀ ĐAY MẠN TÍNH ĐẾN KHÁM TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2016

-NGUYỄN THỊ HỒNG NGỌC

NỒNG ĐỘ VITAMIN D HUYẾT THANH TRÊN BỆNH NHÂN MỀ ĐAY MẠN TÍNH ĐẾN KHÁM TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi và các cộng sự.Các kết quả và số liệu trong luận văn này là trung thực và không được công

bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Nguyễn Thị Hồng Ngọc

ĐỀ MỤC

TRANG PHỤ BÌA

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT-ANH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Dịch tễ học bệnh mề đay 4

1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh mề đay mạn tính 4

1.2.1 Định nghĩa 4

1.2.2 Phân loại 5

1.2.3 Chẩn đoán 9

1.2.4 Điều trị 13

1.3 Sinh bệnh học và các yếu tố liên quan 14

1.3.1 Sinh bệnh học 14

1.3.2 Các yếu tố liên quan 18

1.4 Tổng quan vitamin D 20

1.4.1 Giới thiệu sơ lược về vitamin D 20

1.4.2 Nguồn cung cấp vitamin D 20

1.4.3 Tổng hợp và chuyển hóa vitamin D 21

1.4.4 Thiếu vitamin D 22

1.4.5 Định lượng nồng độ vitamin D huyết thanh 23

1.4.6 Vitamin D và miễn dịch 24

1.5 Các nghiên cứu về mối liên quan giữa vitamin D huyết thanh và bệnh mề đay mạn tính 27

2.1 Thiết kế nghiên cứu 30

2.2 Đối tượng nghiên cứu 30

2.3 Phương pháp chọn mẫu 30

2.4 Thu thập số liệu 31

2.5 Xử lý và phân tích số liệu 32

2.6 Y đức 34

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1 Đặc điểm dịch tễ của đối tượng nghiên cứu 35

3.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh mề đay mạn tính 38

3.3 Vitamin D huyết thanh trên bệnh nhân mề đay mạn tính 43

3.4 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh với đặc điểm dịch tễ bệnh nhân mề đay mạn tính 45

3.5 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh với đặc điểm lâm sàng bệnh nhân mề đay mạn tính 46

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 50

4.1 Đặc điểm dịch tễ học của đối tượng nghiên cứu 50

4.2 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 52

4.3 Nồng độ vitamin D và tình trạng vitamin D trên bệnh nhân mề đay mạn tính 57

4.4 Mối liên quan giữa vitamin D với đặc điểm dịch tễ, lâm sàng bệnh nhân mề đay mạn tính 61

KẾT LUẬN 68

KIẾN NGHỊ 70

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

AAE Aquired angioedema

AID Auto inflammatory disease

ACEi Angiotensin-Converting-Enzyme inhibitorASST Autologous serum skin test

C1 inh C1 inhibitor

CSU Chronic spontaneous urticaria

CINDU Chronic inducible urticaria

CU-Q2Ol Chronic Urticaria Quality of Life QuestionnaireCRP C- reative protein

ESR Erythrocyte sedimentation rate

EDF European Dermatology Forum

GA2LEN Global Allergy and Asthma European NetworkHAE Hereditary angioedema

HLA Human Leucocyte Antigen

H.pylori Helicobacter pylori

TNF Tumor necrosis factor

Tregs Regulator-T cell

VDR Vitamin D receptor

UAS7 Urticaria Activity Score over 7day

UAS4 Urticaria Activity Score

DLQI Dermatology Life Quality Index

USS Urticaria Severity Score

WAO World Allergy Organization

Acute urticaria Mề đay cấp

Adrenergic urticaria Mề đay do adrenergic

Chronic urticaria Mề đay mạn

Chronic spontaneous urticaria Mề đay mạn tính tự phát

Contact urticaria Mề đay tiếp xúc

Cold urticaria Mề đay do lạnh

Chronic inducible urticaria Mề đay mạn tính do kích thíchDermographism Chứng da vẽ nổi

Delayed pressure urticaria Mề đay áp lực muộn

Itch Severity Score Điểm độ nặng của ngứa

Localized heat contact urticaria Mề đay do nhiệt khu trú

Ordinary urticaria Mề đay thông thường

Physical angioedema Mề đay vật lý

Pseudoallergic Giả dị ứng nguyên

Solar urticaria Mề đay do ánh sáng

Urticaria vasculitis Mề đay viêm mạch

Vibratory angioedema Phù mạch do rung

DANH MỤC CÁC BẢNG Trang

Bảng 3.1 Phân nhóm tuổi của đối tượng tham gia nghiên cứu 36

Bảng 3.2 Phân lớp tuổi của đối tượng tham gia nghiên cứu 36

Bảng 3.3 Phân bố về nghề nghiệp trong mẫu nghiên cứu 38

Bảng 3.4 Phân bố nhóm tuổi khởi phát trong mẫu nghiên cứu 39

Bảng 3.5 Phân nhóm thời gian mắc bệnh mề đay mạn 41

Bảng 3.6 Phân loại độ nặng của bệnh mề đay mạn tính 42

Bảng 3.7 Tình trạng vitamin D huyết thanh của nhóm bệnh nhân mề đay mạn tính 44

Bảng 3.8 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh với đặc điểm dịch tễ 45

Bảng 3.9 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh với tiền sử gia đình 46

Bảng 3.10 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh với tuổi khởi phát bệnh 46

Bảng 3.11 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh với thời gian bệnh 47

Bảng 3.12 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh với thời gian tồn tại thương tổn 48

Bảng 3.13 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh với tình trạng phù mạch 48

Bảng 3.14 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D trung bình với độ nặng của bệnh 49

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa tình trạng vitamin D huyết thanh với độ nặng của bệnh 49

Biểu đồ 3.1 Độ tuổi trung bình của mẫu nghiên cứu 35

Biểu đồ 3.2 Phân bố giới tính trong mẫu nghiên cứu 37

Biểu đồ 3.3 Phân bố theo nơi cư trú trong mẫu nghiên cứu 37

Biểu đồ 3.4 Tuổi khởi phát trung bình của mẫu nghiên cứu 38

Biểu đồ 3.5 Tiền căn gia đình bệnh mề đay trong mẫu nghiên cứu 39

Biểu đồ 3.6 Thời gian tồn tại thương tổn của bệnh mề đay mạn tính 40

Biểu đồ 3.7 Tình trạng phù mạch của bệnh mề đay mạn tính 40

Biểu đồ 3.8 Thời gian mắc bệnh trung bình trong mẫu nghiên cứu 41

Biểu đồ 3.9 Điểm độ nặng trung bình của bệnh mề đay mạn tính 42

Biểu đồ 3.10 Sự phân bố của vitamin D trong mẫu nghiên cứu 43

Biểu đồ 3.11 Biểu đồ histogram và Q-Q Plot của nồng độ vitamin D huyết thanh trong nhóm bệnh nhân mề đay mạn tính 44

DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cách tiếp cận chẩn đoán mề đay mạn tính 10

Cho đến nay đã có nhiều công trình nghiên cứu về vai trò của vitamin Dtrong các rối loạn liên quan đến dị ứng Nhiều nghiên cứu cho thấy tỉ lệ bệnhnhân có cơ địa dị ứng như hen suyễn, viêm mũi dị ứng và chàm thể tạng cóliên quan đến giảm vitamin D khi so sánh với nhóm chứng [63] Ngày nay cơchế về mối liên quan giữa mề đay mạn tính và vitamin D ngày càng được hiểu

rõ hơn Theo nghiên cứu của tác giả Welsh, vitamin D có vai trò đáng kểtrong phản ứng miễn dịch do nó có những thụ thể chuyên biệt trên tế bào nhậndiện kháng nguyên (Vitamin D receptor: VDR) [81] Ngoài ra, VDR còn hiệndiện ở tế bào sừng, tế bào liên quan đến miễn dịch hệ thống như tế bào T, tếbào B, bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào và tế bào tua gai [67] Từ đócho thấy vitamin D có tác động lớn trong các đáp ứng miễn dịch nguyên phát

và mắc phải, do vậy có thể khẳng định vitamin D có liên quan đến các rốiloạn dị ứng [58] Trong nghiên cứu của Woo, Yung và CS thấy rằng nồng độvitamin D huyết thanh giảm đáng kể ở bệnh nhân mề đay mạn tính so với cácnhóm khác [83] Ngoài ra, nghiên cứu của Rasool, Masoodi và CS cũng chothấy rằng vitamin D thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm mề đay mạn tính, đồng thờiviệc phối hợp vitamin D với kháng histamin và corticosteroid làm cải thiện

đáng kể tình trạng mề đay mạn so với nhóm điều trị không phối hợp vitamin

D [69]

Theo thống kê của bệnh viện Da Liễu Trung Ương từ 2007 đến 2009,

mề đay chiếm 4,1% tổng số bệnh nhân mắc bệnh da Theo thống kê của bệnhviện Da Liễu TP.HCM tỉ lệ bệnh nhân mắc bệnh mề đay đứng hàng thứ 3trong tổng số bệnh nhân đến khám [7] Hiện nay ở Việt Nam, chưa có nghiêncứu nào về mối liên quan giữa vitamin D và bệnh mề đay mạn tính, cũng nhưviệc bổ sung vitamin D trog bệnh mề đay mạn tính ít được quan tâm Vì vậy,

chúng tôi thực hiện đề tài: “Nồng độ vitamin D huyết thanh trên bệnh nhân mề đay mạn tính đến khám tại Bệnh viện Da Liễu Thành Phố Hồ Chí Minh” nhằm hiểu rõ hơn về tình trạng vitamin D trên bệnh mề đay mạn

ở Việt Nam, từ đó đóng góp phần nào trong công cuộc điều trị bệnh này

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT

Xác định mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và đặc điểm lâm sàngcủa bệnh nhân mề đay mạn tính đến khám tại bệnh viện Da Liễu TP.HCM từ01/10/2015 đến 30/04/2016

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT

1 Xác định đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của bệnh nhân mề đay mạntính đến khám tại Bệnh viện Da Liễu TP.HCM từ 01/10/2015 đến 30/04/2016

2 Xác định nồng độ vitamin D trong máu bệnh nhân mề đay mạn tính

3 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D với đặc điểm dịch tễ và lâmsàng của bệnh nhân mề đay mạn tính

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 DỊCH TỂ HỌC MỀ ĐAY

Mề đay là một bệnh phổ biến Các yếu tố tuổi, giới tính, nghề nghiệp,chủng tộc, vùng địa lý, mùa trong năm đều có thể là nguyên nhân dẫn đến sựkhởi phát bệnh [49] Theo nghiên cứu trên một nhóm sinh viên, có khoảng15% đến 20% sinh viên từng mắc bệnh mề đay, trong khi khoảng 1% đến 3%sinh viên đến phòng khám da liễu của bệnh viện ở Vương quốc Anh được ghinhận mề đay Theo dữ liệu từ trung tâm y tế di động quốc tế (NationalAmbulatory Medical Care Survey) từ năm 1990 đến năm 1997 ở Mỹ, phụ nữmắc bệnh mề đay chiếm 69% bệnh nhân đến khám, chủ yếu gồm hai nhómtuổi là từ khi mới sanh đến 9 tuổi và 30-40 tuổi [49]

Khoảng 50% bệnh nhân mề đay mạn tính khỏi bệnh trong 1 năm, 65%trong vòng 3 năm, 85% trong vòng 5 năm [50] Tuy nhiên, theo một thống kê

ở Amsterdam hầu hết bệnh nhân lui bệnh trong vòng 1-3 năm [53]

1.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BỆNH MỀ ĐAY MẠN TÍNH

1.2.1 Định nghĩa [49],[85]

Mề đay là một bệnh được đặc trưng bởi sự xuất hiện của sẩn phù, phùmạch, hoặc cả hai Sẩn phù thường khu trú trong da, được bao quanh bởi mộtquầng hồng ban và có thể kèm theo ngứa, trong một số ít trường hợp có thể cócảm giác bỏng rát Đường kính của chúng thường là vài milimet hoặc có khi

lên đến 6-8 centimet trong trường hợp mề đay lan rộng Sẩn phù biến mất

trong vòng vài giờ, thường là trong vòng 24 giờ Trung tâm của mề đay có thểnhạt màu hơn do sự chèn ép của những mạch máu bị giãn Đối với mề đay,mạch máu bị giãn và tăng tính thấm thành mạch xảy ra ở lớp bì nông và liênquan đến đám rối tĩnh mạch sau mao mạch

Phù mạch có cùng cơ chế sinh bệnh như mề đay nhưng tổn thương ở lớp

bì sâu, mô mỡ dưới da và biểu hiện chủ yếu là sưng nề Lớp da bên trên có thể

đỏ hay bình thường Phù mạch thường biểu hiện đau nhiều hơn ngứa và có thểkéo dài đến 72 giờ

Mề đay được định nghĩa là mạn tính khi có sự xuất hiện của sẩn, mảngphù mỗi ngày hoặc hầu như mỗi ngày trong ít nhất 6 tuần Nguyên nhân cóthể do tác nhân vật lý, nhiễm trùng, tự miễn, vô căn, viêm mạch mề đay [53]

1.2.2 Phân loại

1.2.2.1.Theo European Academy for Allergy and Clinical Immunology (EAACI)/Global Allergy and Asthma European Network (GA 2 LEN)/European Dermatology Forum (EDF)/World Allergy Organization (WAO)

Theo hướng dẫn của European Academy for Allergy and ClinicalImmunology (EAACI)/Global Allergy and Asthma European Network(GA2LEN)/European Dermatology Forum (EDF)/World Allergy Organization(WAO) 2013 thì mề đay được phân loại dựa vào thời gian kéo dài của triệuchứng, tần số và nguyên nhân [85] Mề đay mạn tính được phân thành mề đaymạn tính tự phát (chronic spontaneous urticaria: CSU) và mề đay mạn tính dokích thích (chronic inducible urticaria: CINDU) Kích thích trong CINDU baogồm cả kích thích vật lý và các yếu tố kích thích khác như nước, cholinergic,tiếp xúc Nguyên nhân của CSU có thể do nhiễm trùng, tự miễn và một số làchưa rõ nguyên nhân [85] CSU là dạng phổ biến của mề đay mạn, chiếm hơn75% các trường hợp và ảnh hưởng 0,5-1% dân số [57] Trong một số trườnghợp, bệnh nhân có biểu hiện nhiều hơn một phân nhóm của mề đay (ví dụ nhưCSU kèm với mề đay do kích thích) hoặc có sự chồng lấp của các phân nhómnhỏ trong CINDU, từ đó dễ dẫn đến chẩn đoán nhầm lẫn [57]

 Mề đay mạn tính tự phát (CSU):

Mề đay mạn tính tự phát với sự biểu hiện của sẩn phù đơn độc chiếm50% các trường hợp, sẩn phù phối hợp với phù mạch hiện diện trong khoảng40% trường hợp [57] Một số nhỏ bệnh nhân có thể chỉ biểu hiện sẩn phù đơnđộc [57] Phù mạch có thể gặp ở tay, chân, mắt, má, môi, lưỡi và cổ họng,nhưng không ảnh hưởng đến thanh quản [49].

Trong đa số các trường hợp, CSU thường lui bệnh trong vòng 1-5 năm[57], mặc dù có khoảng 10-20% trường hợp bệnh có thể kéo dài đến 5-10 năm[17],[27], [57] Có trường hợp hiếm, bệnh kéo dài đến 50 năm cũng từngđược báo cáo [57] Một vài báo cáo về mối liên quan giữa thời gian bệnh vàdiễn tiến lâm sàng của bệnh cũng được ghi nhận Ví dụ có mối liên quan đáng

kể giữa độ nặng của bệnh và thời gian bệnh [77] Trong một nghiên cứu kéodài 5 năm trên 145 bệnh nhân CSU ghi nhận hầu hết các trường hợp bệnhđược phân độ nhẹ sẽ khỏi bệnh trong vòng 2 năm (p< 0,0001) [77] Ngượclại, chỉ có 41% các trường hợp CSU trung bình và nặng sẽ lui bệnh trongvòng 2 năm và 30% trường hợp bệnh kéo dài đến 5 năm [77]

 Mề đay mạn tính do kích thích (CINDU):

Mề đay mạn tính do kích thích có thể được kích hoạt bởi các yếu tố khởiphát vật lý bên ngoài như nhiệt độ (mề đay tiếp xúc do lạnh hoặc nhiệt), áplực khu trú duy trì liên tục (mề đay áp lực muộn, dấu da vẽ nổi), do rung (mềđay do rung) và do ánh sáng (mề đay do ánh sáng) [56] Ngoài ra, nó còn cóthể được khởi phát khi thân nhiệt của cơ thể tăng (mề đay cholinergic), hoặchiếm hơn là do nước (mề đay do nước) [56]

♦ Chứng da vẽ nổi: [49],[74]

Da vẽ nổi tức thì:

Da vẽ nổi có triệu chứng là dạng phổ biến nhất của mề đay vật lý Biểuhiện của nó là dưới dạng đường ở những vị trí cào xước hay ở những vị trí masát khác như cổ áo, cổ tay áo Bệnh nhân hầu hết là người trẻ tuổi, họ thường

hay than phiền về triệu chứng ngứa trước khi sẩn phù xuất hiện Nó thườngdiễn tiến xấu đi vào buổi tối và thường có cơn Tổn thương thường tự luitrong vòng vài giờ Không có mối liên quan với bệnh lí hệ thống, dị ứng hoặc

♦ Mề đay do nhiệt khu trú [68]:

Đây là dạng hiếm của mề đay, ngứa và sẩn phù xuất hiện khu trú trongvòng vài phút sau khi tiếp xúc với bất kỳ nguồn nhiệt nào, thường kéo dài 1giờ Triệu chứng có thể xuất hiện khi tiếp xúc nước nóng, đồng thời khi tiếpxúc với ánh sáng mặt trời, nguồn bức xạ nhiệt

Sang thương tập trung nhiều ở nửa trên cơ thể, tuy nhiên có thể ảnhhưởng đến cẳng chân và cánh tay.

♦ Mề đay tiếp xúc:

Mề đay tiếp xúc được định nghĩa là sự phát triển của mề đay ở vị trí tiếpxúc với da hoặc niêm [79], định nghĩa này cũng bao gồm hồng ban do tiếpxúc, và thậm chí chỉ có cảm giác bỏng rát, châm chít mà không có hồng ban

Có hai dạng miễn dịch và không miễn dịch, phụ thuộc vào có liên quanIgE hay không Mề đay tiếp xúc dị ứng có thể thấy ở trẻ em viêm da cơ địa,

do nhạy cảm với dị nguyên của môi trường như cỏ, động vật, thực phẩm, hoặcgăng tay dị ứng với latex Mề đay tiếp xúc không miễn dịch (tức là không dị

ứng) là do tác động trực tiếp của chất gây mề đay trên mạch máu, ví dụ nhưtiếp xúc với axit sorbic và axit benzoic và các loại thực phẩm, aldehydecinamic trong mỹ phẩm, hoặc histamin, acetylcholine và serotonin trong câytầm ma

1.2.2.2 Theo sự thống nhất của Joint Task Force on Practice Parameters (JTFPP), American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI), the American College of Allergy, Asthma & Immunology (ACAAI), the Joint Council of Allergy, Asthma & Immunology

Theo phân loại của các tổ chức ở Mỹ thì mề đay mạn tính được chiathành mề đay mạn tính vô căn (chronic idiopathic urticaria: CIU) và mề đaymạn tính do kích thích Trong đó CIU ở Mỹ tương đồng với CSU ở Châu Âu.Tuy nhiên, theo Châu Âu thì CIU tương đồng với nhóm nguyên nhân chưađược xác định trong CSU [18]

1.2.3 Chẩn đoán

1.2.3.1 Chẩn đoán xác định [37], [51]

Mề đay mạn tính được chẩn đoán lâm sàng dựa trên sự xuất hiện của cácthương tổn mề đay đặc trưng, có hoặc không có phù mạch, hầu hết các ngàytrong tuần, trong khoảng thời gian 6 tuần hoặc lâu hơn

Việc tìm ra yếu tố thúc đẩy như thuốc, thức ăn, tác nhân vật lý, nhiễmtrùng giúp kiểm soát bệnh tốt hơn

SƠ ĐỒ TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN MỀ ĐAY MẠN

Hình 1.1 Cách tiếp cận chẩn đoán mề đay mạn tính

“Nguồn: JEADV 2015, 29(3),3-11”

Chẩn đoán CSU:

Theo khuyến cáo của EAACI/GA2LEN/EDF/WAO, bệnh nhân có khảnăng CSU thì việc đánh giá thường quy nên tập trung vào bệnh sử và các dấuhiệu lâm sàng, hạn chế việc chỉ định xét nghiệm quá mức [85] Các xétnghiêm chẩn đoán thường quy nên giới hạn ở công thức máu, đo tỉ lệ phânđoạn của hồng cầu (erythrocyte sedimentation rate: ESR), C- reative protein(CRP) Trường hợp bệnh nhân với CSU nặng hoặc kéo dài, các xét nghiệm

mở rộng có thể được thực hiện như xét nghiệm về nhiễm trùng (ví dụHelicobacter pylori), skin prick test (SPT), tự kháng thể, autologous serum

skin test (ASST) và sinh thiết da [85].

Chẩn đoán CINDU:

Chẩn đoán CINDU dựa trên xác định CINDU và loại trừ các chẩn đoánphân biệt, nhận diện được yếu tố khởi phát Việc xác định CINDU được thựchiện bởi các kích thích và đánh giá ngưỡng [85]

Một điều quan trọng trong CINDU là thời gian tồn tại của sẩn phù, hầuhết các trường hợp của CINDU sẩn phù kéo dài ≤ 1h, ngoại trừ trường hợp

mề đay tiếp xúc (2h) và mề đay áp lực muộn (24h) [37]

Các test kích thích cho mề đay vật lý [49],[68]:

- Chứng da vẽ nổi được kiểm tra bằng cách vạch nhẹ lên mặt lưng của dabằng cạnh tròn của một que gỗ

- Mề đay áp lực muộn được xác định bằng cách áp một trọng lượng 2,5

kg lên đùi hoặc lưng (sử dụng một thanh có đường kính 1,5 cm), kết quả sẩnphù sờ thấy sau 2-8 giờ

- Kiểm tra kích thích mề đay do cholinergic bao gồm tập thể dục đến khinào đổ mồ hôi trong một môi trường nóng, hoặc ngâm một phần cơ thể trongbồn tắm nước nóng ở 42OC trong 10 phút

- Mề đay do lạnh được xác định bằng cách áp khối băng trong một túinhựa mỏng hoặc găng tay cho đến 20 phút (các cá nhân nhạy cảm có thể phảnứng sau 30 giây)

- Mề đay năng lượng mặt trời với sự phát triển của sẩn phù trong vòngvài phút tiếp xúc với bức xạ tự nhiên hoặc nhân tạo

- Mề đay do nước xác nhận khi có sẩn phù xuất hiện sau khi tắm bồn tắmhoặc vòi hoa sen ở nhiệt độ cơ thể, hoặc áp dưới gạt ướt tại nhiệt độ cơ thểtrong 20 phút

1.2.3.2 Cận lâm sàng

Theo khuyến cáo của EAACI/GA2LEN/EDF/WAO hạn chế việc chỉ định

xét nghiệm quá mức Các xét nghiệm chẩn đoán thường quy nên giới hạn ởcông thức máu, đo tỉ lệ phân đoạn của hồng cầu (ESR), CRP [85] Trườnghợp bệnh nhân với CSU nặng hoặc kéo dài, các xét nghiệm mở rộng có thểđược thực hiện như xét nghiệm về nhiễm trùng (ví dụ Helicobacter pylori),skin prick test (SPT), tự kháng thể, autologous serum skin test (ASST) và sinhthiết da [85].

Trong CINDU, không có xét nghiệm nào được khuyến cáo, ngoại trừcông thức máu, ESR, CRP cho mề đay do lạnh [85]

1.2.3.3 Đánh giá độ nặng của mề đay mạn tính

Theo khuyến cáo của EAACI/GA2LEN/EDF/WAO, công cụ để đánh giá

độ nặng của bệnh và đáp ứng với điều trị trong thực hành lâm sàng làUrticaria Activity Score (UAS), điểm số đánh giá dựa trên độ nặng của triệuchứng ngứa (Itch Severity Score: ISS) và số lượng thương tổn [85],[59].Ngoài ra điểm độ nặng của bệnh còn được đánh giá theo thang điểm UrticariaSeverity Score (USS) và Visual Analogue Score (VAS) [44] Tuy nhiên bảngphân loại theo Breneman và CS vẫn được ưa chuộng và phù hợp với điều kiệnnghiên cứu mà chúng tôi có thể thực hiện [23]

012

0123

0 điểm: không có triệu chứng; 1-4 điểm: mề đay nhẹ; 5-9 điểm: mề đaytrung bình; ≥10 điểm: mề đay nặng

1.2.4 Điều trị

1.2.4.1 Liệu pháp không dùng thuốc [68]

- Tránh tiếp xúc quá lâu, hạn chế bia rượu, đồ cay, tránh chà xát mạnhlên da, tránh dùng một số thuốc (aspirin, NSAID…), mặc quần áo rộng rãi

- Loại bỏ các phụ gia thêm vào và salicylate tự nhiên

- Tăng ngưỡng chịu đựng với các kích vật lý bằng cách lặp lại việc tiếpxúc có thể hữu ích với mề đay do lạnh, mề đay do nhiệt và mề đay do ánhsáng

- Liệu pháp ánh sáng với tia UV hoặc quang hóa trị liệu (PUVA) có thểhữu ích cho một số trường hợp.

1.2.4.2 Liệu pháp dùng thuốc [32]

Hiện nay trên thế giới có hai tổ chức đã đưa những hướng dẫn về quản lý

và điều trị của mề đay mạn tính [18],[85]

 Theo khuyến cáo của EAACI:

Bước 1: Sử dụng kháng histamin thế hệ 2 mớiBước 2: Tăng liều lên 4 lần của kháng histamin thế hệ hệ 2mớiBước 3: Thêm vào Omalizumab hoặc Cyclosporine A hoặc

MontelukastTheo EAACI thì có thể sử dụng corticosteroid ngắn hạn (10 ngày)

 Theo khuyến cáo của Joint Task Force(JTF) :Bước 1: Sử dụng kháng histamin thế hệ 2 đơn trị liệuBước 2:

 Tăng liều kháng histamin thế hệ 2

 Thêm vào một kháng histamin thế hệ 2 khác

 Thêm vào kháng H2

 Thêm vào kháng histamin thế hệ 1vào ban đêmBước 3: Thêm vào kháng histamin mạnh (doxepin, hydroxyzin) ở

liều cho phépBước 4: Thêm vào tác nhân khác như:

 Omalizumab hoặc cyclosporine

 Chất kháng viêm khác, ức chế miễn dịch hoặc sinh họcTheo JTF thì có thể sử dụng corticosteroid ngắn hạn (1-3 tuần)

1.3 SINH BỆNH HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN TRONG MỀ ĐAY MẠN TÍNH [68]

1.3.1 Sinh bệnh học

a) Tế bào mast

Tế bào mast là tế bào đầu tiên bị ảnh hưởng trong mề đay.Tế bào mastđược phân bố hầu hết trong cơ thể, nhưng khác nhau về phenotype và cáchđáp ứng với các kích thích

b) Sự kích thích mất hạt

Sự kết nối giao nhau của hai hoặc nhiều Fc𝜀RI liền kề trên màng tế bàomast sẽ hoạt hóa kênh canxi và các bước phụ thuộc năng lượng dẫn đến sựhòa màng của các túi dự trữ hạt, từ đó phóng thích hạt ra ngoài Phản ứng quámẫn tức thì theo con đường cổ điển liên quan đến sự gắn kết với các IgE đặchiệu bởi tác nhân gây dị ứng Có vài sự kích thích phóng hạt liên quan miễndịch, hoạt động thông qua thụ thể IgE như anti-IgE và kháng thể khángFc𝜀RI Bên cạnh đó còn có sự kích thích không liên quan miễn dịch bao gồmthuốc phiện, độc tố phản vệ C5a, yếu tố tế bào mầm và một số neuropeptide(như chất P) có thể gây ra sự mất hạt tế bào mast bằng cách gắn vào các thụthể chuyên biệt, độc lập với Fc𝜀RI

c) Các chất trung gian tiền viêm

Hạt trong tế bào mast chứa các chất trung gian gây viêm, trong đóhistamin là thành phần quan trọng nhất Một loạt các cytokine đã được chứngminh có trong tế bào mast của người từ các mô khác nhau bao gồm yếu tốhoại tử khối u alpha (Tumor necrosis factor: TNF-α), interleukin (IL) -3, -4, -

5, -6, -8 và -13 và các yếu tố kích thích bạch cầu hạt-đại thực bào(Granulocyte-macrophage colony-Stimulating factor: GM-CSF) Các chất tiềnviêm quan trọng nhất là prostaglandin (PG) D2 và leukotriences (LT) C4, D4

của tế bào mast gắn kết với các thụ thể tĩnh mạch sau mao mạch trong da, dẫnđến giãn mao mạch và tăng tính thấm với protein trọng lượng phân tử lớn nhưalbumin và globulin miễn dịch Thêm vào đó là sự điều hòa quá mức của cácphân tử kết dính trên tế bào nội mô, qua đó thúc đẩy sự di chuyển các tế bàoviêm từ máu vào các tổn thương mề đay.

e) Các chất trong máu

Tự kháng thể

Tầm quan trọng của tự kháng thể trong máu ngày càng được công nhậntrong nhiều thập kỷ qua Tự kháng thể IgG đã được phát hiện trong 30-50%huyết thanh của bệnh nhân mề đay mạn tính thông thường trong các thử

nghiệm in vitro Chức năng của tự kháng thể IgG là gây phóng thích histamin

(và các hóa chất trung gian khác) từ tế bào mast và basophils Nhiều nghiêncứu cho thấy tự kháng thể có hai dạng hoạt động Nó có thể cạnh tranh với vịtrí gắn của IgE thông qua việc gắn vào α2 Trái lại, tự kháng thể không cạnhtranh với IgE khi nó gắn vào đầu tận α1 Khoảng 10% bệnh nhân với mề đaymạn tính thông thường có tự kháng thể trực tiếp chống lại phần Fc của chínhIgE Khi tự kháng thể gắn kết với tế bào mast thành công sẽ hoạt hóa bổ thểvới thế hệ C5a độc tố phản vệ, tạo thuận lợi cho quá trình mất hạt nhiều hơn.Bên cạnh đó còn nhiều yếu tố gây hoạt hóa tế bào mast cùng tồn tại trong mềđay là: không IgG “mast-cell specific factor” đã được mô tả, mặc dù đặc tínhchưa được biết rõ Hiện chưa có bằng chứng nào chứng tỏ các cytokine có thểgây mất hạt tế bào mast trong mề đay

Bạch cầu:

Vai trò của bạch cầu trong máu ngoại vi đối với sinh bệnh học của mềđay ngày càng được chứng minh Basophils trong máu thường kém đáp ứngvới sự kích thích của kháng thể IgE, có thể thông qua cơ chế giải mẫn cảm vàgiảm số lượng của tế bào này Bằng chứng là basophils tập hợp ở các sẩn của

mề đay và có thể duy trì phản ứng viêm bằng cách phóng thích histamin vàcác chất trung gian khác, tương tự như pha muộn của phản ứng quá mẫn tứcthì Số lượng của bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính và lympho bào trongmáu bình thường, tuy nhiên chúng thường xuất hiện ở mẫu sinh thiết của sẩnphù tự phát Bạch cầu ái toan có thể góp phần vào sự tồn tại dai dẳng của sẩnphù bằng cách tạo ra các leukotriene C4, D4, E4 (LTC4, LTD4, LTE4) và giảiphóng các hạt protein độc hại, bao gồm protein chính căn bản, có thể phóngthích histamin từ basophil Chức năng của bạch cầu đa nhân trung tính và tếbào lympho trong mề đay vẫn chưa được biết rõ.

Thần kinh

Chất P và các neuropeptide khác gây phóng thích histamin từ tế bào mast

có thể gây sẩn phù và đỏ da phản ứng in vitro Polypeptide gây vận mạch ruộttạo ra phản ứng sẩn phù lớn hơn khi so sánh với test da bằng neuropeptide,nhưng sự liên quan này chưa chắc chắn

f) Cơ chế của mề đay:

Mề đay phụ thuộc tế bào mast

IgE có liên quan đến sinh bệnh học của da vẽ nổi, mề đay do lạnh và mềđay ánh sáng, nhưng bằng cách nào nó làm cho tế bào mast trở nên nhạy cảmhơn với các kích thích vật lý vẫn chưa được hiểu rõ Có nhiều ý kiến cho rằng

có thể do sự hình thành của các kháng nguyên mới, sự phóng thích củaneuropeptide và có thể do sự phóng thích các chất trung gian tiểu cầu như yếu

tố hoạt hóa tiểu cầu, yếu tố IV

Khởi nguồn sẩn phù của mề đay thông thường chưa được biết rõ ràng,tuy nhiên, nó có liên quan đến hiện tượng rò rỉ huyết thanh do các yếu tố tạichổ như nhiệt độ hoặc áp suất, tạo ra sự thoát mạch của tự kháng thể, dẫn đến

sự mất hạt của các tế bào mast và các đáp ứng mề đay tiếp theo Một thuyếtphổ biến là giả dị ứng nguyên thức ăn và thuốc có thể gây ra mề đay thông

qua sự biến đổi acid arachidonic thành leukotrience Làm thế nào điều nàydẫn đến mề đay vẫn chưa rõ, nhưng nó được biết rằng LTC4, LTD4 và LTE4gây sẩn phù khi tiêm trong da, do phản ứng trực tiếp vào các mạch máu nhỏ.

Có một số bằng chứng cho thấy PGD2 và PGE2 gây ức chế sự mất hạt của tếbào mast Aspirin làm trầm trọng thêm mề đay trong khoảng 30% bệnh nhânbệnh mạn tính

Mề đay không phụ thuộc tế bào mast

Có một vài trường hợp được công nhận mề đay hay phù mạch không liênquan đến tế bào mast Điều này cần được xem xét đặc biệt vì quản lí và tiênlượng bệnh khác nhau

Thiếu hụt C1 inh thường do di truyền, nhưng cũng có thể do mắc phải.Phù mạch di truyền là do đột biến một bản sao của gen cấu trúc mã hóa choC1 inh, kết quả là làm giảm số lượng C1 inh (85% trường hợp, type 1) hoặclàm giảm chức năng C1 inh (15% trường hợp, type 2)

Các thuốc ức chế men chuyển-angiotensin gây ra mề đay được cho là kếtquả của sự ức chế kinase nội sinh, mặc dù bằng chứng trực tiếp về điều nàycòn thiếu Nó thường xuất hiện với phù mạch và có thể đe dọa tính mạng

1.3.2 Các yếu tố liên quan trong mề đay mạn tính [20]

1.3.2.3 Hít dị nguyên

Cỏ, phấn hoa, bào tử nấm mốc, bụi nhà, khói thuốc lá có thể liên quan

gây nên mề đay cấp tính hoặc mạn.Có kèm hoặc không có triệu chứng đường

hô hấp Tuy nhiên, những trưởng hợp này rất hiếm

1.3.2.4 Nhiễm trùng

Tình trạng nhiễm trùng có thể làm nặng lên mề đay mạn tính đang cónhư nhiễm trùng răng miệng, viêm xoang, nhiễm trùng đường tiết niệu, túimật Ngoài ra, H pylori trong dạ dày, nhiễm candida, nhiễm kí sinh trùngđường ruột, nhiễm giun sán (Ancylostoma, Strongyloides, Toxocara canis)cũng được ghi nhận

Việc điều trị nhiễm trùng không làm cải thiện bệnh mề đay, nhưng nhìnchung nhiễm trùng là nguyên nhân hiếm gặp của mề đay mạn tính

1.3.2.5 Thuốc

Salicylate và các NSAIDs khác như diclofenac làm trầm trọng thêm bệnh

mề đay sẵn có [11] Tỉ lệ bệnh nhân bị nổi mề đay nặng lên do dùng aspirin(acetylsalicylic acid) dao động từ 20-30% trong các nghiên cứu khác nhaunhưng các phản ứng này không ảnh hưởng đến tính mạng [52] Thuốc ức chếmen chuyển có thể gây phù mạch

1.3.2.7 Kinh nguyệt và thai kỳ

Mề đay có thể xảy ra ở phụ nữ mang thai tuy nhiên vẫn chưa rõ mối liên

quan Ngoài ra, mề đay có thể trở nên nặng nề hơn trước kỳ kinh nguyệt.

1.3.2.8 Stress

Yếu tố tâm lí cũng đóng góp phần lớn, vì các đợt bùng phát của mề đay

có thể xảy ra tại thời điểm căng thẳng tâm lí Các nghiên cứu cho thấy trầmcảm, lo lắng liên quan đến mề đay mạn tính [38]

1.4 TỔNG QUAN VITAMIN D

1.4.1 Giới thiệu sơ lược về vitamin D

Trước đây vitamin D được biết đến như một loại hocmon, có liên quanđến chuyển hóa muối khoáng và duy trì bộ xương chắc khỏe Vitamin D làmtăng cường hấp thu canxi và phosphor từ ruột

Vitamin D là một nhóm các secosteroid tan được trong chất béo, có chứcnăng làm tăng cường khả năng hấp thu canxi và phosphat ở đường ruột Ởngười, các hợp chất quan trọng nhất trong nhóm này là vitamin D3 (còn đượcgọi là cholecalciferol) và vitamin D2 (ergocalciferol) [39] Cholecalciferol vàergocalciferol có thể đưa vào cơ thể qua việc ăn uống và các biện pháp bổsung [43] Cơ thể cũng có thể tổng hợp vitamin D (đặc biệt là cholecalciferol)

ở da, từ cholesterol, khi da được tiếp xúc đủ với ánh nắng mặt trời

Trong suốt những thập kỷ qua, vai trò của vitamin D đối với cơ thể ngàycàng được hiểu rõ hơn thông qua việc phát hiện các thụ thể của vitamin D vàenzym hoạt hóa nó 1-α hydroxylase trên nhiều loại tế bào trong cơ thể nhưtụy, ruột, tiền liệt tuyến và các tế bào trong hệ miễn dịch [15] Do đó, vitamin

D không chỉ ảnh hưởng trên xương và chuyển hóa muối khoáng, nó còn cóvai trò trong điều hòa miễn dịch [9] Thiếu hụt vitamin D có thể gây ra cácbệnh như còi xương ở trẻ nhỏ và loãng xương ở người già Ngoài ra, sự thiếuhụt vitamin D này còn có liên quan đến bệnh tim mạch, viêm đường ruột, rốiloạn tự miễn và một vài loại ung thư [40]

1.4.2 Nguồn cung cấp vitamin D

Vitamin D có thể đến từ 3 nguồn chính gồm: dinh dưỡng, tự tổng hợpnội sinh phụ thuộc UVB và các biện pháp bổ sung Do đó, vitamin D cungcấp cho mỗi cá nhân phụ thuộc vào chế độ dinh dưỡng của cá nhân đó vàchiến lược bổ sung của mỗi quốc gia Tuy nhiên, một nghiên cứu với quy môtoàn cầu thấy rằng chỉ 6-47% vitamin D nhận vào có thể do cung cấp qua chế

độ ăn [25] Từ đó cho thấy rằng nguồn vitamin D chính yếu phụ thuộc vàoviệc tự tổng hợp nội sinh, bị ảnh hưởng bởi gen, vĩ tuyến, màu da, và chế độsinh hoạt hàng ngày như sử dụng kem chống nắng và trang phục [80]

1.4.3 Tổng hợp và chuyển hóa vitamin D

Vitamin D3 (cholecalciferol) được tạo ra thông qua quá trình quang hóatrong da từ 7-dehydrocholesterol Cholecalciferol là dạng bất hoạt về mặt sinhhọc và ngay lập tức gắn với protein gắn với vitamin D hoặc albumin Sau đó,

nó được đưa vào hệ tuần hoàn và được hydroxyl hóa tại gan nhờ men hydroxylase, kết quả là tạo ra sản phẩm bất hoạt 25-hydroxyvitamin D-25(OH)D- đây là dạng chuyển hóa chính yếu của vitamin D trong tuần hoàn

25-và là dạng thường được xét nghiệm để đánh giá vitamin D trong cơ thể người[60] Tại thận, 25(OH)D lại được chuyển thành phức hợp có hoạt tính sinhhọc trong hệ tuần hoàn là calcitriol (1,25(OH)2D) bởi enzyme 1-α-hydroxylase (CYP27B1) dưới sự kiểm soát chặt chẽ của hormone cận giáp vàyếu tố tăng sinh nguyên bào sợi (FGF-23)

Nồng độ calcitriol được điều hòa chặt chẽ qua cơ chế điều hòa ngược âmtính tại thận, bao gồm sự ức chế của CYP27B1 khi nồng độ của calcitriol vàyếu tố tăng sinh nguyên bào sợi 23 (FGF 23) cao và sự kích thích của enzymeCYP24A1 (24-hydroxylase) nhằm chuyển hóa calcitriol thành dạng bất hoạt,dạng tan được trong nước, acid calcitroic, sau đó sẽ được bài tiết ra ngoài theođường mật Nồng độ của calcitriol trong hệ tuần hoàn được quyết định chínhyếu bởi hoạt động CYP27B ở thận

Tổng hợp calcitriol tăng khi nồng độ hormon cận giáp (Parathyroidhormone: PTH) tăng để đáp ứng với nồng độ calci thấp Khi PTH tăng sẽ kíchthích hoạt tính men CYP27B1 làm tăng tổng hợp 1,25(OH)2D tại thận, làmtăng hấp thu canxi ở ruột, huy động canxi ở xương Mặt khác, giảm phosphormáu cũng sẽ kích thích hoạt tính men CYP27B1 Một số hormon prolactin,

GH, oestrogen, insulin và calcitonin cũng kích thích tổng hợp 1,25(OH)2D

1.4.4 Thiếu vitamin D

1.4.4.1 Nguyên nhân thiếu vitamin D [42],[40],[71]

Nguyên nhân chính gây thiếu vitamin D là tiếp xúc không đủ với ánhsáng mặt trời Kem chống nắng có chỉ số spf 30 làm giảm tổng hợp vitamin D

ở da hơn 95% Người có da sậm màu cần tiếp xúc với ánh nắng nhiều hơn bađến năm lần để tổng hợp cùng lượng vitamin D so với người có da sáng màu

Có mối liên quan nghịch giữa nồng độ vitamin D và chỉ số khối cơ thể Ngoài

ra, sự thiếu hụt vitamin D có thể gặp ở bệnh nhân có hội chứng kém hấp thu,bệnh nhân có hội chứng thận hư, bệnh u lympho bào, cường tuyến cận giápnguyên phát Bên cạnh đó, việc sử dụng một số thuốc cũng có thể gây nguy

cơ thiếu vitamin D như thuốc chống co giật, thuốc điều trị HIV/AIDS

1.4.4.2 Biến chứng do thiếu vitamin D

 Thiếu hụt vitamin D và chuyển hóa canxi, phosphor, xương trong

cơ thể [40] :

Nếu không có vitamin D, chỉ 10-15% calcium và 60% phosphor đượchấp thụ Khi vitamin D bị thiếu hụt, tuyến cận giáp tăng cường hoạt động đểduy trì nồng độ calcium ở mức bình thường, từ đó có thể gây ra cường tuyếncận giáp thứ phát Tăng PTH dẫn đến tăng hoạt động hủy xương, tạo ra các ổsuy yếu trong xương, giảm mật độ khoáng của xương, làm mềm xương, loãngxương Đồng thời PTH tăng cũng làm tăng đào thải phosphor qua nước tiểu,làm cho nồng độ phosphor trong máu ở mức bình thường hoặc thấp Điều này

dẫn đến thiếu canxi, phosphor và gây ra thiếu khoáng chất trong xương Sựthiếu khoáng chất trong xương ở trẻ em làm bất hình thành xương, gọi là còixương Ở người lớn, các dĩa đầu xương không còn, và có đủ khoáng chấttrong xương để ngăn ngừa dị tật xương nên thiếu vitamin D gây ra loãngxương.

 Thiếu hụt vitamin D và sức cơ

Thiếu vitamin D gây nên tình trạng yếu cơ vì hệ cơ xương cũng có thụthể cho vitamin D [19],[40]

 Thiếu hụt vitamin D và khả năng gây ung thư

Thiếu hụt vitamin D có thể làm gia tăng nguy cơ ung thư đại tràng, ungthư tuyến tiền liệt, và ung thư vú [41],[47],[64]

 Thiếu hụt vitamin D và bệnh đái tháo đường

Sống ở vĩ độ cao hơn tăng nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường type 1 và 2[66]

 Thiếu hụt vitamin D và bệnh tim mạch

Sống ở vùng có vĩ độ cao hơn làm tăng nguy cơ tăng huyết áp và bệnhtim mạch [10]

 Thiếu hụt vitamin D và bệnh tâm thần phân liệt, trầm cảm

Thiếu hụt vitamin D có thể làm tăng tần suất mắc bệnh tâm thần phânliệt, trầm cảm [22]

 Thiếu hụt vitamin D và chức năng phổi

Thiếu hụt vitamin D có thể đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh họccủa bệnh hen suyễn và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [76]

1.4.5 Định lượng nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết thanh

Hai dạng quan trọng nhất của vitamin D là vitamin D3 và vitamin D2.Xét nghiệm vitamin D là xét nghiệm định lượng chất chuyển hóa 25-hydroxyvitamin D 25-hydroxyvitamin D là dạng lưu hành chủ yếu của

vitamin D trong cơ thể và là chỉ điểm tốt nhất tình trạng tổng quát của vitamin

D bởi vì số đo này phản ánh tổng hợp vitamin D từ nguồn thức ăn, tiếp xúcánh sáng mặt trời, cũng như sự biến đổi vitamin D từ dự trữ mỡ trong gan.Phân loại của Holick (2007): Nồng độ 25(OH)D

 ≤ 20 ng/ml: thiếu vitamin D nhiều

 20-29 ng/ml: không đủ vitamin D

 ≥30 ng/ml: đủ vitamin DHiện nay trên thế giới có một số phương pháp được sử dụng để xác địnhnồng độ vitamin D trong huyết thanh

 Phương pháp miễn dịch phóng xạ

 Phương pháp miễn dịch hóa huỳnh quang

 Sắc ký lỏng cao ápPhương pháp sắc ký lỏng cao áp chính xác nhất nhưng tốn kém, phươngpháp miễn dịch phóng xạ độc hại Do vậy, phương pháp miễn dịch hóa huỳnhquang được sử dụng phổ biến nhất

Trong nghiên cứu này, chúng tôi định lượng nồng độ vitamin D huyếtthanh bằng kỹ thuật xét nghiệm miễn dịch điện hóa huỳnh quang (ECLIA)qua sử dụng hệ thống Roche Elecsys 10100/201 (Roche Diagnosis Elecsys)

Kỹ thuật này có thể xác định nồng độ 25(OH)D trong giới hạn 4-100 ng/ml(10-250 nmol/l) Độ nhạy của xét nghiệm là 1,5 ng/ml với hệ số biến thiên5,6% ở liều lượng 15,9 ng/ml và 11,6% ở liều lượng 58,9 ng/ml Hệ số biếnthiên giữa các xét nghiệm (interassay CV) dao động từ 9 đến khoảng 12%.Nồng độ vitamin D được quy định là nanograms trong một mililit(ng/ml) hoặc nanomoles mỗi lít (nmol/l), trong đó 0,4 ng/ml = 1nmol/l

1.4.6 Vitamin D và miễn dịch

1.4.6.1 Vitamin D và hệ miễn dịch bẩm sinh hay miễn dịch tự nhiên:

Đối với đáp ứng miễn dịch bẩm sinh, 1,25(OH)2D gắn với thụ thể

vitamin D (VDR) có mặt trên tế bào, từ đó làm tăng hoạt động của tế bào giết

tự nhiên và tăng cường hoạt động thực bào của đại thực bào Bên cạnh tăngkhả năng hóa ứng động và thực bào của tế bào miễn dịch bẩm sinh [14], phứchợp của calcitriol, VDR, and thụ thể retinoid X tác động trực tiếp lên sự saochép chuỗi peptides kháng khuẩn như defensin β2 (DEFB) và cathelicidin(hCAP18)[82]

Nồng độ thấp của calcitriol ở những bệnh nhân bị suy thận giai đoạn cuốiliên quan đến tỉ lệ tử vong cao khi bị nhiễm trùng nặng [35], và giảm nồng độ25(OH)D huyết thanh tương ứng với các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp trênbao gồm cúm [26], bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [29]và bệnh hen suyễn [31].Bên cạnh việc trực tiếp chống lại vi khuẩn, hiệu quả điều hòa miễn dịchcủa vitamin D còn diễn ra trên monocytes và các tế bào hiện diện khángnguyên bẩm sinh khác, đặc biệt là tế bào tua gai

1.4.6.2 Vitamin D và miễn dịch mắc phải:

Trong tế bào B, calcitriol có hiệu quả chống lại sự tăng sinh như ức chế

sự biệt hóa, sinh sản, khởi động quá trình chết theo chương trình và giảm sảnsinh globulin miễn dịch thông qua việc gián tiếp loại bỏ tế bào T helper (Th).Những nghiên cứu gần đây kết luận rằng calcitriol cũng có hiệu quả trực tiếptrên sự hằng định nội môi tế bào B bao gồm ức chế sự sản sinh tế bào nhớ vàplasma cũng như kích hoạt quá trình chết tự nhiên của những tế bào B sảnsinh ra globulin miễn dịch [61] Việc kiểm soát sự hoạt động cũng như sinhsản tế bào B có thể góp phần quan trọng trong các bệnh lí tự miễn

Một dạng tế bào quan trọng khác trong miễn dịch mắc phải là T cell,cũng được biết đến như là một tác nhân đích quan trọng của nhiều dạngvitamin D khác nhau Trong những bài tổng hợp gần đây có đưa ra 4 cơ chếtác động chính của vitamin D trên tế bào T:

 Tác động trực tiếp của calcitriol hệ thống trên tế bào T

 Tác động trực tiếp của calcitriol trên tế bào T sau khi 25(OH)Dđược biến đổi thành calcitriol bởi tế bào T

 Tác động trực tiếp của calcitriol trên tế bào T sau khi 25(OH)Dđược biến đổi thành calcitriol bởi tế bào đơn nhân hay tế bào tuagai

 Hiệu quả gián tiếp của calcitriol trên tế bào T thông qua tế bàotrình diện kháng nguyên

Trong nguyên lí, sự tiếp xúc với vitamin D sẽ dẫn đến việc chuyển từmột yếu tố tiền viêm thành một dạng dung nạp miễn dịch, kết quả tạo ra hiệuquả thay đổi trên các phân nhóm tế bào T: calcitriol ức chế sự tăng sinh, biệthóa tế bào Th và điều hòa sản xuất cytokine Đặc biệt hơn, điều trị tế bào Tvới calcitriol và đồng phân của nó có thể làm ức chế sự bài tiết các chất tiềnviêm Th1 (IL2, interferon-γ, yếu tố hoại tử u α), Th9 (IL9) và Th22 (IL22)[58] nhưng tăng cường các sản phẩm kháng viêm cytokines Th2 (IL3, IL4,IL5, IL10) Tế bào Th17 sản sinh ra IL17 cũng bị ảnh hưởng bởi vitamin D.Việc ức chế hoạt động Th17 dường như đóng vai trò chính yếu trong điều trịcác bệnh lí tự miễn như đái tháo đường không béo phì trên chuột [65] Gầnđây, calcitriol được phát hiện ức chế trực tiếp lên sự tạo thành IL17 trong giaiđoạn sao mã và tăng cường sự tiếp xúc của tế bào T với calcitriol, từ đó làmgiảm nồng độ của IL17, interferon-γ and IL21[45]

Một nghiên cứu tương tự cũng ghi nhận rằng có một sự thay đổi hướng

về một hiện tượng dung nạp miễn dịch, bao gồm sự tăng biểu hiện của genchịu trách nhiệm cho việc điều hòa tế bào T (Tregs) Hoạt động của Tregs là

ức chế các đáp ứng tiền viêm và ngăn ngừa các phản ứng quá mức hoặc cácphản ứng tự miễn Tregs có thể được cảm ứng và kích thích bởi vitamin Dbằng 2 con đường [13]

 Gián tiếp, thông qua tế bào nhận diện kháng nguyên, bao gồm

nhóm tế bào tua gai, do đó làm giảm khả năng trình diệnkháng nguyên.

 Trực tiếp, thông qua hoạt động của calcitriol hệ thống hoặc sựchuyển đổi 25(OH)D thành calcitriol bởi chính Tregs

và các bệnh lí viêm của đường ruột (Inflammatory bowel disease: IBD) [12].Những phân tích mang tính hệ thống gần đây từ 219 ấn phẩm đã kết luậnrằng vitamin D dường như đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa cácbệnh lí tự miễn

1.5 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ VITAMIN D VÀ BỆNH MỀ ĐAY MẠN TÍNH

Theo nghiên cứu của Woo, Yung, Koo trên 72 bệnh nhân mề đay mạntính, 26 bệnh nhân với mề đay cấp tính, 26 bệnh nhân viêm da cơ địa và 72người khỏe mạnh tại Viện Da Liễu, bệnh viện Đại Học EULJI trong khoảngthời gian 1 năm tính từ tháng 12/2013 đến tháng 10/2014 Qua nghiên cứu, tácgiả ghi nhận nồng độ vitamin D huyết thanh giảm có ý nghĩa ở nhóm bệnhnhân mề đay mạn tính (11,86 ± 7,16 ng/ml) khi so sánh với nhóm bệnh nhân

mề đay cấp tính (14,12 ± 5,56 ng/ml, p=0,024), nhóm viêm da cơ địa (16,12 ±8,09 ng/ml, p=0,008) và nhóm người khỏe mạnh (20,77 ± 9,74 ng/ml, p<

0,001) Trong đó, có 10 bệnh nhân lúc đầu được chẩn đoán mề đay cấp tính

và tất cả đều có nồng độ vitamin D ở mức thấp thì có đến 5 bệnh nhân (50%)triệu chứng mề đay kéo dài hơn 6 tuần Do đó, họ đã được phân nhóm lại Đểđánh giá phân nhóm vitamin D, người tham gia nghiên cứu được chia thành 4nhóm dựa trên nồng độ vitamin D: nhóm vitamin D rất thấp (<10 ng/ml),nhóm thiếu hụt vitamin D (<20 ng/ml), nhóm gần đủ vitamin D (20-29ng/ml), và nhóm đủ vitamin D (≥30 ng/ml) Trong nhóm bệnh nhân mề đaymạn tính, 35 người (49%) được xếp vào nhóm có nồng độ vitamin D ở mứcrất thấp, 28 bệnh nhân (39%) được xếp vào nhóm thiếu hụt vitamin D, 7 bệnhnhân (10%) được xếp vào nhóm gần đủ vitamin D, và 2 bệnh nhân (2%) có đủvitamin D Trong nhóm những người khỏe mạnh, 5 người (8%) có giảmvitamin D ở mức rất thấp, 32 người (45%) có thiếu hụt vitamin D, 20 người(27%) có vitamin D gần đủ và 15 người (20%) có đủ vitamin D Bên cạnh đó,

sự thiếu hụt vitamin D đáng kể cũng tập trung ở nhóm bệnh nhân mề đay mạntính khi so sánh với nhóm mề đay cấp tính (26%)(p=0,002), viêm da cơ địa(28%)(p<0,004)

Theo nghiên cứu của Grzanka, Machura, Mazur, Misiolek, Jochem,Kasperski, và CS (2014) trên mối liên quan của vitamin D và tình trạng viêm

ở bệnh nhân mề đay mạn tính tự phát (CSU) ghi nhận có giảm vitamin D ởnhóm CSU Nghiên cứu được tiến hành trên 35 bệnh nhân CSU (tuổi trungbình là 35, nhỏ nhất là 22, lớn nhất là 51) và 33 người khỏe mạnh tương đồng

về độ tuổi, giới tính, cân nặng so với nhóm CSU Qua nghiên cứu tác giả ghinhận nồng độ vitamin D giảm có ý nghĩa ở nhóm CSU so với nhóm chứng(trung bình: 26 so với 31,1 ng/ml, p=0,017) Trong nhóm CSU, 1 bệnh nhân(2,9%) được xếp vào nhóm thiếu vitamin D nặng (<10 ng/ml), 11 bệnh nhân(31,4%) được xếp vào nhóm có thiếu hụt vitamin D (<20 ng/ml), 11 bệnhnhân (31,4%) là có vitamin D gần đủ (20-29 ng/ml) Trong nhóm người khỏe

mạnh, không có ai được phân vào nhóm thiếu vitamin D nặng, 2 người (6%)

có thiếu hụt vitamin D, 33 người (39,4%) có vitamin D gần đủ [36]

Đầu năm 2014 đã có báo cáo của Rorie và CS về vai trò của vitamin Dđối với bệnh mề đay mạn tính trong một nghiên cứu mù đôi, có nhóm chứng

Có tổng cộng 42 đối tượng tham gia với bệnh mề đay mạn tính có hoặc không

có sự thiếu hụt vitamin D so với mức căn bản, được cung cấp vitamin D3 liềucao (4000 IU) hoặc liều thấp (600 IU) mỗi ngày trong vòng 12 tuần Vào lúcbắt đầu thử nghiệm, tất cả các đối tượng đều sử dụng liệu pháp phối hợp 3loại thuốc là ranitidin, montelukast và liều cao của cetirizin Triệu chứng của

mề đay được ghi nhận vào tuần thứ 1, 6 và 12 Có giảm 33% trong tổng sốđiểm đánh giá mức độ nặng của mề đay (USS) vào thời điểm 1 tuần ở cả 2nhóm Có sự giảm đáng kể (40%) trong tổng số USS đối với nhóm sử dụngvitamin D liều cao vào tuần thứ 12 Thêm vào đó là sự cải thiện triệu chứngngứa cũng như xuất hiện sẩn phù trong ngày khi sử dụng vitamin D liều cao[70]

Nghiên cứu của Rasool, Masoodi và CS (2015) trên 192 bệnh nhân mềđay mạn tính và 130 người tình nguyện khỏe mạnh 192 người mắc mề đaymạn tính được chia làm 3 nhóm: nhóm chỉ nhận vitamin D3 đơn độc hoặcnhóm có vitamin D kết hợp với kháng histamin hay corticosteroid hệ thốnghoặc nhóm kết hợp cả 3 phương pháp vitamin D, kháng histamin vàcorticosteroid Nhóm 130 người tình nguyện chỉ được theo dõi, không có bất

kỳ sự can thiệp nào Kết quả cho thấy rằng vitamin D thấp hơn ở nhóm mềđay mạn tính và việc phối hợp vitamin D với kháng histamin và corticosteroidlàm cải thiện đáng kể tình trạng mề đay mạn [69]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU:

Nghiên cứu hàng loạt ca

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU:

2.3.1 Tiêu chuẩn nhận vào:

Bệnh nhân đến khám và điều trị tại bệnh viện Da Liễu TP.HCM từ01/10/2015 đến 31/04/2016 thỏa các điều kiện sau:

• Đồng ý tham gia nghiên cứu

• Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên

• Bệnh nhân được chẩn đoán mề đay mạn tính dựa trên lâm sàng: sẩnphù, xuất hiện nhanh và mất đi nhanh chóng, ngứa, có thể có hay không cóphù mạch kèm theo, xảy ra mỗi ngày hay hầu như các ngày trong tuần, kéodài ít nhất là 6 tuần

2.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ

• Phụ nữ mang thai và cho con bú

• Bệnh nhân đã được điều trị vitamin D, dẫn xuất của vitamin D, canxitheo đường toàn thân và tại chổ trong vòng 1 tháng trước khi làm nghiên cứu

• Bệnh nhân có sử dụng corticoide đường uống hoặc tiêm, sử dụng thuốc