Đặc điểm trẻ sơ sinh viêm ruột hoại tử tử vong tại khoa hồi sức sơ sinh bệnh viện nhi đồng 2

Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng hoại tử thiếumáu của niêm mạc ruột do viêm và sự xâm lấn của vi khuẩn gây bệnh, gây ra sựxuất hiện hơi trong thành ruột và tĩnh mạch cửa, có thể đưa đế

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN TRƯỜNG GIANG

ĐẶC ĐIỂM TRẺ SƠ SINH VIÊM RUỘT HOẠI TỬ TỬ VONG

TẠI KHOA HỒI SỨC SƠ SINH BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Thành phố Hồ Chí Minh

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN TRƯỜNG GIANG

ĐẶC ĐIỂM TRẺ SƠ SINH VIÊM RUỘT HOẠI TỬ TỬ VONG TẠI KHOA HỒI SỨC SƠ SINH BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

Chuyên ngành: Nhi khoa

Mã số: NT 62 72 16 55

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học

TS BS PHẠM DIỆP THÙY DƯƠNG

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêutrong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trìnhnghiên cứu nào khác

Tp Hồ Chí Minh, ngày 16 tháng 09 năm 2019

Tác giả đề tài

Nguyễn Trường Giang

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC BẢNG iii

DANH MỤC SƠ ĐỒ VÀ LƯU ĐỒ v

DANH MỤC HÌNH vi

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU 3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

1.1 Định nghĩa 5

1.2 Dịch tễ học 5

1.3 Sinh bệnh học 6

1.4 Yếu tố nguy cơ viêm ruột hoại tử 12

1.5 Chẩn đoán 14

1.6 Điều trị 23

1.7 Biến chứng 28

1.8 Tiên lượng 29

1.9 Phòng ngừa 32

1.10 Tóm lược công trình nghiên cứu trong và ngoài nước về đặc điểm bệnh nhi vrht tử vong 35

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.1 Thiết kế nghiên cứu 39

2.2 Đối tượng nghiên cứu 39

2.3 Sơ đồ nghiên cứu 40

2.4 Biến số nghiên cứu 41

2.5 Thu thập và xử lý số liệu 56

2.6 Kiểm soát sai lệch 57

2.7 Y đức 57

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58

3.1 Đặc điểm của tất cả các trường hợp VRHT tử vong 59

3.2 Đặc điểm các trường hợp VRHT tử vong tối cấp 72

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 75

4.1 Đặc điểm của tất cả các trường hợp VRHT tử vong 76

4.2 Đặc điểm các trường hợp VRHT tử vong tối cấp 103

4.3 Điểm mạnh và điểm yếu của nghiên cứu 105

KẾT LUẬN 107

KIẾN NGHỊ 108

TÀI LIỆU THAM KHẢO 109 PHỤ LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

ALT Alanin Aminotransferase

aPPT

activated ParticalThromboplastin Time

Thời gian hoạt hoáthromboplastin từng phần

AST Aspartate Aminotransferase

IGF Insulin-like Growth Factor

IKB Inhibitor of Kappa B

INR

International NormalizedRatio

Chỉ số bình thường hóa quốctế

I/T Immature-to-Total (I/T) ratio

Tỉ lệ bạch cầu chưa trưởngthành/tổng số bạch cầu

NATM Nuôi ăn tĩnh mạch

NCPAP

Nasal Continuous PositiveAirway Pressure

Thở áp lực dương liên tụcqua mũi

NEC Necrotizing Enterocolitis Viêm ruột hoại tử

NICU Neonatal Intesive Care Unit Đơn vị chăm sóc tích cực sơ

sinh

PDA Patent Ductus Arteriosus Tồn tại ống động mạch

TLRs Toll-like Receptors Thụ thể giống như toll

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tác nhân gây VRHT ở trẻ sơ sinh 10

Bảng 1.2 Phân độ nặng VRHT theo Bell cải tiến 21

Bảng 1.3 Chiến lược điều trị VRHT theo giai đoạn bệnh 24

Bảng 1.4 Tỉ lệ mắc và tử vong VRHT theo CNLS 30

Bảng 1.5 Tỉ lệ mắc và tử vong VRHT theo giai đoạn bệnh 30

Bảng 1.6 Khuyến nghị về điều trị và phòng ngừa VRHT 34

Bảng 2.1 Biến số nghiên cứu 41

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán hạ huyết áp ở trẻ sơ sinh 52

Bảng 2.3 Tiêu chuẩn nhịp tim theo tuổi 53

Bảng 2.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu ở trẻ sơ sinh 54

Bảng 2.5 Giá trị creatinin bình thường theo tuổi 54

Bảng 2.6 Giá trị men ALT và ALT bình thường theo tuổi 54

Bảng 2.7 Giá trị PT và aPPT bình thường theo tuổi 55

Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ 59

Bảng 3.2 Đặc điểm tiền căn 60

Bảng 3.3 Đặc điểm chung 61

Bảng 3.4 Đặc điểm quá trình nuôi ăn trước khi VRHT 63

Bảng 3.5 Triệu chứng lâm sàng trong vòng 12 giờ đầu sau chẩn đoán VRHT 64

Bảng 3.6 Phân độ VRHT theo Bell cải tiến tại thời điểm chẩn đoán 65

Bảng 3.7 Đặc điểm kết quả xét nghiệm máu 66

Bảng 3.8 Đặc điểm hình ảnh học lúc chẩn đoán VRHT 68

Bảng 3.9 Kết quả vi sinh học 69

Bảng 3.10 Biến chứng 69

Bảng 3.11 Đặc điểm điều trị kháng sinh 70

Bảng 3.12 Đặc điểm điều trị trong 12 giờ đầu sau chẩn đoán 71

Bảng 3.13 Đặc điểm các trường hợp VRHT tối cấp 72

Bảng 4.1 Tỉ lệ tử vong trong các nghiên cứu 75

Bảng 4.2 Tỉ lệ bệnh nhi VRHT tử vong theo nhóm CNLS 78 Bảng 4.3 Tỉ lệ VRHT tối cấp trong các nghiên cứu 103

DANH MỤC SƠ ĐỒ VÀ LƯU ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Giả thuyết về các yếu tố tác động đến sinh bệnh học VRHT 6

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 40

Sơ đồ 3.1 Tiến trình thực hiện nghiên cứu 58

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 X quang bụng: hơi trong thành ruột và hơi trong TM cửa 17Hình 1.2 X quang bụng: hơi tự do trong khoang phúc mạc 17Hình 1.3 Siêu âm bụng: hơi trong thành ruột và hơi trong TM cửa 18

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm ruột hoại tử là một trong những bệnh lý cấp cứu đường tiêu hóa thường gặpnhất và là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do bệnh dạ dày –ruột ở trẻ sơ sinh non tháng [19] Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng hoại tử thiếumáu của niêm mạc ruột do viêm và sự xâm lấn của vi khuẩn gây bệnh, gây ra sựxuất hiện hơi trong thành ruột và tĩnh mạch cửa, có thể đưa đến nhiều biến chứngnguy hiểm như thủng ruột, viêm phúc mạc và tử vong [84] Cho đến nay, rất nhiềunghiên cứu đã cho thấy có nhiều yếu tố góp phần vào cơ chế bệnh sinh viêm ruộthoại tử như: nuôi ăn đường tiêu hóa, sự thay đổi chủng vi khuẩn thường trú, rối loạn

vi tuần hoàn ruột, tăng yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, và tổn thương niêm mạc do các gốc

tự do, nhưng nguyên nhân gây bệnh chính xác vẫn chưa rõ [22]

Ở hầu hết các trung tâm trên thế giới, viêm ruột hoại tử xảy ra với tần suất 1 – 3trẻ trên 1000 trẻ sinh sống, chiếm tỉ lệ khoảng 1 – 7,7% tổng số trẻ nhập khoa Hồisức sơ sinh và 5 – 10% tổng số trẻ sơ sinh rất nhẹ cân [100] Mặc dù được chẩnđoán sớm và điều trị tích cực, tỉ lệ tử vong do viêm ruột hoại tử vẫn chưa cải thiệntrong ba thập kỷ qua Theo y văn, tỷ lệ tử vong do viêm ruột hoại tử dao động từ 10– 50%, nhưng có thể đến 100% trong trường hợp rất nặng như hoại tử toàn bộ ruột;đặc biệt, ước tính viêm ruột hoại tử chịu trách nhiệm 12% tổng số ca tử vong ở trẻ

sơ sinh non tháng < 27 tuần tuổi [111]

Nhìn chung, viêm ruột hoại tử là một bệnh lý phức tạp do nhiều yếu tố tác động,diễn tiến bệnh rất đa dạng, đặc biệt triệu chứng lâm sàng rất nghèo nàn và dễ nhầmlẫn với các bệnh lý khác trong giai đoạn sớm [10] Tiếp cận điều trị rất khó khăn dochưa có phương thức điều trị đặc hiệu, các biện pháp dự phòng như probiotics đã vàđang được áp dụng nhưng chưa cho thấy hiệu quả rõ ràng và vẫn đang tiếp tụcnghiên cứu [77], [82] Đồng thời, bệnh có thể gây ra nhiều biến chứng cấp tính vàlâu dài nghiêm trọng như hẹp ruột và hội chứng ruột ngắn [64], từ đó làm kéo dài

thời gian nằm viện, tăng chi phí điều trị, và làm gia tăng đáng kể tỉ lệ tử vong, đặcbiệt ở nhóm trẻ sơ sinh cực non tháng và cực nhẹ cân.

Hiện nay trên thế giới, có nhiều nghiên cứu về đặc điểm dịch tễ, sinh bệnh học,yếu tố nguy cơ, các phương pháp điều trị ngoại khoa mới và phòng ngừa viêm ruộthoại tử ở trẻ sơ sinh [9], [101]; tuy nhiên, chỉ có một vài nghiên cứu khảo sát đặcđiểm của bệnh nhi viêm ruột hoại tử tử vong, trong đó hai nghiên cứu của tác giảClark RH (2012) và Hull MA (2014) cho thấy bệnh nhi viêm ruột hoại tử tử vong lànhững trẻ cực non tháng và cực nhẹ cân, được thông khí cơ học và sử dụng vậnmạch ngay tại thời điểm chẩn đoán viêm ruột hoại tử, và được can thiệp phẫu thuật[30], [65] Tại Việt Nam, dù có khá nhiều nghiên cứu về viêm ruột hoại tử, chúngtôi chưa tìm thấy nghiên cứu nào khảo sát riêng về đặc điểm của nhóm trẻ sơ sinhviêm ruột hoại tử tử vong Đồng thời, trong thời gian gần đây, tại khoa Hồi sức sơsinh bệnh viện Nhi Đồng 2, số lượng trẻ sơ sinh viêm ruột hoại tử tử vong tăng lênđáng kể Vì thế, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm xác định các đặc điểm dịch tễ,lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị và biến chứng của trẻ sơ sinh viêm ruột hoại tử tửvong Chúng tôi hy vọng kết quả từ nghiên cứu này sẽ đóng góp trong việc cải thiệnchất lượng điều trị và giảm thiểu tử vong bệnh nhi viêm ruột hoại tử

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU

Trẻ sơ sinh viêm ruột hoại tử được điều trị tại khoa Hồi sức sơ sinh Bệnh việnNhi Đồng 2 đã tử vong, trong 3 năm từ 01/2015 đến 12/2017, có những đặc điểmdịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, biến chứng và điều trị như thế nào? Và nhóm viêmruột hoại tử tử vong tối cấp có các đặc điểm gì khác so với nhóm viêm ruột hoại tử

tử vong không tối cấp?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Trên các bệnh nhi VRHT tử vong tại khoa Hồi Sức Sơ Sinh Bệnh viện Nhi Đồng

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐỊNH NGHĨA

Viêm ruột hoại tử (VRHT) là một bệnh lý gần như đặc thù và là một trong nhữngcấp cứu đường tiêu hóa thường gặp nhất ở trẻ sơ sinh non tháng Bệnh được đặctrưng bởi tình trạng hoại tử thiếu máu của niêm mạc ruột do viêm, mất cân bằng vituần hoàn ruột và sự xâm lấn của vi khuẩn gây bệnh, gây ra sự xuất hiện hơi trongthành ruột và tĩnh mạch (TM) cửa, có thể đưa đến nhiều biến chứng như thủng ruột,viêm phúc mạc và tử vong Biểu hiện lâm sàng đa dạng bao gồm: bụng chướng,dịch dạ dày có máu, tiêu phân máu đại thể, và được chẩn đoán xác định bằng Xquang bụng hoặc siêu âm bụng có hình ảnh hơi trong thành ruột hoặc TM cửa [84]

1.2 DỊCH TỄ HỌC

Ở hầu hết các trung tâm trên thế giới, VRHT xảy ra với tần suất 1 – 3 trẻ trên

1000 trẻ sinh sống, chiếm tỉ lệ khoảng 1 – 7,7% tổng số trẻ nhập khoa HSSS và 5 –10% tổng số trẻ sơ sinh rất nhẹ cân (cân nặng lúc sinh (CNLS) < 1500 g) [69]

Ở trẻ sơ sinh non tháng, tần suất mới mắc VRHT giảm dần theo tuổi thai vàCNLS Theo nghiên cứu (NC) của “Viện nghiên cứu sức khỏe trẻ em và phát triểncon người Hoa Kỳ” trên trẻ sơ sinh rất nhẹ cân (CNLS < 1500 g) từ năm 1999 –

2001, tần suất VRHT khoảng 7% và tỉ lệ nghịch với tuổi thai và CNLS, cụ thể:CNLS 401 – 750 g: 11.5%, CNLS 751 – 1000 g: 9%, CNLS 1001 – 1250 g: 6%,CNLS 1251 – 1500 g: 4% [63]

Một số NC trên thế giới cho thấy giới tính không ảnh hưởng đến tỉ lệ mắcVRHT Theo một NC ở Anh trên 10.946 trẻ sơ sinh nhập khoa Hồi sức sơ sinh(HSSS) (2005 – 2006), cho thấy tỉ lệ mắc VRHT khoảng 2%, trẻ nam và nữ có tỉ lệmắc bằng nhau [94] Tuy nhiên, một số NC khác báo cáo tỉ lệ VRHT ở trẻ trai caohơn trẻ gái, đồng thời tử vong do VRHT ở trẻ trai cũng cao hơn [25]

Tỷ lệ tử vong do VRHT dao động từ 10 – 50%, nhưng có thể đạt đến 100% trongtrường hợp rất nặng như viêm hoại tử toàn bộ ruột Ở trẻ non tháng tử vong < 27tuần tuổi thai, VRHT là nguyên nhân của 12% trường hợp Một NC ở Canada(2012) trên 16.669 trẻ sơ sinh non tháng nhập vào 25 trung tâm HSSS, tỉ lệ mới mắcVRHT là 5,1%; tỉ lệ tử vong thay đổi từ 15 – 30%, tỉ lệ nghịch với tuổi thai vàCNLS [121] Ước tính tỷ lệ tử vong do VRHT hàng năm ở Hoa Kỳ từ 1979 đến

1992 là 12,4 trẻ trên 100.000 trẻ sinh sống [61]

1.3 SINH BỆNH HỌC

Hình 1.1 Giả thuyết các yếu tố tác động đến sinh bệnh học VRHT [22]

Sinh bệnh học của VRHT vẫn chưa được biết rõ, có thể đây là một bệnh lý khôngđồng nhất do tác động của nhiều yếu tố khác nhau dẫn đến tổn thương niêm mạcruột ở trẻ nhạy cảm Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra các yếu tố sau đây có liên quan chặtchẽ với sinh bệnh học của VRHT.

1.3.1 Sinh non

Khoảng 90% trường hợp VRHT xảy ra trên trẻ sơ sinh non tháng đã ăn sữa Sựchưa trưởng thành của đường tiêu hoá và hệ miễn dịch được xem là nguyên nhânchính dẫn đến VRHT ở nhóm trẻ này [83] Cụ thể, hàng rào niêm mạc ruột ở trẻ sơsinh non tháng chưa trưởng thành với tính thấm cao tạo thuận lợi cho sự xâm nhậpcủa vi khuẩn vào thành ruột Đồng thời, miễn dịch tại chỗ cũng chưa trưởng thànhđặc trưng bởi tình trạng nồng độ IgA tiết thấp, thiếu các enzyme niêm mạc (như:pepsin và proteases) và các chất bảo vệ (như: lactoferrin), cùng với sự gia tăng pHdịch dạ dày Hơn thế nữa, chức năng và nhu động ruột ở trẻ non tháng đều chưatrưởng thành, dẫn đến thức ăn ứ trong lòng ruột lâu hơn tạo điều kiện cho vi khuẩntăng sinh và quá phát Chính vì thế, khi có sự tác động bất lợi của bất kỳ yếu tố nộitại hoặc ngoại lai nào, hàng rào bảo vệ niêm mạc ruột sẽ bị phá vỡ, dẫn đến chuyển

vị vi khuẩn gây bệnh từ lòng ruột vào nhu mô ruột, gây ra đáp ứng viêm mạnh, vàlàm gia tăng nguy cơ VRHT [79]

Hàng rào niêm mạc ruột được tối ưu bởi nhiều thành phần liên quan chặt chẽ vớinhau, một số tạo ra rào cản vật lý và một số khác tạo ra rào cản sinh hóa và miễndịch Các yếu tố góp phần vào sự đề kháng bẩm sinh của niêm mạc ruột bao gồm:

pH nền, các enzym, chất nhầy, hàng rào biểu mô, nhu động ruột, cũng như các yếu

tố chống vi khuẩn không đặc hiệu như: lactoferrin và lysozyme Suy giảm khả năngbảo vệ của hàng rào niêm mạc ruột là một yếu tố quan trọng cho phép vi khuẩn cóthể tiếp cận các mô sâu hơn dẫn đến hiện tượng viêm và tạo điều kiện cho sự pháttriển của VRHT [114] Ở trẻ sơ sinh non tháng, các yếu tố bảo vệ niêm mạc ruộtthường chưa trưởng thành hoặc có nồng độ thấp hơn so với trẻ đủ tháng và trẻ lớn.Hàng rào chất nhày chưa phát triển đầy đủ tạo thuận lợi cho sự bám dính và xâm

nhập của vi khuẩn có thể dẫn đến tổn thương niêm mạc hoặc gây viêm IgA tiết vàcác kháng thể miễn dịch bảo vệ đường tiêu hóa không có trong niêm mạc ruột khisinh Bên cạnh đó, tế bào Paneth là các tế bào nội tiết giải phóng lysozyme,phospholipase A2 và các peptide kháng khuẩn giúp điều hòa các quần thể vi khuẩnđường ruột Một số nghiên cứu cho thấy số lượng tế bào Paneth ở trẻ non tháng vàthai nhi thấp hơn so với trẻ sơ sinh đủ tháng và trẻ lớn [72] Ngoài ra, các yếu tốtăng trưởng như EGF rất quan trọng trong sự phát triển và hoàn chỉnh chức năngcủa hàng rào niêm mạc ruột, do đó EGF cũng có vai trò nhất định trong bệnh sinhhọc của VRHT.

1.3.2 Ăn qua đường tiêu hóa

Hơn 90% trường hợp VRHT xảy ra ở trẻ sơ sinh đã ăn sữa Điều đó cho thấy, ănqua đường tiêu hóa có thể là một yếu tố quan trọng trong sinh bệnh học của VRHT,đặc biệt loại sữa và thành phần bổ sung trong sữa được sử dụng trong quá trình nuôi

ăn có thể đóng vai trò là chất nền cho sự phát triển của vi khuẩn ruột [13] Ngoài ra,thời điểm bắt đầu ăn sữa và tốc độ tăng sữa cũng là các vấn đề rất quan trọng

Trẻ sơ sinh, đặc biệt trẻ sơ sinh non tháng, chưa phát triển đầy đủ khả năng tiêuhóa và hấp thụ các chất dinh dưỡng Do đó, các sản phẩm lên men từ carbohydrate

và lipid chưa được tiêu hóa hoàn toàn (các chất khử, axit hữu cơ, axit béo chuỗingắn, carbondioxide và khí hydro), hỗn hợp đạm casein, axit hữu cơ và các chấthoạt mạch trong lòng ruột có thể dẫn tới tổn thương niêm mạc ruột nặng nề Đồngthời, trì hoãn thời gian thức ăn di chuyển trong lòng ruột do nhu động ruột kém sẽlàm trầm trọng thêm các thương tổn này [110]

Loại sữa được sử dụng trong quá trình nuôi ăn cũng đóng vai trò rất quan trọng

Nhiều nghiên cứu cho thấy sữa mẹ có nhiều yếu tố bảo vệ chống lại VRHT hơn so

với sữa công thức Các yếu tố bảo vệ trong sữa mẹ bao gồm: yếu tố kích hoạt tiểucầu, IgA tiết, các cytokine, EGF, nucleotides, glutamine, và các chất chống oxy hoánhư: vitamin E, carotene và glutathione Các yếu tố này giúp giảm quá trình viêmhoặc ngăn chặn các kháng nguyên bên ngoài xâm nhập vào niêm mạc đường tiêu

hóa Sữa mẹ giúp cho độ pH ruột thấp hơn giúp chống lại vi khuẩn gây bệnh Chấtnhày của ruột ít bị ảnh hưởng bởi sữa mẹ và các yếu tố tăng trưởng trong sữa mẹ sẽ

giúp phục hồi lại lớp chất nhày này khi nó bị tổn thương Sữa mẹ giúp cải thiện nhu

động ruột tránh tình trạng ứ đọng sữa và giúp giảm tính thấm của niêm mạc ruột.Đồng thời, sữa mẹ cũng kích thích hệ thống bảo vệ niêm mạc ruột và tái hoạt hóa hệthống miễn dịch tại chỗ đang bị suy yếu Theo nghiên cứu của Sisk PM và CS(2007), tỉ lệ VRHT ở nhóm trẻ ăn sữa mẹ thấp hơn đáng kể so với nhóm trẻ ăn sữacông thức Cụ thể, khi lượng sữa mẹ chiếm trên 50% tổng lượng sữa hằng ngàytrong 14 ngày đầu tiên, nguy cơ VRHT giảm đi 6 lần so với nhóm cho ăn sữa mẹdưới 50% tổng lượng sữa hằng ngày [106]

1.3.3 Nhiễm khuẩn

1.3.3.1 Vi khuẩn thường trú

Vi khuẩn thường trú được xem là yếu tố quan trọng trong sự phát triển củaVRHT Sau khi sinh, sự khu trú nhanh chóng trong đường tiêu hóa của vi khuẩnthường trú từ hệ vi sinh vật trực tràng – âm đạo của người mẹ bắt đầu diễn ra Các

vi khuẩn này cộng sinh với ruột bằng cách điều hòa sự biểu hiện các gen liên quanđến sinh lý ruột, sự trưởng thành ruột sau sinh, chức năng ruột (hàng rào niêm mạc,tiêu hóa thức ăn, tạo mạch và sản xuất IgA) và các yếu tố bảo vệ khác [87] Nhiềubằng chứng cho thấy quá trình hình thành hệ vi khuẩn cộng sinh bị gián đoạn ở trẻ

sơ sinh VRHT và liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm có thể góp phần gây rathay đổi của hệ vi khuẩn này Đặc biệt, việc điều trị kháng sinh trên 5 ngày liênquan đến gia tăng nguy cơ VRHT hoặc tử vong [8]

Sự phát triển quá mức của vi khuẩn không cộng sinh đóng vai trò quan trọngtrong sinh bệnh học của VRHT đã được đề cập trong nhiều nghiên cứu Một nghiêncứu hồi cứu trên 122 trẻ sơ sinh rất nhẹ cân, cho thấy có sự phát triển quá mức của

các vi khuẩn gram âm gồm: Escherichia coli, Enterobacter và Klebsiella ở 28 trẻ sơ

sinh VRHT giai đoạn 2 hoặc 3 theo phân loại Bell, khi so sánh với các mẫu phân từnhóm chứng phù hợp [119] Nhóm vi khuẩn này có thể gây tổn thương niêm mạc

ruột do ảnh hưởng đến sự trưởng thành ruột, tăng quá trình viêm và chết tế bào theochương trình, và giải phóng endotoxin Quá trình này có thể tự xảy ra ngay cả khikhông có nhiễm khuẩn nguyên phát Do đó, về mặc lý thuyết, các chế phẩmprobiotics có thể giúp giảm sự phát triển quá mức của vi khuẩn ngoại lại và thúcđẩy sự tăng sinh của hệ vi khuẩn đường thường trú, từ đó giúp giảm thiểu quá trìnhviêm và giảm nguy cơ VRHT; tuy nhiên, hiệu quả thực tế trong phòng ngừa VRHTcủa Probiotics còn nhiều tranh cãi [72], [66].

1.3.3.2 Nhiễm khuẩn nguyên phát

Viêm ruột hoại tử có thể do sự xâm lấn của vi khuẩn gây bệnh Các tác nhân gâybệnh ở đoạn xa đường tiêu hoá và có thể được tìm thấy trong máu và dịch ổ bụng

của trẻ sơ sinh VRHT Các vi khuẩn này rất đa dạng bao gồm: Escherichia coli,

Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas và Clostridium difficile [113] Đặc biệt, các

chủng Clostridium và vi khuẩn sinh độc tố ruột được tìm thấy ở các trường hợp

VRHT nặng có biến chứng thủng ruột sớm hoặc tử vong nhanh trong vòng 48 giờsau chẩn đoán [70] Bên cạnh vi khuẩn, tác nhân nấm ngày càng được phân lậpnhiều hơn trong nhiều loại bệnh phẩm ở trẻ VRHT Theo nghiên cứu của tác giả

Smith SD và CS (1990), nhiễm nấm huyết do Candida spp là một yếu tố làm gia

tăng đáng kể tỉ lệ tử vong trong nhóm trẻ VRHT được can thiệp ngoại khoa [107]

Bảng 1.1 Tác nhân gây VRHT ở trẻ sơ sinh [33]:

Clostridium spp Coxsackie B Candida spp.

Enterobacter Coronavirus

Escherichia coli Rotavirus

Klebsiella pneumoniae Astrovirus

Pseudomonas aeruginosa Cytomegalovirus

Salmonella Echovirus

Staphylococci Coxsackievirus B12

Streptococci Torovirus

1.3.3.3 Chất trung gian gây viêm

Các chất trung gian gây viêm tạo ra do quá trình thiếu máu ruột cục bộ, các tácnhân nhiễm khuẩn và các yếu tố kích thích niêm mạc có thể làm nặng thêm thươngtổn niêm mạc ruột Các cytokine viêm bao gồm: TNF-𝛼, interleukin (IL-1, IL-6, IL-

8, IL-10, IL-12 và IL-18) và PAF làm tăng tính thấm thành mạch và thu hút các tếbào viêm vào trong niêm mạc ruột Nồng độ các cytokine này gia tăng đáng kể ở trẻ

sơ sinh non tháng VRHT và tương quan với độ nặng của bệnh [20]

Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF) là một cytokine quan trọng, được tổng hợp bởinhiều loại tế bào bao gồm: đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu áitoan và tế bào nội mô Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu có thể kích hoạt một chuỗi các sựkiện tế bào, dẫn đến tình trạng hoại tử ruột và một loạt các hậu quả khác như: hạhuyết áp hệ thống, hội chứng rò rỉ mao mạch, tăng áp phổi, giảm bạch cầu hạt vàgiảm tiểu cầu nặng [21]

1.3.4 Rối loạn tuần hoàn ruột

Thiếu máu ruột cục bộ là một cơ chế quan trọng trong sinh bệnh học của VRHT.Các biến cố tuần hoàn có thể dẫn đến thiếu máu ruột cục bộ bao gồm: ngạt chu sinh,ngưng thở tái diễn, thiếu oxy máu do hội chứng nguy kịch hô hấp nặng, hạ huyết áp,bệnh tim bẩm sinh, CÔĐM, suy tim, catheter động/tĩnh mạch rốn, thiếu máu, đahồng cầu, và truyền máu Nhiều biến cố trên đã được quan sát thấy ở trẻ đủ thángVRHT; trong khi đó, ở trẻ non tháng, một số yếu tố dẫn đến tình trạng mất ổn địnhtuần hoàn vẫn chưa được chứng minh rõ ràng Ngoài ra, biểu hiện ở cơ quan kháccủa thương tổn thiếu máu cục bộ (như hoại tử ống thận cấp và xuất huyết não)tương quan không rõ ràng với sự phát triển của VRHT [40]

Những phát hiện này đã dẫn đến giả thuyết cho rằng giảm lưu lượng máu trong vituần hoàn ruột và sự tái tưới máu sau đó để đáp ứng với tình trạng thiếu oxy có thểdẫn đến tổn thương niêm mạc ruột Mặc dù, cơ chế điều hòa lưu lượng máu ruột ởtrẻ sơ sinh chưa được hiểu một cách rõ ràng, nhưng một vài nghiên cứu gần đây chothấy kháng lực ĐM mạc treo tràng trên (được xác định bằng siêu âm doppler) cao

vào ngày đầu tiên sau sinh có liên quan đến nguy cơ VRHT [81] Theo một nghiêncứu ở trẻ sơ sinh đủ tháng có bệnh tim bẩm sinh, tình trạng đảo ngược liên tục dòngtâm trương trong ĐM chủ bụng là yếu tố làm tăng nguy cơ VRHT [24].

Hiện tượng viêm và tổn thương niêm mạc ruột có thể làm thay đổi sự cân bằnggiữa các chất hoạt mạch nội sinh dẫn đến sự thay đổi kháng lực mạch máu ruột và

vi tuần hoàn ruột góp phần vào tiến trình VRHT Nitric oxide (NO), chất giãn mạchchính, và endothelin-1 là những chất đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh họccủa VRHT Tăng NO có thể góp phần làm tổn thương ruột trực tiếp, tổn thươnghàng rào bảo vệ ruột, và chuyển vị vi khuẩn vào thành ruột [42]

1.4 YẾU TỐ NGUY CƠ VIÊM RUỘT HOẠI TỬ

Tổng kết từ y văn, các yếu tố làm gia tăng đáng kể nguy cơ VRHT bao gồm: nontháng, CNLS thấp, nhiễm khuẩn huyết, bệnh màng trong và thông khí cơ học, hạhuyết áp và sử dụng vận mạch, CÔĐM, thiếu máu và truyền HCL, và sử dụngthuốc

1.4.2 Nhiễm khuẩn huyết

Nhiễm khuẩn huyết và VRHT có mối quan hệ chặt chẽ với nhau Trẻ sơ sinh cựcnhẹ cân VRHT có tỉ lệ nhiễm khuẩn huyết được chứng minh bằng kết quả cấy máucao hơn so với trẻ không bị VRHT Một NC hồi cứu lớn tại Mỹ cho thấy, nhómVRHT với kết quả cấy máu dương tính có tỉ lệ thủng ruột, nhu cầu can thiệp ngoại

khoa và tỉ lệ tử vong cao hơn gấp 2 lần so với nhóm VRHT cấy máu âm tính Đồngthời, trẻ có tiền sử thương tổn ruột do VRHT có nguy cơ nhiễm khuẩn huyết caohơn so với trẻ không bị thương ruột trước đó [25].

1.4.3 Bệnh màng trong và thông khí cơ học

Thông khí cơ học là một vấn đề được đề cập rất nhiều trong các NC về VRHT, vìđây là một trong những can thiệp được áp dụng nhiều nhất cho nhóm trẻ nhẹ cânnon tháng, là nhóm có tỉ lệ mắc và tử vong do VRHT cao nhất Nhiều NC cho thấynguy cơ VRHT gia tăng đáng kể khi nhu cầu thông khí cơ học tăng Trong đó, hộichứng nguy kịch hô hấp nhẹ thường không liên quan đến nguy cơ VRHT; ngượclại, trong những trường hợp hội chứng nguy kịch hô hấp nặng được bơm surfactant,

tỉ lệ mắc VRHT cao gấp 2 lần [55]

1.4.4 Hạ huyết áp và sử dụng vận mạch

Hạ huyết áp do nhiều nguyên nhân khác nhau trong tuần đầu tiên của cuộc đời làmột trong những yếu tố quan trọng dẫn đến rối loạn vi tuần hoàn ruột, từ đó làmtăng tỷ lệ VRHT Theo kết quả từ hai NC đoàn hệ lớn tại Mỹ, cho thấy hạ huyết áptrong tuần đầu của cuộc sống là một yếu tố nguy cơ độc lập của VRHT [48], [122].Bên cạnh đó, việc sử dụng vận mạch để điều chỉnh huyết áp có tương quan đếnnguy cơ VRHT hay không thì vẫn còn tranh cãi, vì cho đến hiện nay kết quả từ các

NC chưa thống nhất với nhau [30], [90]

1.4.5 Còn ống động mạch

Còn ống động mạch là nguyên nhân gây ra VRHT đã được chứng minh quanhiều NC tiến cứu lớn trên thế giới [74], [123] Các luồng thông trái – phải xảy rakhi có CÔĐM dẫn đến giảm tốc độ lưu lượng máu mạc treo Niêm mạc ruột thường

có hoạt động trao đổi chất rất cao và cần khoảng 80% tổng lưu lượng máu nuôi ruột.Khi lưu lượng máu giảm, niêm mạc ruột sẽ bị tổn thương nghiêm trọng, mất cácchức năng miễn dịch vốn có của nó, từ đó tạo thuận lợi cho sự xâm lấn của tác nhângây bệnh và làm gia tăng nguy cơ VRHT

Việc sử dụng các thuốc đóng ống động mạch có làm tăng nguy cơ VRHT haykhông là một vấn đề còn tranh cãi Trong một NC hồi cứu lớn ở Canada trên 18.000trẻ sơ sinh, Sankaran K và CS quan sát thấy có mối liên quan giữa tăng tỉ lệ VRHT

và sử dụng indomethacin ở trẻ sơ sinh non tháng [100] Ngược lại, trong NC hồicứu của Dollberg S và CS lại không tìm thấy sự gia tăng nguy cơ VRHT khi điều trịđóng ống động mạch bằng indomethacin ở hơn 6.000 trẻ sơ sinh rất nhẹ cân [35]

1.4.6 Thiếu máu và truyền HCL

Theo y văn, nguy cơ VRHT gia tăng đáng kể ở trẻ sơ sinh được truyền HCL vàotuần đầu tiên sau sinh [29] Trong khi đó, một vài NC gần đây cho thấy nguy cơVRHT gia tăng đáng kể ở nhóm trẻ sơ sinh bị thiếu máu nặng (Hb ≤ 8 g/dL); đồngthời tỉ lệ VRHT khác nhau không có ý nghĩa giữa nhóm có truyền và không truyềnHCL Do đó, thiếu máu có thể có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến nguy cơ VRHTnhiều hơn là truyền HCL, và việc truyền HCL có thể chỉ là dấu hiệu đại diện chotình trạng thiếu máu [86]

1.4.7 Thuốc

Sử dụng các loại thuốc và sữa công thức ưu trương có thể gây tổn thương niêmmạc ruột, từ đó làm tăng nguy cơ VRHT Các thuốc uống (theophylline, đa vitamin,phenobarbital), và một số loại thuốc cản quang ưu trương có thể gây tổn thươngniêm mạc ruột do làm thay đổi quá trình dịch chuyển nước trong lòng ruột, gâycăng dãn ruột quá mức và thiếu máu ruột cục bộ Một NC hồi cứu lớn trên trẻ sơsinh non tháng rất nhẹ cân, cho thấy trẻ VRHT có tỉ lệ sử dụng thuốc kháng thụ thểH2 cao hơn so với nhóm chứng [54]

1.5 CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán xác định viêm ruột hoại tử dựa trên sự hiện diện của ít nhất một trongcác dấu hiệu lâm sàng: chướng bụng, dịch dạ dày có dịch mật hoặc có máu, hoặcchảy máu trực tràng (heme dương tính trong phân hoặc tiêu máu đại thể); và sự hiện

diện hơi trong thành ruột, hơi trong TM cửa hoặc hơi tự do trong khoang phúc mạctrên X quang bụng hoặc siêu âm bụng [12].

Trước khi khởi phát VRHT, phần lớn bệnh nhi đều khỏe mạnh, đã ăn qua đườngtiêu hóa và tăng trưởng tốt Sự thay đổi khả năng dung nạp thức ăn mà biểu hiện làtình trạng ứ dịch dạ dày là dấu hiệu sớm thường gặp Thời điểm bắt đầu xuất hiệntriệu chứng thay đổi khá nhiều và liên quan tỉ lệ nghịch với tuổi thai Khoảng 25%các trường hợp triệu chứng xuất hiện sau 30 ngày tuổi; tuổi trung bình khi bắt đầutriệu chứng ở trẻ sơ sinh có tuổi thai dưới 26 tuần là 23 ngày, và đối với những trẻ

có tuổi thai lớn hơn 31 tuần là 11 ngày [121]

1.5.1 Lâm sàng

1.5.1.1 Triệu chứng toàn thân

Dấu hiệu toàn thân của VRHT thường không đặc hiệu, bao gồm: suy hô hấp,ngưng thở, tim đập chậm, lừ đừ, thay đổi thân nhiệt, kích thích, bú kém, giảmtrương lực cơ, hạ huyết áp hoặc sốc, giảm tưới máu ngoại vi, tiểu ít

1.5.1.2 Triệu chứng tiêu hóa

Bao gồm: bụng chướng, ứ dịch dạ dày, ọc dịch (dịch mật, máu hoặc cả hai), tắcruột (giảm hoặc mất nhu động ruột), tiêu phân máu đại thể, bụng nhạy cảm đau,viêm mô tế bào thành bụng, sờ được khối ở bụng, hoặc báng bụng

1.5.2 Cận lâm sàng

1.5.2.1 X quang bụng không sửa soạn

X quang bụng là xét nghiệm quan trọng giúp chẩn đoán xác định và theo dõi diễntiến VRHT X quang bụng thường được chụp ở tư thế nằm ngửa Ở trẻ sơ sinh nghingờ thủng ruột, nên chụp thêm phim bụng thẳng tia ngang hoặc tư thế nằm nghiêng

để phát hiện hơi tự do trong ổ bụng Sau đánh giá ban đầu, nên tiếp tục chụp phim

X quang bụng để theo dõi diễn tiến bệnh, thường mỗi 8 – 12 giờ trong vài ngày đầuhoặc cho đến khi lâm sàng cải thiện Mặc dù, X quang bụng là xét nghiệm quan

trọng, nhưng khi kết quả X quang bụng không rõ ràng nên phối hợp thêm với siêu

âm bụng, và việc quyết định điều trị nên dựa trên biểu hiện lâm sàng [38]

Các đặc điểm X quang sau đây được ghi nhận ở hầu hết bệnh nhi VRHT: (1) hơitrong thành ruột là dấu hiệu đặc trưng của VRHT, biểu hiện là những bong bóng khítrong thành ruột, và được quan sát thấy ở hầu hết các bệnh nhi VRHT giai đoạn II

và III theo Bell; (2) hơi trong khoang phúc mạc xuất hiện khi xảy ra tình trạngthủng ruột ở VRHT giai đoạn IIIB; (3) quai ruột “canh gác” là một quai ruột nondãn nằm ở một vị trí cố định, gợi ý tình trạng hoại tử ruột và/hoặc thủng ruột trongtrường hợp không có dấu hiệu hơi trong thành ruột; (4) hơi trong TM cửa được xem

là một dấu hiệu tiên đoán kết cục xấu và có thể là dấu hiệu cho chỉ định can thiệpphẫu thuật [36]

Dấu hiệu X quang bụng có thể thay đổi theo tuổi thai Theo một NC trên 202 trẻ

sơ sinh VRHT cho thấy, hơi trong thành ruột có thể được quan sát thấy ở tất cả trẻ

sơ sinh ≥ 37 tuần tuổi thai bị VRHT, nhưng chỉ có 29% trẻ ≤ 26 tuần tuổi thaiVRHT có hiện diện dấu hiệu này Ngoài ra, dấu hiệu hơi trong TM cửa cũng phổbiến hơn ở trẻ sơ sinh ≥ 37 tuần so với những trẻ ≤ 26 tuần tuổi thai bị VRHT (47%

so với 10%) Bên cạnh đó, hơi trong thành ruột có thể là dấu hiệu bình thường ở trẻ

sơ sinh non tháng, cho thấy tình trạng ruột chưa trưởng thành, và có thể không liênquan đến VRHT [67] Vì vậy, việc quyết định điều trị VRHT ở những trẻ sơ sinh rấtnon tháng có thể dựa trên dấu hiệu lâm sàng vì đôi khi dấu hiệu X quang bụng đặctrưng có thể không có hiện diện Trong những tình huống khó khăn trên, việc phốihợp với siêu âm bụng là rất cần thiết để xác định chẩn đoán và đề xuất kế hoạchđiều trị hợp lý [105]

Hình 1.1 X quang bụng: hơi trong thành ruột (mũi tên đỏ) và hơi trong TM cửa

(mũi tên xanh) (Nguồn: Cassir N, 2015)

Hình 1.2 X quang bụng: hơi tự do trong khoang phúc mạc

máu và tăng hồi âm của thành ruột trên siêu âm bụng đều liên quan đến độ nặngVRHT [36].

Ngoài ra, siêu âm Doppler màu cũng được ứng dụng ngày càng nhiều, đặc biệtphương pháp này giúp tiên đoán nguy cơ xuất hiện các biến chứng do VRHT nhưthủng ruột Theo NC của Faingold R và CS, siêu âm Doppler màu có thể phát hiện

sự thay đổi trong tưới máu của thành ruột, từ đó giúp tiên đoán sớm nguy cơ diễntiến VRHT và các biến chứng liên quan [39]

Hình 1.3 Siêu bụng bụng: hơi trong thành ruột (bên trái) và hơi trong TM cửa (bên

phải) (Nguồn: Esposito F, 2017)

1.5.2.3 Xét nghiệm máu

Mặc dù, các xét nghiệm máu không được sử dụng trong tiêu chuẩn chẩn đoánVRHT, nhưng kết quả từ các xét nghiệm này có thể giúp hỗ trợ chẩn đoán và theodõi VRHT Đặc biệt, một số dấu hiệu như: giảm tiểu cầu, toan chuyển hóa, và tăngđường huyết thường gặp ở bệnh nhi VRHT nặng [58] Do đó, các xét nghiệm nàynên được chỉ định thường xuyên vào các thời điểm thích hợp trong quá trình điều trị

và theo dõi bệnh

Tổng phân tích tế bào máu nên được thực hiện khi nghi ngờ VRHT Sự thay đổi

về số lượng bạch cầu thường không đặc hiệu, mặc dù số lượng bạch cầu đa nhântrung tính tuyệt đối dưới 1.500/microL thường thấy ở bệnh nhi VRHT và có liênquan đến tiên lượng xấu [28] Giảm tiểu cầu cũng là một dấu hiệu thường gặp và có

thể góp phần làm tăng độ nặng của tình trạng hoại tử xuất huyết Trong giai đoạnđầu của VRHT, giảm số lượng tiểu cầu kéo dài tương quan với tình trạng hoại tửruột và là dấu hiệu chỉ điểm bệnh chưa được kiểm soát; ngược lại, khi số lượng tiểucầu tăng thường cho thấy bệnh đang cải thiện tốt [68].

Chức năng đông máu thường không được chỉ định thường quy, nhưng đây là xétnghiệm cần thực hiện khi trẻ bị giảm tiểu cầu hoặc có dấu hiệu xuất huyết trên lâmsàng, nhằm phát hiện biến chứng đông máu nội mạch loan tỏa Đông máu nội mạchlan tỏa bao gồm các biểu hiện: giảm số lượng tiểu cầu, PT% giảm và aPTT kéo dài,giảm nồng độ huyết thanh yếu tố V và fibrinogen, và tăng nồng độ D-dimer Ở trẻVRHT, đông máu nội mạch lan tỏa xuất hiện với tần suất dao động từ 3,1 – 20%,đây là dấu hiệu chỉ điểm tiên lượng xấu [47]

Một số xét nghiệm khác như: CRP, điện giải đồ, ure, creatinine, đường huyếtmao mạch nên được thực hiện thường quy lúc chẩn đoán và trong quá trình theo dõibệnh Khí máu động mạch nên được chỉ định khi trẻ có dấu hiệu suy hô hấp hoặc đểđánh giá tình trạng toan kiềm Nhìn chung, một vài thay đổi về sinh hóa hóa như:tình trạng hạ natri máu kéo dài, tăng đường huyết, và toan chuyển hoá có thể liênquan đến mức độ nặng và tiên lượng của bệnh [58]

1.5.2.4 Xét nghiệm vi sinh học

Các xét nghiệm vi sinh bao gồm: cấy máu, cấy phân, và cấy dịch não tủy (nếuđược chỉ định) nên được thực hiện khi nghi ngờ VRHT, do kết quả từ các xétnghiệm này đóng vai trò rất quan trọng trong việc hướng dẫn lựa chọn kháng sinh[15] Chọc dò ổ bụng có thể được chỉ định để lấy dịch cho xét nghiệm cấy vànhuộm Gram ở trẻ chướng bụng nặng hoặc khi nghi ngờ viêm phúc mạc Trongnhững trường hợp này, việc xác định tác nhân trong dịch màng bụng giúp hỗ trợchẩn đoán viêm phúc mạc do thủng ruột và giúp hướng dẫn điều trị kháng sinh thíchhợp Nên chú ý kỹ thuật lấy mẫu và kỹ thuật cấy để hạn chế tình trạng ngoại nhiễm

1.5.2.5 Xét nghiệm phân

Ở trẻ sơ sinh nghi ngờ VRHT nên làm xét nghiệm tìm máu ẩn trong phân Nếuxét nghiệm này dương tính có thể làm tăng khả năng chẩn đoán khi kết hợp với cácdấu hiệu lâm sàng khác, tuy nhiên nó không phải là dấu hiệu hằng định của bệnh, vìmáu ẩn trong phân có thể thấy ở trẻ sơ sinh non tháng khỏe mạnh Ngoài ra, một sốxét nghiệm chỉ dấu trong phân có thể giúp hỗ trợ chuẩn đoán VRHT đã và đangđược NC, nhưng chưa có xét nghiệm nào được chấp thuận để thực hiện thường quy

1.5.3 Phân độ nặng VRHT theo Bell cải tiến

Phân độ nặng VRHT theo Bell dựa trên mức độ nghiêm trọng của các dấu hiệutoàn thân, dấu hiệu tại chỗ, và đặc điểm X quang; đây là phân loại được sử dụngphổ biến nhất trên lâm sàng (Bảng 1.2) Việc phân giai đoạn này rất hữu ích trongđánh giá và so sánh các trường hợp VRHT với nhau; tuy nhiên, điều trị nên chủ yếuhướng vào các dấu hiệu lâm sàng hơn là giai đoạn của VRHT [12]

Khoảng 1/3 trường hợp nghi ngờ VRHT nhưng chưa được chẩn đoán xác định(giai đoạn I), và các triệu chứng có xu hướng thuyên giảm ở những trẻ này Ngượclại, khoảng 25 – 40% trường hợp, VRHT rất nặng với các dấu hiệu viêm phúc mạc,nhiễm khuẩn huyết nặng, diễn tiến nhanh chóng đến sốc, đông máu nội mạch loantỏa và tử vong (giai đoạn III)

Bảng 1.2 Phân độ nặng VRHT theo Bell cải tiến [118]:

GIAI

ĐOẠN

TRIỆU CHỨNG TOÀN THÂN

TRIỆU CHỨNG TIÊU HÓA

X QUANG BỤNG

IA

(nghi ngờ)

Lừ đừ, nhiệt độ không

ổn định, ngưng thở,chậm nhịp tim

Ứ dịch dạ dày,chướng bụng, máu

ẩn trong phân

Bình thường, hoặcdãn nhẹ quai hỗng

Dãn ruột, tắc ruột,hơi trong thànhruột

và giảm tiểu cầu

Như IIA, bụng nhạycảm, dày thànhbụng, khối chắc hốchậu phải

Như trên, có thể

có dịch báng, hơitrong tĩnhmạch cửa

hô hấp nặng, giảmbạch cầu hạt, đôngmáu nội mạch lan tỏa

Như trên, thêm dấuhiệu của viêm phúcmạc, bụng chướngnhiều và đề kháng

Như IIA, thêmdịch báng

IIIB

Bệnh rất nặng,

thủng ruột

Như IIIAĐông máu nội mạch

lan tỏa

Như IIIA

Như IIIA, thêmhơi tự do trongkhoang phúc mạc

1.5.4 Viêm ruột hoại tử tối cấp

Khái niệm về VRHT tối cấp lần đầu tiên được đưa ra bởi tác giả Kosloske AM

và CS trên tạp chí Lancet năm 1978 Trong NC hồi cứu mô tả loại ca, tác giảKosloske AM và CS mô tả 17 trường VRHT được chẩn đoán xác định bằng dấuhiệu lâm sàng và X quang bụng không sửa soạn, trong đó có 3 trường hợp VRHTđược xem là có biểu hiện tối cấp, gồm các đặc điểm vào thời điểm chẩn đoán: hơitrong thành ruột nặng, hoại tử ruột lan tỏa hay hoại tử toàn bộ ruột, biến chứngthủng ruột sớm và tử vong nhanh chóng [70]

Năm 2012, NC hồi cứu đa trung tâm của tác giả Lambert DK và CS, so sánh cácđặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng giữa 35 trẻ sơ sinh VRHT tối cấp với 523trẻ VRHT không tối cấp Trong nghiên cứu này, VRHT tối cấp được định nghĩa lànhững trường hợp VRHT nặng, diễn tiến nhanh và tử vong trong vòng 48 giờ saukhi chẩn đoán Kết quả cho thấy, các yếu tố có liên quan đến VRHT tối cấp gồm:hơi trong TM cửa trên X quang hoặc siêu âm bụng, ăn sữa với thể tích lớn hơn 20ml/kg/ngày, nồng độ Human Milk Fortifier (HMF) trong sữa nuôi ăn cao, thiếu máunặng (Hct < 22%), tỷ lệ I/T > 0,5 và tổng số lymphocyte < 4000/microL [71]

1.5.5 Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt VRHT bao gồm các nguyên nhân gây chảy máu trực tràng,chướng bụng, ứ dịch dạ dày, hoặc thủng ruột Chẩn đoán phân biệt chủ yếu dựa vàocác dấu hiệu X quang đặc trưng của VRHT như hơi trong thành ruột, hơi trong TMcửa và một vài dấu hiệu lâm sàng khác [50]

Viêm phổi và nhiễm khuẩn huyết nặng có thể dẫn đến liệt ruột khó phân biệt

với những dấu hiệu ban đầu của VRHT (giai đoạn I theo Bell)

Viêm ruột: có thể do tác nhân vi khuẩn hoặc siêu vi Tác nhân vi khuẩn bao gồm:

Campylobacter, Clostridium difficile, Salmonella và Shigella được xác định qua kết

quả cấy phân, các tác nhân này đôi khi gây ra tình trạng viêm ruột, nhưng vai tròcủa chúng trong VRHT chưa rõ ràng Ngoài ra, các tác nhân như: rotavirus và

enterovirus cũng có thể gây ra tình trạng viêm ruột được đặc trưng bởi dấu hiệu tiêuphân máu, bụng chướng, và nhiễm khuẩn huyết thứ phát.

Thủng ruột tự phát ở trẻ sơ sinh là tình trạng thủng ruột đơn thuần thường thấy ở

đoạn cuối hồi tràng, xảy ra ở khoảng 2% trẻ sơ sinh cực nhẹ cân Dấu hiệu lâm sàngbao gồm: hạ huyết áp, chướng bụng, xuất huyết thành bụng có thể tương tự nhưVRHT, nhưng không có hình ảnh hơi trong thành ruột và/hoặc TM cửa Thủng ruột

tự phát có xu hướng xảy ra sớm hơn VRHT thường là trong tuần đầu sau sinh, có tỷ

lệ mắc và tử vong thấp hơn đáng kể so với VRHT, và không liên quan đến việc cho

ăn qua đường ruột Ngoài ra, một số nguyên nhân khác có thể biểu hiện bụng ngoạikhoa gồm: xoắn ruột, ruột xoay bất toàn, viêm ruột thừa sơ sinh, lồng ruột, thủng dạdày và huyết khối ĐM mạc treo Biểu hiện lâm sàng của những bệnh lý này có thểchồng lấp với các triệu chứng của VRHT, và nhiều trường hợp chỉ chẩn đoán xácđịnh khi phẫu thuật

Nứt hậu môn có thể dẫn đến dấu hiệu tiêu phân máu, và tình trạng này thường

lành tính Tuy nhiên, ở bất kỳ trẻ sơ sinh non tháng nào có máu ẩn trong phân hoặctiêu máu đại thể đều phải xem xét cẩn thận chẩn đoán VRHT

Dị ứng đạm sữa bò rất hiếm gặp ở trẻ non tháng và hiếm khi xảy ra trước sáu

tuần tuổi nhưng có thể bị chẩn đoán nhầm với VRHT Biểu hiện lâm sàng thườnggặp là chướng bụng và tăng khối lượng phân, có thể tiến triển thành tiêu phân máu,

và trong các trường hợp nặng cũng có thể xuất hiện dấu hiệu hơi trong thành ruột.Tuy nhiên, các triệu chứng này sẽ giảm đi sau khi đổi sang sữa đạm thủy phân hoặcsữa công thức axit amin

1.6 ĐIỀU TRỊ

1.6.1 Điều trị nội khoa

Nên bắt đầu điều trị ngay khi trẻ có dấu hiệu nghi ngờ VRHT Điều trị nội khoabao gồm: điều trị nâng đỡ, kháng sinh, và theo dõi sát dấu hiệu lâm sàng và cận lâmsàng Điều trị nâng đỡ và kháng sinh tập trung vào việc hạn chế sự tiến triển của

VRHT và được áp dụng cho tất cả các trường hợp Các xét nghiệm máu và hình ảnhhọc vừa giúp theo dõi diễn tiến bệnh, vừa được sử dụng để xác định thời điểm canthiệp phẫu thuật.

Bảng 1.3 Chiến lược điều trị VRHT theo giai đoạn bệnh [118]

GIAI ĐOẠN BỆNH ĐIỀU TRỊ

IA Nhịn ăn đường tiêu hóa + kháng sinh 3 ngàyIIA Nhịn ăn đường tiêu hóa + kháng sinh 7 – 10 ngàyIIB Nhịn ăn đường tiêu hóa + kháng sinh 7 – 14 ngày

IIIA

Nhịn ăn đường tiêu hóa + kháng sinh 7 – 14 ngày

Hỗ trợ hô hấp + vận mạch + điều chỉnh nước điện giải +dẫn lưu ổ bụng

IIIB IIIA + Phẫu thuật

1.6.1.1 Điều trị hỗ trợ

Hô hấp: cần nhanh chóng đánh giá tình trạng hô hấp và thông khí của trẻ dựa

trên khám lâm sàng và khí máu động mạch; đồng thời khuẩn trương cung cấp oxy

và thông khí hỗ trợ khi cần thiết

Tuần hoàn: đánh giá tình trạng tuần hoàn và hỗ trợ ngay nếu cần Có thể bồi

hoàn thể tích tuần hoàn với các loại dung dịch như: normal saline, hoặc HCL nếu cóbiểu hiện giảm thể tích tuần hoàn Cân nhắc sử dụng các thuốc vận mạch để đảmbảo huyết áp và tưới máu mô đầy đủ Nên theo dõi huyết áp ĐM xâm lấn, nhưngkhông nên sử dụng ĐM rốn do sự tiệm cận của ĐM rốn với tuần hoàn mạc treoruột Trong thực hành lâm sàng, catheter động/tĩnh mạch rốn cần được loại bỏnhanh chóng khi trẻ có dấu hiệu VRHT diễn tiến

Dinh dưỡng: ngưng nuôi ăn qua đường tiêu hóa, và giải áp dạ dày – ruột bằng

sonde mũi – dạ dày dẫn lưu Dẫn lưu mũi – dạ dày nên được duy trì cho đến khi tìnhtrạng lâm sàng của trẻ cải thiện, dấu hiệu tắc ruột giảm đi và dấu hiệu hơi trong

thành ruột không còn quan sát thấy NATM nên được chỉ định càng sớm càng tốt

với mục tiêu cung cấp 90 – 110 kcal/kg/ngày Nên trì hoãn đặt catheter TM trungtâm để nuôi ăn cho đến khi cấy máu âm tính, trong thời gian đó có thể nuôi ăn qua

TM ngoại biên Ăn qua đường tiêu hóa sẽ được bắt đầu lại khi tình trạng lâm sàngcho phép

Chuyển hóa: nhìn chung toan chuyển hóa sẽ đáp ứng với bồi hoàn thể tích tuần

hoàn Chỉ sử dụng natri bicarbonate cho các trường hợp toan chuyển hoá nặng Nêntheo dõi pH và lactate máu thường xuyên để đánh giá tình trạng toan kiềm

Huyết học: nên truyền tiểu cầu trong trường hợp giảm tiểu cầu nặng và có dấu

xuất huyết trên lâm sàng Xem xét truyền hồng cầu lắng để duy trì Hct trên 35%.Huyết tương tươi đông lạnh được sử dụng để điều trị các rối loạn đông máu

1.6.1.2 Kháng sinh

Trong 40 năm qua, kháng sinh đã được sử dụng thường quy trong điều trị VRHTdựa trên bằng chứng từ nhiều nghiên cứu: (1) nhiễm khuẩn huyết hiện diện trong 20– 30% trường hợp VRHT, (2) có thể phân lập vi khuẩn gây bệnh trong nhiều loạibệnh phẩm khác nhau, (3) các đợt bùng phát của tác nhân vi khuẩn có liên quan đếnVRHT, (4) hiệu quả của các thuốc kháng sinh trên các mô hình động vật thựcnghiệm bị nhiễm trùng huyết và VRHT Do đó, sau khi đã lấy mẫu bệnh phẩm phùhợp để nuôi cấy, nên bắt đầu điều trị kháng sinh phổ rộng càng sớm càng tốt đối vớitất cả các trường hợp VRHT nghi ngờ hoặc đã chẩn đoán xác định; đồng thời, nênxem xét kháng sinh phủ được tác nhân kỵ khí, đặc biệt nếu trẻ có dấu hiệu thủngruột hoặc viêm phúc mạc [11], [18], [96]

Cho đến hiện nay, không có đủ bằng chứng để ủng hộ bất kỳ phác đồ điều trịVRHT nào; do đó, việc lựa chọn kháng sinh chủ yếu dựa vào sự khác biệt về độnhạy của các tác nhân gây VRHT ở từng trung tâm Một số liệu pháp phối hợpkháng sinh phổ rộng được đề xuất trong điều trị VRHT như sau [108]:

(1) Ampicillin, Gentamicin (hoặc Amikacin), và Metronidazole

(2) Ampicillin, Gentamicin (hoặc Amikacin), và Clindamycin

(3) Ampicillin, Cefotaxime (hoặc Ceftazidime), và Metronidazole.

(4) Piperacillin-tazobactam và Gentamicin (hoặc Amikacin)

(5) Vancomycin, Piperacillin-tazobactam, và Gentamicin

(6) Meropenem

Vancomycin nên được sử dụng để thay thế ampicillin ở các trung tâm có tỷ lệ

nhiễm Staphylococcus aureus kháng Methicillin (MRSA) hoặc Enterococcal kháng

ampicillin tương đối cao Đồng thời, các trung tâm có tình trạng kháng gentamicinđáng kể nên xem xét thay thế bằng amikacin Không khuyến cáo sử dụng cácaminoglycosid đường uống vì có thể gây độc tính đáng kể, tạo điều kiện cho cácchủng vi khuẩn kháng thuốc, đồng thời được chứng minh là không hiệu quả hơn sovới điều trị tiêu chuẩn Nên sử dụng fluconazole hoặc amphotericin B khi nghi ngờnhiễm nấm huyết [108]

Phác đồ kháng sinh theo kinh nghiệm có thể thay đổi dựa trên kết quả cấy máu,dịch màng bụng, hoặc các bệnh phẩm khác Thời gian điều trị kháng sinh thường từ

10 – 14 ngày, trừ các trường hợp có biến chứng thời gian điều trị phải dài hơn

1.6.1.3 Theo dõi

Việc lập lại các xét nghiệm sẽ phụ thuộc vào kết quả đánh giá ban đầu và diễntiến lâm sàng Trong giai đoạn đầu, tổng phân tích tế bào máu, điện giải đồ, chứcnăng thận, đường huyết mao mạch, khí máu động mạch và lactate máu nên đượcthực hiện thường xuyên mỗi 12 – 24 giờ Trong đó, đặc biệt chú ý các dấu hiệu:giảm tiểu cầu kéo dài, toan chuyển hoá, tăng đường huyết và giảm natri máu kéo dài

có liên quan đến diễn tiến xấu của bệnh [6]

X quang bụng là xét nghiệm quan trọng để chẩn đoán và theo dõi diễn tiến bệnh.Nên chụp X quang bụng mỗi 6 đến 12 giờ trong giai đoạn đầu của bệnh Sau 2 đến

3 ngày, khi tình trạng lâm sàng cải thiện, tần suất chụp X quang sẽ giảm đi, và cóthể ngưng theo dõi X quang khi dấu hiệu hơi trong thành ruột biến mất và phân bốhơi trong ruột trở lại bình thường Lưu ý, khi kết quả X quang bụng không rõ ràng,nên phối hợp với siêu âm bụng để đưa ra nhận định toàn diện và chính xác hơn [38]

1.6.2 Điều trị ngoại khoa

1.6.2.1 Chỉ định

Khi nghi ngờ hoặc đã chẩn đoán xác định VRHT, nên hội chẩn sớm với bác sĩngoại nhi trong quá trình theo dõi và điều trị Chỉ định can thiệp ngoại khoa baogồm: thủng ruột (có hơi tự do trong ổ bụng phát hiện trên X quang hoặc siêu âmbụng), viêm phúc mạc (xuất huyết thành bụng, chọc dịch ổ bụng ra máu/mủ hoặcsoi tươi có vi trùng), tắc ruột (sờ thấy khối ở bụng, quai ruột dãn bất động trên nhiềuphim), hoặc khi thất bại với điều trị nội khoa [23] Thời điểm can thiệp phẫu thuậttối ưu đòi hỏi cần được đánh giá kỹ tùy theo tình huống lâm sàng cụ thể

Thủng ruột là chỉ định can thiệp phẫu thuật phổ biến nhất được nhận thấy ở 40 –70% trẻ VRHT cần phẫu thuật [95] Vị trí thủng phổ biến nhất là đoạn cuối hồitràng, nhưng thủng có thể xảy ra ở bất cứ vị trí nào trong ruột và nhiều trường hợp

có thể thủng ở nhiều vị trí khác nhau, thậm chí tình trạng hoại tử ruột có thể lanrộng toàn bộ đại tràng [27] Tuy nhiên, nhiều trường hợp viêm phúc mạc, hoại tửruột lan rộng, hoặc thủng ruột có thể đã xảy ra mà không có bằng chứng về hơi tự

do trên X quang bụng Do đó, bên cạnh X quang bụng, các dấu hiệu lâm sàng kháccủa viêm phúc mạc phải được đánh giá liên tục trong quá trình theo dõi, bao gồm:tổng trạng xấu hơn, sờ được khối ở bụng, báng bụng, xuất huyết thành bụng hoặcdấu hiệu tắc ruột

1.6.2.2 Phương pháp phẫu thuật

Các phương pháp phẫu thuật được áp dụng nhiều nhất bao gồm: phẫu thuật triệt

để (mở bụng cắt bỏ đoạn ruột hoại tử), mở bụng thám sát kết hợp dẫn lưu ổ bụng,

và dẫn lưu ổ bụng đơn thuần Việc lựa chọn phương pháp phẫu thuật phụ thuộc vàomức độ hoại tử ruột, tình trạng của các đoạn ruột còn lại và biểu hiện lâm sàng củatrẻ Mặc dù, phẫu thuật triệt để được thực hiện thường xuyên hơn, nhưng chưa rõphương pháp nào hiệu quả hơn Dựa trên kết quả từ một vài NC, ở trẻ sơ sinh nontháng VRHT đã có biến chứng thủng ruột, lâm sàng không ổn định, dẫn lưu ổ bụngcần được xem xét thận trọng như là một phương pháp điều trị có thể thay thế cho

phẫu thuật triệt để, mặc dù giải pháp tối ưu nhất cho những trường hợp này vẫnchưa rõ Dẫn lưu ổ bụng thường được thực hiện ngay tại giường bệnh ở khoa HSSS;sau đó, cần theo dõi tình trạng ống dẫn lưu mỗi ngày Khi chức năng ruột ổn định,

có thể chụp X quang bụng kiểm tra để quyết định hướng điều trị tiếp theo, một sốtrường hợp trẻ sẽ được phẫu thuật triệt để sau đó [93]

Sự khác biệt về hiệu quả giữa các phương pháp phẫu thuật trên là chưa rõ ràngdựa trên số liệu từ các NC sau đây Theo NC hồi cứu đa trung tâm của tác giả Moss

RL và CS (2006) trên 117 trẻ sơ sinh non tháng (< 34 tuần tuổi) VRHT có biếnchứng thủng ruột, cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong, nhu cầu dinhdưỡng ngoài ruột trong vòng 90 ngày sau phẫu thuật và thời gian nằm viện giữa dẫnlưu ổ bụng đơn thuần và phẫu thuật triệt để [80] Theo NC đoàn hệ tiền cứu củaBlakely ML và CS (2006), cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa haiphương pháp can thiệp ở trẻ sơ sinh cực nhẹ cân VRHT có biến chứng thủng ruột[16] Do đó, không khuyến cáo sử dụng thường quy bất kỳ phương pháp nào, việclựa chọn phương pháp phẫu thuật cần có sự thảo luận kỹ lưỡng giữa bác sĩ hồi sức

1.7.2 Biến chứng muộn

1.7.2.1 Hẹp ruột

Hẹp ruột xảy ra ở 9 – 36% trẻ VRHT được điều trị nội hoặc ngoại khoa và khôngliên quan đến độ nặng của bệnh, dấu hiệu hơi trong thành ruột, hoặc tuổi thai Vị tríhẹp đa số xảy ra ở đại tràng, mặc dù hồi và hỗng tràng cũng có thể bị ảnh hưởng;

một vài trường hợp hẹp ruột nghiêm trọng có thể xuất hiện ở nhiều vị trí khác nhau.Sang thương hẹp thường phát triển trong vòng 2 – 3 tháng sau đợt cấp, nhưng đôikhi được phát hiện muộn sau 20 tháng Mặc dù, một vài vị trí hẹp có thể tự biếnmất, nhưng ở đa số các trường hợp tình trạng hẹp sẽ trở nên nghiêm trọng hơn vàđòi hỏi can thiệp ngoại khoa [102].

Tình trạng hẹp ruột có thể tạo thuận lợi cho sự quá phát của vi khuẩn ruột, và hậuquả của tình trạng này là rất nghiêm trọng Trẻ có thể bị viêm ruột nặng tái phát,tiêu phân máu kéo dài, suy dinh dưỡng nặng, bán tắc ruột dai dẳng, và thậm chí là

tử vong [92]

1.7.2.2 Hội chứng ruột ngắn

Hội chứng ruột ngắn xảy ra ở khoảng 9% trẻ VRHT được điều trị ngoại khoa, và

có thể dẫn đến tình trạng giảm hấp thu dưỡng chất đáng kể VRHT là nguyên nhânphổ biến thứ hai gây ra tình trạng suy giảm chức năng ruột, chỉ đứng sau các dị tậtbẩm sinh đường tiêu hóa Những trẻ bị hội chứng này có nguy cơ bị nhiễm khuẩnhuyết tái phát, tắc mật và suy gan do NATM kéo dài Phẫu thuật ghép ruột và ghépgan đã được thực hiện ở một số trung tâm lớn trên thế giới, nhưng hiệu quả còn hạnchế [64]

Theo NC hồi cứu đa trung tâm của tác giả Duro D và cộng sự (2010), nguy cơhội chứng ruột ngắn sau phẫu thuật ở trẻ VRHT tăng lên theo các yếu tố sau: (1) sửdụng kháng sinh TM vào thời điểm chẩn đoán VRHT; (2) CNLS nhỏ hơn 750g; (3)thông khí cơ học vào thời điểm chẩn đoán VRHT; (4) và đã ăn sữa trước khi chẩnđoán VRHT [37]

1.8 TIÊN LƯỢNG

1.8.1 Tử vong và các yếu tố liên quan

1.8.1.1 Yếu tố dịch tễ

Những tiến bộ trong chăm sóc sơ sinh tăng cường, cùng với việc chẩn đoán sớm

và điều trị tích cực đã cải thiện khá tốt tiên lượng bệnh nhi VRHT; do đó, tỉ lệ sống