Đánh giá các yếu tố nguy cơ và hiệu quả điều trị bệnh mảnh ghép chống chủ cấp trên bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loại tại bệnh viện truyền máu huyết học

Tuy nhiên, cùng với sự ra đời của phác đồ điều kiện hóa giảm liều,người ta ghi nhận những biểu hiện của GVHD cấp có thể xuất hiện sau thời điểm 100ngày, cũng như những biểu hiện của GVHD

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-TRẦN QUANG HƯNG

ĐÁNH GIÁ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH MẢNH GHÉP CHỐNG CHỦ CẤP TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO GỐC ĐỒNG LOẠI TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-TRẦN QUANG HƯNG

ĐÁNH GIÁ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH MẢNH GHÉP CHỐNG CHỦ CẤP TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO GỐC ĐỒNG LOẠI TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

CHUYÊN NGÀNH: TRUYỀN MÁU – HUYẾT HỌC

Mã số: NT 62 72 25 01

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚNGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS HUỲNH VĂN MẪN

Thành phố Hồ Chí Minh – 2019

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi

Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công

bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả luận án

TRẦN QUANG HƯNG

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN Y VĂN 3

1.1 Định nghĩa bệnh ghép chống chủ (GVHD) cấp 3

1.2 Chẩn đoán 4

1.3 Biểu hiện lâm sàng 5

1.4 Cơ chế GVHD cấp 10

1.5 Tần suất GVHD cấp 12

1.6 Các yếu tố nguy cơ 13

1.7 Phân độ và phân grade GVHD cấp 19

1.8 Phòng ngừa GVHD cấp 21

1.9 Điều trị 25

1.10 Sơ lược về tình hình ghép tế bào gốc đồng loại tại BV TMHH 31

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Đối tượng nghiên cứu 33

2.2 Phương pháp nghiên cứu 33

2.3 Phương pháp tiến hành 34

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.1 Đặc điểm lâm sàng, sinh học của mẫu nghiên cứu và BN GVHD cấp 39

3.2 Đặc điểm về yếu tố nguy cơ GVHD cấp 48

3.3 Đặc điểm về điều trị GVHD cấp và kết quả ghép 54

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 59

4.1 Đặc điểm lâm sàng, sinh học của mẫu nghiên cứu và BN GVHD cấp 59

4.2 Đặc điểm về yếu tố nguy cơ GVHD cấp 68

4.3 Đặc điểm về điều trị GVHD cấp và kết quả ghép 77

KẾT LUẬN 85

KIẾN NGHỊ 86

TÀI LIỆU THAM KHẢO 87 PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.4 Khuyến cáo sử dụng corticosteroid tại chỗ cho các bệnh nhân

theo hướng dẫn điều trị của BCSH năm 2012

26

Bảng 3.2 Thông tin về các yếu tố nguy cơ được xét trong nhóm các

bệnh nhân ghép ĐHT phù hợp HLA 10/10

48

Bảng 3.5 Thông tin về các yếu tố nguy cơ được xét trong nhóm các

bệnh nhân ghép nửa thuận hợp

51

Bảng 4.1 So sánh tỉ lệ GVHD cấp grade II-IV trong các nghiên cứu thực

hiện tại các quốc gia khác nhau

64

Bảng 4.2 So sánh kết quả của chúng tôi với các nghiên cứu khác, xét

riêng những trường hợp được dự phòng GVHD với PT-Cy

65

Bảng 4.3 So sánh tỉ lệ GVHD cấp grade II-IV giữa các chủng tộc khác

nhau trong nhóm ghép TBG đồng loại không ĐHT

67

Bảng 4.5 So sánh đáp ứng điều trị hàng thứ nhất theo định nghĩa của

Hình 3.1 Thời điểm xuất hiện GVHD cấp trong nhóm ghép tế bào gốc

DANH MỤC BIỂU ĐỒ VÀ SƠ ĐỒ

Sơ đồ 3.2 Tóm tắt số trường hợp GVHD cấp theo các phương pháp

ghép

43

Biểu đồ 3.4 Biểu đồ Venn thể hiện tương quan giữa các biểu hiện

GVHD cấp trong nhóm ghép tế bào gốc đồng loại ĐHT

46

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

bào gốc Hoa Kỳ)

và ghép tủy xương)

trạng bệnh nhân theo Nhóm hợp tác ung thư học phía Đông)

bạch cầu hạt)

(chỉ số bệnh đồng mắc trước ghép tế bào gốc tạo máu)

ghép tủy xương quốc tế)

phụ)

mPSL Methylprednisolone

xương quốc gia)

ghép)

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh mảnh ghép chống chủ (GVHD) là một trong những biến chứng quantrọng của ghép tế bào gốc Trước đây GVHD được chia làm 2 nhóm lớn là GVHDcấp và GVHD mạn, với mốc thời gian để phân biệt giữa 2 nhóm này là thời điểm 100ngày sau ghép Tuy nhiên, cùng với sự ra đời của phác đồ điều kiện hóa giảm liều,người ta ghi nhận những biểu hiện của GVHD cấp có thể xuất hiện sau thời điểm 100ngày, cũng như những biểu hiện của GVHD mạn có thể xuất hiện trước thời điểm 100ngày sau ghép Do đó, vào năm 2005, dựa trên những hiểu biết ngày càng sâu về cơchế sinh lý bệnh của GVHD, Viện sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ (NIH) đưa ra định nghĩamới về GVHD với lần hiệu chỉnh gần nhất là vào năm 2014 [6]

GVHD cấp là một biến chứng có xuất độ tương đối cao sau ghép Các nhànghiên cứu đã đề nghị nhiều phương pháp nhằm giảm thiểu tối đa biến chứng này,trong đó có việc giảm thiểu lượng tế bào T trong mẫu ghép và sử dụng thuốc phòngngừa GVHD Loại thuốc đầu tiên được đưa vào sử dụng là methotrexate Những nămsau đó, những loại thuốc khác cũng được thử nghiệm và bổ sung cùng vớimethotrexate như các phác đồ kết hợp methotrexate với cyclosporine hay kết hợpmethotrexate với tacrolimus đã cho thấy những hiệu quả rõ ràng qua các nghiên cứu

Mặc dù đã có những bước tiến lớn trong việc phòng ngừa GVHD cấp, xuất độcủa biến chứng này vẫn còn cao, gặp trên khoảng 35 – 50% bệnh nhân [7] Đây lànguyên nhân tử vong đứng hàng thứ hai, chỉ sau tái phát bệnh đối với các bệnh nhânghép tế bào gốc đồng loại

Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để khảo sát các yếu tố nguy cơ của GVHDcấp Nhiều yếu tố đã được đưa ra như tuổi và tình trạng bệnh trước ghép của bệnhnhân, phác đồ điều kiện hóa, sự kết hợp giữa phác đồ điều kiện hóa và vị trí huy động

tế bào gốc… Việc hiểu rõ những yếu tố nguy cơ này là rất quan trọng trong việc phòng

ngừa và giảm thiểu nguy cơ GVHD cấp, giúp nâng cao hiệu quả của ghép tế bào gốcđồng loại.

Từ năm 1995, bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TPHCM bắt đầu áp dụng kỹthuật ghép tế bào gốc đồng loại Cho đến nay đã có hơn 200 ca ghép tế bào gốc đồngloại được tiến hành Tuy nhiên vẫn chưa có nghiên cứu nào được thực hiện để khảosát các yếu tố nguy cơ của bệnh ghép chống chủ cấp Vì vậy, tôi thực hiện đề tài:

“Đánh giá các yếu tố nguy cơ và hiệu quả điều trị bệnh mảnh ghép chống chủ cấp trênbệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loại tại bệnh viện Truyền Máu Huyết học” với mongmuốn góp phần trả lời câu hỏi nghiên cứu: Các yếu tố nguy cơ của bệnh mảnh ghépchống chủ cấp là các yếu tố nào, và hiệu quả điều trị bệnh mảnh ghép chống chủ cấptại bệnh viện Truyền Máu Huyết học ra sao? Để thực hiện đề tài này, tôi chia thànhcác mục tiêu chuyên biệt như sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân loại các bệnh nhân bệnh ghép chốngchủ cấp

2 Xác định các yếu tố nguy cơ của bệnh ghép chống chủ cấp trên các bệnh nhânghép tế bào gốc đồng loại

3 Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh ghép chống chủ cấp

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN

1.1 Định nghĩa bệnh ghép chống chủ (GHVD) cấp

Trước đây, GVHD được chia làm 2 thể là cấp và mạn, dựa trên mốc thời gian

100 ngày GVHD cấp xảy ra trong vòng 100 ngày đầu tiên sau ghép, GVHD mạn xảy

ra sau ngày 100 Tuy nhiên, do GVHD cấp có thể xuất hiện trễ nếu bệnh nhân đượcđiều kiện hóa giảm liều, và những dấu hiệu và triệu chứng của GVHD mạn có thểxuất hiện trước ngày thứ 100 sau ghép, quan niệm về GVHD cấp đã thay đổi

Định nghĩa GVHD hiện nay dựa trên các dấu hiệu lâm sàng hơn là các mốcthời gian đơn thuần, và các triệu chứng tiêu hóa, da, gan của GVHD cấp có thể xảy rabất kỳ lúc nào sau ghép GVHD cấp xảy ra trong vòng 14 ngày đầu tiên sau ghépthường được gọi là thể tối cấp, xuất hiện sau hơn 100 ngày sau ghép là thể xuất hiệnmuộn [8] GVHD xuất hiện sau hơn 100 ngày sau ghép thường là do giảm liều ức chếmiễn dịch phòng ngừa GHVD

Nếu các dấu hiệu và triệu chứng của GVHD cấp xuất hiện kết hợp với các dấuhiệu và triệu chứng của GVHD mạn “điển hình”, người ta gọi đó là hội chứng trùnglắp giữa GVHD cấp và mạn [8]

Hiện nay, bệnh nhân GVHD được phân thành các dưới nhóm dựa trên triệuchứng biểu hiện và thời điểm biểu hiện triệu chứng khác nhau Trong định nghĩa cácdưới nhóm này, dấu hiệu và triệu chứng chẩn đoán là những biểu hiện cho thấy sựxuất hiện của GVHD mạn, không cần xét nghiệm hay bằng chứng tổn thương cơ quan

gì thêm; dấu hiệu và triệu chứng cần phân biệt là những biểu hiện không thường gặptrong GVHD cấp, nhưng không đủ thuyết phục để chẩn đoán chắc chắn GVHD mạn

trong vòng 100 ngày đầu tiên sau ghép tế bào gốc đồng loại Không có các đặcđiểm chẩn đoán hay cần phân biệt của GVHD mạn

 GVHD cấp xuất hiện trễ, tái phát, dai dẳng: những trường hợp xuất hiện cácdấu hiệu của GVHD cấp sau ngày thứ 100 sau ghép tế bào gốc đồng loại.Không có các đặc điểm để chẩn đoán hay để phân biệt với GVHD mạn.

biệt với GVHD mạn, vào bất cứ thời điểm nào sau ghép Không có các đặcđiểm của GVHD cấp

vào bất cứ thời điểm nào sau ghép Đôi khi hội chứng này còn được gọi làGVHD cấp trên nền mạn

Hình 1.1 Phân loại GVHD cấp và mạn trước và sau định nghĩa của NIH 2005 [8].

1.2 Chẩn đoán

Chẩn đoán GVHD cần phải được nghĩ đến trên các bệnh nhân ghép tế bào gốcđồng loại GVHD cấp có thể xảy ra vào bất kỳ thời điểm nào sau ghép, nhưng thườngnhất là trong vòng vài tháng đầu tiên sau ghép hay khi bắt đầu giảm liều thuốc ức chếmiễn dịch Chẩn đoán GVHD cấp có thể được đưa ra dựa trên những triệu chứng vàdấu hiệu lâm sàng, đặc biệt là trên những bệnh nhân có biểu hiện điển hình như phátban trên da, đau bụng quặn cơn kèm theo tiêu chảy và tăng bilirubin trong vòng 100ngày đầu tiên sau ghép

Trong hầu hết các trường hợp, chẩn đoán GVHD cấp là chẩn đoán loại trừ Cầnphải xét đến các chẩn đoán phân biệt khác trước khi đưa ra kết luận cuối cùng

Để có thể chẩn đoán chắc chắn GVHD cấp, những triệu chứng đặc trưng hoặctriệu chứng cần phân biệt với GVHD mạn phải âm tính Những bệnh nhân vừa cótriệu chứng của GVHD cấp và mạn sẽ được xếp vào nhóm hội chứng trùng lắp.

1.3 Biểu hiện lâm sàng

Ba vị trí thường biểu hiện triệu chứng của GVHD cấp nhất là da, gan, và đườngtiêu hóa

 Biểu hiện trên đường tiêu hóa

GVHD cấp thường ảnh hưởng cả đường tiêu hóa trên và dưới GVHD đườngtiêu hóa thường biểu hiện bằng đau bụng và tiêu chảy, nhưng cũng có thể biểu hiệnbằng buồn nôn, nôn, chán ăn Có thể xác nhận chẩn đoán bằng cách sinh thiết đườngtiêu hóa, bao gồm sinh thiết khi nội soi đường tiêu hóa trên, sinh thiết đại tràng haytrực tràng

Trong một nghiên cứu hồi cứu, 27 bệnh nhân nghi ngờ GVHD cấp đường tiêuhóa được nội soi kèm sinh thiết đường tiêu hóa trên và dưới [9] 18 bệnh nhân đượcxác nhận GVHD (chiếm 67%) với 15 bệnh nhân có thấy tổn thương lan tỏa cả đườngtiêu hóa trên và dưới Sinh thiết trực tràng giúp phát hiện hầu hết các ca GVHD đườngtiêu hóa (16 trên tổng số 18 bệnh nhân) [9]

Nghiên cứu này và một số nghiên cứu khác cho thấy rằng có thể chẩn đoánGVHD cấp đường tiêu hóa trên hầu hết các ca bệnh bằng sinh thiết trực tràng[9],[10],[11] Tuy nhiên nếu kết quả sinh thiết trực tràng bình thường cũng không loạitrừ được bệnh Nên tiến hành nội soi dạ dày tá tràng và nội soi đại tràng nếu có nghingờ trên lâm sàng và kết quả sinh thiết trực tràng bình thường

Phân độ GVHD đường tiêu hóa dựa vào biểu hiện tiêu chảy của bệnh nhân [7]:

 Độ 4 – Tiêu chảy > 2.000mL/ngày hay đau bụng nhiều, có hoặc không

có tắc ruột

GVHD đường tiêu hóa dưới thường nghiêm trọng, biểu hiện bởi tiêu chảy, đauquặn bụng, có kèm hoặc không có kèm máu theo phân Tiêu chảy là một biểu hiệnthường gặp sau ghép Nếu không liên quan đến GVHD cấp, tiêu chảy có thể liên quanđến phác đồ điều kiện hóa, kháng sinh tĩnh mạch, hay nhiễm trùng Trong bệnh cảnhGVHD, bệnh nhân có thể tiêu chảy nặng, đôi khi hơn 10L/ngày Phân thường toànnước vào thời điểm ban đầu, nhưng sau đó có thể có máu Việc giữ cân bằng dịch trênnhững bệnh nhân này là vô cùng khó khăn Có thể có các triệu chứng của tình trạngthiếu máu do mất máu đáng kể Tiêu chảy có thể đi kèm với đau quặn bụng

Các xét nghiệm hình ảnh học không giúp chẩn đoán GVHD cấp, tuy nhiên cóthể cho thấy một số hình ảnh gợi ý tắc ruột trong bệnh cảnh GVHD [11]

 Biểu hiện trên da

GVHD da cấp thường khởi đầu với các sẩn hồng ban đỏ, biến mất khi đè, xuấthiện ở tai, lòng bàn tay, lòng bàn chân Vùng cổ bên, vùng cằm, phần trên của lưngcũng thường bị ảnh hưởng Khi GVHD da cấp tiến triển, các sang thương da lan rộng,

có hình dạng giống với hồng ban trong bệnh sởi Trong các trường hợp nặng, có thểxuất hiện đỏ da toàn thân, bóng nước hay đóng vảy

Bệnh nhân GVHD cấp có thể than phiền về cảm giác ngứa hay bỏng rát trên

da tại các vị trí bị ảnh hưởng Trong một số các trường hợp, cảm giác ngứa hay bỏngrát có thể xuất hiện trước khi thấy được sang thương da

Dưới đây là thang phân độ tổn thương da trên lâm sàng trong GVHD cấp [7]:

Dưới đây là tiêu chuẩn thường được sử dụng để phân độ các dấu hiệu mô họctrong GVHD cấp [12]:

 Độ 2 – tạo không bào ở màng đáy, tế bào biểu bì hoại tử, thâm nhiễm tế bàolympho

Độ nhạy và độ đặc hiệu của sinh thiết da để chẩn đoán GVHD cấp vẫn chưađược xác lập qua các nghiên cứu Thông thường, chẩn đoán GVHD da cấp được củng

cố bởi sự xuất hiện của hồng ban trên da vào thời điểm phù hợp, ứng với khi các tếbào lympho trở lại máu ngoại biên và thay đổi ít nhất là độ 2 trên hình ảnh giải phẫubệnh sinh thiết da Sinh thiết da được thực hiện sớm khi mới bắt đầu GVHD có thểkhông giúp cung cấp thêm thông tin gì hữu ích Trong một nghiên cứu hồi cứu trên

40 mẫu sinh thiết từ 38 bệnh nhân phát ban trên da từ ngày 3 đến ngày 21 sau ghép,những dấu hiệu giải phẫu bệnh tỏ ra không đặc hiệu [13]

Thêm vào đó, giá trị của sinh thiết da cũng chưa rõ ràng trong việc quyết địnhđiều trị hay không, hay dấu hiệu giải phẫu bệnh có tương ứng với tiên lượng của bệnhnhân hay không Do đó, vai trò của sinh thiết da, đặc biệt là trong giai đoạn sớm khiGVHD cấp mới xuất hiện vẫn còn tranh cãi [14],[15] Một số tác giả đã tiến hànhnghiên cứu khảo sát vai trò của sinh thiết da Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 187bệnh nhân được di ghép, kết quả sinh thiết da không làm thay đổi quyết định điều trị[14] Kết quả sinh thiết da cũng không tương ứng với độ nặng trên lâm sàng của sangthương da Trong một nghiên cứu hồi cứu khác, 98 mẫu sinh thiết da từ 71 bệnh nhânGVHD từ grade II trở lên được so sánh với 81 mẫu sinh thiết da từ 66 bệnh nhânkhông có biểu hiện GVHD có ý nghĩa trên lâm sàng [15] Không có dấu hiệu giảiphẫu bệnh đơn độc nào đủ độ tin cậy trở thành dấu hiệu chẩn đoán GVHD Các tácgiả của nghiên cứu này kết luận rằng kết quả giải phẫu bệnh của mô da có ít ý nghĩatrong việc xác định bệnh nhân nào sẽ tiến triển đến grade II hoặc hơn [15]

 Biểu hiện tại gan

Biểu hiện tại gan thường chỉ xuất hiện kèm các biểu hiện tại da/đường tiêu hóa[16] Rất hiếm khi chỉ có biểu hiện tại gan từ mức trung bình đến nặng mà không kèmcác biểu hiện tại các cơ quan khác Mặc dù tổn thương tại gan được gợi ý bởi bấtthường của các xét nghiệm chức năng gan xuất hiện kèm với biểu hiện GVHD tại dahay đường tiêu hóa, sinh thiết gan là cần thiết để chẩn đoán GVHD tại gan

GVHD tại gan được biểu hiện bởi xét nghiệm chức năng gan bất thường, vớidấu hiệu sớm và thường gặp nhất là tăng bilirubin trực tiếp và phosphatase kiềm

chỉ xuất hiện trong các trường hợp nặng Bệnh nhân có thể than phiền các triệu chứngliên quan đến gan to đau, nước tiểu sậm màu, phân nhạt màu, phù và ngứa Sốt, chán

ăn và buồn nôn là các triệu chứng không điển hình thường gặp

Bất thường trong xét nghiệm chức năng gan phản ánh sinh bệnh học trongGVHD tại gan: tổn thương tiểu quản mật, dẫn đến ứ mật Do đó, có thể gặp tình trạnggiãn tạm thời của ống mật chung Sự tăng bilirubin hay phosphatase kiềm là khôngđặc hiệu cho GVHD Với các bất thường xét nghiệm này, có thể nhầm lẫn với hộichứng tắc tĩnh mạch xoang gan, viêm gan siêu vi, tổn thương gan do phác đồ điềukiện hóa, độc tính thuốc (bao gồm cả thuốc phòng ngừa GVHD)

Mặc dù sự xuất hiện cùng lúc của ban đỏ trên da có thể giúp gợi ý chẩn đoán,sinh thiết gan là phương pháp chắc chắn để chẩn đoán GVHD gan Tuy nhiên, thủthuật này đi kèm với nguy cơ xuất huyết, đặc biệt là khi số lượng tiểu cầu của bệnhnhân vẫn chưa hồi phục sau ghép tế bào gốc đồng loại Sinh thiết gan qua tĩnh mạchcảnh là phương pháp ít xâm lấn, ít gây nguy cơ xuất huyết và có thể cân nhắc thựchiện nếu cần sinh thiết mô gan

Độ nặng của GVHD gan được đánh giá theo mức tăng của bilirubin [7]:

 Độ 3 – Bilirubin từ 6,1 đến 15,0 mg/dL

 Biểu hiện tại một số cơ quan khác

GVHD cấp cũng có thể biểu hiện tại một số cơ quan khác như hệ tạo máu, mắt,thận, và phổi Tuy nhiên, triệu chứng tại các hệ cơ quan này không được sử dụng đểchẩn đoán GVHD cấp

máu (đặc biệt là giảm tiểu cầu), và giảm gammaglobulin máu (thường gặp nhất

Đây là giai đoạn sớm nhất của GVHD, bắt đầu từ giai đoạn hóa trị điều kiệnhóa Tổn thương mô phóng thích những cytokines tiền viêm như yếu tố hoại tử khối

u (TNF) và interleukin-1 Những hóa chất tiền viêm này làm tăng biểu hiện của cácphân tử kết dính, các phân tử đồng kích thích, phức hợp phù hợp mô chính, và gradientcủa chemokines Sự tăng biểu hiện này đóng vai trò là “báo động đỏ” kích hoạt các tếbào trình diện kháng nguyên Trong quá trình này, đường tiêu hóa cũng bị ảnh hưởngbởi hóa trị điều kiện hóa Điều này giữ vai trò quan trọng trong sinh bệnh học vì nó

cho phép lipopolysaccharide di chuyển khắp nơi trong cơ thể và sau đĩ hoạt hĩa các

tế bào trình diện kháng nguyên

Giai đoạn này đĩng vai trị chủ chốt trong sinh bệnh học của GVHD Tế bào Tcủa người cho tăng sinh và biệt hĩa, đáp ứng lại với các tế bào trình diện kháng nguyêncủa ký chủ “Báo động đỏ” trong giai đoạn 1 tiếp tục gia tăng hoạt hĩa các tế bào trìnhdiện kháng nguyên Người nhận mảnh ghép hồn tồn phù hợp về HLA vẫn cĩ khảnăng bị GVHD cấp do những khác biệt trong vật chất di truyền nằm ngồi vị trí củaphức hợp phù hợp mơ chính và mã hĩa các protein được biết đến với tên gọi là khángnguyên phù hợp mơ phụ (MiHAs)

Nhiều loại tế bào T cĩ liên quan đến GVHD Những nghiên cứu trên động vậtcho thấy các tế bào T cĩ thể trải qua quá trình tăng sinh mạnh và sớm tại các hạchlympho và mảng Payer

Khi GVHD cấp bắt đầu, tế bào T của người cho đầu tiên sẽ đi đến lách và mơlympho ngoại biên Các tế bào T chưa cảm ứng miễn dịch (nạve) của người cho sẽ

cư trú trong các mơ lympho Trong khi đĩ, các tế bào lympho T dị miễn dịch sẽ nhậntín hiệu kích hoạt từ các tế bào trình diện kháng nguyên và sau đĩ di trú đến các cơquan đích đặc hiệu trong GVHD Tất cả mơ của người nhận đều cĩ biểu hiện khángnguyên, tuy nhiên, GVHD chỉ thường giới hạn tại ruột, gan, da, các mơ lympho thứcấp và tuyến ức

Một khi các tế bào T hiệu ứng đã di chuyển đến mơ đích, chúng bắt đầu pháhủy mơ, thơng qua tác dụng gây độc tế bào và hoạt hĩa thêm nhiều tế bào bạch cầukhác Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng GVHD cấp là phản ứng loại Th1/T độc tế bào (IL-

12, IL-2, và IFN-γ), dựa trên ưu thế của các tế bào T độc tế bào và tăng sản xuất cáccytokines loại Th1 Thời điểm và lượng cytokine phóng thích vào cơ quan đích đóngvai trò quan trọng trong sinh bệnh học của GVHD.

1.5 Tỉ lệ GHVD cấp

Tần suất xuất hiện GVHD cấp không đồng nhất giữa các nghiên cứu Thông

số này thay đổi tùy theo phương pháp ghép, nguồn tế bào gốc, bệnh lý trước ghép, và

cả chủng tộc của các bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu

Jagasia và cộng sự tổng hợp dữ liệu từ 5561 bệnh nhân trong danh sách ghéptủy xương quốc tế (IBMTR) và chương trình hiến tủy xương quốc gia (NMDP) ghinhận rằng tỉ lệ GVHD cấp grade B-D (theo phân loại của IBMTR) trong nhóm ghép

tế bào gốc đồng loại đồng huyết thống (ĐHT) và ghép tế bào gốc đồng loại khôngĐHT lần lượt là 39% (95% CI, 37%-41%) và 59% (95% CI, 57%-61%) [18] Yakoub-Agha và các cộng sự khi tiến hành nghiên cứu tiến cứu trên các bệnh nhân ghép Phápghi nhận rằng tỉ lệ GVHD cấp grade II – IV (theo phân loại của Glucksberg) trongnhóm ghép tế bào gốc đồng loại ĐHT và ghép tế bào gốc đồng loại không ĐHT lầnlượt là 46% và 60% [19]

Tần suất xuất hiện của GVHD cấp tại các nước châu Á thấp hơn so với các dữliệu thu được tại Mỹ và châu Âu Một nghiên cứu tại Hồng Kông trên các bệnh nhânghép tế bào gốc đồng loại từ anh chị em cho thấy tần suất GVHD cấp grade II-IV chỉ

là 29% [20] Yasuo Monishima tiến hành nghiên cứu tại Nhật trên các bệnh nhân vàghi nhận tần suất GVHD cấp grade II – IV là 21% [21] Một nghiên cứu sau đó tạiNhật cũng ghi nhận tần suất tương tự [22]

Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tần suất xuất hiện GVHD cấp giữa cácchủng tộc khác nhau được thể hiện qua hình 1.3

Hình 1.3 Tần suất xuất hiện GVHD cấp giữa các chủng tộc khác nhau [22].

1.6 Các yếu tố nguy cơ

Qua nhiều nghiên cứu, nhiều yếu tố nguy cơ GVHD cấp đã được ghi nhận, nhưtuổi của bệnh nhân, tình trạng bệnh trước ghép, sự bất tương hợp về HLA và giới tínhgiữa người cho và bệnh nhân Tuy vậy, kết quả thu được từ các nghiên cứu nàykhông phải lúc nào cũng thống nhất với nhau

 Tuổi bệnh nhân và người cho

Hahn ghi nhận rằng nếu bệnh nhân được ghép với tế bào gốc từ tủy xương,bệnh nhân từ 40 tuổi trở lên sẽ có nguy cơ GVHD cấp tăng 44% so với bệnh nhân từ

18 đến 39 tuổi (P = 0,0005) [23] Tuy nhiên, nếu bệnh nhân được ghép tế bào gốc từmáu ngoại vi, tuổi bệnh nhân không có liên quan đến nguy cơ GVHD cấp

Nghiên cứu của Flower và cộng sự cũng không ghi nhận mối liên hệ giữa độtuổi người bệnh và nguy cơ GVHD cấp [24] Tác giả Jagasia, khi tiến hành nghiêncứu hồi cứu trên 5.561 bệnh nhân trong chương trình ghép tủy quốc tế (CIBMTR),cũng ghi nhận kết quả tương tự [18]

Tuy nhiên, nghiên cứu của Lee tại Hàn Quốc vào năm 2013 [25] lại ghi nhậnrằng nhóm các bệnh nhân trẻ tuổi lại có tỉ lệ GVHD cấp cao hơn nhóm các bệnh nhânlớn tuổi Lý giải về sự khác biệt này, Lee cho rằng trong nghiên cứu của ông và cộng

sự, nhóm bệnh nhân trẻ tuổi thường được điều kiện hóa bằng phác đồ diệt tủy hơn, do

đó tỉ lệ GVHD cấp cũng cao hơn Fan Fang và cộng sự [26], khi tiến hành nghiên cứutại Trung Quốc cũng ghi nhận rằng các bệnh nhân bị GVHD có độ tuổi trung bình trẻhơn so với nhóm không bị GVHD cấp (p = 0,033)

Mối liên hệ giữa tuổi người cho tế bào gốc và nguy cơ GVHD cấp không rõràng Hầu hết các nghiên cứu không ghi nhận mối liên hệ giữa độ tuổi người cho vàGVHD cấp

 Sự khác biệt về giới tính giữa người cho tế bào gốc và người bệnh

Sự khác biệt về giới tính giữa người cho tế bào gốc và bệnh nhân, đặc biệt làtrường hợp người cho tế bào gốc là nữ và bệnh nhân là nam được ghi nhận là làm tăngnguy cơ GVHD cấp [24]

Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại không ghi nhận mối liên hệ này[25],[26]

 Nguồn tế bào gốc

Tế bào gốc có thể được thu thập từ tủy xương hoặc từ máu ngoại vi của ngườicho Rất ít nghiên cứu ghi nhận mối liên hệ giữa nguồn tế bào gốc và nguy cơ GVHDcấp

Anesseti và cộng sự ghi nhận rằng việc sử dụng tế bào gốc từ máu ngoại vi làmnguy cơ GVHD mạn tăng lên 16%, tuy nhiên không làm thay đổi tỉ lệ GVHD cấp[27] Các nghiên cứu khác, khi khảo sát các yếu tố nguy cơ của GVHD cũng ghi nhậnđiều tương tự

 Người cho tế bào gốc

Trong một báo cáo từ trung tâm nghiên cứu ghép tế bào gốc từ máu ngoại biên

và tủy xương quốc tế (CIBMTR) [18], 5561 bệnh nhân được ghép tế bào gốc đồngloại từ người cho là anh chị em có phù hợp HLA 10/10 (3191 bệnh nhân) hay từ ngườicho không ĐHT phù hợp HLA (2370 bệnh nhân) Các tác giả so sánh xuất độ GVHDcấp giữa các phương pháp kết hợp phác đồ điều kiện hóa và nguồn tế bào gốc khácnhau Sau thời gian theo dõi trung vị 40 tháng, xuất độ của GVHD cấp từ grade B trởlên đối với bệnh nhân có người cho là anh chị em ruột là 39%, bệnh nhân có ngườicho không ĐHT là 59% Khi phân tích các yếu tố liên quan đến người cho tế bào gốc(anh chị em ruột và người cho không ĐHT), xuất độ GVHD thấp hơn có ý nghĩa thống

kê ở các nhóm bệnh nhân sau:

và được điều kiện hóa với phác đồ điều kiện hóa diệt tủy, không tia xạ toànthân (OR = 0,56; 95% CI 0,44-0,71)

ruột, và được điều kiện hóa giảm liều (OR = 0,70; 95% CI 0,56 – 0,88)

được điều kiện hóa diệt tủy không tia xạ toàn thân (OR = 0,55; 95% CI 0,40 –0,75)

cho không ĐHT, và được điều kiện hóa giảm liều (OR = 0,47; 95% CI 0,29 –0,76)

Phác đồ điều kiện hóa thường được chọn lựa dựa trên bệnh lý nền, tuy nhiên,những kết quả trên gợi ý rằng nguồn tế bào gốc (từ tủy xương, máu ngoại vi hay máucuống rốn) có thể được cân nhắc tùy theo phác đồ điều kiện hóa để giảm thiểu nguy

cơ GVHD cấp

 Bất tương hợp nhóm máu giữa người cho tế bào gốc và bệnh nhân

Bất tương hợp nhóm máu, dù là chính (major), hay phụ (minor) hay bất tươnghợp 2 chiều (bidirectional) đều không được xem là yếu tố nguy cơ của GVHD cấp

Nguy cơ GVHD grade II – IV có giảm đôi chút khi ghép tế bào gốc từ máungoại vi với người cho tế bào gốc và bệnh nhân bất tương hợp 2 chiều hệ nhóm máuABO [28]

 Phác đồ điều kiện hóa

Phác đồ điều kiện hóa, bao gồm phác đồ điều kiện hóa diệt tủy và phác đồ điềukiện hóa giảm liều, là một yếu tố quan trọng tạo nên thành công của ghép tế bào gốctạo máu Mặc dù kết quả từ một nghiên cứu hồi cứu lớn đa trung tâm cho thấy rằngkhông có sự khác biệt giữa 2 loại phác đồ lên nguy cơ GVHD đối với các bệnh nhân

< 50 tuổi, phác đồ điều kiện hóa giảm liều vẫn cho thấy tỉ lệ GVHD cấp thấp hơn ởcác bệnh nhân < 50 tuổi [29] Phác đồ điều kiện hóa giảm liều sử dụng fludarabine vàATG thỏ để làm tăng hiệu quả ức chế miễn dịch và giúp giảm liều các thuốc độc tếbào cũng như steroids, do đó làm giảm tổn thương mô và sự giải phóng các cytokineviêm, làm giảm tỉ lệ GVHD cấp

So sánh giữa các phác đồ điều kiện hóa diệt tủy, cyclophosphamide + tia xạtoàn thân làm tăng nguy cơ GVHD cấp lên 40% so với phác đồ busulfan +cyclophosphamide (P < 0,0001) [23] Nhiều nghiên cứu khác cũng ghi nhận rằng việcthêm tia xạ toàn thân làm tăng nguy cơ GVHD cấp [24],[25],[26]

Sử dụng ATG trước ghép làm giảm nguy cơ GVHD cấp (P = 0,028) [26]

Nguy cơ và độ nghiêm trọng của GVHD cấp cũng tăng lên tùy theo bệnh đồngmắc của bệnh nhân trước ghép Trong một nghiên cứu với 2.985 bệnh nhân có bệnh

ác tính dòng tủy hay dòng lympho, được điều kiện hóa diệt tủy hoặc điều kiện hóagiảm liều, nguy cơ và độ nghiêm trọng của GVHD tăng theo chỉ số bệnh đồng mắcđặc hiệu cho ghép (HCT-CI) Cụ thể, nguy cơ có GVHD độ III – IV là 13, 18, và 24%cho các bệnh nhân có HCT-CI lần lượt là 0, 1 đến 4, và 5 điểm Những bệnh nhân cóđiểm HCT-CI cao cũng có tăng tỉ lệ tử vong sau GVHD độ II đến IV [30]

Một số nghiên cứu cho thấy mối liên hệ giữa chẩn đoán CML trước ghép vànguy cơ GVHD cấp Tuy nhiên mối liên hệ này là không rõ ràng và không nhất quán,

có nghiên cứu cho thấy bệnh nhân CML tăng nguy cơ GVHD cấp sau ghép nhưngcũng có nghiên cứu cho thấy kết quả ngược lại

 Liều CD34+

Mối liên quan giữa liều CD34+ và nguy cơ GVHD cấp đã được ghi nhận quamột số nghiên cứu Tuy vậy, không có một điểm cắt rõ ràng về liều CD34+ tối ưu đểgiảm thiểu nguy cơ GVHD

Trong một nghiên cứu vào năm 2002, bệnh nhân được chia thành 3 nhóm dựa

GVHD cấp Cụ thể, nhóm 1, 2, và 3 có tỉ lệ GVHD cấp lần lượt là 21%, 35%, và 43%[31]

Przepiorka và cộng sự ghi nhận rằng nguy cơ GVHD cấp sẽ tăng lên nếu liều

1999, tế bào gốc từ máu ngoại vi chưa được xử lý bằng những kỹ thuật như hiện nay

Do đó, vẫn cần thêm những nghiên cứu khác để có thể xác định liều CD34+ tối ưu đểgiúp giảm thiểu nguy cơ GVHD cấp

 Yếu tố chủng tộc

Bệnh nhân da trắng/da đen có nguy cơ GVHD cấp tăng 54% so với bệnh nhânchâu Á hay châu Mỹ Latin (P = 0,0003) [23]

 Kết quả CMV huyết thanh

Bệnh nhân/người cho có kết quả CMV huyết thanh âm tính có nguy cơ GVHDcấp tăng 20% so với bệnh nhân/người cho có kết quả CMV huyết thanh dương tính(P= 0,04) [23]

 Sự phù hợp về HLA

Sự không tương hợp về HLA là yếu tố nguy cơ chính dẫn đến GVHD cấp

Đi sâu hơn về các locus HLA, Fan Fang và cộng sự [26] ghi nhận rằng khôngtương hợp HLA ở các locus A02:01 – A02:06 có liên quan đến nguy cơ GVHD cấp

và mạn, không tương hợp ở locus A02:01 – A02:07 có liên quan đến nguy cơ GVHDmạn Tuy nhiên, không tương hợp ở locus A, DR không đi kèm với GVHD cấp gradecao Những kết quả này không thống nhất với những kết quả thu được từ nghiên cứucủa tác giả Kawase và cộng sự Kawase ghi nhận rằng sự không tương hợp ở locus A

có liên quan đến GVHD cấp grade cao [33] Sự khác biệt này có thể do yếu tố chủngtộc hoặc do cỡ mẫu khác nhau trong 2 nghiên cứu

 Chiều của bất tương hợp HLA trong ghép nửa thuận hợp

Chiều bất tương hợp HLA phải được xét theo 2 chiều, là chiều mảnh ghépchống chủ và chiều chủ chống mảnh ghép Cụ thể, nếu người cho có những khángnguyên phù hợp mô mà bệnh nhân không có, thì sẽ kích thích phản ứng theo chiềuchủ chống mảnh ghép Và ngược lại, nếu bệnh nhân có những kháng nguyên phù hợp

mô mà người cho không có, thì điều ấy sẽ kích thích phản ứng theo chiều mảnh ghépchống chủ

Vì vậy, trong trường hợp bệnh nhân có kháng nguyên ở các nhóm phù hợp môchính biểu hiện theo kiểu đồng hợp tử, người cho biểu hiện theo kiểu dị hợp tử (giống

nhau 1 alen), thì phản ứng chỉ đi theo một chiều duy nhất là chủ chống mảnh ghép.Tương tự như vậy, nếu người cho có kháng nguyên ở các nhóm phù hợp mô chínhbiểu hiện theo kiểu đồng hợp tử, còn bệnh nhân biểu hiện theo kiểu dị hợp tử (giốngnhau 1 alen), thì phản ứng sẽ đi theo một chiều duy nhất là mảnh ghép chống chủ.

Ban đầu người ta cho rằng nếu bất tương hợp theo chiều mảnh ghép chống chủ

là mạnh hơn (nhiều hơn) thì bệnh nhân sẽ có nguy cơ GVHD cao hơn, và ngược lại,nếu bất tương hợp theo chiều chủ chống mảnh ghép nhiều hơn thì bệnh nhân sẽ cónguy cơ thải ghép cao Tuy nhiên, với sự ra đời của phác đồ PT-Cy, chiều của bấttương hợp HLA dường như không còn là yếu tố nguy cơ GVHD cấp quan trọng trongghép nửa thuận hợp

1.7 Phân độ và phân grade (grading) GVHD cấp

Thang phân độ và grade trong GVHD cấp vào thời điểm hiện tại chỉ dựa trêncác dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng, không đề cập đến kết quả giải phẫu bệnh Mặc

dù có phân độ mô học cho tổn thương đường tiêu hóa, gan và da, các phân độ nàykhông tương ứng với phân độ GVHD cấp trên lâm sàng

Việc phân grade đóng vai trò quan trọng trong tiên lượng sống còn, dự đoánđáp ứng điều trị, và có mối tương quan với hiệu ứng mảnh ghép chống ung thư Bệnhnhân GVHD grade vừa đến nặng có tỉ lệ tử vong cao hơn so với các bệnh nhân gradenhẹ Trong nghiên cứu vào năm 2005, Cahn và cộng sự ghi nhận những bệnh nhângrade III và IV theo phân grade Glucksberg có tỉ lệ sống còn sau 5 năm lần lượt là25% và 5% [34] Tuy nhiên, với những phác đồ phòng ngừa và điều trị hiện nay, tỉ lệsống còn có thể đã được cải thiện

Bảng 1.1 Bảng phân độ GVHD cấp [34]

Da

không có tắc ruột

Thang phân grade đầu tiên được xây dựng bởi Glucksberg và cộng sự hơn 30năm trước [35], sau đó có được hiệu chỉnh [36] Đây vẫn là thang phân độ được sửdụng rộng rãi nhất cho các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến GVHD cấp ở thời điểmhiện tại

Bảng 1.2 Bảng phân grade theo Glucksberg [36]

Glucksberg

I – Biểu hiện da độ 1 – 2, không biểu hiện ở gan hay tiêu hóa, ECOG PS 0

II – Biểu hiện da độ 1 – 3, biểu hiện ở gan hay tiêu hóa độ 1, ECOG PS1

III – Biểu hiện da độ 2 – 3, có biểu hiện ở gan hay đường tiêu hóa, ECOG PS 2

IV – Biểu hiện da độ 1 – 4, biểu hiện ở gan hay tiêu hóa độ 2 – 4, ECOG PS 3

Vào năm 1997, hội ghép tế bào gốc máu và tủy quốc tế (IBMTR) đề nghị mộtbảng phân grade khác, cũng dựa trên các biểu hiện lâm sàng tại da, gan và đường tiêuhóa [37].

Bảng 1.3 Bảng phân grade theo IBMTR [37]

IBMTR

A – Biểu hiện da độ 1, không biểu hiện ở gan hay đường tiêu hóa

B – Biểu hiện da độ 2, biểu hiện ở gan hay đường tiêu hóa độ 1 – 2

C – Biểu hiện da độ 3, có biểu hiện ở gan hay đường tiêu hóa

D – Biểu hiện da độ 4, có biểu hiện ở gan hay đường tiêu hóa

Hai hệ thống phân grade theo IBMTR và Glucksberg đều phản ánh được sựthay đổi của thời gian sống còn theo các mức độ nặng khác nhau, tuy nhiên, không có

hệ thống nào hoàn toàn ưu việt hơn hệ thống còn lại Thang phân grade củaGlucksberg có thể giúp dự đoán tỉ lệ sống còn trong giai đoạn sớm (trong vòng 100ngày đầu tiên) tốt hơn, còn bảng phân độ của IBMTR cho thấy khách quan hơn trongviệc phân độ nặng của GVHD Bỏ qua những khác biệt này, độ nặng tối đa của bệnhnhân (là độ nặng cao nhất trong khoảng thời gian trước hay tại một thời điểm xácđịnh) theo hai thang điểm đều có thể giúp dự đoán được tỉ lệ sống còn [34]

1.8 Phòng ngừa

Từ những năm 1980, việc kết hợp thuốc ức chế calcineurin hoặc tacrolimusvới methotrexate được thử nghiệm thành công trong các thử nghiệm lâm sàng, đặt nềnmóng cho việc phát triển các phác đồ phòng ngừa GVHD cấp Hiện nay, cyclosporine+ methotrexate và tacrolimus + methotrexate là hai phác đồ phòng ngừa hay được sửdụng nhất, vì cho hiệu quả tốt hơn methotrexate đơn độc

Ở nhiều trung tâm, tacrolimus được sử dụng thay thế cho cyclosporine để kếthợp với methotrexate, dựa trên kết quả của một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên cónhóm chứng vào năm 2000 cho thấy hiệu quả của tacrolimus + methotrexate là cao

hơn cyclosporine + methotrexate [38] Tuy nhiên, một nghiên cứu lâm sàng khác chothấy việc sử dụng tacrolimus làm tăng nguy cơ tái phát ở những bệnh nhân có bệnh ởgiai đoạn tiến triển [39] Các nghiên cứu gần đây cho thấy hiệu quả của tacrolimus +methotrexate và cyclosporine + methotrexate là tương đương nhau [40],[41].

Các thuốc này có nhiều tác dụng phụ như gây chán ăn, gây buồn nôn, nôn vàtriệu chứng đường tiêu hóa, phì đại nướu, độc thận, chậm làm hồi phục miễn dịch và

số lượng tế bào máu… Vì vậy, các nhà nghiên cứu muốn thử nghiệm một số loại thuốckhác để thay thế, như mycophenolate mofetil hay sirolimus

Mycophenolate mofetil ức chế sự tăng sinh của tế bào lympho T nhờ tác dụng

ức chế chọn lọc inosine monophosphate dehydrogenase, là men cần thiết cho việctổng hợp guanosine nucleotide mới Hiện nay, mycophenolate mofetil được sử dụngcùng với thuốc ức chế calcineurin để dự phòng GVHD cấp Mycophenolate mofetilkết hợp với thuốc ức chế calcineurin không cho thấy hiệu quả tốt hơn so vớimethotrexate + thuốc ức chế calcineurin, nhưng tỉ lệ và độ nặng của viêm niêm mạcmiệng hầu giảm đáng kể trong nhóm được dự phòng với mycophenolate + thuốc ứcchế calcineurin Mọc mảnh ghép bạch cầu cũng sớm hơn ở nhóm được dự phòng bằngmycophenolate, so với nhóm được dự phòng bằng methotrexate Mặc dù phác đồphòng ngừa GVHD tối ưu sau phác đồ điều kiện hóa giảm liều vẫn chưa được xác lập

rõ ràng, việc kết hợp cyclosporine và mycophenolate mofetil mang lại tính an toànchấp nhận được Mycophenolate mofetil cũng được ưu dùng hơn methotrexate trongghép tế bào gốc từ máu cuống rốn do ít tác dụng phụ hơn [42]

 Ghép phù hợp HLA 10/10 với phác đồ điều kiện hóa diệt tủy

Đối với phác đồ điều kiện hóa diệt tủy, phác đồ phòng ngừa chuẩn làcyclosporine + methotrexate Phác đồ phòng ngừa với tacrolimus + methotrexate đượcxem là phác đồ dự phòng tương đương

Trong phác đồ phòng ngừa với cyclosporine và methotrexate, cyclosporineđược khởi đầu ở liều 3 mg/kg/ngày, chia làm 2 lần tiêm bolus tĩnh mạch Bắt đầu dùng

cyclosporine từ N-1 (một ngày trước khi bơm tế bào gốc) Đường dùng có thể chuyển

từ đường tĩnh mạch sang đường uống sau khi bệnh nhân có thể ăn uống được trở lại.Liều uống đầu tiên sẽ gấp đôi liều tĩnh mạch, cũng được chia làm 2 lần trong ngày.Liều thuốc có thể được gia giảm tùy theo độc tính (suy thận, bệnh lý vi mạch, thầnkinh) và nồng độ của thuốc trong máu (mục tiêu là giữ nồng độ cyclosporine trongmáu từ 200 – 300 µg/L trong vòng 3 – 4 tuần đầu tiên, sau đó là 100 – 200 µg/L đếnthời điểm 3 tháng sau ghép nếu không xuất hiện GVHD hay độc tính thuốc) Nên lấymáu đo nồng độ thuốc 12 giờ sau thời điểm dùng thuốc trước đó (khi đó là nồng độthấp nhất của thuốc, trước khi bắt đầu cữ thuốc tiếp theo) Sau tháng thứ 3 có thể giảmliều cyclosporine từ từ cho đến khi đủ 6 tháng sau ghép nếu như không có GVHD xảy

ra Không giảm liều cyclosporine nếu như bệnh nhân có những dấu hiệu của GVHDcấp hay GVHD mạn vượt quá những biểu hiện nhẹ trên da

Trong phác đồ phòng ngừa với cyclosporine và methotrexate, methotrexate

ngày +11 nếu xuất hiện độc tính thuốc từ độ II trở lên theo WHO) Cần sử dụngleucovorin cho mọi bệnh nhân Leucovorin được sử dụng 24 giờ sau khi dùngmethotrexate, đường uống, liều 15 mg x 3 mỗi 6 giờ sau cữ methotrexate vào ngày+1, và liều 15 mg x 4 mỗi 6 giờ sau cữ methotrexate vào các ngày +3, +6 và +11

 Ghép phù hợp HLA 10/10 với phác đồ điều kiện hóa giảm liều

Đối với các bệnh nhân được điều kiện hóa với phác đồ giảm liều, phác đồphòng ngừa GVHD chuẩn là cyclosporine + mycophenolate mofetil

Tùy theo cường độ của phác đồ điều kiện hóa, có thể sử dụng cyclosporineđường uống hay đường tĩnh mạch Nếu sử dụng đường tĩnh mạch, liều khởi đầu đượckhuyến cáo cho cyclosporine cũng tương tự như trong trường hợp phòng ngừa vớiphác đồ điều kiện hóa diệt tủy Nếu dùng đường uống, liều khởi đầu được khuyến cáo

là 12 mg/kg/ngày, chia làm 2 liều cách nhau 12 giờ, bắt đầu từ ngày -1 Liều thuốc có

thể được gia giảm tùy theo độc tính (suy thận, bệnh lý vi mạch, thần kinh) và nồng độcủa thuốc trong máu (mục tiêu là giữ nồng độ cyclosporine trong máu từ 200 – 300µg/L trong vòng 3 – 4 tuần đầu tiên, sau đó là 100 – 200 µg/L đến thời điểm 3 thángsau ghép nếu không xuất hiện GVHD hay độc tính thuốc) Nên lấy máu đo nồng độthuốc 12 giờ sau thời điểm dùng thuốc trước đó (khi đó là nồng độ thấp nhất của thuốc,trước khi bắt đầu cữ thuốc tiếp theo) Sau tháng thứ 3 có thể giảm liều cyclosporine

từ từ cho đến khi đủ 6 tháng sau ghép nếu như không có GVHD xảy ra Không giảmliều cyclosporine nếu như bệnh nhân có những dấu hiệu của GVHD cấp hay GVHDmạn vượt quá những biểu hiện nhẹ trên da Nếu có triệu chứng của bệnh nền dai dẳng,hay dấu hiệu của tái phát, nên ngưng phác đồ phòng ngừa sớm

Trong phác đồ phòng ngừa với cyclosporine và mycophenolate mofetil,mycophenolate mofetil được sử dụng với liều 30 mg/kg/ngày, chia làm 2 lần uốngtrong ngày Liều có thể được gia giảm tùy theo độc tính Thời gian sử dụngmycophenolate mofetil kéo dài 1 tháng đối với trường hợp ghép với người cho là anhchị em ruột, kéo dài 3 tháng đối với trường hợp ghép không ĐHT hay không phù hợphoàn toàn HLA Nếu có triệu chứng của bệnh nền dai dẳng, hay dấu hiệu của tái phát,nên ngưng phác đồ phòng ngừa sớm

 Ghép nửa thuận hợp

Thải ghép, GVHD và nhiễm trùng (thường liên quan đến việc sử dụng ức chếmiễn dịch nhằm phòng ngừa hay điều trị GVHD) là những nguyên nhân chính dẫnđến thất bại trong ghép haplo trước đây Kiểm soát tốt GVHD mà không sử dụng kéodài ức chế miễn dịch là mục tiêu chính trong điều trị các biến chứng sau ghép Vớiviệc sử dụng những phác đồ phòng ngừa GVHD hiệu quả như cyclophosphamide saughép (PT-Cy) tình trạng GVHD đã giảm thiểu đáng kể Với phác đồ này, bệnh nhân

sẽ được truyền cyclophosphamide sau ghép ở liều 50 mg/kg vào N+3 và N+4 TrướcPT-Cy, người ta sử dụng một số phác đồ phòng ngừa GVHD khác nhưmethylprednisolone + tacrolimus (mPSL + Tacro)

Hình 1.4 Cơ chế tác động của cyclophosphamide sau ghép Có 3 cơ chế chính: giết

có chọn lọc các tế bào T dị miễn dịch (alloreative) đang tăng sinh (của cả người cho

và người nhận) vào ngày +3 và ngày +4 sau ghép; trong vài tuần/tháng tiếp theo sau ghép, các tế bào T điều hòa sẽ tiêu diệt các tế bào T alloreactive còn lại; tác dụng muộn (nhưng kéo dài) giúp tiêu diệt các tế bào T alloreative chống ký chủ (anti-host) trong tuyến ức

1.9 Điều trị

 Điều trị hàng thứ nhất

Những bệnh nhân GVHD cấp grade I (chỉ ảnh hưởng lên da, ít hơn 50% diện tích cơ thể) không cần được điều trị với corticoid toàn thân Các bệnh nhân nhóm này đáp ứng tương đối tốt với corticoid bôi tại chỗ Nếu bệnh nhân tiến triển hoặc bị ảnh hưởng lên các hệ cơ quan khác, nên cân nhắc sử dụng corticoid toàn thân càng sớm càng tốt

Bảng 1.4 Khuyến cáo sử dụng corticosteroid tại chỗ cho các bệnh nhân theo hướng dẫn điều trị của BCSH năm 2012 [44]

Steroid rất mạnh (như Dermovate)

Steroid mạnh (như Betnovate)

Steroid mạnh vừa (như Eumovate)

Steroid nhẹ (như Hydrocortisone 1%)

4 – 12 tuần

Hai lần/ngày

Có thể dùng lâu dài

Hai lần/ngày

Có thể dùng lâu dài

BCSH trong hướng dẫn điều trị vào năm 2012 khuyến cáo sử dụng methylprednisolone liều khởi đầu 1mg/kg/ngày trong trường hợp GVHD cấp độ II (mức độ khuyến cáo 2B), và liều khởi đầu 2mg/kg/ngày cho các trường hợp GVHD cấp độ III – IV (mức độ khuyến cáo 1A) [44] BCSH vẫn khuyến cáo sử dụng corticoid toàn thân cho các trường hợp GVHD cấp đường tiêu hóa, tuy nhiên cũng gợi ý về việc

sử dụng steroid dạng “không hấp thu” (non-absorbable steroids) như Budesonide hay

Beclomethasone [44]

 Bệnh nhân kháng với corticoid

Bệnh nhân GVHD cấp được gọi là kháng với corticoid trong các trường hợp sau [43]:

2mg/kg/ngày hay liều tương đương

Cần chú ý rằng nếu bệnh nhân có GVHD cấp đường tiêu hóa dưới, triệu chứng tiêu chảy mỗi ngày có thể không thuyên giảm ngay lập tức, ngay cả khi GVHD và phản ứng viêm đã được kiểm soát, vì chức năng tái hấp thu của đại tràng chỉ trở lại bình thường khi niêm mạc ruột được tái tạo bình thường trở lại Vì vậy, cần theo dõi một thời gian dài hơn trước khi kết luận điều trị thất bại nếu bệnh nhân có GVHD đường tiêu hóa dưới

 Tiên lượng hiệu quả điều trị hàng thứ nhất

Mặc dù ghép tế bào gốc tạo máu đã có nhiều tiến bộ, GVHD cấp vẫn còn là một trong những nguyên nhân tử vong chính Corticosteroid là điều trị hàng đầu, nhưng chỉ có 1/2 bệnh nhân sẽ đáp ứng và chỉ có 1/3 đáp ứng bền vững [45],[46] Những bệnh nhân với biểu hiện GVHD cấp nghiêm trọng (grade III – IV) thường kém đáp ứng với steroid, dẫn đến tỷ lệ sống còn nghèo nàn và tỷ lệ tử vong liên quan ghép cao Tuy nhiên, người ta cũng nhận thấy rằng một số bệnh nhân có biểu hiện GVHD

cấp vừa phải (grade II) cũng đáp ứng kém với corticosteroid và cần thay đổi điều trị [47]

MacMillan gọi các bệnh nhân có nguy cơ kém đáp ứng với điều trị hàng thứ nhất (corticoids) là các bệnh nhân nguy cơ cao, và cố gắng tìm phân nhóm bệnh nhân dựa trên dữ liệu từ 1.723 bệnh nhân từ 5 nghiên cứu khác nhau [48]

Sau khi tiến hành phân tích, Macmillan nhận định rằng bệnh nhân được gọi là

có nguy cơ chuẩn khi có biểu hiện GVHD cấp tại một cơ quan (1 – 3 đối với da, 1 –

2 đối với đường tiêu hóa) hoặc hai cơ quan (độ 1 – 3 tại da kèm với độ 1 đường tiêu hóa, hay độ 1 – 3 ở da kèm độ 1 – 4 ở gan) Những bệnh nhân GVHD cấp còn lại được xếp vào nhóm nguy cơ cao Theo cách xác định này, trong tổng số 1.723 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, 84% được xếp vào nhóm nguy cơ chuẩn, 16% bệnh nhân được xếp vào nhóm nguy cơ cao [48]

Bảng 1.5 Phân nhóm nguy cơ Minnesota [48]

Da độ 1 – 3 kèm đường tiêu hóa độ 3 – 4 kèm gan độ 1 –

4

Gan độ 1 – 4 Đường tiêu hóa độ 3

– 4 kèm da độ 1 – 3 Đường tiêu hóa độ 3 – 4 kèm gan độ 1 – 4

Tỉ lệ có đáp ứng (tính cả đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần) vào ngày thứ 28 sau khi bắt đầu điều trị steroid cho GVHD cấp là thấp hơn ở nhóm nguy cơ cao

so với nhóm bệnh nhân nguy cơ chuẩn (44% so với 68%, P < 0,001) Những bệnh nhân có nguy cơ cao cũng có tỉ lệ tử vong và tử suất liên quan ghép cao hơn nhóm nguy cơ chuẩn (P < 0,001) [48]

Hình 1.5 Tỉ lệ bệnh nhân đáp ứng với steroid theo nhóm nguy cơ [48]

 Điều trị hàng thứ hai

Cho đến nay, vẫn chưa có tiêu chuẩn và chỉ định rõ ràng để chuyển sang điều trị hàng thứ hai cho các bệnh nhân GVHD cấp Cả độ nặng và thời gian biểu hiện triệu chứng cùng phải được đánh giá kỹ lưỡng trước khi quyết định rằng điều trị hàng thứ nhất không thể kiểm soát đầy đủ GHVD cấp và bắt đầu điều trị hàng thứ hai Thông thường, quyết định điều trị hàng thứ hai thường được đưa ra sớm hơn đối với các bệnh nhân có biểu hiện GVHD nghiêm trọng hơn Ví dụ, các bác sĩ lâm sàng có thể chỉ định điều trị hàng thứ hai sau 3 ngày điều trị khi có triệu chứng GVHD nặng hơn, sau

1 tuần điều trị mà bệnh nhân GVHD grade III không có cải thiện về triệu chứng, hoặc sau 2 tuần đối với bệnh nhân GVHD grade II không có cải thiện về triệu chứng Điều trị hàng thứ hai có thể được chỉ định sớm hơn đối với các bệnh nhân không dung nạp được corticosteroid liều cao