Giá trị tiên lượng ngắn hạn của thể tích tiểu cầu trung bình trong nhồi máu cơ tim cấp

sản, cấu trúc bào tương bên trong là các yếu tố giúp tiểu cầu hoạt động như làa phân tử actin và myosin tương tự như những phân tử co thắt giống như ởtế bào cơ, còn có những protein co t

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHÙNG XUÂN ĐỒNG

GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG NGẮN HẠN CỦA THỂ TÍCH TIỂU CẦU TRUNG BÌNH TRONG NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH- NĂM 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHÙNG XUÂN ĐỒNG

GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG NGẮN HẠN CỦA THỂ TÍCH TIỂU CẦU TRUNG BÌNH TRONG NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Mã số: 60720140

GVHD: TS.BS ĐINH HIẾU NHÂN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH- NĂM 2019

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệunêu trong luận văn là trung thực, chưa từng công bố trong bất kỳ công trìnhnào khác

Phùng Xuân Đồng

BẢNG VIẾT TẮT

ADP Adenosine diphosphate

ATP Adenosine triphosphate

BNP Brain natriuretic peptide

BMI Body mass index Chỉ số khối cơ thểCRP C creative proteine

ESC European Society of Cardiology Hội tim mạch Châu

ÂuEGF Endothelial growth factor Yếu tố phát triển

nội môGFR Glomerular filtration rate Độ lọc cầu thậnGMP Guanidine monophosphate

GP Glycoproteine

GRACE Global Registry of Acute Coronary

EventsHbA1C Hemoglobin A1 C

HDL High density lipoprotein

HMWK High-molecular-weight kininogen

Ig Immunoglobulin

KDIGO Kidney disease improving global

LDL Low density lipoprotein

MPV Mean platelet volume Thể tích tiểu cầu

trung bìnhMPV/TC Mean platelet volume/ tiểu cầu Thể tích tiểu cầu

trung bình/số lượngtiểu cầu

NMCT Nhồi máu cơ tim

PAI-1 Plasminogen activator inhibitor-1

PCI Percutanuos coronay intervention Can thiệp động

mạch vành qua daPDCI Platelet-derived collagenase inhibitor

PDGF Platelet-derived growth factor

PECAM-1 Platelet–endothelial cell adhesion

molecule-1PF4 Platelet factor 4 Yếu tố 4 tiểu cầuPSGL-1 P-selectin glycoprotein ligand-1

TAX2 Thromboxane A2

TGF-β Transforming growth factor-β

TSP Thrombospondin

VEGF/VPF Vascular endothelial growth

factor/vascular permeability factor

Yếu tố phát triểnnội mô/ Yếu tốthấm mạch máuVWF von Willebrand factor Yếu tố von

Willebrand

DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 :Chất chứa trong hạt đặc 9 Bảng 2.2: Các hạt chứa trong hạt α 10 Bảng 3.3 Các đặc điểm về tuổi và chỉ số khối cơ thể của dân số nghiên cứu 46 Bảng 3.4 Các đặc điểm về tiền căn bệnh lý dân số nghiên cứu 47 Bảng 3.5 Các xét nghiệm trong nghiên cứu 49 Bảng 3.6 Tần suất các biến chứng trong nghiên cứu 51 Bảng 3.7 Phân bố biến chứng trong thời gian nằm viện và trong thời gian

nghiên cứu 52

Bảng 3.8 Sự thay đổi của thể tích tiểu cầu trung bình trong dân số nghiên

cứu 52

Bảng 3.9 So sánh các giá trị về tuổi và chỉ số khối cơ thể theo các chỉ số thể

tiểu cầu trung bình 53

Bảng 3.10 So sánh MPV và các yếu tố nguy cơ tim mạch 54 Bảng 3.12 So sánh các giá trị về tuổi và chỉ số khối cơ thể theo các chỉ số tỷ

Bảng 3.15 So sánh nhóm bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên và

nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên theo các chỉ số tỷ số MPV/TC 58

Bảng 3.16 So sánh các chỉ số xét nghiệm theo các trị số của thể tích tiểu cầu

trung bình 59

Bảng 3.17 So sánh MPV với các biến chứng trong thời gian nằm viện 60 Bảng 3 18 So sánh MPV/TC với các biến chứng trong thời gian nằm viện 61 Bảng 3.19 So sánh MPV với các biến chứng trong thời gian nghiên cứu 62 Bảng 3.20 So sánh MPV/TC với các biến chứng trong thời gian nghiên cứu 62 Bảng 4.21 So sánh về giới tính trong các nghiên cứu 64 Bảng 4.22 So sánh tỷ lệ các yếu tố tiền căn trong các nghiên cứu 67

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1: Tiểu cầu kích hoạt tạo nút chặn tiểu 12 Hình 2: Tiểu cầu tham gia vào quá trình đông máu ngoại sinh 13 Hình 3: Tiểu cầu tham gia vào đông máu nội sinh 14 Hình 4: Vai trò của tiểu cầu trong sự đông máu, cầm máu, viêm và lành vết

thương 15

Hình 5: Mô phỏng tiểu cầu kích thích xơ vữa động mạch 18 LƯU ĐỒ NGHIÊN CỨU 40

MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN

BẢNG VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

I Mục tiêu tổng quát: 3

II Mục tiêu cụ thể: 3

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP 4

1.2 THỂ TÍCH TIỂU CẦU TRUNG BÌNH 7

1.3 THỂ TÍCH TIỂU CẦU TRUNG BÌNH TRONG BỆNH LÝ ĐỘNG MẠCH VÀNH 17

1.4 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG LÊN THỂ TÍCH TIỂU CẦU TRUNG BÌNH 29

1.5 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ THỂ TÍCH TIỂU CẦU TRUNG BÌNH TRONG NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP 33

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36

2.2 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 37

2.3 PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU 37

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 46

3.1 ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ NGHIÊN CỨU 46

3.2 PHÂN BỐ THỂ TÍCH TIỂU CẦU TRUNG BÌNH VÀ MPV/TC TRONG DÂN SỐ NGHIÊN CỨU 52

3.3 TỶ SỐ THỂ TÍCH TIỂU CẦU TRUNG BÌNH/SỐ LƯỢNG TẾ BÀO TIỂU CẦU 55

3.4 NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP CÓ ST CHÊNH LÊN VÀ NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP KHÔNG CÓ ST CHÊNH LÊN VỚI CÁC MỨC MPV VÀ CÁC MỨC MPV/TC 57

3.5 LIÊN QUAN CÁC MỨC MPV VÀ CÁC CHỈ SỐ XÉT NGHIỆM 58

3.6 MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC BIẾN CHỨNG VỚI MPV VÀ MPV/TC.

60

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 63

4.1 ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN CỨU 63

4.2 ĐẶC ĐIỂM NHỒI MÁU CƠ TIM 75

4.3 THỂ TÍCH TIỂU CẦU TRUNG BÌNH VÀ MPV/TC 75

4.4 LIÊN QUAN MPV VÀ MPV/TC VỚI CÁC BIẾN CHỨNG TRONG THỜI GIAN NẰM VIỆN 86

CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 92

5.1 KẾT LUẬN 92

5.2 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 93

5.3 KIẾN NGHỊ 93

TÀI LIỆU THAM KHẢO 94 DANH SÁCH BỆNH NHÂN

CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG Y ĐỨC ĐH Y DƯỢC TP.HCM

KẾT LUẬN CỦA HỘI ĐỒNG CHẤM LUẬN VĂN

BẢN NHẬN XÉT LUẬN VĂN

XÁC NHẬN CHỈNH SỬA LUẬN VĂN

PHỤ LỤC : PHIẾU THU THẬP DỮ LIỆU

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tiểu cầu là một yếu tố liên quan đến sang thương xơ vữa động mạch, mất

ổn định của mảng xơ vữa và tạo huyết khối [21] Khi mảng xơ vữa động mạchvành bị nứt vỡ, tiểu cầu được hoạt hóa, nhiều enzyme, thụ thể được biểu lộ vàcuối cùng tạo cục huyết khối trong lòng mạch Thể tích tiểu cầu lớn hơn thì sựchuyển hóa và tổng hợp enzyme cũng nhiều hơn, tạo cục máu đông nhiều hơnnên ảnh hưởng nhiều đến điều trị thuốc kháng tiểu cầu và kết cục của bệnhnhân Kích thước tiểu cầu lớn hơn sẽ chứa nhiều tiền chất đông máu và cácyếu tố tham gia vào quá trình xơ vữa mạch máu hơn, gồm thromboxane A2 vàB2, P-selectin và biểu lộ nhiều hơn thụ thể glycoprotein IIb/IIIa Chúng cũngtăng tiết yếu tố 4-tiểu cầu và yếu tố phát triển từ tiểu cầu Trên lâm sàng đểđánh giá kích thước tiểu cầu dựa vào đo thể tích tiểu cầu trung bình (MPV),hay tỷ số MPV/TC, đây là một yếu tố dễ dàng có được trong công thức máuthông thường Tiểu cầu lớn hơn cũng là yếu tố độc lập dự hậu xấu cho điều trịkháng tiểu cầu kép [16] Do đó, thể tích tiểu cầu trung bình (MPV) hayMPV/TC là yếu tố dự hậu cho nhiều bệnh lý tim mạch như rung nhĩ, đột quỵ,bệnh động mạch vành

Trong hội chứng vành cấp đã có nhiều công trình nghiên cứu chứng tỏMPV tăng và có ý nghĩa dự hậu của bệnh [74], [49], [31],[78],[93], [69], [58].Theo Dogan A [3] thể tích tiểu cầu cao làm cho bệnh nhân nhồi máu cơ tim bịtái nhồi máu, nhập viện nhiều hơn và tử suất cao hơn Tuy nhiên, có một sốnghiên cứu khác cho thấy thể tích tiểu cầu trung bình không có ý nghĩa dựhậu các biến cố của nhồi máu cơ tim cấp trong thời gian nằm viện [15] cũngnhư theo dõi [18] Mặc khác, thể tích tiểu cầu trung bình là chỉ số có sẵn trongxét nghiệm công thức máu thường quy, thuận tiện, đơn giản dễ đánh giá và ít

tốn kém Với lý do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Giá trị tiên lượng

ngắn hạn của thể tích tiểu cầu trung bình trong nhồi máu cơ tim cấp”.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP

1.1.1 Khái niệm:

Theo định nghĩa toàn cầu lần thứ ba về nhồi máu cơ tim cấp [86]

Tiêu chuẩn cho nhồi máu cơ tim cấp.

Thuật ngữ nhồi máu cơ tim cấp được dùng khi có bằng chứng của hoại

tử cơ tim trong bối cảnh lâm sàng phù hợp thiếu máu cơ tim cấp Khi có bất

kỳ một trong những tiêu chuẩn sau đây sẽ xác định chẩn đoán nhồi máu cơtim cấp:

(1) Xác định có tăng và/hoặc giảm giá trị chất chỉ điểm sinh học [thích

hợp nên sử dụng men troponin của tim (cTn – cardiac troponin) với ít nhất cómột giá trị đạt mức 99% bách phân vị của giới hạn trên dựa theo tham chiếu]

và kèm theo ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau:

- Triệu chứng cơ năng của thiếu máu cơ tim

- Biến đổi ST-T rõ mới xuất hiện (hoặc xem như mới), hoặc block nhánhtrái mới phát hiện

- Xuất hiện của sóng Q bệnh lý trên điện tâm đồ

Bằng chứng về sự mới mất hình ảnh cơ tim còn sống hoặc mới rối loạnvận động vùng

- Xác định có huyết khối trong mạch vành bằng chụp mạch vành hoặc

mổ tử thi

(2) Đột tử với các triệu chứng nghi ngờ thiếu máu cơ tim và có dấu thiếu

máu cơ tim mới trên điện tâm đồ hoặc block nhánh trái mới xuất hiện, nhưng

tử vong xảy ra trước khi lấy được mẫu chất chỉ điểm sinh học, hoặc trước khigiá trị chất chỉ điểm sinh học tăng

(3) Nhồi máu cơ tim do can thiệp mạch vành qua da (PCI) được định

nghĩa đồng thuận khi có tăng giá trị của cTn (>5 lần 99% bách phân vị củagiới hạn trên) ở các bệnh nhân có giá trị nền bình thường (≤ 99% bách phân vịcủa giới hạn trên) hoặc có sự tăng giá trị của cTn >20% nếu giá trị nền đãtăng và ổn định hoặc đang giảm Ngoài ra, cần phải có một trong những điềukiện sau (i) triệu chứng nghi ngờ thiếu máu cơ tim hoặc (ii) dấu thiếu máu cục

bộ cơ tim mới trên điện tâm đồ hoặc (iii) kết quả chụp mạch vành phù hợp vớitai biến của thủ thuật hoặc (iv) bằng chứng hình ảnh học cho thấy mới mấthình ảnh cơ tim sống còn hoặc rối loạn vận động vùng mới xuất hiện

(4) Nhồi máu cơ tim do huyết khối trong stent khi được xác định bằng

chụp mạch vành hoặc mổ tử thi trong bệnh cảnh thiếu máu cơ tim kèm theotăng hoặc giảm chất chỉ điểm sinh học với ít nhất một giá trị đạt trên mức99% bách phân vị của giới hạn trên

(5) Nhồi máu cơ tim do mổ bắc cầu mạch vành được định nghĩa đồng

thuận bằng sự tăng giá trị của cTn (>10 lần 99% bách phân vị của giới hạntrên) ở các bệnh nhân có mức giá trị nền bình thường (≤ 99% bách phân vịcủa giới hạn trên) Ngoài ra, cần phải có một trong những điều kiện sau (i)sóng Q bệnh lý hoặc blốc nhánh trái mới xuất hiện, hoặc (ii) bằng chứng chụpmạch vành cho thấy có tắc nghẽn của cầu nối hoặc tắc mới của mạch vànhhoặc (iii) bằng chứng hình ảnh học cho thấy mới mất hình ảnh cơ tim sốngcòn hoặc mới có rối loạn vận động vùng

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ bệnh động mạch vành

- Tăng huyết áp.

- Hút thuốc lá

- Stress

1.1.3 Các yếu tố tiên lượng.

Trong nhồi máu cơ tim cấp có nhiều yếu tố giúp tiên lượng tình trạngbệnh của bệnh nhân:

- Các yếu tố nguy cơ

- Vùng nhồi máu trên điện tâm đồ

- Men tim troponin

- BNP và NT -BNP

- Đường huyết

- Rối loạn chức năng thất

- CRP

- Thang điểm TIMI cho NMCT cấp không ST chênh

- Thang điểm GRACE

…

Gần đây, người ta đề cập nhiều đến vai trò của tiểu cầu trong nhồi máu

cơ tim và tiên lượng bệnh nhân, trong đó thể tích tiểu cầu trung bình cũng làyếu tố đóng vai trò quan trọng tiên lượng Do tiểu cầu đóng vai trò quan trọngtrong cơ chế bệnh sinh của nhồi máu cơ tim cấp Tiểu cầu tham gia vào quátrình hình thành mảng xơ vữa trong lòng động mạch Khi mảng xơ vữa tronglòng động mạch vành vỡ, để lộ lớp collagen bên dưới, gây hoạt hóa tiểu cầu.Tiểu cầu gắn kết với collagen và von Willebrand thông qua các thụ thểglycoprotein (GP) Ib/V/IX của tiểu cầu Sau khi gắn kết tiểu cầu gia tăngchuyển hóa nội bào, tiểu cầu thay đổi thành dạng có ái lực gắn kết cao, hoạthóa tiểu cầu, phóng thích nhiều hóa chất trung gian thu hút những tế bào tiểucầu khác và bạch cầu [30] Tiểu cầu có kích thước lớn sẽ phóng thích nhiều

chất trung gian hơn [47] Arachidonate, được phóng thích từ tiểu cầu, dưới sựkích thích của collagen, thrombin, ADP và 5-HT, thúc đẩy tổng hợpThromboxane A2 Thromboxane A2 không chỉ thúc đẩy kết tập tiểu cầu màcòn góp phần gây co mạch [45] Tiểu cầu được hoạt hóa bởi những yếu tốhoạt hóa gồm thromboxane A2 (TXA2), adenosine diphosphate (ADP),serotonin, epinephrine và thrombin Từ đó, tiểu cầu thay đổi hình dạng, biểu

lộ nhiều yếu tố tiền viêm và các yếu tố tiền đông máu Cuối cùng là chuyểnđổi thụ thể GP IIb/IIIa của tiểu cầu sang dạng hoạt động, đây là thụ thể trunggian chính cho quá trình ngưng tập tiểu cầu Thụ thể GP IIb/IIIa được hoạthóa sẽ gắn với fibrinogen và von Willebrand gây ngưng tập tiểu cầu và tạocục huyết khối tiểu cầu-tiểu cầu [30] Song song với quá trình ngưng tập tiểucầu khi có vết nứt, vỡ trong lòng mạch máu thì các yếu tố đông máu đượchoạt hóa, tham gia vào quá trình tạo cục máu đông trong lòng mạch Thể tíchtiểu cầu lớn hơn, khi được hoạt hóa sẽ phóng thích nhiều chất trung gian thamgia vào quá trình ngưng tập tiểu cầu [62] Thể tích tiểu cầu trung bình làphương tiện rẻ tiền, thuận tiện, có thể thực hiện ở nhiều nơi Đã có nhiều côngtrình nghiên cứu chứng minh vai trò thể tích tiểu cầu trung bình trong dự hậucủa nhồi máu cơ tim [74],[26],[49]

1.2 THỂ TÍCH TIỂU CẦU TRUNG BÌNH

1.2.1 Đại cương về tiểu cầu

Tiểu cầu là một thành phần của máu, chúng đóng vai trò quan trọng cầmmáu Chúng được nghiên cứu lần đầu tiên bởi Bizzozero năm 1881–1882[26] Tiểu cầu là tế bào máu dạng đĩa nhỏ có đường kính từ 1 đến 4 micromet.Chúng được tạo ra từ tế bào mẫu tiểu cầu, đây là loại tế bào lớn từ dòng tạomáu nguyên thủy Tiểu cầu có thể vặn xoắn xuyên qua các mao mạch Sốlượng tiểu cầu từ 150.000-300.000/microliter Tiểu cầu có nhiều chức năngcủa một tế bào bình thường, thậm chí chúng không có nhân và không thể sinh

sản, cấu trúc bào tương bên trong là các yếu tố giúp tiểu cầu hoạt động như là(a) phân tử actin và myosin tương tự như những phân tử co thắt giống như ở

tế bào cơ, còn có những protein co thắt như thrombosthenin, mà nó có thểgiúp tiểu cầu co thắt; (b) phần còn lại của tiểu cầu là lưới nội bào và bộ máyGolgi, nơi tổng hợp rất nhiều enzyme và chứa khối lượng canxi; (c) ty thể và

hệ thống enzyme mà từ đó có khả năng tạo adenosine triphosphate (ATP) vàadenosine diphosphate (ADP); (d) hệ thống enzyme để tổng hợpprostaglandin, một loại hocmon gây tác động đến nhiều mạch máu và mô tạichỗ; (e) một protein quan trọng gọi là yếu tố ổn định fibrin; (f) yếu tố pháttriển, một yếu tố có tác động đến sự phát triển của nội mô mạch máu, tế bào

cơ trơn mạch máu và nguyên bào sợi, đây là yếu tố vai trò quan trọng trongsửa chữa tổn thương mạch máu Màng của tiểu cầu cũng quan trọng Trên bềmặt của màng được bao phủ bởi những phân tử glycoprotein mà bình thường

nó bị ngăn không cho tiểu cầu kết dính vào nội mạc và chỉ gây dính vào vùngtổn thương của mạch máu, đặc biệt dính vào tế bào nội mạc tổn thương vàcollagen ở trong mạch máu Thêm vào đó màng tiểu cầu chứa lượng lớnphospholipid mà nó hoạt hóa nhiều giai đoạn trong tiến trình đông máu [38].Thời gian tồn tại tiểu cầu 7-10 ngày Sau đó chúng bị loại khỏi tuần hoàn bởiđại thực bào, mà phần lớn đại thực bào tại lách

và thromboxane synthetase, mà chúng hỗ trợ eicosanoid tổng hợpthromboxane A2 Cyclooxygenase là enzyme bị bất hoạt bởi aspirin.

Các hạt tiểu cầu: hạt α, hạt đặc và Lysosome

- Có từ 50- 80 hạt α mỗi tiểu cầu Hạt α chứa đầy các protein, một sốtổng hợp nội bào, một số tổng hợp từ tế bào khổng lồ Khi tiểu cầu trở nênhoạt hóa, hạt α hòa màng với hệ thống ống nối bề mặt, những chất chứa bêntrong được ra ngoài để hỗ trợ tiểu cầu kết dính, ngưng tập và đông máu

- Có 2-7 hạt đặc trên tiểu cầu, chúng cũng gọi là thể đặc Các phân tửnhỏ được sản xuất ở nội bào và chứa trong thể đặc

- Tiểu cầu có vài lysosome, tương tự như bạch cầu trung tính, đườngkính khoảng 300nm Lysosome có thể tiêu hóa các chất ở thành mạch tổnthương và các mãnh vỡ

Bảng 2.1 :Chất chứa trong hạt đặc.

ADP Không chuyển hóa, hỗ trợ kết tập tiểu cầu bằng cách

kết hợp ADP với thụ thể P2Y1, P2Y12ATP Chức năng không rõ, phóng thích khi tiểu cầu hoạt hóa.Serotonin Chất vận mạch, kết hợp nội mô và màng tế bào

Ca2+ and Mg2+ Ion hóa trị 2 hỗ trợ hoạt hóa tiểu cầu và đông máu

Từ viết tắt: ADP: Adenosine diphosphate; ATP: adenosine triphosphate

Bảng 2.2: Các hạt chứa trong hạt α.

Protein trong bào

tương và hạt α

FibronectinFibrinogenYếu tố VThrombospondinYếu tố von Willebrand

AlbuminTổng hợp Immunoglobulin

Protein trong hạt α

mà không có trong

bào tương

β-thromboglobulinHMWK

PAI-1PlasminogenPF4

Protein C inhibitor

EGFMultimerinPDC1PDGFTGF-βVEGF/VPF

CD9PECAM-1

Từ viết tắt: EGF:Endothelial growth factor; GMP: guanidine

monophosphate; GP: glycoprotein; HMWK, high-molecular-weight kininogen; Ig: immunoglobulin;PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1; PDCI: platelet-derived collagenase inhibitor; PDGF: platelet-derived growth factor; PECAM-1: platelet–endothelial cell adhesion molecule-1; PF4:platelet factor 4; TGF-β: transforming growth factor-β; VEGF/VPF: vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor; VWF: von Willebrand factor; cap1: adenyl cyclase–associated protein.

Các thụ thể tiểu cầu

1 Thụ thể alpha và beta giao cảm.

4 Thụ thể Adenosine diphosphate (ADP)

5 Thụ thể cho 5-hydroxytryptamine (5HT), serotonin

tố von Willebrand, bị rò vào vết thương từ huyết tương Tiểu cầu tiết lượnglớn ADP và enzyme của chúng tạo thromboxane A2 ADP và thromboxanelần lượt tác động vào các tiểu cầu lân cận làm cho chúng bị hoạt hóa và dínhvào nhau Do đó, tiểu cầu kết dính vào mạch bị tổn thương, thu hút nhiều tiểu

cầu khác đến và dính lại tạo nút chặn tiểu cầu Đây là những nút chặn nhỏnhưng chúng giúp ngăn sự mất máu và khởi đầu cho tiến trình đông máu, tạocác sợi fibrin Trong vòng 3-6 phút khi mạch máu bị tổn thương, vùng mạchmáu bị lấp đầy máu đông Sau 20 phút đến 1 giờ, cục máu đông co lại và tiểucầu đóng vai trò quan trọng trong co cục máu đông.

Hình 1: Tiểu cầu kích hoạt tạo nút chặn tiểu.

Tầm quan trọng của đóng các lỗ hở mạch máu.

Nút chặn tiểu cầu đặc biệt quan trọng trong bít các chấn thương nhỏmạch máu xảy ra hằng ngày Một người bình thường, hàng ngày có thể cónhiều tổn thương mạch máu ở ngoài da hay ở bên trong nhưng nhờ có nútchặn tiểu cầu giúp không bị mất máu [38]

- Chức năng đông máu:

Tiểu cầu đóng vai trò quan trọng trong việc chuyển prothrombin thànhthrombin, phần lớn các prothrombin đầu tiên gắn tiểu cầu hoạt hóa ở mô tổnthương và làm cho chúng chuyển thành thrombin Tiểu cầu cũng tham gia quátrình chuyển đổi fibrinogen thành fibrin trong quá trình tạo cục máu đông

thông qua yếu tố ổn định fibrin do tiểu cầu tiết ra Ngoài ra tiểu cầu còn thamgia hoạt hóa các yếu tố khác của quá trình đông máu [38].

Hình 2: Tiểu cầu tham gia vào quá trình đông máu ngoại sinh [38].

Hình 3: Tiểu cầu tham gia vào đông máu nội sinh [38].

- Chức năng viêm:

Ngay sau khi tạo cục máu đông tiểu cầu tham gia vào việc sửa chữa lànhvết thương Vùng vết thương thu hút bạch cầu và các yếu tố gây viêm Tiểucầu phóng thích hạt α đáp ứng với sự viêm bằng cả 2 cách: một là biểu lộ thụthể tạo sự tương tác giữa bạch cầu và nội mạc, hai là tiết lượng lớn yếu tố hóađộng P-selectin chuyển vị trí lên bề mặt tế bào từ hạt α trên các tiểu cầu gắnkết và có thể thu hút các tế bào đơn nhân tuần hoàn, bạch cầu trung tính và tếbào lympho, gây ra đáp ứng viêm trong những tế bào này Tiểu cầu cũng chứanhiều chất trung gian viêm [35]

- Chức năng lành vết thương:

Các bước cuối cùng của phản ứng cầm máu đối với tổn thương bênngoài, hoặc vỡ mảng xơ vữa động mạch, là sự phục hồi sự toàn vẹn của thành

mạch Quá trình này bao gồm sự tăng sinh và xâm lấn các tế bào cơ trơn củacác nguyên bào sợi và các tế bào nội mô Tiểu cầu có nhiều các yếu tố tăngtrưởng và các chất hóa hướng động được biết là đóng góp vào việc điều chỉnhcác quá trình lành vết thương này [35].

Nút chặn tiểu cầu Đông máu

Thu hút tế bào viêm Sự lành vết thương

Hình 4: Vai trò của tiểu cầu trong sự đông máu, cầm máu, viêm và lành vết

thương[35]

1.2.3 Thể tích tiểu cầu trung bình

Bình thường thể tích tiểu cầu trung bình từ 7-11fl Trong mỗi tiểu cầu cóhơn 300 protein được phóng thích khi được kích hoạt Nhiều protein đã đượcxác định mà trước đây chúng không được cho là của tiểu cầu, bao gồmsecretogranin III, tiền chất hóa học monocyte tiềm năng, Cyclophilin A, yếu

tố tăng trưởng tế bào cơ trơn mạch, Calumenin, một chất ức chế sự tương tácreductase-warfarin với vitamin K, cũng như các protein có chức năng không

rõ Secretogranin III, cyclophilin A và calumenin đã được tìm thấy trong tiểucầu, sẽ được giải phóng sau khi kích hoạt Chúng đã được tìm thấy trong cácmạch máu tổn thương xơ vữa mà không tìm thấy ở mạch máu bình thường ở

người Do đó, những protein này và một số protein khác được phóng thích từcác tiểu cầu có thể góp phần làm xơ vữa động mạch và huyết khối [48] Tiểucầu có kích thước lớn hơn sẽ giải phóng nhiều yếu tố ADP, thrombin, hayepinephrine hơn, đây là yếu tạo cục huyết khối và co mạch [37] Trên lâmsàng xác định kích thước tiểu cầu thông qua thể tích tiểu cầu trung bình Thểtích tiểu cầu trung bình được đo bằng trở kháng của máy phân tích huyết đồ

tự động Tiểu cầu có kích thước thay đổi tùy theo tình trạng sinh lý hay bệnh

lý Thể tích tiểu cầu trung bình là chỉ số đo kích thước của tiểu cầu Thể tíchtiểu cầu trung bình lớn là một chỉ điểm của sự hoạt hóa tiểu cầu Năm 1967,Mannucci bằng các phép đo khối lượng tiểu cầu, đưa ra bằng chứng gián tiếpcho thấy các tiểu cầu được tập trung nhiều hơn sau khi bổ sung adenosinediphosphate (ADP), thrombin, collagen hoặc adrenaline [61] Thể tích tiểucầu lớn hơn thì chuyển hóa và tạo men hoạt động nhiều hơn, thể tích tiểu cầutrung bình là đơn vị để đánh giá kích thước tiểu cầu Tiểu cầu lớn hơn, chứachất tiền đông nhiều hơn, gồm thromboxane A2 và B2, P-selectine và biểu lộmức nhiều hơn Glycoprotein II/IIIa Chúng cũng phóng thích nhiều yếu tố 4tiểu cầu và yếu tố phát triển từ tiểu cầu hơn

Năm 1968, Karpatkin cũng chứng minh tiểu cầu kích thước lớn hơn cókhả năng kết tập mạnh hơn so với tiểu cầu nhỏ khi có adenosine diphosphate(ADP), thrombin, collagen hoặc adrenaline Khả năng phóng thích nhiều hơnadenosine diphosphate (ADP) và yếu tố 4 tiểu cầu sau khi kết tập Gần đây,

có những nghiên cứu về mối quan hệ nghịch giữa kích thước tiểu cầu và sốlượng tiểu cầu trong các đối tượng bình thường cũng như ở bệnh nhân có cácrối loạn lâm sàng khác nhau Tiểu cầu có kích thước lớn hơn được sản sinhvới số lượng tiểu cầu thấp hơn và tiểu cầu có kích thước nhỏ hơn được sảnsinh với số lượng tiểu cầu cao hơn Do đó, hợp lý để suy ra từ những quan sátnày rằng số lượng tiểu cầu lớn hơn cũng có xu hướng để duy trì khá hằng

định (nghĩa là, tích số thể tích tiểu cầu và số lượng tiểu cầu không đổi) trongmột quần thể những người bình thường [48].

1.3 THỂ TÍCH TIỂU CẦU TRUNG BÌNH TRONG BỆNH LÝ ĐỘNG MẠCH VÀNH

1.3.1 Vai trò tiểu cầu trong cơ chế bệnh sinh của bệnh động mạch vành

và nhồi máu cơ tim cấp.

- Xơ vữa động mạch

+ Tiểu cầu kết dính thúc đẩy quá trình xơ vữa động mạch.

Vào giai đoạn đầu của những năm 2000, các nghiên cứu đã chỉ ra rằngtiểu cầu có thể khởi phát bệnh trước khi có sang thương nội mạc, yếu tố màtrước đó thường cho là điều kiện tiên quyết cho tiểu cầu lắng đọng thànhmạch Thực tế có hai khái niệm được đề xuất: Huo và cộng sự chỉ ra rằng tiểucầu lưu thông được hoạt hóa thúc đẩy xơ vữa động mạch trong sự cận tiết liênquan tiểu cầu -bạch cầu ngưng tập và sự lắng đọng các yếu tố trung gian tiềnviêm lên thành mạch và các đáp ứng viêm chung Hơn nữa, tương tác phứchợp thụ thể-ligand, tiểu cầu gắn vào nội mô rất quan trọng cho sự khởi đầutạo thành sang thương xơ vữa trong thực nghiệm Sự kết hợp cả hai cơ chếtrên, có thể còn những cơ chế chưa rõ, có lẽ đóng góp vào sự khởi đầu và thúcđẩy sự xơ vữa động mạch thông qua tiểu cầu

Nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, có bằng chứng rằng tiểu cầu gắnvào lớp nội mạch và gây hoạt hóa tế bào nội mạc Ở vị trí gắn tế bào nội mạc

và tiểu cầu, tiểu cầu phóng thích ra cytokine tiền viêm (như interleukin 1ß, CD40 ligand [CD40L]) dẫn đến viêm nội mạc mà từ đó tạo nên quá trìnhtiền xơ vữa của tế bào nội mạc Đặc biệt, những vị trí thuận lợi cho xơ vữađộng mạch, tiểu cầu gắn vào thành động mạch trong thử nghiệm, nơi thànhmạch không được bao phủ bởi nội mô nhưng dòng chảy bị xáo trộn, từ đókhởi đầu cho quá trình xơ vữa Trong điều kiện sinh lý bình thường, lớp nội

(IL)-mạc nguyên vẹn ngăn không cho tiểu cầu kết dính vào Trong tình trạng viêm,tiểu cầu có thể kết dính vào lớp nội mô nguyên vẹn gây hoạt hóa tế bào nội

mô Các quá trình này phụ thuộc thụ thể tương tác liên quan đến selectin,integrin, các thụ thể giống miễn dịch và những yếu tố khác Những sự tiếpxúc này gây ra những tín hiệu thụ thể hoạt hoá đặc hiệu ở cả tiểu cầu và tế bào

bị gắn như nội mạc hay bạch cầu Sự tiếp xúc ban đầu lỏng lẻo giữa tiểu cầutrong tuần hoàn và nội mô được trung gian bởi selectin, yếu tố có ở cả tiểucầu và nội mô Những tương tác này là quan trọng khởi đầu cho sự gắn củatiểu cầu vào nội mô P-selectin, được miêu tả như là một selectin của tiểu cầu,

có vai trò quan trọng trong chức năng nội mạc và tăng điều hòa nhanh chónglớp bề mặt nội mô trong suốt tiến trình viêm Nghiên cứu về P-selectin chothấy rằng P-selectin trên tiểu cầu là yếu tố quan trọng tương tác với viêm nội

mô cũng như cầu nối với nội mô Sự thiếu hụt cả selectin nội mô và P-selectin

là yếu tố bảo vệ giai đoạn sớm và giai đoạn bệnh tiến triển trên chuột thínghiệm

Hình 5: Mô phỏng tiểu cầu kích thích xơ vữa động mạch.

Ở tiểu cầu, GPIIb/IIIa cấu thành một trong những integrin chính, nókhông chỉ đóng vai trò trong kết tập tiểu cầu mà còn thu hút tiểu cầu trong hoạthóa tế bào nội mô Theo đó tiểu cầu gắn chặt vào tế bào nội mô hoạt hóa thôngqua GPIIa-IIIb, mà có thể bị khóa bởi đối vận của β3-integrin Trong cácintegrin biểu lộ trong lòng mạch của nội mô, thụ thể vitroectin (αvβ3) đóng vai

trò rất quan trọng trong sự kết dính tiểu cầu Thụ thể vitronectin làm tăng đápứng của tế bào nội mô đã hoạt hóa bằng kích thích IL-1β hay thrombin Theo

đó, ức chế vitronectin làm giảm sự tương tác của tế bào nội mô và tiểu cầu.Bên cạnh các integrin này, GPIb hiện diện ở trung tâm của phân tử kết dínhcủa tiểu cầu vào thành mạch máu Tầm quan trọng của phức hợp thụ thể kếtdính gây viêm mạch máu qua trung gian tiểu cầu được chứng minh thực tếbằng cách ức chế sự kết dính của tiểu cầu bằng kháng thể đơn dòng đối vớiGPIb làm giảm xơ vữa động mạch trên thực nghiệm Hơn nữa, GPIb còn làmtrung gian thu hút bạch cầu Thêm vào đó, thụ thể collagen tiểu cầu GPIVđược chứng minh có kết nối với fibronectin hiện diện trên nội mô hoạt hóa[39]

+ Sự tạo và tiết các cytokine của tiểu cầu.

Bệnh học của sự xơ vữa động mạch có các tiền viêm và có liên quan đếnnhiều loại tế bào và tín hiệu trung gian Bên cạnh sự kết dính vào nội mô, sựtiết các chất trung gian của tiểu cầu ở những tiểu cầu hoạt hóa là cơ chế thứ hai

mà tiểu cầu kích thích đáp ứng viêm P-selectin không chỉ là một dấu ấn hoạthóa của tiểu cầu mà còn là phân tử tín hiệu quan trọng và trung gian của tươngtác tế bào - tế bào Điều này rất quan trọng cho tiểu cầu khởi phát sự viêm và

xơ vữa động mạch Kết dính hay kích hoạt tiểu cầu đã hoạt hóa gây phóngthích lượng lớn các chất từ tiểu cầu như cytokine hay hóa hướng động Giữatiểu cầu và chất hóa hướng động có tồn tại mối liên hệ chức năng phức tạp.Tiểu cầu hoạt hóa có thể phóng thích và lắng đọng chính chất hóa hướng động

mà chúng phóng thích Chúng cũng gây tạo và phóng thích chất hóa hướngđộng ở một số tế bào khác liên quan đến thành mạch Ngược lại, một số chấthóa hướng động có thể thúc đẩy tiểu cầu ngưng tập và kết dính trong sự kếthợp với cơ chế đồng vận ban đầu và có thể thu hút bạch cầu đơn nhân Yếu tố

4 tiểu cầu là một chất hóa hướng động được phóng thích từ những hạt α của

tiểu cầu Chúng hoạt động như chất thu hút hóa học đối với bạch cầu đơnnhân, thúc đẩy chúng biệt hóa thành đại thực bào Hơn nữa, yếu tố 4 tiểu cầucòn có thể thúc đẩy trực tiếp sự xơ vữa động mạch bằng cách ức chế sự dị hóacủa LDL, thông qua cạnh tranh vị trí gắn của thụ thể LDL; bằng cách thúc đẩytương tác với chondroitin sulfate proteoglycan liên quan tế bào và phá vỡ sựtrao đổi nội bào bình thường của phức hợp LDL-LDL/R Ngoài ra, yếu tố 4tiểu cầu còn làm tăng quá trình ester hóa và tăng hấp thụ các LDL đã oxy hóabởi đại thực bào Trong phạm vi các chất hóa hướng động tìm thấy trên cácsang thương động mạch xơ vữa, sự lắng đọng yếu tố 4 tiểu cầu có liên quanđến sang thương nặng và triệu chứng của xơ vữa động mạch, cho thấy tiểu cầuhoạt hóa dai dẳng có liên quan đến biến đổi sang thương mạch máu [39].

+ Sự tác động tiểu cầu lên tái sinh nội mô.

Sự toàn vẹn về cấu trúc và chức năng của lớp nội mô được quyết địnhbởi sự tổn thương và sửa chữa Phơi nhiễm kéo dài với các yếu tố nguy cơ timmạch gây stress oxy hóa, tăng tế bào nội mô quá mức và cuối cùng là sự chết

tế bào nội mô Sự gián đoạn của nội mô gây kết dính và tạo cục huyết khốinhanh chóng tại vị trí tổn thương Kết quả từ vài nghiên cứu cho thấy tiểu cầu

có thể cung cấp một cơ chế cầu nối tế bào tái sinh tuần hoàn đóng góp cho sựtái sinh mạch máu Cơ chế liên quan khả năng này là trục P-selectin/PSGL-1,ß1-integrin, ß3-integrin, SDF-1, bFGF và những thứ khác Hơn nữa, tiểu cầuthúc đẩy chức năng sinh học của tế bào tái sinh bằng cách tăng hóa ứng động,tiềm năng xâm lấn và sự biệt hóa Như hầu hết hệ thống sinh lý, tiểu cầu cũngthúc đẩy tạo thành tế bào bọt thông qua đại thực bào và các tế bào khác Thậtthú vị, các phân tử tiền tạo mạch trung tâm, chẳng hạn như VEGF hay bFGFđược chứa và phóng thích từ tiểu cầu, cho thấy vai trò tiềm năng của tiểu cầutrong tạo mạch máu Vai trò thực sự tiểu cầu trong sự tái sinh tế bào còn chưahiểu hết [39]

- Vai trò tiểu cầu trong quá trình tạo cục huyết khối ở mãng xơ vữa

nứt vỡ.

Vai trò chính của tiểu cầu trong cơ thể là tạo cục máu đông Theo đó,trong điều kiện bệnh lý, vai trò bệnh học chính của tiểu cầu là các hoạt độngtrong vỡ mãng xơ vữa, vi huyết khối và co thắt vi tuần [39] Đây là cơ chếbệnh sinh chính của nhồi máu cơ tim cấp Tiểu cầu có thể tích lớn hơn sẽphóng thích nhiều chất tham gia vào quá trình tạo cục máu đông trong lòngmạch cũng như co mạch nhiều hơn

1.3.2 Kích thước tiểu cầu trong các bệnh lý và yếu tố nguy cơ bệnh động mạch vành.

- Hút thuốc lá:

Hút thuốc lá và phơi nhiễm với nicotin làm ảnh hưởng đến chức năngtiểu cầu, mức độ ảnh hưởng tùy thuộc tuổi, giới, thời gian hút thuốc Hút thuốclâu ngày làm tăng số lượng tiểu cầu, tăng MPV và tăng nhạy cảm của tiểu cầu[102]

- Tăng huyết áp.

Nguồn gốc của tăng huyết áp liên quan đến tiểu cầu đặc trưng bởi tănghoạt động của tiểu cầu nguyên phát liên quan tới hoạt động giao cảm, hệthống renin angiotensin, stress, tăng phản ứng oxy hóa, thay đổi sự điều hòacác tín hiệu canxi, rối loạn nội mô và giá trị sinh học của nitrite oxide [102],[24], [92]

- Đái tháo đường.

Tăng xơ vữa động mạch do thay đổi tình trạng chuyển hóa trong bệnh lýđái tháo đường, đã làm thay đổi chức năng nội mạc và tiểu cầu mà hậu quảcuối cùng là gây nên các biến cố tim mạch Trên nghiên cứu ở động vật, sựthay đổi của nội mạc và tiểu cầu xảy ra ở giai đoạn đầu của đái tháo đườngtrước khi có tổn thương mạch máu Tiểu cầu tăng đáp ứng với các kích thích

dưới ngưỡng, gây nên tình trạng tăng tạo huyết khối Tiểu cầu trong bệnh đáitháo đường đặc trưng bởi rối loạn chức năng trong vài con đường tín hiệu,dẫn đến thay đổi kết dính, ngưng tập và hoạt hóa Tiểu cầu tăng tổng hợp vàphóng thích các hạt tham gia vào quá trình viêm, xơ vữa và đông máu Hơnnữa, tiểu cầu ở bệnh nhân đái tháo đường giảm độ nhạy cảm với các chấtchống đông tự nhiên như nitric oxide (NO) và prostaglandin [PG] I2 Tăngbiểu hiện adenosine diphosphate (ADP) và các glycoprotein bề mặt tiểu cầunhư GP Ib và GPIIb/IIIa ở bệnh đái tháo đường, tiểu cầu có kích thước lớnhơn sẽ tăng phản ứng nhiều hơn, được đo bằng sự kết tập và phóng thích hạt.Tiểu cầu giảm đáp ứng với thuốc kháng kết tập tiểu cầu ở bệnh nhân bị bệnhđái tháo đường MPV tăng từ giai đoạn đầu và trong suốt quá trình của bệnhđái tháo đường Tiểu cầu có kích thước lớn hơn tăng phản ứng và kết tập,chúng chứa nhiều hạt đặc, tiết nhiều serotonin, β-thromboglobulin và tạonhiều thromboxane A2 (TXA2) hơn những tiểu cầu có kích thước nhỏ hơn.

Sự tăng thể tích tiểu cầu kéo dài trong bệnh lý đái tháo đường chỉ là hậu quảcủa sang thương xơ vữa hay phản ánh ảnh hưởng của rối loạn chuyển hóa lênsinh hóa và chức năng tiểu cầu vẫn chưa được làm rõ [34] Rối loạn nội mô vàchức năng tiểu cầu đi kèm với tổn thương do tăng lipid máu, khởi phát bệnh

lý mạch máu do đái tháo đường Khối lượng lớn các yếu tố tác động đến sựhoạt hóa tiểu cầu, từ đó giải phóng ra nhiều yếu tố tiền đông máu và tiềnviêm Theo đó, hệ thống viêm, stress oxy hóa, thay đổi chuyển hóa canxi,giảm giá trị sinh học của nitrite oxide, tăng sự phosphoryl protein tế bào Tiểucầu ở bệnh nhân đái tháo đường tăng hoạt hóa, giảm nhạy cảm và tạo ra lượnglớn thromboxane A2 [102]. Ở bệnh nhân đái tháo đường có sự tương quanHbA1C và thể tích tiểu cầu trung bình [53],[91],[100]

- Rối loạn lipid máu và béo phì.

Béo phì thường liên quan tình trạng đề kháng insulin trên đái tháođường, do đó ảnh hưởng lên phản ứng của tiểu cầu Tuy nhiên các yếu tố kháctrong bệnh lý béo phì có thể gây rối loạn chức năng tiểu cầu như: (1) MPVtăng trong béo phì, là yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập, có mối tương quandương giữa MPV và BMI, MPV giảm khi giảm cân (2) Béo phì có hội chứngchuyển hóa thì tỷ lệ tiểu cầu cao hơn, kết hợp tăng biểu hiện P-selectin bề mặt

do ADP (3) Béo phì có nồng độ canxi tế bào cao hơn gây tăng phản ứng tiểucầu (4) Stress oxy hóa ở bệnh nhân béo phì cũng cao hơn [5],[34] Tăngcholesterol là yếu tố nguy cơ mạch máu, làm tăng sự tác động của yếu tố viêm

và xơ vữa động mạch, tạo sự xơ vữa động mạch Rối loạn lipid máu là kíchthích phóng thích CD40 ligand, IL-1beta, yếu tố 4 tiểu cầu (PF)-4 và các chấthóa học khác từ tiểu cầu, làm cho kích thước tiểu cầu lớn hơn [102].Trong hộichứng vành cấp, nồng độ lipid và thể tích tiểu cầu trung bình có sự tương quan[66]

- Viêm.

Tiểu cầu có lẽ là các tế bào được đánh giá đa năng nhất trong miễn dịch

Do vai trò cầm máu là quan trọng nhất của tiểu cầu, cùng với các hoạt độngviêm, sửa chữa của chúng và khả năng đóng vai trò liên kết giữa cầm máu và

hệ thống viêm, tiểu cầu rất cần thiết trong đề kháng của cơ thể, giám sát, ngănchặn mầm bệnh và làm lành vết thương Tiểu cầu rất quan trọng trong đềkháng của ký chủ và sự toàn vẹn của nội mô, mặt khác trong phản ứng viêm,tiểu cầu có vai trò thu hút sự tập trung của bạch cầu [5]

1.3.3 Sự thay đổi của thể tích tiểu cầu trung bình trong bệnh lý tim mạch

Tiểu cầu có vai trò quan trọng trong quá trình đông máu Khi tiểu cầuđược hoạt hóa, hình dạng tiểu cầu thay đổi cùng với đó là sự tăng biểu hiện cácthụ thể và tăng diện tích tiếp xúc với các yếu tố đồng vận Tăng tổng hợp các

chất ở các bào quan bên trong làm tăng số hạt alpha chứa các chất và hạt đặcchứa các chất adrenaline, ADP, serotonin, adenosine triphosphate và canxi, khitiểu cầu hoạt hóa ngưỡng kích thích của thụ thể adrenaline cũng giảm xuốnglàm tăng kích thích hoạt hóa lên tiểu cầu Do đó làm tăng đông máu Ngoài ratiểu cầu chứa các yếu tố tham gia vào quá trình viêm như cytokine, hóa hướngđộng, các yếu tố tham gia vào quá trình xơ vữa mạch máu Nhiều công trình đãchứng minh thể tích trung bình tiểu cầu tăng, một chỉ điểm hoạt hóa tiểu cầu,phóng thích nhiều chất sản phẩm nội sinh như catecholamine và làm tăng nhạyvới các thụ thể của chúng Catecholamine làm tăng nhịp tim và tăng huyết áp.Những chất vận mạch khác cũng tăng như angiotensin, vasopressin vàserotonin [62].

Ngoài ra thể tích tiểu cầu lớn hơn làm tăng mức biểu hiện các thụ thểtrong quá trình cầm máu ADP, Thromboxan A2 P-seclectin yếu tố liên kếtgiữa tiểu cầu với bạch cầu trung tính và đơn nhân tham gia trong quá trìnhhình thành xơ vữa mạch máu Tiểu cầu lớn hơn sẽ tăng mức biểu hiện P-selectin [55] P-selectin được tổng hợp trong vòng 2 giờ kích thích bởicytokine như interleukin-1, yếu tố hoại tử u α, thrombin vàlipopolysaccharide Đã có nhiều nghiên cứu về ức chế tổng hợp nitric oxidebởi sự tăng biểu lộ P-selectin P-selectin sẽ nối với heparan sulphate vàfucoidan, ligand chủ yếu của nó là P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1),một phân tử giàu O- và N-glycans, được cấu tạo trên hầu hết các bạch cầu sựhiện diện của các phân tử khác nhau trên bề mặt tiểu cầu, như P-selectin,CD63, phức hợp GP Ib /V/ IX, GP IV, GP VI, GP IIb / IIIa, và các khángnguyên mới như PAC-1 Biểu hiện P-selectin trên các tiểu cầu được kích hoạtdường như không chỉ đơn giản là để hỗ trợ sự kết dính của bạch cầu và /hoặcnội mô: có bằng chứng cho thấy sự liên kết giữa các tiểu cầu, kết tập tiểu cầu

và ổn định P-selectin tham gia vào kết dính tiểu cầu và bạch cầu trung tính

vào nội mô, nó cũng được cho là gây hoạt hóa nội mô và gây cơ chế phản hồi dương Ngoài ra, P-selectin cũng điều hòa các hoạt động sản xuất các yếu tố hoạt hóa tiểu cầu bằng bạch cầu đơn nhân Và sự sản xuất của bạch cầu đơn nhân làm tăng tạo các yếu tố mô, do đó tiểu cầu đóng vai trò quan trọng trong viêm và xơ vữa [27]

Đột quỵ

Cả những thử nghiệm và quan sát lâm sàng cho rằng sự hoạt hóa tiểu cầu trong tuần hoàn trong sự tiến triển của sang thương thiếu máu não qua bốn mức độ: (1) tạo cục huyết khối tiểu cầu trong mãng xơ vữa của động mạch cung cấp máu cho não (2) Tiểu cầu tích tụ trong lòng vi mạch của vùng thiếu máu (3) Chức năng tiểu cầu bình thường giúp phòng ngừa xuất huyết trong vùng thiếu máu (4) Các yếu tố tác động lên mạch máu của tiểu cầu được phóng thích Trong nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rối loạn chức năng tiểu cầu và tương tác tiểu cầu, bạch cầu và nội mô diễn ra trong suốt quá trình thiếu máu não Nhiều nghiên cứu độc lập cũng cho thấy đời sống tiểu cầu ngắn một cách đáng kể ở bệnh nhân bị thiếu máu não Mức độ của các thành phần hạt α như PF4, β-TG và thrombospondin (TSP) trong huyết tương được phóng thích đáp ứng tiểu cầu hoạt hóa tăng trong bệnh nhân đột quỵ Sự thay đổi integrin αIIbβ3 (glycoprotein [GP] IIb-IIIa) và GPIV đã tăng trong vài bệnh nhân thiếu máu não cấp Iwamoto và cộng sự chỉ ra rằng tỷ lệ nồng độ β-TG ở trong máu tĩnh mạch cổ và cánh tay tăng mạn tính sau đột quỵ và huyết khối động mạch Thêm vào đó, nghiên cứu trên vitro của Konstantopoulos và cộng

sự chứng minh rằng tiểu cầu lấy từ những xơ vữa ở bệnh nhân đột quỵ tăng kết tập tiểu cầu so với người khỏe mạnh Những báo cáo về phóng thích các hạt α như β-TG and PF-4, khác nhau một cách đáng kể ở bệnh nhân đột quỵ

so với nhóm chứng Nghiên cứu quan sát của Shah và cộng sự cho rằng đột quỵ do các nguyên nhân khác nhau liên quan đến mức độ hoạt hóa tiểu cầu ở

mức độ khác nhau Sự tăng P-selectin dương tính và αIIbβ3 tiểu cầu hoạt hóa

đã được báo cáo trong thiếu máu não, những tiểu cầu hoạt hóa này tăng trong

3 tháng sau thiếu máu não cấp Patrono và cộng sự chứng minh rằng tiểu cầu hoạt hóa xảy ra lặp lại trong suốt 48 giờ đầu thiếu máu đột quỵ và cũng có thể xảy ra trong xuất huyết nội sọ Đo P-selectin bề mặt tiểu cầu khẳng định rằng tiểu cầu hoạt hóa sớm một cách đáng kể trong đột quỵ thiếu máu Những nghiên cứu này nhấn mạnh rằng tiểu cầu hoạt hóa liên tục trong nhồi máu não

lỗ khuyết Ở các vùng xơ vữa của động mạch cấp máu cho não như động mạch đốt sống, động mạch cảnh hay cung động mạch chủ gây kết dính hoạt hóa tiểu cầu tạo nên sự kết tập tiểu cầu, từ đó ảnh hưởng máu cung cấp cho não [36]

Ảnh hưởng thứ phát của tiểu cầu lên hệ thần kinh trung ương

Vài tính năng của tiểu cầu hoạt hóa đã được phát hiện về tiềm năng gia tăng tổn thương của vùng thiếu máu Các hạt đặc tiết các sản phẩm của chúng gây thay đổi vận mạch theo sau phản ứng ngưng tập của tiểu cầu Serotonin gây thay đổi vận mạch ở mạch máu bình thường và động mạch xơ vữa, bằng cách gây co mạch góp phần nặng hơn tình trạng thiếu máu cục bộ [103] Có những bằng chứng cho thấy mối liên quan giữa đột quỵ và thể tích tiểu cầu trung bình, đây cũng là yếu tố giúp tiên đoán nguy cơ đột quỵ Thể tích tiểu cầu trung bình cao có liên quan đến nguy cơ bị đột quỵ nặng [18],[89]

Rung nhĩ

Rung nhĩ là bệnh lý nguy cơ tạo huyết khối và làm tăng nguy cơ đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tắc các mạch máu khác Thể tích tiểu cầu tăng làm tăng nguy cơ đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ [66],[96], [40] Do những nguy cơ xảy ra biến cố cao hơn nên trên bệnh nhân rung nhĩ có thể tích tiểu cầu cao, cần điều chỉnh liều kháng đông hợp lý [42]

Bệnh lý mạch vành

Hiện tại đã và đang có nhiều công trình nghiên cứu vai trò thể tích tiểu cầu trung bình trong đánh giá tiên lượng nhồi máu cơ tim cấp và các nguy cơ bệnh mạch vành Các nghiên cứu tập trung vào yếu tố tổn thương tái tưới máu, rối loạn chức năng thất và tử suất của bệnh mạch vành Trong nghiên cứu của Huczek Z và cộng sự thể tích tiểu cầu trung bình là yếu tố mạnh, độc lập trong tiên đoán tử vong ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có can thiệp động mạch vành qua da [59] Trong các thông số của huyết học cùng với bạch cầu và tiểu cầu có vai trò quan trọng trong nhồi máu cơ tim, do đó giúp tiên lượng và có những điều trị thích hợp [16] [31]

Thể tích tiểu cầu tăng làm tăng quá trình đông máu tạo huyết khối, yếu

tố làm nặng hơn nhồi máu cơ tim Ngoài ra, thể tích tiểu cầu còn tăng trong các yếu tố nguy cơ tim mạch như tăng huyết áp, rối loạn mỡ máu, đái tháo đường, béo phì, ít vận động, xơ vữa động mạch- các yếu tố làm tiên lượng bệnh nhân nặng hơn Năm 1974, Angelina C.A Carvaho và cộng sự nghiên cứu trên bệnh nhân tăng lipid máu, cho thấy, sự kết tập tiểu cầu ở bệnh nhân tăng lipid máu so với người bình thường, đối với ADP chỉ bằng 1/3 người bình thường, đối với collagen chỉ bằng 1/3 và đối với epinephrine 1/25 so với người bình thường [20] Thể tích tiểu cầu tăng làm tăng nguy cơ đề kháng với thuốc kết tập tiểu cầu [51]

Mối liên hệ giữa thể tích tiểu cầu trung bình và các biến chứng trong nhồi máu cơ tim cấp

Suy tim cấp trong nhồi máu cơ tim cấp

Sự tăng thể tích tiểu cầu trung bình làm tăng hoạt hóa, tăng khả năng kết dính và tạo cục máu đông Do đó làm tăng nguy cơ tạo huyết khối trong lòng mạch có vỡ mảng xơ vữa, làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu máu cơ tim và hoại tử tế bào cơ tim nhiều hơn Sự chết tế bào cơ tim nhiều làm giảm sức co

bóp cơ tim và xảy ra tình trạng suy tim.Bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có độ Killip cao ( Killip >2) có thể tích tiểu cầu trung bình cao hơn [95]

Tái nhồi máu cơ tim

Thể tích tiểu cầu tăng làm tăng các phản ứng của tiểu cầu, tăng khả năng tạo cục máu đông trong lòng mạch và tăng sự đề kháng với thuốc điều trị kháng kết tập tiểu cầu Vì vậy, thể tích tiểu cầu trung bình lớn làm cho giảm hiệu quả của thuốc điều trị kháng kết tập tiểu cầu, tăng nguy cơ tạo cục huyết khối ở lòng mạch máu có tổn thương từ trước mà từ đó có thể gây tái nhồi máu cơ tim Nghiên cứu của Bolat Ismail và cộng sự [18] trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim có ST chênh lên thấy có liên quan giữa thể tích tiểu cầu tăng làm tăng nguy cơ tái nhồi máu cơ tim Tương tự, nghiên cứu của Ajitha Kesi Chellappan và cộng sự [9] trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp thấy thể tích tiểu cầu tăng làm tăng nguy cơ tái nhồi máu cơ tim cao hơn (p<0,001)

Rối loạn nhịp trong nhồi máu cơ tim cấp

Sự hoạt hóa của tiểu cầu nhiều làm tăng tạo cục huyết khối, gây thiếu máu cơ tim và mô dẫn truyền trong tim, làm quá trình dẫn truyền điện học trong cơ tim bị rối loạn Trong nghiên cứu của Mahmut Acikel và cộng sự [4] nghiên cứu trên 213 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp thấy thể tích tiểu cầu trung bình cao có liên quan đến rối loạn nhịp nguy hiểm trong giai đoạn sớm của nhồi máu cơ tim Rối loạn nhịp tim làm tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim Bệnh nhân bị rối loạn nhịp nhanh thất hay rung thất làm tăng

tỷ lệ tử vong trong vòng 90 ngày sau nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân có can thiệp động động vành qua da so với bệnh nhân không có nhịp nhanh thất hay rung thất [63]

Biến chứng cơ học trong nhồi máu cơ tim

Kích thước tiểu cầu lớn khi hoạt hóa sẽ tăng biểu hiện của các thụ thể kết dính làm tăng nguy cơ hình thành cục huyết khối và tăng vùng cơ tim bị tắc

Quá trình thiếu máu lan rộng và kéo dài làm chết tế bào cơ tim nhiều Tùy vị trí vùng cơ tim bị tổn thương mà có thể gây đứt cơ nhú gây hở van 2 lá, thủng thành cơ tim hay thủng vách liên thất

Tử vong trong nhồi máu cơ tim

Khi thể tích tiểu cầu lớn làm tăng nguy cơ các biến chứng nặng như suy tim cấp, biến chứng cơ học, tái nhồi máu cơ tim và rối loạn nhịp tim Đây là các yếu tố có thể dẫn đến tử vong cho bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp Ngoài

ra, ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim có biến chứng làm tăng thời gian nằm viện, tăng nguy cơ nhiễm trùng, từ đó làm tăng khả năng tử vong Nghiên cứu của Ranjith và cộng sự [74] khi so sánh mức thể tích tiểu cầu trung bình trong nhồi máu cơ tim cấp thấy tỷ lệ tử vong có liên quan đến tăng thể tích tiểu cầu với OR =2,64, khoảng tin cậy 95% 1,51-4,59, p<0,001

1.4 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG LÊN THỂ TÍCH TIỂU CẦU TRUNG BÌNH

- Thuốc tiêu sợi huyết làm tăng sự hoạt hóa của tiểu cầu Các nghiên cứu

in vitro cho thấy rằng streptokinase làm tăng tiểu cầu kích hoạt phụ thuộc liều, kết quả là phóng thích thromboxane A2 Sự gia tăng tiểu cầu và sự sinh