Đặc điểm dịch tễ, nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ở bệnh nhân cường giáp tại bệnh viện nhi đồng 2 từ 4 2014 đến 4 2019

Những nguyên nhân khác ít gặp hơn bao gồm:viêm giáp lympho bào mạn tính với giai đoạn độc giáp “Hashitoxicosis”, viêm giáp u hạt bán cấp, viêm giáp mủ cấp, cường giáp và nhân giáp đơn độ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

∞∞&∞∞

NGÔ THỊ MAI PHƯƠNG

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, NGUYÊN NHÂN,

LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ

Ở BỆNH NHÂN CƯỜNG GIÁP TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 TỪ 4/2014 ĐẾN 4/2019

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

∞∞&∞∞

NGÔ THỊ MAI PHƯƠNG

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, NGUYÊN NHÂN,

LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ

Ở BỆNH NHÂN CƯỜNG GIÁP TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 TỪ 4/2014 ĐẾN 4/2019

Chuyên ngành: Nhi khoa

Mã số: NT 62.72.16.55

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.BS NGUYỄN HUY LUÂN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu vàkết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳcông trình nào khác

Tôi xin cam đoan rằng mọi sự giúp đỡ cho việc thực hiện luận văn đã đượccảm ơn, các thông tin trích dẫn trong luận văn này đều được chỉ rõ nguồn gốc

Tác giả luận văn

Ngô Thị Mai Phương

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc của mình đến:

TS.BS Nguyễn Huy Luân và TS.BS Huỳnh Thị Vũ Quỳnh, Bộ môn Nhi –Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, đã tận tình động viên, dìu dắt, hướngdẫn tôi những kiến thức chuyên môn và kỹ năng nghiên cứu khoa học trong suốtquá trình thực hiện nghiên cứu

TS.BS Hoàng Thị Diễm Thuý, Trưởng khoa Thận – Nội Tiết Bệnh viện NhiĐồng 2, đã nhiệt tình hướng dẫn, hỗ trợ và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôitrong quá trình học tập và làm việc tại khoa để thực hiện nghiên cứu

Tập thể các Anh/Chị bác sĩ, điều dưỡng của Khoa Thận – Nội Tiết Bệnh việnNhi Đồng 2 đã giúp đỡ để tôi có thể thu thập số liệu thuận lợi giúp hoàn thành tốtnghiên cứu

Ban Giám Đốc cùng các Anh/Chị nhân viên Phòng Kế hoạch – Tổng hợp vàKho lưu trữ hồ sơ đã tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành nghiên cứu này

Gia đình và bạn bè đã luôn là nguồn động lực đi cùng tôi trong suốt quá trìnhhọc tập và nghiên cứu

Một lần nữa xin được gửi lời cảm ơn trân trọng đến tất cả !

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC CÁC BẢNG iii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ v

DANH MỤC CÁC HÌNH vi

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Giải phẫu và sinh lý tuyến giáp 4

1.2 Cường giáp 14

1.3 Hồi cứu y văn 33

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Thiết kế nghiên cứu 35

2.2 Đối tượng nghiên cứu 35

2.3 Liệt kê và định nghĩa biến số 36

2.4 Phương pháp tiến hành 45

2.5 Kiểm soát sai lệch 45

2.6 Xử lý số liệu 47

2.7 Vấn đề y đức 47

2.8 Triển vọng đề tài, khả năng khái quát hóa và tính ứng dụng 48

2.9 Nơi thực hiện đề tài 48

2.10 Thời gian thực hiện nghiên cứu 48

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49

3.1 Đặc điểm dịch tễ 49

3.2 Đặc điểm nguyên nhân 53

3.3 Đặc điểm lâm sàng 54

3.4 Đặc điểm cận lâm sàng 57

3.5 Đặc điểm về điều trị 65

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 69

4.1 Đặc điểm dịch tễ dân số nghiên cứu 69

4.2 Đặc điểm nguyên nhân 73

4.3 Đặc điểm lâm sàng lúc chẩn đoán 74

4.4 Đặc điểm cận lâm sàng lúc chẩn đoán 79

4.5 Đặc điểm về điều trị 90

HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 96

KẾT LUẬN 97

KIẾN NGHỊ 99 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Aspartate AminotransferaseCorticotropin-releasinghormone

Deoxyribonucleic acidDiiodotyrosin

ElectrocardiographyEjection fractionFood and Drug Administration

Free-3,5,3’ triiodothyronineFree-thyroxine

Human chorionic gonadotropinHuman Leukocyte Antigen-

D relatedInterferon

Hormone hướng vỏ thượng thận

Kháng thể kháng tương bàobạch cầu đa nhân

Hormone giải phóng hormonehướng vỏ

A-xít deoxyribonucleic

Điện tâm đồ

Phân suất tống máu

Cơ quan quản lý thực phẩm vàdược phẩm Hoa Kỳ

Kích tố sinh dục màng đệm người.Kháng nguyên D liên quan đếnkháng nguyên bạch cầu

Interferon- loại protein đặc biệt

Ribonucleic acid3,5,3’ triiodothyronineThyroxine

Thyroxin binding globulinThyroxin binding prealbuminAnti-thyroglobulin

T- helpThyroid peroxidaseAnti-thyroid peroxidaseantibody

TSH receptor antibodyTSH blocking receptorantibody

TSH stimulating receptorantibody

T-suppressorThyroid stimulating hormoneWorld Health Organization

Kháng thể kháng thụ thể TSH.Kháng thể thụ thể ức chế TSH

Kháng thể thụ thể kích thích TSH

Tế bào T ức chế

Hormone kích thích tuyến giáp

Tổ chức Y tế Thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG

Thứ tự Tên bảng Trang

Bảng 1.1 Trọng lượng tuyến bình thường theo tuổi 5

Bảng 1.2 Thể tích tuyến bình thường theo tuổi 5

Bảng 1.3 Nguyên nhân cường giáp trẻ em 16

Bảng 2.1 Liệt kê các biến số 36

Bảng 2.2 Thời gian thực hiện nghiên cứu 48

Bảng 3.1 Tỉ lệ phân bố theo nhóm tuổi 50

Bảng 3.2 Tỉ lệ phân bố nhóm tuổi theo giới 51

Bảng 3.3 Phân bố tiền căn gia đình bệnh tuyến giáp theo giới 52

Bảng 3.4 Tỉ lệ các bệnh lý đi kèm của bản thân 53

Bảng 3.5 Tỉ lệ các nguyên nhân cường giáp 53

Bảng 3.6 Phân bố nguyên nhân theo giới 54

Bảng 3.7 Tỉ lệ phân bố theo lý do nhập viện 54

Bảng 3.8 Đặc điểm về thể trạng 55

Bảng 3.9 Tần suất các triệu chứng lâm sàng 56

Bảng 3.10 Phân độ bướu cổ trên lâm sàng 56

Bảng 3.11 Huyết áp và nhịp tim 57

Bảng 3.12 Nồng độ hormone tuyến giáp lúc chẩn đoán 57

Bảng 3.13 Nồng độ kháng thể tuyến giáp lúc chẩn đoán 58

Bảng 3.14 Tỉ lệ fT3/fT4 và nguyên nhân 58

Bảng 3.15 Phân tầng tăng nồng độ kháng thể tuyến giáp theo nguyên nhân 59

Bảng 3.16 Đặc điểm bất thường trên ECG lúc chẩn đoán 59

Bảng 3.17 Đặc điểm siêu âm tim bệnh nhân cường giáp lúc chẩn đoán 60

Bảng 3.18 Đặc điểm tưới máu tuyến giáp và nhân giáp trên siêu âm 61

Bảng 3.19 Nồng độ men gan lúc chẩn đoán 61

Bảng 3.20 Nồng độ kali máu tại thời điểm chẩn đoán 62

Bảng 3.21 Tình trạng hemoglobin ở bệnh nhân cường giáp 63

Bảng 3.22 Đặc điểm về đường huyết bệnh nhân lúc chẩn đoán 64

Bảng 3.23 Mối liên quan giữa nồng độ hormone giáp và TSH với lồi mắt 64

Bảng 3.24 Mối liên quan nồng độ kháng thể tuyến giáp với lồi mắt 65

Bảng 3.25 Loại thuốc KGTH điều trị ban đầu 65

Bảng 3.26 Liều thuốc methimazole đạt mục tiêu bình giáp theo nhóm tuổi 67

Bảng 3.27 Tác dụng phụ của methimazole 67

Bảng 3.28 Đặc điểm lồi mắt, bướu cổ trước và sau điều trị giai đoạn tấn công 68

Bảng 4.1 Các báo cáo ca trên thế giới về cường giáp trẻ dưới 4 tuổi 70

Bảng 4.2 Các báo cáo trên thế giới về phù niêm ở trẻ cường giáp 78

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Thứ tự Tên biểu đồ Trang

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm phân bố giới tính 49

Biểu đồ 3.2 Đặc điểm phân bố giới tính theo nhóm tuổi 50

Biểu đồ 3.3 Phân bố nơi cư trú 51

Biểu đồ 3.4 Tiền căn gia đình bệnh lý tuyến giáp 52

Biểu đồ 3.5 Thời gian từ lúc có triệu chứng đến lúc được chẩn đoán 55

Biểu đồ 3.6 Tỉ lệ thể tích tuyến giáp lớn hơn so với tuổi 61

Biểu đồ 3.7 Bạch cầu máu lúc chẩn đoán 62

Biểu đồ 3.8 Nồng độ hemoglobin trong nghiên cứu 63

Biểu đồ 3.9 Biểu đồ phân bố liều khởi đầu methimazole trong nghiên cứu 66

DANH MỤC CÁC HÌNH

Thứ tự Tên hình Trang

Hình 1.1 Giải phẫu tuyến giáp 4

Hình 1.2 Mô học tuyến giáp 5

Hình 1.3 Cấu trúc hormone giáp 6

Hình 1.4 Sinh tổng hợp hormone giáp 8

Hình 1.5 Điều hòa sản xuất hormone giáp 9

Hình 1.6 Lưu đồ tiếp cận cường giáp không phụ thuộc thyrotropin 15

Hình 1.7 Cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow 17

Hình 1.8 Biểu hiện HLA nhóm 2 ở bệnh Basedow 18

Hình 1.9 Tổng hợp hormone tuyến giáp và vị trí tác dụng của thuốc KGTH 27

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 46

ĐẶT VẤN ĐỀ

Cường giáp là bệnh lý nội tiết thường gặp ở trẻ em Cường giáp ở trẻ em vàthanh thiếu niên có biểu hiện tương tự ở người lớn Đặc trưng lâm sàng của cườnggiáp phần lớn không phụ thuộc vào nguyên nhân Trong những nguyên nhân gâycường giáp, tần suất bệnh Basedow chiếm tỉ lệ cao nhất với 96% số trường hợp[132] Tần suất cường giáp chiếm 12,22% - đứng hàng thứ tư trong số các bệnh nộitiết [4] Bệnh hiếm gặp ở trẻ dưới 5 tuổi với tỉ lệ mắc tăng dần theo tuổi: cao nhất ởtuổi vị thành niên, thường gặp ở lứa tuổi 5-15 tuổi (chiếm 60,41%), gặp ở trẻ gáinhiều hơn trẻ trai 5-6 lần [2], [17] Những nguyên nhân khác ít gặp hơn bao gồm:viêm giáp lympho bào mạn tính với giai đoạn độc giáp “Hashitoxicosis”, viêm giáp

u hạt bán cấp, viêm giáp mủ cấp, cường giáp và nhân giáp đơn độc, bướu giáp đanhân, cường giáp do iode, độc giáp sau chấn thương vùng cổ, độc giáp do phóng xạ,

u tuyến yên chế tiết TSH (Thyroid stimulating hormone), đề kháng hormone giáp,độc giáp giả tạo

Khởi phát các biểu hiện lâm sàng cường giáp thường âm thầm có thể vàitháng tới vài năm Cơ thể trẻ em là cơ thể đang tăng trưởng và phát triển, cườnggiáp gây ảnh hưởng nặng nề lên sự phát triển thể chất, tâm thần và dậy thì của trẻ

Điều trị cường giáp trẻ em có thể dùng phương pháp nội khoa như thuốckháng giáp tổng hợp (KGTH), điều trị iode phóng xạ hay phẫu thuật FDA (Foodand Drug Administration) khuyến cáo sử dụng thuốc kháng giáp tổng hợp nhómmethimazole điều trị cho trẻ em có chỉ định điều trị nội khoa, không sử dụngpropylthiouracil (PTU) điều trị ban đầu cho trẻ em Ngoài tác dụng ức chế quá trìnhtổng hợp hormone tuyến giáp, thuốc KGTH còn làm giảm số lượng và chức năngcác tế bào lympho, ức chế sản xuất tự kháng thể kháng thụ thể TSH (TSH receptorantibody - TRAb) từ các tế bào lympho Tuy nhiên thuốc KGTH không ức chế đượchoàn toàn quá trình sản xuất tự kháng thể TRAb nên tỉ lệ tái phát sau khi ngừngđiều trị khá cao, khoảng 50-60% [1] Khi được điều trị kịp thời, phần lớn cường

giáp trẻ em có tiên lượng rất tốt Vì vậy, cần nhận biết được các dấu hiệu để chẩnđoán sớm cường giáp, điều trị đúng lúc, lựa chọn điều trị phù hợp, đánh giá đáp ứngđiều trị, tỉ lệ tái phát để có kế hoạch điều trị tiếp theo.

Trên thế giới, các nghiên cứu về cường giáp ở trẻ em phần lớn về bệnhBasedow Ở Việt Nam, dù cường giáp ở trẻ em cũng được quan tâm từ lâu nhưngvẫn chưa có nhiều nghiên cứu về đề tài này Vẫn chưa có đề tài nào về đặc điểmdịch tễ, nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị của nhóm cường giáp nóichung

Với mong muốn góp phần cung cấp một số thông tin hữu ích về tình hìnhcường giáp ở trẻ em, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này để giải quyết câu hỏi: “Cácđặc điểm dịch tễ, nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ở bệnh nhi cườnggiáp như thế nào?”

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Trên các bệnh nhi bị cường giáp tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng4/2014 đến tháng 4/2019:

1 Xác định tỉ lệ, trung bình hoặc trung vị các đặc điểm dịch tễ, nguyênnhân, lâm sàng

2 Xác định tỉ lệ, trung bình hoặc trung vị các đặc điểm cận lâm sàng

3 Xác định tỉ lệ, trung bình hoặc trung vị các đặc điểm điều trị

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Giải phẫu và sinh lý tuyến giáp:

1.1.1 Giải phẫu tuyến giáp :

Tuyến giáp là một tuyến nội tiết đơn, nằm ở giữa phía trước dưới cổ, gồm 2thùy nối với nhau bởi eo giáp Thùy phải chứa nhiều mạch máu hơn thùy trái nênthường lớn hơn khi có xáo trộn lan tỏa [1] Lưu lượng máu qua tuyến giáp trungbình là 4-6 mL/gram/phút

Hình 1.1 Giải phẫu tuyến giáp

(Nguồn: Netter F.H (2007) Atlas Giải Phẫu Người Nhà xuất bản Y Học, tr 74).

Bảng 1.1 Trọng lượng tuyến giáp bình thường theo tuổi [1]

giáp

Nang tuyến giáp

Tế bào CBiểu mô hìnhkhốiThyroglobulin dựtrữ trong chất keo

Tuyến giáp được bao bọc bởi bao giáp, di động khi nuốt và có quan hệ mậtthiết với các mạch máu, dây thần kinh quặt ngược và tuyến cận giáp Mô giáp gồmnhững tiểu thùy tạo thành bởi 30-40 đơn vị chức năng gọi là nang giáp có đườngkính khoảng 100-300 µm Mỗi nang có thành gồm một lớp tế bào tuyến với khoangnang chứa đầy chất keo mà thành phần chủ yếu là thyroglobulin Trọng lượng vàthể tích tuyến giáp thay đổi theo tuổi (Bảng 1.1 và 1.2).

1.1.2 Sinh lý tuyến giáp:

*Sinh tổng hợp hormone giáp và các yếu tố ảnh hưởng [3]:

• Chức năng chủ yếu của tuyến giáp là tổng hợp T4 (Thyroxine) và T3 (3,5,3’triiodothyronine) với nguyên liệu chính là iode Iode này được cung cấp từthức ăn và sự thoái biến hormone giáp Nhu cầu về iode của trẻ như sau [12]:

o < 6 tháng: 110 µg/ngày

o 6-12 tháng: 130 µg/ngày

o 1-5 tuổi: 90 µg/ngày

o 6-12 tuổi: 120 µg/ngày

o Thanh thiếu niên: 150 µg/ngày

Hình 1.3 Cấu trúc hormone giáp

(Nguồn: Barret K.E., Barman S.M (2019) Ganong’s Review of Medical

Physiology 26 th The McGraw Hill Chapter 20: The thyroid gland)

• Sự tổng hợp hormone giáp trạng trải qua các giai đoạn:

o Gắn iode vào tuyến giáp: iode vô cơ trong máu được gắn vào tuyếngiáp nhờ hoạt động của bơm iode Sự chuyên chở chủ động này đượckích thích bởi TSH và ức chế bởi Br-, perchlorate, thiocyanate

o Hữu cơ hóa iode: nhờ hoạt động của peroxidase Iode hữu cơ sẽ gắnvào đơn vị tyrosin của thyroglobulin (protein có trọng lượng phân tử

660 KDa do tuyến giáp tổng hợp) để tạo thành các monoiodotyrosin(MIT) và diiodotyrosin (DIT) Giai đoạn này được kích thích bởi TSH

o Phóng thích hormone giáp: T3, T4 được phóng thích khỏithyroglobulin nhờ men tiêu đạm Phần iodotyrosin còn lại sẽ bị mấtiode cùng tyrosin sẽ được sử dụng lại để tổng hợp hormone mới Giaiđoạn này được kích thích bởi TSH và ức chế bởi lithium, thuốcKGTH

• Khoảng 93% hormone giáp được tiết ra là T4 và 7% là T3 Trong máu, nồng

độ trung bình của T4 khoảng 8 µg/dL và T3 là 120 ng/dL Sau khi được bàitiết vào máu, 99% T3 và T4 sẽ gắn kết trực tiếp với các protein chuyên chởgồm thyroxine-binding globulin (TBG), thyroxine-binding prealbumin vàalbumin Hầu hết T4 sẽ được chuyển hóa thành T3 ở các mô

• Chức năng của hai hormone giáp này giống nhau nhưng khác nhau về cường

độ và thời gian tác dụng T3 mạnh hơn T4 gấp 4 lần nhưng T3 hiện diệntrong máu với nồng độ thấp hơn và tác dụng trong thời gian ngắn hơn nhiều

so với T4 Thời gian tiềm tàng của T3 ngắn từ 6 đến 12 giờ và tác dụng tối

đa trong 2 đến 3 ngày T3 là dạng hormone giáp hoạt động chính, chịu tráchnhiệm cho hầu hết các tác dụng sinh học.

• Hormone giáp bị thoái biến tại gan và thận

Quá trình tổng hợp hormone giáp gồm: 1 Bắt giữ iode vào nang giáp; 2 Khuếch tán iode vào đỉnh tế bào; 3 Vận chuyển iode vào chất keo; 4 Oxit hóa iode

vô cơ thành iodine và gắn iode vào tyrosine ; 5 Kết hợp 2 phân tử DIT thành T4 hay MIT với DIT thành T3; 6 Chuyển thyroglobulin từ chất keo vào nang giáp, sau

đó ly giải thành T4, T3, MIT và DIT; 7 Phóng thích T4, T3 vào tuần hoàn; 8 Khử iode hóa từ DIT và MIT.

Hình 1.4 Sinh tổng hợp hormone giáp

(Nguồn: John A.H., Paul M.S (2016), Oxford Textbook of Endcrinology and

Diabetes Oxford University Press Chapter 3: The Thyroid).

Huyết tương Tế bào nang giáp Chất keo

Mô ngoại vi

*Điều hòa bài tiết T3, T4:

Sự sản xuất hormone giáp chịu ảnh hưởng của:

• Trục hạ đồi- tuyến yên- tuyến giáp

• Iode

• Các yếu tố khác

Hình 1.5 Điều hòa sản xuất hormone giáp [71]

(Nguồn: Larsen P R., Silva J E., Kaplan M M (1981), "Relationshipsbetween circulating and intracellular thyroid hormones: physiological and clinical

implications" Endocr Rev, 2 (1)).

T3, T4 kết hợp

Vùng hạ đồi

Thùy trướctuyến yênTuyến

a) Trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến giáp:

Vùng hạ đồi tiết ra TRH tác động lên thùy trước tuyến yên gây tiết TSH, haythyrotropin Kế đến, TSH kích thích các tế bào nang giáp tiết ra T3 và T4 Khi nồng

độ hormone giáp tăng cao trong máu sẽ gây phản hồi ngược âm tính lên vùng hạ đồilàm giảm tiết TRH và tuyến yên làm giảm tiết TSH Ngược lại, khi nồng độhormone giáp giảm sẽ gây phản hồi ngược dương tính lên vùng hạ đồi làm tăng tiếtTRH và lên tuyến yên làm tăng tiết TSH [77], [80]

TSH là một glycoprotein gồm 2 bán đơn vị α và β Bán đơn vị α có cấu trúcchuỗi amino acid giống LH (luteinizing hormone), FSH (follicle stimulatinghormone) và hCG (human chorionic gonadotropin) Bán đơn vị β chứa các thông tin

để gắn kết với thụ thể của TSH

b) Ảnh hưởng của iode:

Thiếu iode đưa đến suy giáp

Thừa iode trong thời gian ngắn: khi nồng độ trong máu bằng 100 lần bìnhthường thì mọi hoạt động của tuyến giáp giảm với tuyến giảm kích thước, giảmcung cấp máu trong vài tuần

c) Yếu tố làm tăng sản xuất hormone giáp:

• Ăn nhiều carbohydrate

• Lạnh đột ngột

• Norepinephrine

d) Yếu tố làm giảm sản xuất hormone giáp:

• Đói, thiếu cung cấp carbohydrate

• TSH, TRH giảm khi tuổi tăng

• Dùng hormone khác: glucocorticoid, dopamin, estrogen

• Dược chất: PTU, PAS, lithium, anion hóa trị I, phenylbutazol…

1.1.3 Tác dụng hormone giáp:

Tác động chủ yếu của hormone giáp có được là do sự tương tác giữa T3 với

2 thụ thể nhân: TRα và TRβ Gần đây đã có bằng chứng cho thấy hormone giápcũng có tác động ngoài nhân tế bào Các con đường dẫn truyền tín hiệu điều biếnbởi hormone giáp bao gồm các thụ thể ghép cặp protein G trên bề mặt tế bào và sựhoạt hóa dòng thác protein kinase kích hoạt quá trình gián phân (mitogen activatedprotein kinase – MAPK) hoặc kinase P13 Ngoài ra, hormone giáp còn điều hòa sựbiểu hiện gen trong ty thể bao gồm cả quá trình tái sử dụng ATP

*Tác dụng làm tăng sao chép một số lớn gen:

Tác dụng chung của hormone giáp là gây ra sự sao chép nhân của một số lớngen Vì vậy, một số lớn enzyme protein, protein cấu trúc, protein vận chuyển và cácchất khác được tạo thành trong tất cả các tế bào của cơ thể Kết quả thực sự là hoạtđộng chức năng của toàn bộ cơ thể tăng lên

Khoảng 90% hormone giáp gắn với thụ thể là triiodothyronine, trong khi đóchỉ có 10% là thyroxine

Các thụ thể hormone giáp gắn với chuỗi gen của DNA, khi nó kết hợp vớihormone giáp, các thụ thể được hoạt hóa và khởi đầu quá trình sao chép Rồi một sốlớn các loại RNA thông tin được tạo thành, sau đó ít phút hay hàng giờ diễn ra quátrình dịch mã RNA ở ribosom của mạng nội bào tương để tạo thành hàng trăm loạiprotein khác nhau trong tế bào

*Tác dụng hormone giáp lên sự phát triển cơ thể:

Hormone giáp có tác động đặc biệt trên sự phát triển cơ thể Hormone giáplàm phát triển cơ thể trẻ em, người bị suy giáp, mức phát triển chậm hẳn đi, còn ởngười cường giáp, xương phát triển nhanh, làm cho trẻ em trở thành cao lớn hơntrước tuổi Tuy nhiên, xương cũng trưởng thành nhanh hơn, làm đóng các đầuxương dài, chiều cao cũng không hơn người bình thường lúc trưởng thành [135]

Tác dụng quan trọng của hormone giáp là làm phát triển bộ não trong thời kỳbào thai và trong những năm đầu sau sinh Nếu bào thai không bài tiết đủ số lượngthyroxine, sự phát triển và trưởng thành của não cả trước và sau sinh sẽ chậm đinhiều, não nhỏ hơn bình thường, ảnh hưởng lớn đến trí tuệ.

*Tác dụng trên trọng lượng cơ thể:

Hormone giáp tác động tăng chuyển hóa cơ thể, vì vậy nó làm giảm trọnglượng cơ thể

*Tác dụng làm tăng hoạt động chuyển hóa tế bào:

Hormone giáp làm tăng hoạt động chuyển hóa của toàn bộ tế bào tại các môtrong cơ thể Mức chuyển hóa cơ sở có thể tăng lên từ 60% đến 100% trên bìnhthường khi có một lượng lớn hormone giáp được bài tiết Mức tổng hợp proteintăng lên nhưng đồng thời mức dị hóa protein cũng tăng

*Tác dụng lên chuyển hóa glucid [26]:

Hormone giáp kích thích tất cả các dạng của chuyển hóa glucid, bao gồm:đưa nhanh glucose vào tế bào, tăng tiêu thụ glucose, tăng sinh đường mới, tăng hấpthu glucose từ bộ máy tiêu hóa và tăng bài tiết insulin do đường huyết tăng Tất cảcác tác dụng trên là do hormone giáp làm tăng các enzyme chuyển hóa trong tế bào

*Tác dụng lên chuyển hóa lipid [47], [92]:

Hormone giáp làm tăng sự huy động lipid từ các mô mỡ, do đó làm tăngnồng độ acid béo tự do trong huyết tương T3, T4 cũng thúc đẩy sự o-xít hóa cácacid béo tự do trong tế bào

Hormone giáp làm giảm số lượng cholesterol, phospholipid và triglyceridtrong huyết tương Một trong những cơ chế mà hormone giáp làm giảm nồng độcholesterol huyết tương là nó làm tăng mức cholesterol bài tiết vào trong mật và mất

đi trong phân Do nó làm tăng số thụ thể của lipoprotein có tỉ trọng thấp tại tế bàogan, dẫn đến sự bắt giữ các lipoprotein có tỉ trọng thấp từ huyết tương và sự bài tiếtcholesterol của lipoprotein từ tế bào gan

*Tác dụng trên nhu cầu các vitamin:

Vì hormone giáp làm tăng số lượng các enzyme và vì vitamin là thành phầnchính của các enzyme nên nó làm tăng nhu cầu các vitamin Do đó, khi tăng bài tiếthormone giáp sẽ gây thiếu tương đối các loại vitamin

*Tác dụng lên hệ tuần hoàn [45]:

• Dòng máu và lưu lượng tim: sự tăng chuyển hóa của các mô làm tăng sửdụng oxy hơn bình thường và tạo ra nhiều sản phẩm chuyển hóa tế bào Cácsản phẩm này gây dãn mạch, làm tăng dòng máu, đặc biệt là tăng dòng máu

ở da do nhu cầu thải nhiệt Vì tăng dòng máu ngoại biên nên lưu lượng timcũng tăng, đôi khi tăng đến 60% hơn bình thường, còn khi suy giáp, lưulượng tim có thể giảm 50%

• Nhịp tim: hormone giáp làm tăng nhịp tim do tác dụng trực tiếp đến tính chịukích thích của tim, ngoài ra nó còn tác dụng gián tiếp qua hệ giao cảm

• Áp suất động mạch: áp suất động mạch trung bình thường không thay đổinhưng vì nó làm tăng nhịp tim nên áp suất tâm thu tăng, làm giãn mạch nên

áp suất tâm trương giảm

*Tác dụng trên hô hấp:

Hormone giáp làm tăng chuyển hóa, tăng sử dụng oxy và tạo ra nhiều carbondioxide, chất này làm tăng tần số và độ sâu hô hấp thông qua trung tâm điều hòa hôhấp

*Tác dụng trên tiêu hóa:

Hormone giáp làm tăng mức bài tiết các dịch tiêu hóa và cử động đường tiêuhóa, nhu động tăng có thể tăng tiêu chảy

*Tác dụng lên chức năng sinh dục:

Ở nam giới, thiếu hormone giáp sẽ làm mất khả năng sinh dục, còn cườnggiáp gây ra bất lực sinh dục Ở phụ nữ, thiếu hormone giáp gây nên rong kinh vàchảy máu nhiều, mất khả năng sinh dục, còn cường giáp gây thiểu kinh, vô kinh

*Tác dụng lên hệ thần kinh trung ương:

Làm tăng hoạt động của não và hệ thần kinh nói chung Ở người cường giáp,

hệ thần kinh bị kích thích mạnh, có khuynh hướng lo lắng, bực tức quá mức

*Tác dụng trên chức năng của cơ:

Tăng nhẹ hormone giáp làm cơ hoạt động mạnh nhưng khi lượng hormonegiáp cao, cơ trở nên yếu vì protein cơ bị dị hóa quá mức

*Tác dụng lên các tuyến nội tiết khác:

Hormone giáp làm tăng mức bài tiết của phần lớn các tuyến nội tiết khác và

vì vậy cũng làm tăng các hoạt động của các cơ quan chịu ảnh hưởng

ở trẻ em Ngoài ra còn các nguyên nhân khác với tỉ lệ thấp như viêm giáp lymphobào mạn tính, cường giáp sơ sinh, nhân giáp đơn độc, u tuyến yên chế tiết TSH,cường giáp giả Theo nghiên cứu năm 2004 ở Anh và Ireland, tần suất bệnh ở trẻdưới 15 tuổi hàng năm là 0,9/100.000 trẻ; trong đó, bệnh Basedow chiếm 96%[132] Một nghiên cứu toàn quốc khác tại Đan Mạch thì tần suất là 0,79/100.000 trẻdưới 15 tuổi trong giai đoạn từ 1982 đến 1988, sau đó tăng lên gấp đôi 1,58/100.000trẻ mỗi năm từ 1998-2002 [50] Theo một báo cáo lấy số liệu từ Ủy ban sức khỏeHoa Kỳ và Khảo sát khám nghiệm dinh dưỡng cho thấy bệnh phổ biến ở người dađen không phải gốc Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha hơn là ở Mỹ và Mexico và người

da trắng không phải gốc Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha ít gặp nhất [88] Nhìn chung,

cường giáp ở trẻ em thường gặp ở lứa tuổi 11-15 tuổi, ở trẻ gái nhiều hơn trẻ trai

với tỉ lệ 5:1, tỉ lệ này thấp hơn ở trẻ nhỏ hơn, gợi ý việc tiết estrogen theo một cách

nào đó ảnh hưởng tới sự xuất hiện bệnh cường giáp, cụ thể là Basedow nói riêng

[17]

1.2.3 Nguyên nhân - Cơ chế bệnh sinh:

Hình 1.6 Lưu đồ tiếp cận cường giáp không phụ thuộc thyrotropin

374 SECTION III Thyroid

Figure 12-1 Algorithm for determining the cause of thyrotropin-independent thyrotoxicosis T 3 , triiodothyronine; T 4 , thyroxine; TPO Ab, thyroid peroxidase antibody; TSH, thyroid-stimulating hormone (thyrotropin).

Patient with symptoms and signs suggesting thyrotoxicosis, no amiodarone;

Mới khởi phát, < 3 tháng Mạn tính, >3 tháng

Siêu âm Siêu âm

Loại trừ quá mức iode

và hormone giáp ngoại

sinh

Viêm giáp Loại trừ quá mức iode, nguyên nhân độc giáp linh tinh

Nguyên nhân linh tinh

Cường giáp liên quan hay gây ra do iode

Điều trị triệu

chứng

TPO Ab

Kiểm tra thyroglobulin

Loại bỏ nguyên nhân nếu được Điều trị thuốc KGTH

Viêm giáp (xem sơ đồ nhánh trái)

? Phẫu thuật

131 I Phãu thuật?

Thiourea drugs ± beta blockers Xạ hình iode phóng xạ

Kiểm tra iode niệu

Thấp

Cao

Hormone giáp ngoại sinh Quá mức iode

have enlarged thyroid by ultrasonography The thyroid

disease may be accompanied by an infiltrative orbitopathy

thyroid histologic appearance is distinct from auto immune thyroiditis with the presence of a more sparse lymphocytic infiltrate However, in Graves disease, hyperthyroidism occurs in the presence of some degree of autoimmune thyroiditis and may ultimately be replaced, in the long

Bệnh nhân biểu hiện độc giáp, không do amiodarone, TSH < 0,2 µUI/mL, fT3 hoặc fT4 tăng

.

(Nguồn: Kenneth S Polonsky, Shlomo Melmed (2014), William’s Textbook

of Endocrinology, 13th edition, Elsevier, Chapter 12: Hyperthroidism disorders, pp.374)

Có nhiều cách phân loại nguyên nhân cường giáp, có thể chia theo mức độbắt xạ iode hay nguồn gốc hormone giáp

Bảng 1.3 Nguyên nhân cường giáp trẻ em [75]

• Basedow

• Cường giáp sơ sinh tự miễn (kháng thể TRsAb từ mẹ qua nhau thai)

• Viêm giáp:

o Viêm giáp bán cấp

o Viêm giáp lympho bào mạn tính (viêm giáp Hashimoto)

• Những nguyên nhân ngoại sinh:

o Hormone giáp ngoại sinh (cấp hay mạn)

o Cường giáp do iode (iode, thuốc cản quang, amiodarone)

• Nhân giáp chức năng:

o Đột biến hoạt hoá Gsa tế bào xô-ma (Hội chứng McCune–Albright)

o Đột biến hoạt hoá gen thụ thể TSH

o U tuyến độc

o Cường năng ung thư tế bào nhú hay nang

• Đột biến hoạt hoá gen thụ thể TSH bẩm sinh

• Đề kháng tuyến yên chọn lọc với hormone giáp

• U tuyến yên tiết TSH

1.2.3.1 Bệnh Basedow:

Basedow là bệnh tự miễn, do sự xuất hiện tự kháng nguyên HLA-DR nhóm

2 tại màng tế bào tuyến giáp, kích thích hệ miễn dịch sản xuất ra tự kháng thểTRAb Sau đó, TRAb gắn cạnh tranh với TSH tại thụ thể của TSH ở màng tế bàotuyến giáp, kích thích tế bào tuyến giáp tương tự như TSH, làm tế bào tuyến giáp

phát triển về mặt số lượng gây bướu cổ, đồng thời tăng cường hoạt động chức năng,tổng hợp và giải phóng nhiều hormone tuyến giáp vào máu gây nên các biểu hiệnnhiễm độc giáp và các biểu hiện tự miễn.

Ginsberg J (2003) khái quát cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow bằng sơ đồtương tự như Volpe R (1992) như sau [41]:

Hình 1.7 Cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow

(Nguồn: Ginsberg J (2003), "Diagnosis and management of Graves'

disease" Cmaj, 168 (5), pp 575-85).

Trong quá trình hình thành bào thai, hệ miễn dịch bào thai nhận diện và kiểmsoát toàn bộ các kháng nguyên của cơ thể Trong quá trình tương tác giữa cơ thể vớimôi trường (stress, nhiễm trùng, chấn thương ), một hoặc nhiều kháng nguyên của

cơ thể có thể bị thay đổi tính kháng nguyên và trở thành tự kháng nguyên

Trong bệnh Basedow người ta thấy xuất hiện tự kháng nguyên HLA-DRnhóm 2 tại bề mặt màng tế bào tuyến giáp, kết hợp với giảm số lượng tế bào T ứcchế đặc hiệu tại tuyến giáp (Ts - T suppressor) làm giảm khả năng ức chế các tế bào

T hỗ trợ đặc hiệu (Th - T helper) [22] Các tế bào Th đặc hiệu được giải phóng kíchthích đặc hiệu lên các bạch cầu đơn nhân làm tăng sản xuất interferon γ (IFN-γ),IFN-γ kích thích tế bào tuyến giáp làm bộc lộ tự kháng nguyên HLA-DR nhóm 2lên bề mặt tế bào tuyến giáp [85]

Màu nâu chính là phân tử HLA-DR – không hiện diện ở mô giáp bình thường

Hình 1.8 Biểu hiện HLA nhóm 2 ở bệnh Basedow

(Nguồn: http://www.pathologyoutlines.com/topic/thyroidgraves.html).

Các tế bào Th đặc hiệu được giải phóng cũng kích thích các tế bào lympho Blàm tăng sản xuất tự kháng thể kích thích tuyến giáp (TRsAb) TRsAb gắn cạnhtranh với TSH vào thụ thể của TSH ở màng tế bào tuyến giáp, kích thích làm tăngtrình diện tự kháng nguyên HLA-DR nhóm 2 lên bề mặt tế bào tuyến giáp, làm cho

tế bào tuyến giáp trở thành tế bào trình diện kháng nguyên và kích thích các tế bào

Th đặc hiệu để duy trì quá trình bệnh lý Nồng độ T3, T4 tăng trong máu có tácdụng làm giảm số lượng và chức năng tế bào Ts, vì thế tế bào Th lại tiếp tục đượcgiải phóng và quá trình bệnh lý được duy trì

Dưới tác dụng kích thích của TRsAb, tế bào tuyến giáp tăng sinh về sốlượng, tăng cường hoạt động chức năng, cần nhiều oxy và chất dinh dưỡng dẫn tớiphản ứng tăng sinh mạch máu, mở các shunt động - động mạch, động - tĩnh mạch

để đáp ứng với nhu cầu gia tăng hoạt động của tế bào tuyến T3, T4 tăng trong máulàm cho trẻ ở trạng thái cường giao cảm, nhịp tim nhanh, cung lượng tim tăng, tốc

độ dòng máu chảy qua tuyến giáp tăng cao, máu từ chỗ rộng đi qua chỗ hẹp, tốc độdòng chảy tăng, gây nên biểu hiện bướu mạch (rung miêu, tiếng thổi tâm thu, tiếngthổi liên tục)

Miễn dịch qua trung gian tế bào ở bệnh nhân Basedow:

Đặc trưng chủ yếu trong bệnh Basedow là sự thay đổi số lượng và chức năngcác tế bào có thẩm quyền miễn dịch Ts tại tuyến giáp Ở người bình thường, các tếbào Ts đặc hiệu có tác dụng ức chế các tế bào Th đặc hiệu tại tuyến giáp

Dưới tác động của các yếu tố bên ngoài cũng như tổn thương tại chỗ dẫn đếngiảm số lượng và chức năng tế bào Ts đặc hiệu tại tuyến giáp, các tế bào Th đặchiệu tại tuyến giáp được giải phóng kích thích các tế bào bạch cầu đơn nhân làmtăng tổng hợp IFN-γ IFN-γ kích thích tế bào tuyến giáp làm bộc lộ tự khángnguyên HLA nhóm 2 lên bề mặt tế bào tuyến giáp Tế bào Th đặc hiệu cũng kíchthích các tế bào lympho B làm tăng sản xuất tự kháng thể TRAb Sự thâm nhiễmcác tế bào lympho vào tuyến giáp trong bệnh Basedow không đồng nhất và khôngthấy hiện tượng phá hủy nang giáp

Các yếu tố khác:

• Yếu tố di truyền: bản thân trẻ mắc bệnh Basedow và những người có quan hệhuyết thống với trẻ tăng nguy cơ mắc các bệnh tự miễn tới 11,6% Hai trẻsinh đôi cùng trứng nếu 1 trẻ bị bệnh Basedow thì trẻ kia tăng nguy cơ mắcbệnh Basedow tới 20-30% so với hai trẻ sinh đôi khác trứng (< 5%) [124]

• Stress: là cơ chế không trực tiếp, nhưng đóng vai trò quan trọng trong khởiphát và duy trì quá trình bệnh lý Người ta cho rằng stress tác động lên hệthống thần kinh - nội tiết, ức chế toàn bộ hệ thống miễn dịch thông qua tăng

bài tiết CRH, ACTH và cortisol Trẻ có kiểu hình thần kinh không ổn định cónguy cơ mắc bệnh Basedow cao hơn [48], [69], [86].

• Tuổi: bệnh hiếm gặp ở trẻ dưới 5 tuổi, tỉ lệ mắc bệnh Basedow tăng dần theotuổi Theo Douglas, trẻ 0-5 tuổi chiếm 10%, 6-10 tuổi chiếm 30%, 11-15 tuổichiếm 60% Theo Nguyễn Bích Hoàng (2005), trẻ em 6-10 tuổi chiếm31,4%, 11-16 tuổi chiếm 66,6% trường hợp [6]

• Giới: tỉ lệ nữ mắc bệnh nhiều hơn nam (khoảng 5:1), thường gặp ở tuổi vịthành niên Hormone giới tính đóng vai trò quan trọng trong sự khác biệtnày: testosterone ở nam có tác dụng làm giảm nguy cơ mắc bệnh tuyến giáp

tự miễn, ngược lại estrogen ở nữ lại có tác dụng kích thích hệ thống miễndịch, đặc biệt với tế bào lympho B và được coi là nguyên nhân làm tăngnguy cơ mắc bệnh ở trẻ gái Tỉ lệ mắc bệnh ở nữ : nam là 3,3:1 theo NguyễnBích Hoàng và theo Simon M là 3,2:1 [6], [109]

• Iode và một số thuốc chứa iode: sử dụng iode liều cao hoặc một số thuốcgiàu iode như amiodarone, các thuốc cản quang dùng trong chẩn đoán hìnhảnh có thể thúc đẩy phát sinh bệnh Basedow hoặc gây tái phát bệnh Basedow

ở những cá thể nhạy cảm

1.2.3.2 Viêm giáp lympho bào mạn tính:

Viêm giáp lympho bào mạn tính còn gọi là viêm giáp Hashimoto, thườnggây ra nhược giáp do phá hủy mô tuyến giáp Tuy nhiên, khoảng 5-10% trẻ có biểuhiện của một đợt cường giáp, đôi khi được gọi với thuật ngữ “Hashitoxicosis” Vềmặt lâm sàng, biểu hiện bệnh này khác với Basedow ở chỗ: cường giáp thường chỉxảy ra một giai đoạn ngắn, kéo dài chỉ khoảng vài tháng hơn là hàng năm và không

có biểu hiện tổn thương mắt Tương tự như Basedow, viêm giáp Hashimoto cũng cókháng thể kháng thyroglobulin (Tg-Ab) và kháng thể kháng peroxidase (TPO-Ab)dương tính Tuy nhiên, trong viêm giáp Hashimoto, TRAb thường âm tính Việccho uống iode phóng xạ cũng giúp cho việc phân biệt Basedow và viêm giápHashimoto: mức độ hấp thu iode phóng xạ cao và lan tỏa trong bệnh Basedow vàthấp hoặc hầu như không có ở các trường hợp viêm giáp Hashimoto [94]

Trong rối loạn này, cường giáp thường gây ra bởi viêm và phóng thích tựthân các hormone giáp đã được tổng hợp sẵn và dự trữ Vì vậy, điều trị thuốc khánggiáp là không có hiệu quả, bệnh nhân có thể được điều trị với ức chế beta cho đếnkhi hết giai đoạn cường giáp Hashitoxicosis có thể được chẩn đoán rõ ràng haykhông vẫn còn tranh cãi nhiều vì đặc trưng lâm sàng và cơ chế của nó chồng lấp vớiBasedow và với viêm giáp lympho bào bán cấp Hơn nữa, vài bệnh nhân bệnhBasedow từng có tiền căn viêm giáp Hashimoto trước đó khoảng 1,5-2,8 năm [126].

1.2.3.3 Viêm giáp u hạt bán cấp:

Viêm giáp u hạt bán cấp được biết như là bệnh Quervain’s hay viêm giápđau, thường hiếm gặp ở trẻ nhỏ Bệnh đặc trưng bởi sự sưng đau tuyến giáp và hầuhết gây ra bởi vi rút Quá trình viêm dẫn đến sự phóng thích các hormone giáp đãđược tổng hợp và dự trữ, kết quả ban đầu là giai đoạn cường giáp, theo sau bởi bìnhgiáp rồi đến suy giáp và thường trở lại bình giáp Những kháng thể tuyến giáp âmtính, hấp thu iode phóng xạ thấp hay không có trong suốt giai đoạn cường giáp[131] Và trong giai đoạn này, bệnh nhân có thể được điều trị với ức chế beta

1.2.3.4 Nhân giáp đơn độc và cường giáp:

Đây là nguyên nhân không thường gặp của cường giáp ở trẻ em Bệnh nàyđược nghi ngờ khi có bệnh cảnh của cường giáp và sờ thấy một nhân khi khám cổ.Hầu hết những nốt nóng này là u tuyến độc chức năng, nhiều trong số này là kết quảđột biến hoạt hóa thụ thể TSH U tuyến tuyến giáp điển hình sản xuất T3, vì vậy, xétnghiệm máu cho thấy gia tăng T3 và giảm TSH với fT4 bình thường hay tăng.Kháng thể tuyến giáp âm tính Xạ hình iode phóng xạ cho thấy chỉ bắt iode ở nhân,những vùng còn lại bị ức chế Cường giáp có thể được điều trị với thuốc kháng giápnhưng hầu hết được điều trị bằng phẫu thuật cắt u tuyến

1.2.3.5 Bướu giáp đa nhân độc:

Bướu giáp đa nhân độc là một trong những nguyên nhân không phổ biếnkhác của cường giáp trẻ em Nghi ngờ bệnh này khi có cường giáp và sờ thấy tuyếngiáp có nhiều nhân Thường siêu âm sẽ được chỉ định và chúng nhạy hơn lâm sàng

trong việc phát hiện các nhân giáp [131] Các kháng thể kháng giáp âm tính Nhìnchung, xạ hình iode phóng xạ được chỉ định để phân biệt bệnh này với giai đoạncường giáp của viêm giáp Hashimoto hay viêm giáp u hạt bán cấp Việc hấp thuiode phóng xạ tăng ở các nhân giáp Một số trường hợp bướu giáp đa nhân có thểgặp kết quả đột biến hoạt hóa thụ thể TSH như bướu giáp đơn nhân [35].

Thêm vào đó, gần 1/3 trẻ với hội chứng McCune-Albright có cường giáp vàbướu giáp đa nhân [128] Hội chứng McCune-Albright xảy ra do đột biến hoạt hóatiểu đơn vị alpha của protein kích thích G và đặc trưng bởi sang thương da có sắc tố

cà phê, loạn sản sợi xương và dậy thì sớm

1.2.3.6 Cường giáp do iode:

Mặc dù không phổ biến, cường giáp gây ra bởi iode có thể xảy ra sau khi chomột liều tải iode, ví dụ như sau khi sử dụng thuốc cản quang để chụp mạch máu haychụp cắt lớp vi tính (CT scan) hoặc dùng những thuốc giàu iode như amiodarone.Trong trường hợp cường giáp do iode, hấp thu iode phóng xạ tăng Triệu chứngcường giáp có thể được điều trị với ức chế beta cho đến khi chức năng tuyến giáp vềbình thường

1.2.3.7 Cường giáp liên quan đến chấn thương cổ:

Việc chấn thương cổ nghiêm trọng có thể dẫn đến cường giáp [64], đây làmột dạng khác của cường giáp do phá hủy Siêu âm thường chỉ ra bằng chứng củachấn thương và hấp thu iode phóng xạ thấp ở vùng tổn thương Chức năng tuyếngiáp dần phục hồi về bình thường sau 3-6 tuần

1.2.3.8 U tuyến yên chế tiết TSH:

U tiết TSH hiếm gặp ở mọi lứa tuổi và chỉ có vài ca được báo cáo ở trẻ em.Những ca u tuyến yên chế tiết TSH được mô tả ở trẻ em đi kèm với hội chứng đa utuyến nội tiết type 1 và đề kháng với hormone giáp Kết quả xét nghiệm điển hình là

sự tăng fT4 với TSH bình thường Việc chẩn đoán được xác lập dựa vào tăng tỉ lệtiểu đơn vị alpha/TSH và TSH kém đáp ứng với phóng thích TRH U tuyến yên sẽđược xác định trên MRI, điều trị là phẫu thuật cắt u

1.2.3.9 Rối loạn kháng hormone giáp:

Là một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, thường do đột biếngen thụ thể beta hormone giáp Trẻ thường biểu hiện với bướu giáp và tăng fT4, fT3tăng ít hơn trong khi TSH bình thường hoặc chỉ tăng nhẹ Tiểu đơn vị alpha củaTSH không tăng và TSH sẽ tăng khi kích thích bằng TRH Trẻ đề kháng hormonegiáp thường bình giáp, trong khi đề kháng tuyến yên thường biểu hiện cường giáp

1.2.3.10 Cường giáp giả:

Cường giáp giả (cường giáp ngoại sinh) thường nghi ngờ khi trẻ có bệnhcảnh cường giáp mà không có bướu giáp Thường gặp nhiều nhất ở trẻ dùngthyroxine để cố gắng giảm cân Cường giáp giả sẽ có triệu chứng khi dùng liều T4 >

200 µg, T3 > 50 µg Lúc này việc đo thyroglobulin là cần thiết, thyroglobulin sẽtăng trong tất cả các trường hợp cường giáp nội sinh nhưng sẽ giảm trong cườnggiáp giả Hấp thu iode phóng xạ thường thấp Các trường hợp có thể gặp cường giápngoại sinh là [29]:

• Bệnh nhân ung thư giáp được kê quá liều thyroxine để giảm thiểu kích thíchTSH, giảm sự phát triển khối u

• Bệnh nhân bướu giáp được kê thuốc liều cao để cố gắng làm co nhỏ tuyếngiáp

• Bệnh nhân rối loạn tâm thần dùng hormone thyroxine quá liều

• Bệnh nhân dùng thuốc để chữa béo phì, rối loạn kinh nguyệt, trầm cảm haytình dục

• Bệnh nhân (đặc biệt là trẻ em) vô tình uống nhầm [56]

1.2.4 Lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán:

1.2.4.1 Lâm sàng:

Lâm sàng của các bệnh nhân cường giáp tương tự nhau bất kể nguyên nhânbên dưới, vì vậy ở đây xin trình bày hình ảnh lâm sàng của bệnh Basedow - lànguyên nhân thường gặp nhất của cường giáp

Triệu chứng lâm sàng của bệnh Basedow thường âm thầm, không đặc hiệu,thường khởi bệnh 6-12 tháng trước khi được chẩn đoán.

• Các biểu hiện tâm thần: trẻ thường bị rối loạn cảm xúc, ngủ ít, tăng hoạtđộng, nói nhiều, dễ bị kích thích, học hành giảm sút, hay quên [97], [122]

• Các dấu hiệu cường giao cảm: người nóng bức, ra nhiều mồ hôi, run tay, hồihộp đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, co kéo cơ mi mắt

• Các dấu hiệu tăng chuyển hóa: trẻ thường ăn nhiều, rối loạn tiêu hóa, đingoài nhiều lần trong ngày, sút cân, người mệt mỏi, yếu cơ, ít kinh hoặc mấtkinh ở trẻ gái đã dậy thì

• Dấu hiệu thực thể: thể trạng gầy, da nóng ẩm, nhiều mồ hôi, run tay biên độnhỏ tần số nhanh, bướu cổ thường độ 2 lan tỏa, nhịp tim nhanh, có thể có dấuhiệu mạch dội [13], [19], [134]

• Một số biểu hiện lâm sàng đặc trưng hướng tới chẩn đoán Basedow:

o Bướu mạch: đặt mu bàn tay vào vị trí tuyến giáp có thể thấy rungmiêu, nghe bằng ống nghe có thể thấy tiếng thổi tâm thu hoặc tiếngthổi liên tục

o Biểu hiện về mắt: tùy mức độ theo phân độ NO SPECS (Phụ lục 3)

Có thể gặp phù niêm trước xương chày hay to đầu chi do Basedow

Một số điểm khác với người lớn

• Về cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow ở trẻ em và ở người lớn là giống nhau

• Về lâm sàng có một số khác biệt: trẻ em cơ thể đang phát triển, trẻ mắc bệnh

bị rối loạn tăng trưởng, giai đoạn đầu sẽ lớn nhanh nhưng quá trình cốt hóacác sụn khớp tại đầu các xương dài xảy ra nhanh hơn so với trẻ cùng lứa tuổi,

vì thế trẻ có nguy cơ có thể trạng thấp ở tuổi trưởng thành Quá trình cốt hóaxương sọ cũng xảy ra nhanh hơn, gây ảnh hưởng đến sự phát triển của não.Bên cạnh đó, hormone tuyến giáp có tác dụng kích thích hệ thần kinh trungương làm cho trẻ bị rối loạn tâm thần, dễ bị kích thích, hay quên, ảnh hưởngđến việc học tập của trẻ Biểu hiện về mắt ít gặp và thường nhẹ hơn so với

người lớn Biểu hiện phù niêm trước xương chày hay to đầu chi rất hiếm gặp.Biến chứng tim cũng ít gặp hơn so với người lớn Đáp ứng tốt với điều trị nộikhoa Vì thế hầu hết các nhà Nội tiết nhi đều ưu tiên sử dụng biện pháp điềutrị nội khoa cho trẻ em mắc bệnh Basedow.

Nồng độ fT3 và fT4 được đo bằng phương pháp thẩm tách cân bằng và siêulọc hoặc phương pháp miễn dịch 2 bước Quy trình thực hiện khá phức tạp,xin phép không trình bày trong khuôn khổ tài liệu này

Một mẫu xét nghiệm TSH, fT3, fT4 cần khoảng 3mL máu chứa trong lọ cóchất chống đông EDTA

• Xét nghiệm tự kháng thể: nồng độ TRAb tăng ở 95-100% trẻ mắc bệnhBasedow tại thời điểm chẩn đoán

• Siêu âm tuyến giáp: tuyến giáp to, giảm âm không đều

• Siêu âm Doppler mạch tuyến giáp: thấy tăng sinh mạch, tăng tốc độ dòngchảy cả ở thì tâm thu và thì tâm trương, tăng chỉ số kháng

• Điện tâm đồ: nhịp nhanh xoang, có thể có biến chứng như rung nhĩ, loạnnhịp, dày thất, block nhánh

• Xét nghiệm khác:

o Glucose máu: có thể tăng nhẹ, cholesterol giảm hoặc bình thường

o Công thức máu: số lượng bạch cầu thay đổi theo tuổi (Phụ lục 8),giảm bạch cầu khi số lượng bạch cầu dưới -2SD Số lượng bạch cầutrung tính: < 2000/mm3 là giảm, < 500/mm3 là tuyệt lạp bạch cầu (tìnhtrạng giảm bạch cầu nặng gây nguy cơ nhiễm trùng rất cao) Giảmbạch cầu trong Basedow có thể gặp ngay khi mới chẩn đoán do tựkháng thể TRAb ức chế tủy xương hoặc do tác dụng không mongmuốn của thuốc KGTH.

o Men gan (AST, ALT): có thể bình thường hoặc tăng nhẹ, xét nghiệmnày cũng dùng để theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốcKGTH lên tế bào gan trong quá trình điều trị

o Điện giải đồ: nhiều trường hợp thấy giảm kali máu vì hormone tuyếngiáp tăng trong máu kích thích làm tăng hoạt động chức năng củatuyến vỏ thượng thận nên gây tăng đào thải kali qua nước tiểu

1.2.5.1 Điều trị nội khoa bằng thuốc KGTH:

Điều trị nội khoa là lựa chọn hàng đầu ở trẻ em, vì trẻ em cơ thể đang pháttriển cả về thể chất và tâm thần Điều trị nội khoa ít gây suy giáp trường diễn nên ítảnh hưởng đến phát triển thể chất và tâm thần của trẻ Trẻ em cường giáp đáp ứngtốt với điều trị nội khoa [91]

Thuốc KGTH gốc Thiouracil được tổng hợp từ năm 1943 Hiện có 3 nhómthuốc được sử dụng rộng rãi là methimazole, carbimazole và PTU Trong máu,carbimazole được chuyển hóa thành methimazole Vì thế có thể coi có hai nhómthuốc KGTH được sử dụng hiện nay là methimazole và PTU

Cơ chế tác dụng của thuốc kháng giáp trạng tổng hợp

(Mũi tên chỉ vị trí tác dụng của thuốc KGTH)

Hình 1.9 Tổng hợp hormone tuyến giáp và vị trí tác dụng của thuốc KGTH

(Nguồn: John A.H., Paul M.S (2016), Oxford Textbook of Endcrinology and

Diabetes Oxford University Press Chapter 3: The Thyroid).

Thuốc KGTH được sử dụng đường uống, trong máu thuốc được vận chuyểntích cực vào tuyến giáp và tập trung chủ yếu tại tuyến giáp, tại đây thuốc KGTH cótác dụng ức chế enzyme TPO (thyroid peroxidase) nên ức chế toàn bộ các khâutrong quá trình tổng hợp hormone tuyến giáp: ức chế quá trình hữu cơ hóa iode, ứcchế quá trình gắn iode với acid amin tyrozin, ức chế quá trình kẹp đôi giữa MIT vớiDIT và giữa DIT với DIT PTU chỉ ức chế một phần enzym TPO còn methimazole

có tác dụng ức chế toàn bộ hoạt động của enzyme này Điểm khác nhau giữa cácloại thuốc KGTH là khả năng tác dụng, thời gian tác dụng và tác dụng không mongmuốn của chúng

Tác dụng ngoài tuyến giáp: PTU có tác dụng ức chế một phần quá trình khửmột nguyên tử iode trên phân tử T4 ở gan và mô ngoại vi để tạo thành T3,methimazole không có tác dụng này [30].

Một số hạn chế của điều trị nội khoa:

Thời gian điều trị kéo dài, ảnh hưởng đến tâm lý và sự tuân thủ của ngườibệnh Thuốc KGTH không ức chế được hoàn toàn căn nguyên tự miễn nên tỉ lệ táiphát sau điều trị nội khoa cao tới 50-60% Bên cạnh đó trẻ sử dụng thuốc KGTH cóthể bị các tác dụng không mong muốn nguy hiểm như tuyệt lạp bạch cầu hay suygan có thể nguy hiểm đến tính mạng nếu không phát hiện và xử lý kịp thời Điều trịnội khoa có thể làm cho tình trạng lồi mắt tiến triển nặng lên nếu trong quá trìnhđiều trị để trẻ rơi vào tình trạng suy giáp kéo dài do sử dụng thuốc KGTH; vì khi trẻ

bị suy giáp nồng độ fT3, fT4 trong máu thấp sẽ kích thích tuyến yên làm tăng bàitiết TSH, nồng độ TSH trong máu tăng sẽ kích thích tế bào tuyến giáp làm tăng bộc

lộ tự kháng nguyên HLA nhóm 2, làm tăng bài tiết tự kháng thể TRAb, phản ứnggiữa TRAb với tổ chức hậu nhãn cầu và tổ chức hốc mắt sẽ đẩy nhãn cầu ra phíatrước gây lồi mắt hoặc làm cho tình trạng lồi mắt nặng lên

Tác dụng không mong muốn của thuốc kháng giáp trạng tổng hợp:

Thuốc KGTH có thể gây dị ứng, ngứa, phát ban, nổi mày đay, đau khớp,viêm khớp, sốt, rối loạn vị giác, buồn nôn, nôn Khoảng 13% bệnh nhân sử dụngthuốc KGTH bị tác dụng không mong muốn Tác dụng không mong muốn do thuốcthường xuất hiện sau khi dùng thuốc 1-3 tuần, bệnh nhân bị tác dụng không mongmuốn do một loại thuốc KGTH có thể sử dụng loại thuốc KGTH khác thay thế Tuynhiên có khoảng 50% bệnh nhân có nhạy cảm chéo giữa các loại thuốc KGTH Cácbiểu hiện rối loạn dạ dày, ruột phụ thuộc vào liều dùng Vì vậy nên chia liều nếu sửdụng liều cao ở giai đoạn điều trị tấn công [14], [130]

• Tổn thương gan nhiễm độc:

Thường gặp khi sử dụng thuốc ở liều tấn công (tuy vậy có thể xảy ra ở bất cứliều nào) PTU có tác dụng độc trực tiếp với tế bào gan, có thể gây viêm hoại tử