Đánh giá kết quả hình ảnh oct trước và sau cấy implant dexamethasone nội nhãn trong bệnh lý phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc

Bên cạnh đó, nhóm thuốc ức chế tăng sinh nội mô mạch máu VEGF cũng đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị phù hoàng điểmkhông chỉ do tắc tĩnh mạch võng mạc mà còn do nhiều nguyên nh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc công bố trong bất kì công trình nghiên cứu nào.

Tác giả

Phạm Huy Hoàng

MỤC LỤC

Trang

LỜI CAM ĐOAN i

MỤC LỤC ii

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT v

DANH MỤC CÁC BẢNG vi

DANH MỤC BIỂU ĐỒ - SƠ ĐỒ vii

DANH MỤC CÁC HÌNH viii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Sơ lược về giải phẫu học 4

1.1.1: Giải phẫu học vùng hoàng điểm 4

1.1.2: Giải phẫu học tĩnh mạch võng mạc 5

1.2: Phân loại tắc tĩnh mạch võng mạc 5

1.3: Cơ chế bệnh sinh của tắc tĩnh mạch võng mạc 7

1.3.1: Sự chèn ép tĩnh mạch 7

1.3.2: Những thay đổi làm thoái hóa thành mạch máu 8

1.3.3: Những rối loan huyết động học 8

1.4: Cơ chế bệnh sinh của phù hoàng điểm trong bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc 9

1.5: Triệu chứng lâm sàng và chẩn đoán 12

1.6 Ứng dụng của OCT trong chuẩn đoán tắc tĩnh mạch võng mạc 14

1.7: Các Phương Pháp điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc 18 1.7.1: Laser quang đông dạng lưới 18

1.7.2: Phương pháp chống tăng sinh nội mô mạch máu 19

1.7.3: Phương pháp cấy Implant Corticosteroid nội nhãn 20

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1: Đối tượng nghiên cứu 23

2.1.1: Dân số mục tiêu 23

2.1.2: Dân số nghiên cứu 23

2.1.3: Tiêu chuẩn chọn vào mẫu nghiên cứu 23

2.1.4: Tiêu chuẩn loại trừ 23

2.2: Phương pháp nghiên cứu 24

2.2.1: Thiết kế nghiên cứu 24

2.2.2: Cỡ mẫu 24

2.3: Các bước tiến hành nghiên cứu 26

2.4: Tiến hành tiêm thuốc nội nhãn 28

2.5: Các biến số nghiên cứu 30

2.6: Phương pháp thu thập, phân tích và xử lý số liệu 31

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1: Đặc điểm mẫu nghiên cứu 32

3.1.1: Đặc điểm dịch tễ 32

3.1.2: Đặc điểm lâm sàng 33

3.2: Kết quả điều trị 34

3.2.1: Đặc điểm thị lực, nhãn áp, bề dày hoàng điểm trước và sau cấy implant Dexamethasone 6 tháng 34

3.2.2: So sánh bề dày hoàng điểm giữa 2 nhóm bệnh nhân CRVO và BRVO trước và sau khi điều trị 35

3.2.3: Phân loại phù hoàng điểm và bề dày hoàng điểm trước và sau điều trị 38

3.2.4: So sánh thị lực giữa 2 nhóm bệnh nhân CRVO và BRVO trước và sau

khi điều trị 39

3.2.5: So sánh nhãn áp giữa 2 nhóm bệnh nhân CRVO và BRVO trước và sau điều trị 40

3.2.6: So sánh bề dày hoàng điểm giữa 2 nhóm bệnh nhân <60 tuổi và ≥ 60 tuổi 42

3.2.7: So sánh thị lực giữa 2 nhóm bệnh nhân <60 tuổi và ≥ 60 tuổi 43

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 46

4.1: Bàn luận về đặc điểm dịch tễ 46

4.1.1: Tuổi và giới: 46

4.1.2: Số ngày từ lúc khởi phát tới lúc được chẩn đoán 47

4.1.3: Bệnh lý toàn thân kèm theo 47

4.2: Bàn luận về hiệu quả giảm phù hoàng điểm 48

4.3 Bàn luận về sự cải thiện thị lực sau điều trị 52

4.4: Bàn luận về sự thay đổi nhãn áp 54

4.5: Bàn luận về mối tương quan giữa thị lực và độ dầy hoàng điểm 56

4.6: Bàn luận về các biến chứng/ tác dụng phụ xảy ra trong nghiên cứu 56

4.7 Bàn luận về yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị 58

KẾT LUẬN 60

KIẾN NGHỊ 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

AMD : Age Macular Degeneration

Anti-VEGF : anti- Vascular Endothelial Growth FactorBRVO : Branch Retinal Vein Occlusion

BVM : Bong võng mạc

CRVO : Central Retinal Vein Occlusion

IL : Interleukin

OCT : Optical Coherence Tomography

RVO : Retinal Vein Occlusion

TNF : Tumor Necrotic Factor

VMĐTĐ : Võng mạc đái tháo đường

WHO : World Health Organisation

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 3.1: Đặc điểm dịch tễ 32

Bảng 3.2: Đặc điểm lâm sàng 33

Bảng 3.3: Đặc điểm thị lực, nhãn áp, bề dày hoàng điểm trước và sau khi cấy Implant Dexamethasone 6 tháng 34

Bảng 3.4: Sự thay đổi bề dày hoàng điểm từng thời điểm 1, 3 và 6 tháng 35

Bảng 3.5: So sánh bề dày hoàng điểm giữa 2 nhóm bệnh nhân CRVO và BRVO trước và sau điều trị 35

Bảng 3.6: Phân loại phù hoàng điểm và bề dày hoàng điểm trước và sau điều trị 38

Bảng 3.7: So sánh thị lực giữa 2 nhóm bệnh nhân CRVO và BRVO trước và sau khi điều trị 39

Bảng 3.8: So sánh nhãn áp giữa 2 nhóm bệnh nhân CRVO và BRVO trước và sau khi điều trị 40

Bảng 3.9: So sánh bề dày hoàng điểm giữa 2 nhóm bệnh nhân <60 tuổi và >60 tuổi 42

Bảng 3.10: So sánh thị lực giữa 2 nhóm bệnh nhân <60 tuổi và >60 tuổi 43

Bảng 3.11: Biến chứng sau cấy Implant Dexamethasone nội nhãn 45

Bảng 4.1: Bề dày hoàng điểm giảm phù sau điều trị của mỗi nhóm 49

Bảng 4.2: Tỷ lệ tái phù hoàng điểm 51

Bảng 4.3: Sự cải thiện thị lực trong nhóm CRVO 53

Bảng 4.4: Sự cải thiện thị lực trong nhóm BRVO 53

Bảng 4.5: Sự thay đổi nhãn áp trong quá trình điều trị 55

DANH MỤC BIỂU ĐỒ - SƠ ĐỒ

Trang

Biểu đồ 3.1: Sự giảm phù hoàng điểm trong 2 nhóm trước và sau điều trị 36

Biểu đồ 3.2: Sự thay đổi bề dày võng mạc trước và sau khi điều trị 37

Biểu đồ 3.3: Sự thay đổi bề dày trong từng loại phù hoàng điểm 37

Biểu đồ 3.4: Sự cải thiện thị lực (logMAR) 39

Biểu đồ 3.5: Sự thay đổi nhãn áp trong quá trình điều trị 41

Biểu đồ 3.6: Yếu tố ảnh hưởng đến sự cải thiện thị lực 44

Biểu đồ 3.7: Mối tương quan giữa thị lực và bề dày hoàng điểm 44

Sơ đồ 2.1 Các bước tiến hành nghiên cứu 27

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

Hình 1.1: Hình chụp đáy mắt vùng hoàng điểm 4

Hình 1.2: Hình cắt ngang hoàng điểm 4

Hình 1.3: Tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc 6

Hình 1.4: Tắc tĩnh mạch võng mạc nhánh thái dương 6

Hình 1.5: Tắc tĩnh mạch võng mạc nhánh mũi 7

Hình 1.6: Hình ảnh bắt chéo động- tĩnh mạch 8

Hình 1.7: Bạch cầu được MCP-1 hỗ trợ di chuyển xuyên qua thành mạch máu vào mô võng mạc 10

Hình 1.8: Sự xuất hiện của các hóa chất trung gian gây viêm làm gia tăng đáp ứng viêm 10

Hình 1.9: Hàng rào máu-võng mac bắt đầu bị phá vỡ, dịch rò rỉ từ trong mạch máu ra ngoài 11

Hình 1.10: Hình ảnh khoang dạng nang trên OCT[ 11

Hình 1.11: Hình ảnh vùng thiếu máu và phù hoàng điểm trên chụp mạch huỳnh quang 13

Hình 1.12: Phù Hoàng điểm dạng lan tỏa 15

Hình 1.13: Phù hoàng điểm dạng khu trú 15

Hình 1.14: Phù Hoàng điểm dạng nang 16

Hình 1.15: Bề dày hoàng điểm ghi nhận trên OCT, trước và sau khi điều trị 16 Hình 1.16: Hình chụp đáy mắt màu, huỳnh quang và phù hoàng điểm trên OCT 17

Hình 1.17: Laser quang đông võng mạc trong tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc

19Hình 1.18: Cấu trúc phân tử của Dexamethasone 21Hình 1.19: Implant dexamethasone nội nhãn 22Hình 2.1: Máy chụp OCT cirrus HD-OCT 40 Model 4000 7071 (carl Zeiss)

25Hình 2.2: Bộ kít chích Ozurdex 0.7mg đƣợc chuẩn bị sẵn 29Hình 2.3: Băng mắt sau tiêm 29

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo Tổ chức y tế thế giới (WHO), bệnh lý võng mạc gây tổn hại thịlực được chẩn đoán do nhiều nguyên nhân, như bệnh võng mạc đái tháođường (VMĐTĐ), bệnh thoái hóa hoàng điểm tuổi già (AMD) bệnh bongvõng mạc (BVM)… thì bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc (RVO) là một trongnhững bệnh mạch máu võng mạc gây tổn thương thị lực phổ biến nhất BệnhRVO là nguyên nhân gây mù lòa thứ hai sau bệnh VMĐTĐ Bệnh RVO đượcchẩn đoán từ năm 1855 và đã có khoảng 16.5 triệu người mắc phải [15], [24].Bệnh thường thấy ở những bệnh nhân trên 40 tuổi với tỷ lệ mắc mới là0,21%/năm và nguy cơ gia tăng theo tuổi [5] Các nguyên gây giảm thị lực ởbệnh nhân RVO là do thiếu máu vùng hoàng điểm, xuất huyết pha lê thể, tăngsinh mạch máu và phổ biến nhất là phù hoàng điểm [10]

Phù hoàng điểm là do sự rò rỉ của huyết tương vào vùng trung tâmvõng mạc Phù hoàng điểm kéo dài có thể làm tổn thương các lớp sợi thầnkinh và dẫn đến mất thị lực khồng hồi phục [27], [32] Do đó, điều trị phùhoàng điểm là vấn đề chủ chốt trong quá trình điều trị bệnh tắc tĩnh mạchvõng mạc

Laser quang đông võng mạc dạng lưới được đánh giá như “tiêu chuẩnvàng” để điều trị phù hoàng điểm Mặc dù phương pháp này được chứngminh làm giảm nguy cơ giảm thị lực khoảng 50%, từ 24% đến 12% trongvòng 3 năm sau lần đầu áp dụng, thì sự cải thiện thị lực thực sự vẫn chưađáng kể [10]

Bên cạnh đó, nhóm thuốc ức chế tăng sinh nội mô mạch máu VEGF) cũng đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị phù hoàng điểmkhông chỉ do tắc tĩnh mạch võng mạc mà còn do nhiều nguyên nhân khác

(anti-Hiện nay các thuốc anti-VEGF được sử dụng chủ yếu là Bevacizumab(Avastin) và Ranibizumab (Lucentis) Tuy vậy, các thuốc anti-VEGF vẫn cónhững trở ngại khi xử dụng như phải tiêm nội nhãn 1 mũi/tháng và 3 đến 6tháng liên tục, sau đó phụ thuộc vào diễn biến của bệnh mà bệnh nhân có thểtiếp tục tiêm hay tiếp tục theo dõi Và chi phí sẽ là gánh nặng của bệnh nhân

sẽ tăng lên nếu không có bảo hiểm y tế

Ngoài ra, Corticosteroid tiêm nội nhãn như trước đây là Triamcinolonecũng là một trong những lựa chọn cho điều trị chống phù hoàng điểm bằngcách giảm tính thấm thành mạch Nhưng tác dụng phụ của Triamcinolone làtăng nhãn áp, đục thể thủy tinh, Hiện nay, thuốc Triamcinolone đã dần đượcthay thể bởi thuốc Implant Dexamethasone nội nhãn (Ozurdex) với khả nănggiảm các tác dụng phụ và số lần tiêm của Triamcinolone [13]

Hiện nay ở Việt Nam, chưa có nhiều công trình nghiên cứu sâu về hiệuquả và tính an toàn của Implant Dexamethasone nội nhãn trong điều trị phùhoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng mạc được công bố

Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá kết quả hình ảnh(OCT) trước và sau khi cấy Implant Ozurdex nội nhãn trong bệnh lý phùhoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc” Nghiên cứu được thực hiện tại khoaVõng mạc- Dịch kính, Bệnh viện Mắt TPHCM

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Mục tiêu tổng quát:

-Đánh giá kết quả hình ảnh OCT trước và sau cấy implantdexamethasone trong buồng dịch kính trong bệnh lý phù hoàng điểm do tắctĩnh mạch võng mạc

2 Mục tiêu chuyên biệt:

-Khảo sát sự thay đổi bề dày hoàng điểm trên OCT ở bệnh nhân đượccấy implant Dexamethasone nội nhãn tại thời điểm sau tiêm mỗi tháng trongvòng 6 tháng

-Khảo sát sự thay đổi thị lực ở bệnh nhân được cấy implantDexamethasone nội nhãn tại thời điểm sau tiêm mỗi tháng trong vòng 6tháng

-Khảo sát những biến chứng của cấy implant Dexamethasone nội nhãn:tăng nhãn áp, đục thể thủy tinh, bong võng mạc, xuất huyết nội nhãn, viêm

mủ nội nhãn

CHƯƠNG 1:

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Sơ lược về giải phẫu học

1.1.1: Giải phẫu học vùng hoàng điểm

Võng mạc trung tâm (central posterior retina): nằm ở cực sau đáy mắt,

về phía thái dương của gai thị và giữa 2 cung mạch máu thái dương trên vàdưới, có đường kính 5,5-6mm [1]

Hoàng điểm (macula) là vùng lõm xuống trên bề mặt võng mạc ở trungtâm của vùng võng mạc cực sau [54]

Hình 1.1: Hình chụp đáy mắt vùng hoàng điểm [13]

Hình 1.2: Hình cắt ngang hoàng điểm [13]

Lõm trung tâm (fovea): có đường kình khoảng 0.35mm, là vùng mỏngnhất của võng mạc Vùng này chỉ chứa tế bao nón không chứa tế bào hạch.Mỗi tế bào nón tương ứng với một tế bào hạch và một sợi thần kinh nên đây

là vùng cho thị lực cao nhất [1]

Vùng vô mạch (foveal avascular zone): nằm giữa hoàng điểm nhưngtrải rộng hơn lõm trung tâm, đường kính khoảng 0,45-0,6mm Vùng vô mạchđược xác định rõ trên chụp mạch huỳnh quang [1]

Hàng rào máu-võng mạc: bao gồm nhiều tế bào được kết nối chặt chẽvới nhau có nhiệm vu ngăn cản các chất có khối lương phân tử lớn thẩm thấu

từ các mao mạch vào trong võng mạc Hàng rào máu-võng mạc gồm haiphần: nội mô mạch máu võng mạc và biểu mô sắt tố võng mạc:

+ Các mạch máu võng mạc với một lớp đơn các tế bào nội mô không

lỗ gắn kết bởi những mối nối chặt tạo nên hàng rào máu-võng mạc trong

+ Các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc tao nên hàng rào máu-võng mạcngoài

1.1.2: Giải phẫu học tĩnh mạch võng mạc

Tĩnh mạch trung tâm võng mạc là một tĩnh mạch ngắn đi cùng với thịthần kinh, dẫn máu từ các mao mạch võng mạc tới tĩnh mạch mắt trên hoặc đổtrực tiếp vào xoang hang [28] Tại võng mạc, tĩnh mạch phân chia thành nhiềunhánh nhỏ hơn tương ứng với động mạch võng mạc: nhánh thái dương trên-dưới, nhánh mũi trên-dưới, và nhánh hoàng điểm[1], [7]

1.2: Phân loại tắc tĩnh mạch võng mạc

Tắc tĩnh mạch võng mạc là sự tắc nghẽn tuần hoàn của hệ mạch máuvõng mạc, có thể xảy ra ở tĩnh mạch trung tâm hoặc các nhánh của tĩnh mạchvõng mạc [3] [43]

Tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc (central retinal vein CRVO):

occlusion-Hình 1.3: Tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc [7]

Tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc (branch retinal vein occlusion-BRVO):

Hình 1.4: Tắc tĩnh mạch võng mạc nhánh thái dương [7]

Hình 1.5: Tắc tĩnh mạch võng mạc nhánh mũi [7]

1.3: Cơ chế bệnh sinh của tắc tĩnh mạch võng mạc

Sinh bệnh học của RVO đƣợc xem là sự kết hợp của 3 cơ chế: sự chèn

ép tĩnh mạch, thay đổi của thành mạch máu, và rối loạn của huyết độnghọc[3]

Hình 1.6: Hình ảnh bắt chéo động- tĩnh mạch [7]

1.3.2: Những thay đổi làm thoái hóa thành mạch máu

Tại vị trí lá sàng hay vùng bắt chéo động- tĩnh mạch, các bệnh nhân cótiền sử về cao huyết áp, đái tháo đường, cao mỡ trong máu, hay hút thuốc sẽlàm cho thành động mạch võng mạc (trung tâm hay nhánh) sẽ dày lên và mất

sự đàn hồi, viêm mạch máu (bệnh toàn thân như Lupus ban đỏ, hay giangmai), sử dụng thuốc (thuốc ngừa thai, thuốc lợi tiểu) là những nguyên nhânlàm sơ cứng động mạch võng mạc tăng lên gây ra sự co rút của màng baochung động-tĩnh mạch [41] Quá trình nghẽn tắc cơ học của tĩnh mạch dẫnđến sự xáo trộn hỗn loạn của dòng máu chảy, gây tổn thương lớp nội mô tĩnhmạch và màng nội mạch Tình trạng này xảy ra liên tục dẫn tới tắc nghẽn tĩnhmạch [31]

1.3.3: Những rối loan huyết động học

Một số nghiên cứu đã phát hiện ra mối liên hệ giữa bệnh tắc tĩnh mạchvõng mạc và tăng độ nhớt do dung tích hồng cầu cao và rối loạn khả năngđông máu Độ nhớt máu tăng làm ảnh hưởng đến tốc độ dòng máu chảy vàtình trạng kết tập hồng cầu Độ nhớt máu phụ thuộc chủ yếu vào dung tíchhồng cầu (hematocrit, số lượng hồng cầu càng lớn thì ngưng tập càng nhiều)

và fibrinogen huyết tương (cần cho quá trình ngưng tập xảy ra) Một tìnhtrạng rối loạn huyết học khác là tình trạng mất cân bằng giữa huyết khối

(thrombosis) và ly giải Fibrin (fibrinolysis), có thể gặp trong các bệnh lý như:thiếu hụt Protein C và S, đột biến yếu tố V-Leiden…[11], [35]

1.4: Cơ chế bệnh sinh của phù hoàng điểm trong bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc

Phù hoàng điểm xuất hiện và tiến triển sau khi tắc tĩnh mạch võng mạcđược cho là do sự thoát dịch và protein từ mạch máu vào mô theo định luậtStarling, gây nên tình trạng dầy và phồng lên của hoàng điểm, tạo nên hìnhảnh phù dạng ổ (focal), lan tỏa (diffuse) hay dạng nang (cyst) Hàng rào máuvõng mạc bị phá vỡ do tổn thương những mối nối chặt chẽ của các tế bào nội

mô mạch máu, tổn thương sự kết dính của võng mạc-dịch kính, từ đó phóngthích vào khoang dịch kính những yếu tố làm tăng tính thấm của mạch máu[17], [19]

Yếu tố tăng sinh nội mô mạch máu (VEGF) cùng interleukin-6 (IL-6)được phóng thích khi có sự tắc nghẽn về tuần hoàn, hậu quả là làm phá vỡhàng rào máu-võng mạc và tăng tính thấm thành mạch.[28], [30], [57] Tínhthấm thành mạch gia tăng làm giãn nở các khoàng ngoại bào, dẫn đến tích tụdịch Dịch tích tụ nhiều, tràn ngập trong khoang ngoại bào sẽ vô hiệu hóa cơchế duy trì cân bằng dịch gây phù hoàng điểm [34]

Tắc tĩnh mạch võng mạc gây nên tình trạng giảm oxy máu, thay đổi dòngmáu chảy, thiếu máu và viêm trong lòng mạch ở giai đoạn sớm, từ đó tạo nênnhững tác động xấu (stress) lên mô võng mạc Càng làm biến đổi dòng máuchảy và các tế bào viêm (các loại bạch cầu) di chuyển vào hệ mạch Sau đó,các tế bào bạch cầu bắt đầu phóng thích các cytokine gây viêm [8], [21] Các

tế bào bạch cầu được hỗ trợ bởi các phân tử kết dính bao gồm phân tử kếtdính nội tế bào -1 (intracellular adhesion molecule-1: ICAM-1) có ở bên trongnhững mạch máu ở vùng võng mạc bị tổn thương Các phân tử ICAM-1 này

giúp các bạch cầu cuộn lại và dính vào mặt trong mạch máu Khi bạch cầu đãdính đƣợc vào mặt trong mạch máu, monocyte chemoattractive protein 1(MCP-1) đƣợc tiết ra để giúp hoạt hóa bạch cầu và hỗ trợ bạch cầu di chuyểnxuyên qua thành mạch vào trong mô.

Hình 1.7: Bạch cầu đƣợc MCP-1 hỗ trợ di chuyển xuyên qua thành mạch máu

vào mô võng mạc [8]

Sự hiện diện của các hóa chất trung gian gây viêm lại kích thích quátrình sản sinh, hình thành vòng xoáy tạo ra nhiều hơn những chất này (IL-1,TNF-alpha, VEGF), dẫn đến sự khuếch đại của quá trình đáp ứng viêm (hình1.14) Từ đó, hàng rào máu –võng mạc bắt đầu bị phá vỡ Tính thấm thànhmạch gia tăng tạo điều kiện cho dịch rò rỉ ra khỏi mạch máu, và các phân tửlớn cũng di chuyển ra khỏi vách ngăn thành mạch

Hình 1.8: Sự xuất hiện của các hóa chất trung gian gây viêm làm gia tăng

đáp ứng viêm [8]

Hình 1.9: Hàng rào máu-võng mac bắt đầu bị phá vỡ, dịch rò rỉ từ trong mạch

máu ra ngoài [8]

Ngoài ra, có tình trạng mất các tế bào quanh mao mạch làm cho thànhmao mạch bị mỏng, màng nền nội mô lại bị dầy lên dẫn đến quá trình đóng lạikhu trú của một số mao mạch, gia tăng dòng máu chảy qua những mạch máugần đó

Các tua của tế bào Müller là mô lưới ngoại bào chính của võng mạc, và

là nơi mà phần lớn lượng dịch được hình thành Trên OCT, chúng ta thấyhình ảnh các khoang dạng nang, chúng xuất hiện khi những mối nối giữa các

tế bào Müller và màng tế bào thần kinh bị kéo căng

Hình 1.10: Hình ảnh khoang dạng nang trên OCT [8]

Các tế bào Müller cũng là những tế bào duy nhất ở võng mạc bộc lộ cácthụ thể với glucocorticoid Điều này giải thích vì sao steroids có hiệu quảtrong điều trị phù hoàng điểm Phù hoàng điểm có thể là “nội bào” hoặc

“ngoại bào” Tích tụ dịch nội bào còn được gọi là phù do độc tế bào Tích tụdịch ngoại bào thường gặp trên lâm sàng, có liên quan trực tiếp tới nhữngbiến đổi của hàng rào máu – võng mạc

Trong bệnh lý tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc, sau khi phá vỡ hàng ràomáu – võng mạc, diễn tiến của phù hoàng điểm phụ thuộc trực tiếp vào sựchênh lệch áp lực thủy tĩnh phía sau chỗ tắc (ΔP) và chênh lệch áp lực thẩmthấu (Δπ) Chính sự mất cân bằng này làm phá hủy tính toàn vẹn của tế bàonội mô, thúc đẩy quá trình viêm thứ phát với sự tăng tiết yếu tố tăng sinh nội

mô mạch máu và Interleukin-6 [34]

Phù hoàng điểm cũng liên quan chặt chẽ với tình trạng thiếu oxy võngmạc, đồng thời mức độ thiếu oxy của vùng trung tâm hoàng điểm tương ứngvới thị lực trên lâm sàng Nếu thiếu oxy kéo dài thì những thay đổi về cấu trúcvùng hoàng điểm xảy ra sẽ không hồi phục được, tổn thương thị lực xảy ravĩnh viễn [57]

1.5: Triệu chứng lâm sàng và chẩn đoán

Tắc tĩnh mạch võng mạc nhánh chính có thể không biểu hiện triệuchứng gì, hoặc chỉ gây nhìn mờ, mất thị trường do vùng võng mạc có nhánhtĩnh mạch tắc bị ảnh hưởng Tắc tĩnh mạch võng mạc nhánh hoàng điểm luônluôn gây tổn hại thị lực trung tâm, nhưng thị trường chu biên vẫn bình thường[17], [32] Chẩn đoán dựa vào khám lâm sàng soi đáy mắt với đồng tử đãđược nhỏ giãn

Khi mới khởi phát, triệu chứng điển hình với hình ảnh:

- Tĩnh mạch bị tắc giãn to, ngoằn ngoèo

- Những đốm xuất huyết hình ngọn lửa

- Những vết xuất tiết cứng hoặc mềm

- Phù võng mạc hoàng điểm

Thị lực là yếu tố rất quan trọng cho việc tiên lượng bệnh

Tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc thường gây những vùng võng mạcthiếu máu Chẩn đoán vùng thiếu máu, tân mạch võng mạc và xác định phùhoàng điểm dựa vào chụp mạch huỳnh quang Tân mạch võng mạc xuất hiện

ở khoảng 36% số mắt có vùng thiếu máu > 5 lần đường kính gai thị

Hình 1.11: Hình ảnh vùng thiếu máu và phù hoàng điểm trên chụp mạch

huỳnh quang [30]

1.6 Ứng dụng của OCT trong chuẩn đoán tắc tĩnh mạch võng mạc.

OCT có nguyên lý gần giống như siêu âm nhưng người ta dùng ánhsáng thay cho sóng âm Như vậy nếu các môi trường mắt không bị vẩn đụclắm ta có thể dùng OCT quan sát tất cả các cấu trúc của mắt trên không gian 3chiều Với độ phân giải cực cao, không xâm lấn vào tổ chức của mắt OCTđem đến độ phân giải tới 10-20 micron, do vậy OCT cho ta nghiên cứu ở cấp

độ vi thể chứ không phải là đại thể như các thiết bị nhãn khoa khác [2], [18]

Bên cạnh đó, OCT còn giúp chúng ta quan sát được sự hình thành tânmạch ở võng mạc, một biến chứng rất phổ biến trong bệnh tắc tĩnh mạch võngmạc [26]

Hiện nay, ngoài việc chẩn đoán bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc do bác sỹkhám, chúng ta cần có thêm hình ảnh để bệnh nhân và người nhà có thể biếtđược tình trạng của mắt bệnh Phương pháp hiện tại là sử dụng chụp OCTbằng máy OCT Cirrus HD – OCT 40 Model 4000 7071 (Carl Zeiss) và chụpmạch huỳnh quang (Topcon) Chụp mạch huỳnh quang là tiêu chuẩn vàng đểchuẩn đoán bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc, nhưng chụp mạch huỳnh quang chỉkhẳng định chẩn đoán của bác sỹ một lần nữa nhưng không cho chúng ta thấyđược bề dày của hoàng điểm bị phù và hình thái của phù hoàng điểm thuộcnhóm nào, như phù hoàng điểm dạng nang, phù hoàng điểm dạng khu trú, hayphù dạng lan tỏa Mỗi hình thái được ghi nhận thì bác có thể tiên lượng đượckhả năng hồi phục và phương pháp điều trị phù hợp cho từng bệnh nhân [22]

Hình 1.12: Phù Hoàng điểm dạng lan tỏa

Nguồn: tác giả

Hình 1.13: Phù hoàng điểm dạng khu trú

Nguồn: tác giả

Hình 1.14: Phù Hoàng điểm dạng nang.

Nguồn: tác giả

Như vậy, chụp OCT giúp chúng ta giải quyết vấn đề này một cách chitiết hơn Hơn nữa, chụp OCT hàng tháng giúp chúng ta theo dõi được sự giảmphù của hoàng điểm và đánh giá được mối tương quan của sự giảm phù hoàngđiểm và sự cải thiện thị lực của bệnh nhân [22] Trên OCT, bề dày vùng trungtâm hoàng điểm ở mắt bình thường khoảng 229±20.46 µm [50], phù hoàngđiểm khi bề dày vùng trung tâm hoàng điểm >250 µm

Hình 1.15: Bề dày hoàng điểm ghi nhận trên OCT, trước và sau khi điều trị

Chụp OCT vùng hoàng điểm giúp xác định và theo dõi chính xác tìnhtrạng phù hoàng điểm trước và sau khi điều trị.

Hình 1.16: Hình chụp đáy mắt màu, huỳnh quang và phù hoàng điểm trên

OCT [38]

Tắc tĩnh mạch võng mạc có liên quan tới sự gia tăng tỷ lệ đột tử donguyên nhân nghẽn mạch máu não và tim Cần khám và tầm soát các bệnh lýtoàn thân có nguy cơ như tăng huyết áp, các bệnh lý tim mạch, đái tháođường, rối loạn lipid máu để có phương pháp điều trị thích hợp [39]

1.7: Các Phương Pháp điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc

1.7.1: Laser quang đông dạng lưới

Các nhà khoa học đã chứng minh rằng việc sử dụng laser quang đôngdạng lưới làm giúp gia tăng quá trinh oxy hóa của lớp võng mạc trong Quátrình này sẽ làm giảm nhu cầu oxy của các tế bào cảm thụ ánh sang của lớpvõng mạc ngoài, đồng thời cho phép oxy khuếch tán từ hắc mạc vào lớp võngmạc trong, như vậy sẽ làm giảm tình trạng thiếu oxy Áp lực oxy điều chỉnh ởlớp võng mạc trong dẫn tới hiện tương co giãn mạch máu, làm giảm dòngdịch từ khoang nội mạch đi vào mô, kết quả là giảm phù hoàng điểm [6]

Nhiều nghiên cứu cho thấy việc sử dụng laser quang đông dạng lưới làphương pháp điều trị hiệu quả cho những trường hợp phù hoàng điểm lâungày do tắc tĩnh mạch võng mạc, tuy nhiên cũng rất khó cho kết quả hiệu quảkhi bệnh nhân bị phù hoàng điểm nghiêm trọng Trong những trường hợpnày, có thể lặp lại laser quang đông sau 3 tháng [4]

Trên thực tế, laser quang đông dạng lưới thường được áp dụng chonhững mắt phù hoàng điểm hơn 3 tháng, thị lực giảm dưới 20/40 và khôngthiếu máu mao mạch Đặc biệt là không nên dung phương pháp này chonhững trường hợp thiếu máu hoàng điểm Cần chờ cho xuất huyết võng mạctan bớt rồi mới tiến hành laser Trong những trường hợp phù hoàng điểmnhiều, tiêm steroid nội nhãn trước khi laser quang đông rất hữu ích [6]

Hình 1.17: Laser quang đông võng mạc trong tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc

[37]

1.7.2: Phương pháp chống tăng sinh nội mô mạch máu

Từ năm 2000, một loạt phương thức điều trị bằng dược chất mới đãđược nghiên cứu và phát triển Việc ứng dụng chất ức chế yếu tố tăng sinh nội

mô mạch máu đã tạo ra phương pháp điều trị bệnh ở mức độ phân tử Các nhàkhoa học đo được nồng độ yếu tố tăng sinh nội mô mạch máu gia tăng ởnhững bệnh nhân tắc tĩnh mạch võng mạc, có liên quan tới độ phù hoàngđiểm Những nghiên cứu sơ bộ sử dụng chất chống yếu tố tăng sinh nội mômạch máu như Ranibizumab và Bevacizumab cho thấy những hiệu quả đầyhứa hẹn khi điều trị phù hoàng điểm cho những bệnh lý võng mạc có nguồngốc mạch máu, đặc biệt những bệnh lý do tắc tĩnh mạch

Hiện tại ở Việt Nam đang lưu hành hai nhóm thuốc anti-VEGF cótrong danh mục bảo hiểm y tế là Ranibizumab (Lucentis) và Bevacizumab(Avastin) Cả hai thuốc đều là kháng thể đơn dòng có chức năng chống tăngsinh nội mô mạch máu [33], [55] Nhiều nghiên cứu dùng Ranibizumab tiêmnội nhãn điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc: cho thấy sauthời gian theo dõi 9 tháng, Ranibizumab có hiệu qua tăng thị lực và giảm bềdầy trung tâm hoàng điểm ở những bệnh nhân tham gia nghiên cứu [33] Một

khảo sát gần đây (2009) cho thấy không có biến cố nào liên quan đến tính antoàn của thuốc xảy ra trong quá trình theo dõi [36].

Từ đó tới nay, rất nhiều nghiên cứu cho kết quả Bevacizumab an toàn

và hiệu quả khi điều trị cho các bệnh nhân thoái hóa hoàng điểm liên quantuổi, tắc tĩnh mạch võng mạc, bệnh lý võng mạc do đái tháo đường tăngsinh cho nên, mặc dù chưa được sự chấp thuận của FDA, Bevacizumab vẫnđược sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới dưới dạng “off-label” [5], [40]

Tóm lại, nhóm thuốc anti-VEGF có hiệu quả trong điều trị bệnh phùhoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc, nhưng vì giá thành cao(Bevacizumab) và phải chích liên tục trong thời gian sau mỗi 4 tuần kéo dài 3tháng liên tục và xem kết quả của bệnh nhân rồi quyết định tiêm nữa haykhông, nên sẽ khó khăn cho bệnh nhân trong việc xin giấy chuyển viện chomỗi lần chích vì thế có thể làm ảnh hưởng đến trình tự và tuân thủ quá trìnhđiều trị của bệnh nhân

1.7.3: Phương pháp cấy Implant Corticosteroid nội nhãn

Mặc dù steroids có những tác dụng như chống tăng sinh mạch máu(antiangiogenic), chống tăng sinh sợi (antifibrotic), chống thấm(antipermeability), nhưng tác dụng chính của steroids là ổn định hàng rào máu– võng mạc, tái hấp thu dịch dò rỉ, ngăn chặn kích thích gây viêm Trong bệnh

lý tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc, không chỉ hàng rào máu – võng mạc bị phá

vỡ, nhiều nghiên cứu cho thấy có thể có phức hợp gây viêm đáp ứng vớisteroids Người ta thấy nồng độ chất tăng sinh nội mô mạch máu (VEGF) vàInterleukin-6 (IL-6) gia tăng trong mẫu dịch kính của những bệnh nhân bị tắcnhánh tĩnh mạch võng mạc Đồng thời, có sự thâm nhiễm tế bào viêm ở vùngmạch máu bị tắc như thâm nhiễm lympho bào ở trong khối thuyên tắc [19].Như vậy steroid là phương pháp hiệu quả không chỉ để điều trị phù hoàng

điểm, mà còn tác dụng trên khối gây thuyên tắc, vì steroids có tác dụng ổnđịnh hàng rào máu – võng mạc, giảm tính thấm thành mạch, giảm phản ứngviêm quanh mạch và nội mạch[17], [27].

Từ năm 2009, Dexamethasone (Ozurdex)- một loại coriticosteroid tácdụng kéo dài để điều trị bệnh lý phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc[12] Công thức hóa học của dexamethasonelà C22H29FO5, trọng lƣợng phân

tử là 392.461g/mol

Hình 1.18: Cấu trúc phân tử của Dexamethasone[29]

Ozurdex là một hợp chất có khả năng phân hủy sinh học bao gồmdexamethasone và tổ hợp lactic acid và glycolic acid, tổ hợp này sẽ giúp chodexamethasone tiết ra thật chậm và liều lƣợng đều đặn [13] Ozurdex đƣợcchuẩn bị trong bộ kit với nồng độ 0.7 mg và ống tiêm dùng 1 lần 22G Sau khinằm trong pha lê thể, Implant Dexamethasone đƣợc tiết ra với nồng độ caotrong vòng 2 tháng đầu và sau đó nồng độ thấp đƣợc duy trì cho đến tháng thứ

6 [16]

Hình 1.19: Implant dexamethasone nội nhãn [36]

Ngoài chỉ định chống phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc,Ozurdex được dùng trong bệnh lý viêm màng bồ đào không viêm nhiễm [13]

và phù hoàng điểm trong bệnh lý đái tháo đường sau khi cắt dịch kính [8]

Ưu thế của việc sử dụng Ozurdex trong bệnh lý tắc tĩnh mạch võng mạc

so với laser quang đông võng mạc là khả năng chống phù hoàng điểm tốt hơn

và thị lực được cải thiện tốt hơn [9] So với các thuốc anti-VEGF, bệnh nhân

xử dụng Ozurdex không phải tiêm lại sau mỗi 4 tuần, mà chỉ cần tái khám, đolại thị lực, nhãn áp, và OCT sau mỗi tháng tái khám, như vậy vẫn sẽ tiết kiệmchi phí và công sức cho bệnh nhân khi mỗi lần tái khám

Ngoài những ưu điểm, Dexamethasone cũng vẫn có những tác dụngphụ ngoài mong muốn như: tăng nhãn áp, đục thủy tinh thể, xuất huyết vàxung huyết kết mạc, đau mắt, đau đầu và bong dịch kính [20]

Chương 2:

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1: Đối tượng nghiên cứu

2.1.1: Dân số mục tiêu

Bệnh nhân mắc bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc sinh sống tại Việt Nam

2.1.2: Dân số nghiên cứu

Các bệnh nhân bị tắc tĩnh mạch võng mạc có phù hoàng điểm đến khám

và điều trị tại phòng khám khoa Dịch Kính Võng Mạc-Bệnh Viện MắtTPHCM từ tháng 10/2017- tháng 1/2019

2.1.3: Tiêu chuẩn chọn vào mẫu nghiên cứu

- Bệnh nhân trên 40 tuổi.

- Bệnh nhân được khám và chẩn đoán xác định tắc tĩnh mạch võngmạc

- Phù hoàng điểm (chẩn đoán bằng lâm sàng, OCT, chụp mạch huỳnhquang):

Trên OCT, bề dày vùng trung tâm hoàng điểm ở mắt bình thườngkhoảng 229±20.46 µm [50], phù hoàng điểm khi bề dày vùng trung tâmhoàng điểm >250 µm

- Không bị sẹo giác mạc, không đục/xuất huyết dịch kính

- Có khả năng hợp tác, tái khám định kì theo lịch hẹn và đồng ý thamgia nghiên cứu

2.1.4: Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân bị tắc tĩnh mạch võng mạc nhưng không phù hoàng điểm

- Bệnh nhân bị tắc tĩnh mạch võng mạc trên nền bệnh lý võng mạc đáitháo đường.

- Bệnh nhân tắc tĩnh mạch võng mạc tại hai mắt

-Bệnh nhân đã điều trị laser quang đông võng mạc do tắc tĩnh mạchvõng mạc trước đó

2.2: Phương pháp nghiên cứu

2.2.1: Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu quan sát mô tả tiến cứu cắt dọc hang loạt

2.2.2: Cỡ mẫu

2 1

2 2 1 2

π1 :độ lệch chuẩn của độ dày hoàng điểm trước khi tiêm

π2 :độ lệch chuẩn của độ dày hoàng điểm sau khi tiêm

µ1 :độ dày hoàng điểm trung bình trước khi tiêm

µ2 :độ dày hoàng điểm trung bình sau khi tiêm

Tính ra được:

143 162

28 1 95 1

2

2 2

(Tham khảo theo kết quả của tác giả E.Moiseiev, M.Goldstein và cộng

sự [25] trong báo cáo có cùng điều kiện nghiên cứu tương tự.)

Để đảm bảo không bị mất mẫu nghiên cứu, và để thống kê có thể sửdụng được các kiểm định tham số cho biến định lượng nên chọn cỡ mẫu là 25

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu.

- Phương tiện khám đáy mắt trên lâm sàng: kính sinh hiển vi khám mắt,kính Volk 900

- Đo thị lực bằng bảng Snellen, đo nhãn áp bằng nhãn áp kế Schiotz,được thực hiện bởi các y tá trong khoa Dịch Kính Võng Mạc

- Khám đáy mắt bằng kính sinh hiển vi và kính Volk 900, được thựchiện bởi các bác sỹ trong khoa Dịch Kính Võng Mac

- Chụp OCT bằng máy OCT Cirrus HD – OCT 40 Model 4000 7071(Carl Zeiss) và chụp mạch huỳnh quang (Topcon), được thực hiện bởi các kĩthuật viên trong khoa Chẩn đoán Hình Ảnh

Hình 2.1: Máy chụp OCT cirrus HD-OCT 40 Model 4000 7071 (carl Zeiss)

- Bộ dụng cụ tiêm nội nhãn được hấp vô trùng, tiêm tại phòng mổ KhoaVõng mạc Dịch kính (BV Mắt TPHCM)

- Sinh hiển vi phẫu thuật.

- Dexamethasone được đóng ống sẵn 0.7mg

- Phiếu theo dõi bệnh nhân

2.3: Các bước tiến hành nghiên cứu

- Khám bệnh nhân, chẩn đoán xác định tắc tĩnh mạch võng mạc trênlâm sàng

- Đo và nghi nhận thị lực, nhãn áp

- Nhỏ thuốc giãn đồng tử cho bệnh nhân

- Đưa bệnh nhân vào phòng chụp OCT

- Hướng dẫn bệnh nhân ngồi đúng tư thế để kết quả chụp thu đượcchính xác nhất

- Đo bề dày vùng hoàng điểm trung tâm bằng máy OCT

- Đối chiếu với các tiêu chuẩn chọn mẫu, tiêu chuẩn loại trừ

- Giải thích kỹ cho bệnh nhân, nếu bệnh nhân đồng ý tham gia nghiêncứu thì nhận vào nghiên cứu

- Khám nội khoa, ghi nhận các bệnh lý nội khoa( nếu có bệnh lý nộikhoa thì chuyển bệnh nhân tới khascm tại BV Đại Học Y Được do một bác sỹ

bộ môn nội điều trị và theo dõi)

- Bệnh nhân ký cam kết đồng ý cho tiêm thuốc nội nhãn (mẫu của BVmắt đính kèm)

Sơ đồ các bưới tiến hành nghiên cứu:

Cấy Implant Dexamethasonenội nhãn cho bệnh nhân

Đo thị lực, nhãn áp, OCT bề dàyhoàng điểm sau mỗi tháng trongvòng sáu tháng

2.4: Tiến hành tiêm thuốc nội nhãn

- Làm hồ sơ chích thuốc theo mẫu của Bộ Y Tế

- Giải thích lại về phương pháp điều trị, các ưu điểm, hạn chế, các biếnchứng có thể xảy ra trong và sau khi tiêm

- Bệnh nhân đồng ý tiêm thuốc, ký giấy cam kết, giấy này lưu trong hồ

sơ ngoại trú

- Đưa bệnh nhân lê phòng mổ khoa Dịch Kính Võng Mạc

- Tại phòng mổ, bệnh nhân nằm trên bàn mổ, nhỏ thuốc tê tại chỗ (3lần), tiến hành sát trùng kỹ bề mặt nhãn cầu bằng dung dịch Povidine 5%, sáttrùng da mi xung quanh bằng dung dịch Povidine 10%

- Dùng bộ kít của Ozurdex 0.7mg tiêm vào nội nhãn, hướng mũi kim vềphía gai thị với mặt vát kim hướng lên trên

- Tra pommad Oflovid, băng mắt.

Hình 2.3: Băng mắt sau tiêm

- Sau khi tiêm, nhỏ dung dịch Ofloxacin 0.3% (Oflovid) 10 lần/ngàytrong 1 tuần

- Hẹn tại khám sau mỗi tháng liên tục 6 tháng

- Mỗi tháng khi bệnh nhân tái khám sẽ được đo thị lực, nhãn áp, vàchụp OCT để theo dõi sự thay đổi bề dày võng mạc, thị lực và nhãn áp.

2.5: Các biến số nghiên cứu

- Tuổi: tính tròn theo năm=năm nghiên cứu- năm sinh

- Giới tính: nam/nữ

- Mắt bệnh: mắt phải=MP; mắt trái=MT

- Thời gian từ khi khởi phát bệnh đến khi được chẩn đoán và điều trị:tính bằng đơn vị ngày Được tính từ khi bệnh nhân phát hiện nhìn mờ cho tớingày bệnh nhân tới khám, được chẩn đoán xác định tắc tĩnh mạch võng mạc

- Độ dày vùng trung tâm hoàng điểm trước và sau khi tiêm ở các thờiđiểm 1 tháng cho tới 6 tháng: là khoảng cách giữa màng giới hạn trong và bềmặt của lớp biể mô sắc tố võng mạc vùng hoàng điểm Tính bằng đơn vịmicron (µm), đo bằng OCT tại mỗi thời điểm theo dõi Sau đó tính toán độkhác biệt, độ dầy trung bình trước và sau khi điều trị

- Thị lực trước tiêm và sau tiêm ở các thời điểm theo dõi mỗi tháng tới