LUẬN văn bác sĩ nội TRÚ FULL (nội KHOA) nồng độ apolipoprotein b huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ

Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây đã mở rộnghiểu biết về chức năng và chuyển hóa lipoprotein và người ta thấy răng cácthông số lipid khác cũng có liên quan đến tăng nguy cơ động mạch v

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các dữkiện, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bốtrong bất kỳ công trình nào khác

Thái Nguyên, tháng 12 năm 2018

`

LỜI CẢM ƠN

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất đến PGS.TS.BS.Nguyễn Tiến Dũng, Phó hiệu trưởng Trường Đại học Y dược Thái Nguyên, người hướng dẫn khoa học Thầy luôn là người đồng hành cùng em trong quá trình học tập và thực hiện đề tài, giúp đỡ em vượt qua những khó khăn và thử thách trong thời gian học tập tại Trường Đại học Y dược Thái Nguyên.

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các thầy cô giáo Bộ môn Nội, Trường Đại học Y dược Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ em hoàn thành luận văn này.

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến các anh/chị Bác sỹ, Điều

dưỡng đang công tác tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên đã tạo điều kiện cho em trong suốt quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu.

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến gia đình và bạn bè vì đã luôn ủng hộ và động viên, giúp em có thêm động lực và quyết tâm hoàn thành con đường học tập của mình trong những năm qua.

Thái Nguyên, tháng 12 năm 2018.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt tiếng Việt

Chữ viết tắt tiếng Anh

Viêt tắt Tiếng Anh đầy đủ Giải thích tiếng việt

AHA/ACC

AmericanHeartAssociation/AmericanCollegeofCardiology

Trường môn tim mạch HoaKỳ/ Hội tim mạch HoaKỳ

CCS

Canadian Cardiovascular

HDL – C High density lipoprotein -cholesterol Cholesterol tỷ trọng cao

LDL – C Low density lipoprotein -Cholesterol Cholesterol tỷ trọng thấp

Thân chung động mạch vànhtrái

MỤC LỤC

ĐẶ

T V ẤN ĐỀ 1

Chương 1 : T Ổ NG QUAN 3

1.1 Bệnh tim thiếu máu cục bộ 3

1.1.1 ả i phGi ẫu độ ng m ạ ch vành 3

1.1.2 ệ nhB tim thi ế u máu c ụ c b ộ 4

1.2 loạnRối lipid máu và cơ chế gây xơ vữa động mạch 13

1.2.1 Các d ạ ng v ậ n chuy ể n lipid trong máu (Lipoprotein) 13

1.2.2 Phân lo ạ i các r ố i lo ạ n lipid máu 16

1.2.3 ữaV xơ độ ng m ạ ch 17

1.3 Tổng quan về apolipoprotein B 19

1.4 Apo B và sự phát triển của xơ vữa động mạch 22

1.5 Các nghiên cứu về apo b ở bệnh nhân mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ 24

1.5.1 Nghiên c ứu nướ c ngoài 24

1.5.2 Ngiên c ứ u ở trong nướ c 25

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NG HIÊN C Ứ U 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.1 Tiêu chu ẩ n l ự a ch ọ n b ệ nh nhân 26

2.1.2.Tiêu chu ẩ n lo ạ i tr ừ 26

2.2 điểmĐịa nghiên cứu 27

2.3.Thời gian nghiên cứu 27

2.4.Phương pháp nghiên cứu 27

2.4.1 ế t k ế nghiênThi c ứ u 27

2.4.2 ỡ mC ẫ u: 27

2.4.3 ộ i dungN nghiên c ứ u 27

2.4.4 Phươ ng pháp xét nghi ệ m 27

2.4.5 Phương pháp chụp độ ng m ạ ch vành ch ọ n l ọ c 28

2.5 biếnCác số nghiên cứu 31

2.5.1 Các bi ế n s ố lâm s à ng 31

2.5.2 Các bi ế n s ố c ậ n lâm s à ng 31

2.6 lýXử số liệu 32

2.7.Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 32

CHƯƠNG 3 : K Ế T QU Ả NGHIÊN C Ứ U 34

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 34

3.2.Đặc điểm tổn thương ĐMV ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ

36 3.3.Mối liên quan giữa nồng độ apo B huyết tương với các yếu tố

nguy cơ 38

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬ N 43

K Ế T LU Ậ N 53

TÀI LIỆU THAM KHẢO

BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

Hình 1.1 Sơ đồ minh họa hệ động mạch vành 4

Hình 1.2 Cấu trúc lipoprotein 15

Hình 1.3.Các loại lipoprotein 16

Hình 1.4 Xơ vữa động mạch 19

Hình 1.5 Cấu trúc Apo B 21

Hình 1.6 Cơ chế gây xơ vữa động mạch của apo B 24

Hình 2.2 Sơ đồ cho điểm, hệ số của Gensini 30

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Các yếu tố nguy cơ tim mạch 35

Biểu đồ 3.2 Vị trí tổn thương động mạch vành 37

Biểu đồ 3.3 Mối liên quan nồng độ apo B huyết tương với điểm Gensini (điểm phân độ nặng của tổn thương ĐMV) 42

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH

Bảng 1.1: Phân độ đau thắt ngực 7

Bảng 1.2: Phân loại các rối loạn lipid máu 17

Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ học 34

Bảng 3.2 Các yếu tố nguy cơ tim mạch của đối tượng nghiên cứu 34

Bảng 3.3 Kết quả xét nghiệm sinh hóa máu lúc nhập viện 35

Bảng 3.4 Kết quả siêu âm tim trong thời gian năm viện 36

Bảng 3.5 Vị trí tổn thương động mạch vành 36

Bảng 3.6: Số lượng nhánh động ĐMV tổn thương/bệnh nhân theo

giới 37

Bảng 3.7 Mức độ hẹp động mạch vành 38

Bảng 3.8 Phân bố nồng độ Apo B huyết tương theo nhóm tuổi 38

Bảng 3.9 Phân bố nồng độ Apo B huyết tương theo giới 39

Bảng 3.10 Nồng độ Apo B huyết thanh ở bệnh nhân ĐMV theo yếu tố nguy cơ 39

Bảng 3.11 Phân bố nồng độ apo B huyết thanh ở bệnh nhân ĐMV theo kết quả siêu âm tim 40

Bảng 3.12 So sánh nồng độ apo B huyết tương theo số lượng nhánh ĐMV hẹp 40

Bảng 3.13 So sánh nồng độ apo B huyết tương theo mức độ hẹp ĐMV 41

Bảng 3.14 Liên quan giữa nồng độ apo B huyết tương với mức độ nặng của tổn thương ĐMV tính theo thang điểm Gensini 41

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh tim thiếu máu cục bộ hay được gọi bệnh động mạch vành xảy rakhi không có đủ máu cung cấp đến một phần hoặc một vùng của cơ tim do sựtắc nghẽn các mạch máu nuôi dưỡng cho vùng cơ tim tương ứng Động mạchvành cung cấp máu giàu oxy và chất dinh dưỡng cho cơ tim và là động mạchduy nhất thực hiện chức năng này Vì vậy bất kỳ các nguyên nhân nào gây hẹpđộng mạch vành cũng dẫn đến tình trạng thiếu máu nuôi dưỡng cơ tim gâybệnh tim thiếu máu cục bộ [53] Đây là loại bệnh thường gặp nhất ở cácnước phát triển và có xu hướng gia tăng rất mạnh ở các nước đang pháttriển với gánh nặng bệnh tật và chi phí chăm sóc rất lớn Theo ước tính trênthế giới bệnh tim mạch được coi là trong những nguyên nhân hàng đầu gây tửvong (28 % trong số 50,4 triệu ca tử vong năm 1990), trong đó bệnh tim thiếumáu cục bộ (IHDs) ngày càng gia tăng và theo ước tính đến năm 2020 đây lànguyên nhân gây tử vong số một [54]

Ở Việt Nam cùng với sự phát triển của đời sống kinh tế xã hội, bệnhĐMV ngày càng phổ biến và đã trở thành vấn đề thời sự Theo Phạm GiaKhải và cộng sự ( năm 2000) quan sát thấy tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh độngmạch vành tại Viện Tim mạch Quốc Gia tăng lên từng năm Năm 19943,42%, 1995 là 5%, năm 1996 là 6,05% [9] Theo nghiên cứu mới nhất củaViện Tim Mạch Việt Nam có tới 16,3 % dân số miền Bắc bị bệnh tim mạch,trong đó đứng đầu là bệnh động mạch vành [13] Bệnh gây ảnh hưởngnghiêm trọng đến tuổi thọ, chất lượng cuộc sống cũng như chi phí cho điềutrị chăm sóc Nguyên nhân chủ yếu của tim thiếu máu cục bộ là do xơ vữađộng mạch vành Rất nhiều yếu tố nguy cơ (YTNC) hình thành và phát triển

xơ vữa đông mạch vành Trong đó, rối loạn lipid máu là một trong nhữngyếu tố nguy cơ quan trọng [8], [12] Trong ba thập kỷ vừa qua, người ta đãcông nhận răng nồng độ cholesterol toàn phần đặc biệt LDL-Cholesterol(LDL-C) là yếu tố nguy cơ chính cho phát triển

10

bệnh động mạch vành [10] Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây đã mở rộnghiểu biết về chức năng và chuyển hóa lipoprotein và người ta thấy răng cácthông số lipid khác cũng có liên quan đến tăng nguy cơ động mạch vành [30].Apolipoprotein B (apoB) là thành phần chính cấu thành các lipoprotein(chylomicron, VLDL, IDL, LDL), có vai trò vận chuyển lipid, gắn với các thụthể chuyên biệt giúp loại trừ các lipoprotein ra khỏi huyết tương, ảnh hưởnglớn đến quá trình chuyển hóa các lipoprotein và hiện tượng rối loạn lipid máu.Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về sinh hóa và y học đang ngày càng làm

rõ vai trò gây xơ vữa và giá trị tiên lượng của apo B trong bệnh ĐMV Nhiềunghiên cứu đã chỉ ra răng apoB có thể dự đoán nguy cơ bệnh động mạch vànhtốt hơn LDL.Trong chiến lược điều trị và dự phòng bệnh mạch vành nhiều tổchức đã sử dụng Apo B như là thông số tham khảo để quyết định chiến lượccủa mình [28], [40] Ở Việt Nam có rất ít nghiên cứu về apo B trên bệnh nhânbệnh động mạch vành Do đó, với mong muốn tìm hiểu sự thay đổi nồng độapoB huyết thanh và giá trị của xét nghiệm này trong chẩn đoán và theo dõibệnh mạch vành góp phần phân tầng nguy cơ từ đó tiên lượng và có chiến

lược điều trị thích hợp, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nồng độ Apolipoprotein

B huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ điều trị tại Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên” với 2 mục tiêu:

1.Mô tả đặc điểm tổn thương ĐMV và nồng độ Apolipoprotein B huyết tương ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ điều trị tại Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên.

2 Phân tích mối liên quan giữa nồng độ Apolipoprotein B huyết tương với đặc điểm tổn thương động mạch vành và một số yếu tố nguy cơ tim mạch

ở các đối tượng trên.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Bệnh tim thiếu máu cục bộ

1.1.1.Giải phẫu động mạch vành

Có hai động mạch vành (ĐMV): ĐMV phải và ĐMV trái xuất phát từgốc ĐMC qua trung gian là những xoang Valsava và chạy trên bề mặt của tim(giữa cơ tim và ngoại tâm mạc) Những xoang Valsava có những vai trò nhưmột bình chứa để duy trì một cung lượng vành khá ổn định [20], [26]

- Những nhánh vách chạy xuyên vào vách liên thất Số lượng và kích thước rấtthay đổi, nhưng đều có một nhánh lớn đầu tiên tách ra thẳng góc và chiathành các nhánh nhỏ

- Những nhánh chéo chạy ở thành trước bên, có từ 1-3 nhánh chéo Trong 80%trường hợp, động mạch liên thất trước chạy vòng ra đến mỏm tim, còn 20%

có động mạch liên thất sau của ĐMV phải phát triển hơn [16]

* Động mạch mũ: Chạy trong rãnh nhĩ thất, có vai trò thay đổi tùy theo sự ưunăng hay không của ĐMV phải ĐM mũ cho 2-3 nhánh bở cung cấp máu chothành bên của thất trái Trường hợp đặc biệt, động mạch liên thất trước vàđộng mạch mũ có thể xuất phát từ 2 thân riêng biệt ở ĐMC

Động mạch vành phải chạy trong rãnh nhĩ thất phải Ở đoạn gần chonhánh vào nhĩ (động mạch nút xoang) và thất phải (động mạch phễu) rồivòng ra bờ phải, tới chữ thập của tim rồi chia nhánh động mạch liên thất sau

và quặt ngược thất trái Khi ưu năng trái, động mạch liên thất sau và nhánhquặt ngược thất trái đến từ động mạch mũ [26]

Hình 1.1 Hình minh họa hệ động mạch vành [21]

1.1.2 Bệnh tim thiếu máu cục bộ

1.1.2.1 Khái niệm và phân loại

Bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ bệnh sinh là tổn thương do sự tích tụ cácmảng vữa xơ ở thành ĐMV, gây hẹp lòng ĐMV làm giảm cung cấp máu chovùng cơ tim tương ứng Sau thời gian tiến triển của mảng vữa xơ mà không cótriệu trứng lâm sàng, khi lòng ĐMV bị hẹp tới mức độ mà khả năng cung cấpmáu không còn đáp ứng đủ cho nuôi dưỡng cơ tim sẽ xuất hiện các triệuchứng lâm sàng như cơn đau thắt ngực, các biến chứng do mảng vữa xơ nứt

vỡ làm bít tắc lòng động mạch vành gây nhồi máu cơ tim [16], [53]

Trong hai thập niên gần đây, có nhiều cách phân loại bệnh Ở Việt Nam các tác giả chia bệnh ĐMV thành hai nhóm [19], [53]

- Bệnh ĐMV (Bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ, suy vành) gồm:

+ Bệnh ĐMV mạn ổn định (ĐTNÔĐ): là dạng thường gặp nhất Trongbệnh ĐMV nói chung, bệnh động mạch vành mạn ổn định chiếm hơn một nửa

số bệnh nhân

+ Thiếu máu cơ tim cục bộ thể thầm lặng

- Hội chứng mạch vành cấp:

+ Nhồi máu cơ tim ST chênh lên

+ Nhồi máu cơ tim ST không chênh lên

+ ĐTN không ổn định

`

1.1.2.2 chế bệnh sinh

* Sự phát triển của mảng xơ vữa

Bệnh lý ĐTNÔĐ ở đây được hiểu là do bệnh lý của mảng vữa độngmạch vành phát triển Các yếu tố nguy cơ hình thành và phát triển mảng vữa

xơ ĐMV (cũng như các động mạch khác) bao gồm:

- Loại YTNC không thay đổi được : tuổi cao, giới nam, tiền sử gia đình cóngười có biến cố tim mạch sớm

- Loại YTNC có thể thay đổi được: hút thuốc lá, béo phì, lười vận động, tănghuyết áp, rối loạn lipid máu, đái tháo đường…

- Xơ vữa động mạch là một bệnh toàn thể, mạn tính, diễn ra sớm và rộng khắp

Đó là sự tích lũy mỡ và xơ ở nội mạc của các động mạch lớn và trung bình.Mảng vữa xơ tiến triển theo thời gian, với thành phần chủ yếu là xơ ở các giaiđoạn tiến triển, có thể phân thành 3 giai đoạn: giai đoạn bắt đầu, giai đoạn ổnđịnh hoặc tiến triển từ từ, giai đoạn biến chứng, có nhiều loại: chảy máutrong mảng xơ vữa, bóc tách thành động mạch giữa lớp nội mạc và lớp giữa,phình động mạch, nứt, vỡ, gây hình thành huyết khối (có tắc hoặc không tắc)

- Đối với bệnh mạch vành ổn định mạn tính, mảng vữa xơ thường có lớp vỏdày, ổn định, ít phản ứng viêm cũng như các yếu tố bất ổn khác như trườnghợp mảng vữa xơ không ổn định

- Khi mảng vữa xơ mức độ vừa gây hẹp 40-70% đường kính lòng mạch đaphần bệnh nhân không có triệu chứng gì Trường hợp này có thể phát hiệnđược một số trường hợp có giảm dự trữ dòng chảy mạch vành ( FFR) Khimảng xơ vữa lớn gây hẹp trên 70% lòng mạch thường có thể gây triệuchứng lâm sàng đau ngực khi gắng sức [9]

1.1.2.3 Chẩn đoán bệnh tim thiếu máu cục bộ [14], [16], [20].

* Cơn đau thắt ngực: Hỏi bệnh tỉ mỉ và theo một quy trình chặt chẽ khai thác

các đặc điểm mỗi cơn đau thắt ngực về 6 mặt tính chất, vị trí, hướng lan,

độ dài, hoàn cảnh gây ra hoặc chấm dứt

14

- Vị trí đau: là một vùng và không phải là một điểm, thường xuất hiện ở phíasau xương ức.

- Hướng lan: Đau có thể lan lên cổ, vai, dưới hàm, thượng vị, sau lưng, và hay

gặp hơn là hướng lan lên vai trái rồi lan xuống mặt trong cánh tay trái, có khilan xuống tới ngón 4, 5

- Hoàn cảnh xuất hiện: thường xuất hiện khi gắng sức, xúc cảm mạnh, gặp

lạnh, sau bữa ăn nhiều hoặc hút thuốc lá Một số trường hợp có thể xuất hiện

về đêm, khi thay đổi tư thế, hoặc có khi kèm cơn nhịp nhanh

- Tính chất: hầu hết các bệnh nhân mô tả CĐTN như thắt lại, nghẹt, rát, bị đè

nặng trước ngực và đôi khi cảm giác ê buốt Một số bệnh nhân có khó thở,mệt lả, đau đầu, buồn nôn, vã mồ hôi…

- Thời gian: cơn đau thường kéo dài khoảng vài phút, có thể dài hơn nhưng

không quá 20 phút (nếu đau kéo dài hơn và xuất hiện ngay cả khi nghỉ thì cầnnghĩ đến CĐTN không ổn định hoặc NMCT) Những cơn đau xảy ra do xúccảm thường kéo dài hơn là đau do gắng sức Những cơn đau mà chỉ kéo dàidưới 1 phút thì nên tìm những nguyên nhân khác ngoài tim Cơn đau mất dầnsau khi ngưng gắng sức hoặc dùng thuốc giãn vành

• Chẩn đoán cơn đau thắt ngực

Theo AHA/ACC xác định cơn đau thắt ngực điển hình gồm 3 yếu tố [14]:

(1) Đau thắt, chẹn sau xương ức với tính chất và thời gian điển hình.(2) Xảy ra khi gắng sức hoặc xúc cảm

(3) Đỡ đau khi dùng nitrat

+ CĐTN không điển hình: khi chỉ có 2 trong 3 yếu tố trên

• Phân mức độ đau thắt ngực:

Cho đến nay, cách phân loại mức độ đau thắt ngực theo Hiệp hội Timmạch Canada (Canadian Cardiovascular Society) là được ứng dụng rộng rãinhất và rất thực tế (Bảng 1.1) [14], [16]

+ Các yếu tố nguy cơ cao của bệnh ĐMV có thể gặp là: tăng huyết áp(THA), tổn thương đáy mắt, các mảng lắng đọng cholesterol dưới da, các bằngchứng bệnh động mạch ngoại biên.

+ Trong cơn đau có thể nghe tiếng T3, T4, ran ẩm ở phổi

* Chẩn đoán dựa vào thăm dò cận lâm sàng.

+ Các xét nghiệm cơ bản [16].

Các xét nghiệm cơ bản đó bao gồm: Hemoglobin (giúp loại trừ một sốtrường hợp đau thắt ngực cơ năng do thiếu máu), Glucose máu lúc đói, một sốthành phần

lipid máu (cholesterol toàn phần, triglycerid, LDL-C, HDL-C) Ngoài ra cũngcần làm một số xét nghiệm khác khi cần thiết để chẩn đoán nguyên nhân gâythiếu máu cơ tim như: cường giáp, nghiện ma tuý, cường giao cảm.

+ Điện tâm đồ lúc nghỉ [14].

Điện tâm đồ lúc nghỉ là một thăm dò sàng lọc trong bệnh ĐMV Khoảnghơn 60% bệnh nhân ĐTNÔĐ có điện tâm đồ lúc nghỉ bình thường Một sốbệnh nhân có thể có sóng Q (chứng tỏ có NMCT cũ), đoạn ST chênh xuống.Ngoài ra điện tâm đồ còn giúp phát hiện các tổn thương khác như phì đạithất trái, block nhánh, hội chứng tiền kích thích

Điện tâm đồ trong cơn đau có thể thấy sự thay đổi của sóng T, đoạn ST(đoạn ST chênh xuống, T âm) Tuy nhiên, nếu điện tâm đồ trong cơn đau bìnhthường cũng không loại trừ được chẩn đoán

+ Điện tâm đồ khi gắng sức [14].

Điện tâm đồ khi gắng sức hay nghiệm pháp gắng sức (NPGS) với xe đạplực kế hay thảm chạy để làm tăng nhu cầu oxy cơ tim, làm cơ tim tăng co bóp,tăng tiền gánh và hậu gánh là một thăm dò rất quan trọng trong chẩn đoánĐTNÔĐ Việc tăng nhu cầu oxy cơ tim sẽ dẫn đến tăng nhịp tim và ảnh hưởngđến huyết áp Dựa vào sự tăng nhịp tim này để xác định khả năng gắng sứccủa bệnh nhân Gắng sức thể lực giúp dự đoán khả năng hoạt động thể lực củabệnh nhân và giai đoạn gây ra thiếu máu cơ tim Tuy nhiên, gắng sức thể lựckhông thể thực hiện được ở những bệnh nhân có chứng đau cách hồi, bệnhphổi nặng, bệnh khớp, hoặc những dị tật, những bệnh có ảnh hưởng đếnkhả năng thực hiện gắng sức của bệnh nhân NPGS điện tâm đồ giúp đánh giáđược những bệnh nhân có nguy cơ cao về bệnh mạch vành

NPGS được chỉ định trong các trường hợp nghi ngờ ĐTNÔĐ dựa trêntuổi, giới, triệu chứng lâm sàng, có thể có block nhánh phải hoặc đoạn STchênh xuống < 1 mm lúc nghỉ Không nên làm NPGS cho các bệnh nhân cóhội chứng tiền kích thích (WPW), đã đặt máy tạo nhịp, đoạn ST chênh xuống

>1 mm lúc

nghỉ, và block nhánh trái hoàn toàn.

Ngoài giá trị chẩn đoán bệnh, NPGS còn giúp đánh giá được các bệnhnhân bị bệnh ĐMV có nguy cơ cao:

- Nghiệm pháp gắng sức dương tính sớm

- Kết quả NPGS dương tính rõ (đoạn ST chênh xuống > 2 mm)

- Đoạn ST còn chênh xuống ≥ 3 phút sau khi đã ngừng gắng sức

- ST chênh xuống kiểu dốc xuống

- NPGS dương tính khi nhịp tim còn tương đối thấp (≤ 120 ck/phút)

- Huyết áp không tăng hoặc tụt

- Xuất hiện nhịp nhanh thất

+ Ghi điện tâm đồ 24 giờ (Holter điện tim) [14],

Holter điện tim có thể phát hiện những thời điểm thiếu máu cơ tim trongngày, rất có giá trị ở các bệnh nhân bị co thắt ĐMV (cơn Prinzmetal) hoặcthiếu máu cơ tim thầm lặng (không có triệu chứng đau thắt ngực)

+ Chụp X-quang tim phổi [16]

Không có giá trị chẩn đoán bệnh nhưng giúp đánh giá mức độ giãn cácbuồng tim, ứ máu phổi hoặc giúp phân biệt các nguyên nhân khác

+ Chụp cắt lớp vi tính đa lớp cắt ĐMV (multiple slice CT) [21]

Có thể dựng hình theo không gian 3 chiều và có giá trị chẩn đoán kháchính xác mức độ hẹp và vôi hoá hệ ĐMV

+ Siêu âm tim:

Giúp phát hiện những rối loạn vận động cùng (nếu có), đánh giá chức năng tim, các bệnh lý kèm theo (van tim, màng ngoài tim ) [14], [19]

Siêu âm tim gắng sức: là thăm dò có giá trị, đơn giản và có thể cho phép

dự đoán vùng cơ tim thiếu máu và vị trí nhánh ĐMV tương ứng bị tổn thương.Siêu âm gắng sức có thể tiến hành với gắng sức thể lực (xe đạp lực kế ở tư thếnăm) hoặc dùng thuốc (dobutamin) Tuy nhiên, kết quả phụ thuộc nhiều vàokinh nghiệm của người làm siêu âm

+ Xạ hình cơ tim gắng sức

Dùng chất phóng xạ đặc hiệu (thalium 201 hay Technectium 99m) gắnvới cơ tim để đo được mức độ tưới máu cơ tim Vùng giảm tưới máu cơ timlúc nghỉ, và đặc biệt là khi gắng sức có giá trị chẩn đoán và định khu nhánhĐMV bị tổn thương [14]

+ Chụp động mạch vành

Chụp ĐMV chọn lọc là phương pháp thăm dò quan trọng giúp chẩn đoánxác định bệnh Chụp ĐMV chọn lọc giúp chẩn đoán chính xác vị trí, mức độtổn thương của hệ ĐMV và có thể can thiệp nhánh ĐMV bị tổn thương nếu cóchỉ định Vì đây là một thăm dò chảy máu và khá tốn kém nên việc chỉ địnhcần cân nhắc đến lợi ích thực sự cho bệnh nhân Trước khi có chỉ định chụpĐMV cần có kế hoạch phân tầng nguy cơ của bệnh nhân ĐTNÔĐ để từ đó có

kế hoạch chụp ĐMV khi cần thiết

1.1.2.4 Các yếu tố nguy cơ của bệnh động mạch vành.

Cùng với sự phát triển của bệnh ĐMV, các YTNC của bệnh ĐMV đượcphát hiện và danh sách các YTNC của bệnh ngày càng dài Những YTNCkhông những là yếu tố dự báo mà còn là yếu tố tiên lượng các biến cố cấp tínhcủa bệnh ĐMV, việc điều chỉnh các YTNC làm giảm khả năng mắc bệnh cũngnhư biến cố tim mạch Dựa vào các YTNC để có hướng chẩn đoán, và điềuchỉnh tốt các YTNC là một trong những chiến lược quan trọng hàng đầu đốivới bệnh nhân ĐMV mạn ổn định [30]

Các yếu tố nguy cơ không thể thay đổi được

* Tuổi

Tuổi là một yếu tố không thể thay đổi được, nhiều nghiên cứu trong vàngoài nước chứng minh tuổi là YTNC quan trọng trong VXĐM nói chung vàVXĐM vành nói riêng vì VXĐM phát triển âm thầm từ khi còn trẻ và pháttriển chậm qua nhiều năm [58] Theo nghiên cứu của Phạm Vũ Thu Hà vàcộng sự (2012) [5], bệnh lý bệnh ĐMV trước tuổi 50 chỉ chiếm 2,6% bệnhnhân, tuổi

50-75% là 64,93% [5] Chính vì vậy, tuổi càng cao thì cần chú ý đến các việc làm giảm các YTNC khác.

* Giới

Nam giới có nguy cơ mắc bệnh mạch vành và các bệnh tim mạch kháccao hơn nữ giới Nhiều nghiên cứu cho thấy do sự khác biệt về hormon namgiới – androgen và hormon nữ giới – oestrogen Có giả thuyết cho răng có sựbảo vệ của oestrogen vì khi phụ nữ ở tuổi mãn kinh thì nguy cơ mắc bệnh timmạch tăng lên đáng kể, do lúc này cơ thể người phụ nữ đã giảm tiết oestrogenđáng kể Mặt khác trong sinh hoạt, chế độ ăn, thì nam giới sử dụng nhiềuthuốc lá, chế độ ăn nhiều chất béo hơn, sử dụng đồ uống có cồn nhiều hơn sovới nữ giới [5]

* Yếu tố di truyền

Người ta thấy răng bệnh ĐMV có yếu tố di truyền và tính gia đình,những gia đình có người bị ĐMV nam giới dưới 55 tuổi, nữ giới dưới 65 tuổithì nguy cơ các thành viên trong gia đình đó bị bệnh ĐMV cao Còn nhữngngười bị bệnh ĐMV ở tuổi trên 65 tuổi thì hầu như không có yếu tố gia đình.Theo kết quả một số nghiên cứu thì tỷ lệ yếu tố gia đình trong nhóm bệnh tổnthương 3 ĐMV cao hơn so với nhóm chứng (26%, 7%; p < 0,05) [5]

* Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được

giảm phì đại cơ thất trái, cũng như giảm tác động vào thành động mạch, do đógiảm tỷ lệ mắc bệnh ĐMV cũng như các biến chứng của nó [31].

- Rối loạn lipid máu

Rối loạn lipid máu (RLLM) là một YTNC chính của bệnh tim mạch doVXĐM Tăng LDL-C, giảm HDL-C, tăng Triglycerid là những YTNC độc lậpcủa bệnh ĐMV Mức độ LDL-C càng cao thì nguy cơ bệnh ĐMV càng lớn.Vai trò của RLLM và bệnh lý VXĐM đã được chứng minh qua nhiều nghiêncứu dịch tễ học quan sát, thực nghiệm RLLM là một trong những yếu tố khởiđầu cho quá trình hình thành và phát triển VXĐM và bệnh ĐMV TheoNguyễn Hồng Huệ nguy cơ trong 10 năm tới của bệnh ĐMV đối với bệnhnhân RLLM là 7,08 ± 6,4 % [9]

- Hút thuốc lá [5]

Thuốc lá tác động trực tiếp tới các tế bào nội mạc, làm mất khả năngchế tiết NO ( nitric oxide là một yếu tố giãn mạch và đóng vai trò quan trọngtrong chức năng của tế bào nội mạc), do vậy làm gia tăng hoạt động của cácyếu tố co mạch Đồng thời thuốc lá cũng làm giảm khả năng tổng hợpprostacyclin gây giãn mạch và yếu tố Willebrand gây nên tăng khả năng kếtdính tiểu cầu Ngoài ra thuốc lá còn kích thích tăng tổng hợp các cytokin tiềnviêm, tăng khả năng kết dính của bạch cầu đơn nhân, tăng quá trình oxy hóaLDL-C tạo thành nhiều LDL-C oxy hóa, hậu quả là thúc đẩy mạnh mẽ quátrình VXĐM Đồng thời nicotin còn kích thích hoạt tính giao cảm gây tăngnhịp tim, THA động mạch, thay đổi dòng chảy và tăng co thắt ĐMV nhất

là khi bị vữa xơ Theo Nguyễn Hồng Huệ nguy cơ 10 năm tới của bệnh nhânĐMV với hút thuốc lá là 11,89 ± 7,34% [9]

- Béo phì

Béo phì là trạng thái thừa mỡ của cơ thể, sự tăng quá mức trọng lượng cơthề và được xác định tương quan với chiều cao theo chỉ số khối cơ thể (Body

Mass Index: BMI), do tăng quá mức tỷ lệ khối lượng mỡ toàn thân hoặc tậptrung vào một vùng nào đó trong cơ thể.

Béo phì là một YTNC thường gặp nhất ở các quốc gia phát triển, có xuhướng gia tăng ở các nước đang phát triển Nhiều băng chứng cho thấy béo phì là YTNC độc lập với bệnh mạch vành

Nhiều nghiên cứu ở cả Châu Âu, Châu Á đều cho thấy khi BMI tăng cao

từ 25-29,9 kg/m2 thì các bệnh như ĐTĐ, THA và tăng lipid máu xuất hiện,còn khi BMI ≥ 30 kg/m2 thì bệnh mạch vành tăng rõ rệt [5], [20]

- Đái tháo đường và kháng insulin

Ngày nay, ĐTĐ được xem như là YTNC quan trọng của bệnh ĐMV.ĐTĐ gây biến chứng mạch máu lớn là VXĐM, là yếu tố gây bệnh ĐMV.Nhiều công trình nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy ĐTĐ sẽ làm tăngnguy cơ bệnh ĐMV, nguy cơ tử vong ở người ĐTĐ do bệnh lý tim mạchvành so với người không bị ĐTĐ cao gấp 3-4 lần Những năm gần đây, trong

cơ chế bệnh sinh vữa xơ, các YTNC truyền thống như LDL-c, hút thuốc

lá, ĐTĐ là nguyên nhân gây tổn thương lớp nội mạc động mạch, kích hoạtgiải phóng các cytokin tiền viêm, và hình thành phản ứng viêm phá hủy lớpnội mô hình thành VXĐM

1.2 Rối loạn lipid máu và cơ chế gây xơ vữa động mạch

1.2.1 Các dạng vận chuyển lipid trong máu (Lipoprotein)

Ở trong máu, các lipid không tan được trong nước vì vậy phải kết hợp với protein nhờ liên kết Vander-Walls để tạo thành lipoprotein vận chuyển đếncác mô Lipoprotein là những phân tử hình cầu bao gồm phần lõi không phâncực là triglyceride và cholesterol este hóa, phần vỏ bao quanh là phospholipid,cholesterol và apolipoprotein [7] Phần vỏ đảm bảo tính tan của lipoprotein trong huyết tương, vận chuyển các lipid không tan Mỗi loại phân tử

lipoprotein chứa một hoặc nhiều apolipoprotein Các apo tạo sự ổn định cấu trúc cho lipoprotein, tạo cầu nối cho các thụ thể tế bào, các thụ thể này quyết định chuyển

hóa của một phần tử lipoprotein hoặc chúng hoạt động như các đồng yếu tốcủa các enzyme trong quá trình chuyển hóa lipoprotein liên quan đếnapolipoprotein [8].

Dựa vào cấu trúc acid amin, phân tử lượng và các chức năng, cácapolipoprotein được chia thành nhiều nhóm và được đặt tên theo chữ cáiLatinh A, B, C, D, E… Trong mỗi nhóm lại được xếp thành các dưới nhómnếu có sự thay đổi cấu trúc bậc 1, ví dụ nhóm A gồm AI, AII, nhóm B gồmB48, B100, nhóm C gồm C1,C2,C4 và nhóm E gồm E1, E2, E4 Apoprotein

có nhiều chức năng quan trọng Chức năng cấu trúc như apo B đối với VLDL

và LDL, chức năng nhận biết như các apo B, E với các cảm thụ đặc hiệu cótrong các tế bào, chức năng hoạt hóa học ức chế hoạt động của một số men.Apoprotein AI có nhiều trong HDL, là đồng yéu tố cần thiết để hoạt hóa menlexitin-cholesterol- axyl-transferaza (LCAT) để este-hóa cholesterol, cónhiệm vụ thu nhận cholesterol từ màng các tế bào Apoprotein AII thamgia cấu trúc HDL Apoprotein B100 chiếm 90% các apo của LDL, tham giavào cấu trúc VLDL và LDL và cần thiết cho gan tổng hợp LDL Brown vàGoldsterin (giải thưởng Nobel, 1985), đã phát hiện ra các cảm thụ đặc hiệucho các apoprotein B và E ở màng tế bào, các cảm thụ này đã giúp cho LDLmang các apoprotein đó vào được trong tế bào [37] Apoprotein AI có nhiệm

vụ hoạt hóa LCAT, apoprotein CII hoạt hóa men LDL để thủy phântriglyxerit của chylomicrol và VLDL Apoprotein CIII lại ức chế men LPL

đó Apoprotein E có dưới 3 đồng hình: E2, E3, E4 dẫn đến 6 phenotip, sựthu hút của cảm thụ đặc hiệu cho apoprotein E khác nhau đối với mỗi loại,với dạng E2 là chậm nhất, do đó sự thoái dáng các IDL của VLDL sẽ rấtchậm nếu phenotip là E2-E2 và sẽ làm tăng IDL máu [38]

Có 5 lipoproteine

Hình 1.2 Cấu trúc lipoprotein [7]

- Chylomicron: tế bào niêm mạc ruột tạo từ lipides thức ăn, mang nhiều

triglycerides ngoại lại đổ vào mạch dưỡng chấp

- VLDL (very low density lipoprotein) do gan, một phần nhỏ do ruột tổng hợp, mang nhiều triglycerid nội sinh

- IDL (intermediary density lipoprotein) là các chất do còn lại sau chuyển hoá VLDL

- LDL (low density lipoprotein) do chuyển hoá từ VLDL và IDL, mang nhiều cholesterol và apo B100 Nhiệm vụ vận chuyển cholesterol đến các tổ chức

- HDL (high density lipoprotein) mang apo AI, vận chuyển cholesterol dư thừa

từ các tổ chức về gan

Hình 1.3.Các loại lipoprotein [61]

Có 3 type LDL I, LDL II, LDL III:

- LDL III kích thước nhỏ, đặc dễ chui vào lớp dưới nội mạc được đại thực bào,

tế bào cơ trơn thu nhận trở thành tế bào bọt

Berg (1963) phát hiện thêm lipoprotein (a) do gan tổng hợp, mang nhiềucholesterol, apo A và B100 LDL vào được tế bào nhờ có các cảm thụ với apoB100 có ở màng tế bào gan Khi LDL vào trong các endosom của tế bào, cáccảm thụ tách ra trở lại màng tế bào, phần còn lại đi vào lysosom và apo B100chuyển hoá thành acid amin Liên kết este lúc này bị tách ra, hình thànhcholesterol tự do dùng cho nhu cầu tế bào nhất là cấu trúc màng và sản xuấthormon sinh dục, thượng thận, acid mật Khi có dư thừa thừa cholesterol tự dotrong tế bào thì men HMG - CoA reductase bị ức chế dẫn đến cản trở sinhtổng hợp chotesterol, men ACAT (Acyl-Coenzym-A-Cholesterintransferase)được hoạt hóa sẽ chuyển cholesterol tự do thành cholesterol este dự trữkhông độc và cảm thụ mới cho apo B 100 bị ngừng tổng hợp do ức chế việcsao chép gen thành ARN thông tin

1.2.2 Phân loại các rối loạn lipid máu

a) Phân loại theo Fredrickson [32]:

Từ 1965 Fredrickson đã phân chứng rối loạn lipid máu vào 5 type sau này do type II được tách ra thành IIa, IIb, bảng phân loại mới trở thành bảngphân loại quốc tế:

Theo Turpin, 99% các trường hợp rối loạn lipoprotein máu xảy ra với 3typ: IIa, IIb và IV; 99% các trường hợp bị vữa xơ động mạch nằm trong cáctyp IIa, IIb, III và IV.

Bảng 1.2: Phân loại các rối loạn lipid máu [20]

b) Theo phân loại của Gennes:

Trên lâm sàng de Gennes đề nghị một bảng phân loại đơn giản hơn dựatrên các thông số chính là cholesterol và triglycerid

- Tăng cholesterol máu đơn thuần

- Tăng triglycerid máu đơn thuần

- Tăng lipid máu hỗn hợp (cả cholesterol và triglycerid)

Hiện nay ở nhiều labo sinh hóa bệnh viện nước ta, với các thiết bị hiệnđại xét nghiệm cholesterol (CT), triglycerid(TG), HDL-C đã trở thành thườngquy, từ đó tính ra LDL-C theo công thức của Friedwald:

LDL-C (mmol/l) = CT- (HDL-C) – (TG/2,2)

hoặc LDL-C (mg/dl) = CT-(HDL-C) – (TG/5)

(với điều kiện TG< 4,6mmol/l hoặc < 400mg/dl), một số nơi còn địnhlượng được apoprotein A1 và B nên ngoài cách phân loại chính theo DeGennes các thầy thuốc còn biết được thay đổi của HDL, LDL và cácapoprotein nữa

Trên thực tế lâm sàng, rối loạn lipid máu được xác định khi có tăngcholesterol toàn phần, tăng TG, tăng LDL-C, giảm HDL-C, giảm apoproteinA1, tăng apoprotein B

1.2.3 Vữa xơ động mạch

Thuật ngữ vữa xơ động mạch (atherosclerosis) có nguồn gốc từ tiếng

Hy Lạp, với tử “athero’’ có nghĩa là cháo hồ (gruel), tương ứng với vùng lõihoại

tử ở phần nên của mảng vữa xơ, và từ “sclerosis’’ nghĩa là cứng, chai, để chỉ cho phần vỏ xơ phía bờ trong lòng của mảng vữa [20].

Vữa xơ động mạch là một bệnh toàn thân Có hai loại tổn thương cơbản đặc trưng, đó là mảng vữa xơ rất giàu Cholesterol và tổ chức xơ.Những tổn thương này xảy ra ở nội mạc và một phần trung mạc làm hẹp lòngđộng mạch, cản trở dòng máu đến nuôi dưỡng Mảng vữa xơ xuất hiện từ khicòn trẻ, phát triển từ từ và chỉ được nhận thấy rõ khi động mạch bị hẹpnhiều hoặc bị tắc nghẽn

Tổn thương đầu tiên của vữa xơ động mạch (VXĐM) là vạch lipid Đó

là những vạch màu vàng nhạt, hơi gồ trên bề mặt nội mạc, tích tụ lipid, chủyếu là cholesterol este trong các tế bào bọt và dọc các sợi collagen, sợi đànhồi Mảng vữa xơ động mạch màu vàng xẫm, dày lên trên nội mạc và mộtphần trung mạc Về vi thể, trong mảng VXĐM người ta thấy lớp nội mạcbong ra từng đoạn, nhiều tế bào bọt riêng lẻ hay tập trung, có chỗ đã hoại tửlàm lipid trong tế bào đổ ra ngoài, ngoài ra còn có các phức hợp glucid, mỡ

và dẫn chất, tổ chức liên kết phát triển tại chỗ, mạch máu tân tạo hình thành.Mảng vữa xơ có thể bị loét, hoại tử, chảy máu [23], [24]

Sinh lý bệnh học của vữa xơ động mạch [20], [24]

Về cơ chế sinh bệnh, theo thuyết đáp ứng với chấn thương, người ta chorăng, trước hết tế bào nội mạc thành động mạch bị sang thương gây hư hỏng

tế bào, tế bào mất chức năng bảo vệ mạch, trong đó có có vai trò của tănghuyết áp, hút thuốc lá, hoá chất, rối loạn lipid máu, nhiễm khuẩn và virus,miễn dịch Khi nội mạc bị bộc lộ, tiểu cầu sẽ tập trung vào đó và kết dính lại,giải phóng ra yếu tố tăng trưởng (PDGF) Monocyt - đại thực bào và các tếbào nội mạc cũng tiết ra yếu tố tăng trưởng (MDGF, EDGF) Tế bào cơ trơn

bị kích thích sẽ di chuyển từ lớp trung mạc ra lớp nội mạc và tăng sinh ở đó.Các mảng vữa xơ có thể hình thành trên nội mạc động mạch lớn khi có tăngLDL máu do LDL chuyển hoá không hết, dễ bị oxy hoá, các LDL nhỏ, đặc,chui vào lớp dưới nội mạc Tại đây các tế bào monocyte được hoá hướngđộng trở thành các đại thực bào Đại thực bào, tế bào nội mạc, tế bào cơ trơn,tiểu cầu và cả lymphocyt T

cũng tham gia vào oxy hoá LDL Đại thực bào thu nhận LDL oxy hoá trởthành các tế bào bọt và vì không có khả năng tự điều chỉnh cholesterol, khiquá tải thì đổ cholesterol ra ngoài tế bào tạo nên các vạch lipid Ngoài raLDL còn gây độc cho tế bào nội mạc, làm cho tế bào nội mạc bị tổn thương

và không có khả năng hồi phục, cảm thụ hoạt động màng tế bào bị rối loạn.Tăng LDL còn làm các mảng vữa xơ dễ mất tính ổn định: lớp vữa dày thêm,nội mạc và lớp xơ bị tổn thương, bề mặt mỏng đi, suy yếu, không chắc, dễ bịnứt loét, tạo điều kiện cho tiểu cầu kết tập, hình thành huyết khối làm hẹplòng mạch

Hình 1.4 Xơ vữa động mạch [7]

1.3 Tổng quan về Apolipoprotein B [7], [8], [36]

Apoprotein B là loại apolipoprotein chiếm số lượng chủ đạo, không thểthay thế được của các lipoprotein giàu cholesterol và triglyceride (chylomicron,VLDL,IDL,LDL) Apo B cần thiết cho sự hình thành và bài tiết các lipoproteinnày, điều chỉnh sự vận chuyển lipid từ gan và ruột đến các mô ngoại vi Gen mãhóa cho apo B nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể 2, chứa 29 exon

1.3.1 Cấu trúc

Apolipoprotein B là một glycoprotein amphipathic lớn Cấu trúc củaapo B bao gồm cấu trúc N-terminal hình cầu, 2 vùng amphipathic βsheets và

2 vùng amphipathic xoắn ốc Amphipathic xoắn ốc là cấu trúc phổ biến trongphần lớn apolipoprotein, giúp cho chúng gắn và hòa tan lipid trong dòng tuầnhoàn Apo B có 2 dạng là apo B100 và apo B48

Cấu trúc N-terminal có tầm quan trọng sống còn cho sự hình thànhVLDL bởi vì nó phản ứng với protein chuyển triglyceride vi thể Protein nàyxúc tác chuyển lipid đến apo B trong suốt quá trình hình thành lipoprotein.Phần amphipathic βsheets chứa đựng βsheets với chiều rộng xấp xỉ 30A, hìnhthành cấu trúc mang lipid Điều này giải thích lý do tại sao apo B khác cácapo khác Giữa 2 vùng amphipathic βsheets có vùng amphipathic xoắn ốc loạiđược nhìn thấy trong các apo khác

1.3.1.1 Apo B100 [36]

Nghiên cứu về cấu trúc apo B sử dụng các thành tựu về protein đã bịcản trở bởi tính không tan trong nước, kích thước lớn với sự nhạy cảm vớiphương pháp phân hủy protein băng enzyme oxy hóa hoặc sản phẩm lipid bịoxy hóa Vì vậy, phải đến năm 1984 mới phát hiện được một phần nhỏ cấutrúc apo B Đến năm 1985 khi một vài nhóm nghiên cứu độc lập tìm đượcapo B mRNA của chuột và mở ra hướng tìm trình tự acidamin của apo B100.Protter đã giải trình tự phần N-terminal tương ứng vùng B26 của apo B100,trong khi Carlsson gần đây đã hoàn chỉnh 74% còn lại Apo B mRNA gồm

13689 base từ đầu đến cuối mã di truyền giải mã cho protein thuần thục gồm

4536 acidamin kèm theo 27 acidamin đầu tiên

Apolipoprotein B được tổng hợp bởi gan, TPTL = 550 kDa Phân tửapo B100 được hình thành trong vòng 10-14 phút, bài tiết sau xấp xỉ 30phút, 1/3 do chuyển qua lưới nội sinh chất, 2/3 ở thể golgi Sử dụng kháng thểđơn dòng chống lại các epitop của apo B có ích trong việc quyết định cấu trúcchung vùng gắn LDL receptor Vùng gắn của apo B đến receptor LDL baogồm aminoacid năm giữa aminoacid 2835 và 4189 xuất hiện trong bề mặt cónước của phân tử Hai mảnh của apo B100 là apo B26 và apo B74 được tách

ra bởi sự phân tách

- Apo B48 là một dạng rút ngắn lại từ apo B 100 chiếm 48 % trọnglượng phân tử của apo B100 Apo B48 chỉ có 2152 acidamin chỉ bằng mộtnửa chiều dài phân tử apo B (265 kDa) Apo B48 tổng hợp chính bởi ruộtnon tạo phức với triglyceride và cholesterol tự do hấp thụ từ ruột Apo B48được tìm thấy đầu tiên ở chylomicrons và chylomicron tàn dư Apo B48 cócấu trúc như là một nửa có đầu N tận của Apo B100 và là apo củachylomicron Apo B48 và apo B100 chia sẻ chuỗi N-terminal phổ biếnnhưng apo B48 thiếu vùng gắn receptor LDL C-terminal của apo B100, bởivậy apo B48 không được nhận diện bởi LDLreceptor Sau khi phần lớn lipidcủa chilomicron đã được hấp thu, apo B48 đã quay trở về gan như một phầncủa chylomicron tàn dư, nơi nó được ẩm bào và thoái hóa.

Apo B cần thiết cho đơn vị nội bào của VLDL (ở gan) và chylomicron

Sự kết nối các lipoprotein này xảy ra trong con đường bài tiết của tế bào Protein kích

thích bài tiết như apo B tổng hợp trên ribosomes gắn với bề mặt lưới nội sinhchất Trong suốt quá trình hình thành polypeptide mới được hình thành dichuyển qua kênh, từ vị trí tổng hợp ở ribosom qua màng đến khoang bêntrong Với cách này chuỗi đầu tiên của protein kích thích bài tiết có thể chạmtới khoang bên trong của lưới nội sinh chất không có sự tiếp xúc với cytosol.

1.4 Apo B và sự phát triển của xơ vữa động mạch

Sự phát triển của quá trình xơ vữa động mạch là hậu quả của sự tácđộng lẫn nhau của quá trình chuyển hoá phức tạp trong tế bào Cốt lõi của vấn

đề này là sự rối loạn chuyển hóa lipoprotein Nhiều quan sát gần đây đã gợilại khái niệm đã cũ rằng apolipoprotein apo B và apo A1 có thể dự đoán tốthơn nguy cơ bệnh động mạch vành Để giải thích tại sao apolipoprotein có thể

dự đoán nguy cơ bệnh tim mạch cần phải xem xét chuyển hóa lipoprotein.Apolipoprotein B100 (apoB) là thành phần protein chính của VLDL, IDL vàLDL, mỗi phần gồm một phân tử apo B Vì vậy, mức apo B phản ánh tổng sốthành phần lipoprotein sinh xơ vữa Ở người, VLDL mang phân tử triglyceridetổng hợp nội sinh từ gan đến huyết tương nơi chúng phân giải thành IDL bởihoạt động lipoprotein lipase

IDL bị phân hủy bởi lipase ở gan, chuyển thành LDL Apo B cần thiết cho sựhấp thu và giáng hóa phân tử LDL ở gan và mô ngoại vi qua sự phản ứng đặcbiệt với LDL receptor Bởi vậy nó đóng vai trò quan trọng trong sự tương táccủa LDL với mô động mạch LDL receptor lấy đi beta-lipoproteins khỏi huyếttương băng cách nhận dạng và gắn lên bề mặt một đoạn apo B100 [22].

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra răng apo B có thể dự đoán nguy cơ bệnhđộng mạch vành tốt hơn LDL Hơn nữa, nó chỉ ra răng apo B tăng mặc dùnồng độ LDL bình thường hoặc thấp Quá trình tổn thương xơ vữa mạch làkhông thể nghi ngờ khởi nguồn từ apo B bị giữ lại trong thành mạch Phân tửapo B giảm và cholesterol được giữ lại bởi đại thực bào Quá trình này tạo ramột dòng thác quá trình viêm và thậm chí hình thành nên phức hợp tổnthương xơ vữa, cuối cùng biểu hiện trên lâm sàng Bởi vậy đo apo B khôngchỉ đơn thuần là đo yếu tố nguy cơ giống như LDL-C hoặc non – HDL-C mà

nó còn là nguyên nhân quá trình xơ vữa mạch

Sự bài tiết VLDL1 có liên quan lớn đến đề kháng insulin và gián tiếpảnh hưởng sự ứ đọng mỡ của bệnh này Ảnh hưởng ứ đọng mỡ của VLDL là

do ảnh hưởng của nó trên mẩu LDL và trên mức HDL Bởi vậy, tăng bài tiếtcủa VLDL và ảnh hưởng kết hợp của cholesterol ester chuyển thành protein(CETP) và lipase ở gan tăng sự hình thành LDL nhỏ đông đặc (sdLDL) vàgiảm HDL [26], [52]

VLDL có độ thanh thải từ huyết tương thấp hơn phân tử LDL lớn Tuynhiên nó cũng được cho rằng để gắn chặt hơn mảnh phân giải protein củathành động mạch, bởi vậy VLDL1 đã thúc đẩy sự hình thành mảng vữa xơ.Vai trò của apo B trong quá trình này là gì?

Ba giả thuyết được đưa ra để giải thích những sự kiện khởi đầu cho quátrình xơ vữa động mạch Thuyết đáp ứng với chấn thương nhấn mạnh vai tròlipoprotein chứa apo B và cho rằng sự kiện khởi đầu cho quá trình xơ vữamạch là tổn thương lớp nội mô và cơ trơn Giả thuyết oxy hóa nhấn mạnh sựthay đổi

Xơ vữa đông mạch Chống xơ vữa đông mạch

Nguy cơ tim mạch

oxy hóa của LDL trong phản ứng lắng đọng mỡ tiếp theo như sự lấy thêm đạithực bào và các tế bào viêm khác vào vùng tổn thương Năm 1995, William vàTabas hình thành thuyết đáp ứng để duy trì Giả thuyết này đã chỉ ra rằnglipoprotein có thể phản ứng với thành động mạch và quá trình đầu tiên của quátrình xơ vữa là sự duy trì và tích lũy LDL và các lipoprotein gây xơ vữa kháctrên thành động mạch.Những lipoprotein duy trì này có thể trực tiếp hoặc giántiếp gây ra các đặc điểm bệnh lý đã biết của tổn thương sớm bao gồm oxy hóalipoprotein, di chuyển monocyte vào thành động mạch, hình thành tế bào bọtcủa đại thực bào, sản xuất cytokine và sự phát triển của tế bào cơ trơn [26],[51]

Hình 1.6 Cơ chế gây xơ vữa động mạch của apo B [7].

1.5 Các nghiên cứu về apo B ở bệnh nhân mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ

1.5.1 Nghiên cứu nước ngoài

Theo nghiên cứu của Navid Reza Mashayekhi và cộng sự năm 2013 trên

271 bệnh nhân nghi ngờ Sau khi chụp động mạch vành, 160 bệnh nhân chẩnđoán bệnh động mạch vành, 111 bệnh nhân không có bệnh động mạch vành,nồng độ apo B ở bệnh nhân có bệnh động mạch vành là 110,019 mg/dL so vớinhóm chứng là 109.695 mg/dL với p= 0.023 Diện tích dưới đường cong 58.5với giá trị cut off 89.5 mg/dL với độ nhậy 59,3, độ đặc hiệu 59,4 [41]

Nghiên cứu của Rasouli và cộng sự trên 264 bệnh nhân bệnh động

mạch vành và nhóm chứng, kết quả apo B 136 ± 0,31 mg/dL so với 119 ± 0,24 mg/dLvới p< 0,0001 [42].

Nghiên cứu của Khadem-Ansari MH và cộng sự trên 106 bệnh nhânbệnh động mạch vành và 100 bệnh nhân nhóm chứng Kết quả nồng độ apo

B ở nhóm bệnh và nhóm chứng là 130.6 ± 14.9 mg/dL và 92.1 ± 7.2mg/dLvới p< 0.05 Mức cao nhất tìm thấy ở bệnh nhân với 3 động mạch bị tổnthương là 143.4 ± 8.7 mg/dL Nồng độ trong huyết thanh với hai động mạch,một động mạch và hẹp tối thiểu lần lượt là 132.0 ± 6.2mg/dL,120 ± 6.2mg/dL và 104.2 ± 6.8 mg/dL [36]

Nghiên cứu của Li-Feng HONG và cộng sự năm 2015 đánh giá tổnthương ĐMV dựa trên thang điểm Giensini nồng độ apo B ở bệnh nhân tổnthương ĐMV nặng (thang điểm Giensini>28) 110 ± 30 mg/dL so với bệnhnhân tổn thương nhẹ và trung bình (thang điểm Giensini<28) là 100 ± 3mg/dL với p< 0,05 [38] Nghiên cứu của Mohmed Ashmaig và cộng sự năm

2011 trên 140 bệnh nhânĐMV và 80 bệnh nhân nhóm chứng cho thấy nồng độ apo B ở nhóm bệnh là 105.33

± 29,22 mg/dL so với nhóm chứng là 94,56 ± 24,35mg/dL với p < 0,003[40]

1.5.2 Ngiên cứu ở trong nước

Nghiên cứu của bác sỹ Nguyễn Thị Bình Minh (2015) nghiên cứu biếnđổi nồng độ APO B huyết thanh ở bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành mạn.Nghiên cứu tiến hành trên 102 bệnh nhân được chia thành 2 nhóm bệnh (69bệnh nhân), nhóm không có bệnh ( 33 bệnh nhân) cho thấy nồng độ Apo B

mg/dL cao hơn nhóm chứng 78,6 ± 10,8 mg/dL với p< 0,05 Diện tích dưới đườngcong ROC là 0.773 với p< 0.001 với độ nhậy là 77,8 %, độ đặc hiệu 66,7 % [8]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 70 bệnh nhân được điều trị nội trú tạo khoa nội Tim mạch Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên

2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là bệnh tim thiếu máu cục bộ Theo hội Tim mạch Việt Nam gồm những tiêu chuẩn sau:

+ Bệnh nhân vào viện với CĐTN điển hình hoặc không điển hình theoAHA/ACC

+ Những bệnh nhân có YTNC: THA, RLLM, hút thuốc lá, thừa cân, đáitháo đường, tuổi cao

+ Điện tim có hình ảnh thiếu máu cơ tim hoặc nghi ngờ thiếu máu cơ tim,siêu âm tim có rối loạn vận động thành tim

+ Kết quả chụp ĐMV có hẹp lòng ĐMV

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ

+ Dị tật bẩm sinh ĐMV (lỗ rò ĐMV, ĐMV trái bắt nguồn từ ĐMV phải).+ Do thuyên tắc ĐMV (cục máu đông, khí, mảng sùi )

lupus ban đỏ hệ thống)

+ Bệnh van tim

+ Tổn thương ĐMV do xạ trị

+ Chấn thương hoặc tai biến mạch máu não dưới 3 tháng

+ Các bệnh kèm theo như viêm khớp, nhiễm trùng cấp tính, hoặc kín đáo.+ Bệnh nhân sốt hoặc nghi ngờ mắc các bệnh ngoại khoa kết hợp

+ Bệnh nhân đang dùng thuốc giảm mỡ máu trước đó 3 tháng (statin, fibrate và niconitic acids)

+ Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại khoa tim mạch Bệnh viện Trung ƯơngThái Nguyên

2.3 Thời gian nghiên cứu

Chúng tôi tiến hành thu thập bệnh án nghiên cứu của những bệnh nhânbệnh tim thiếu máu cục bộ thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn, đang điều trị tạikhoa nội Tim mạch Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên trong thời gian từtháng 3 năm 2017 đến tháng 7 năm 2018

2.4 Phương pháp nghiên cứu

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang, so sánh với nhóm chứng

2.4.2 Cỡ mẫu: n = 70

- Kỹ thuật chọn mẫu thuận tiện

2.4.3 Nội dung nghiên cứu

- Chúng tôi tiến hành thu thập số liệu về tiền sử bệnh tật, thăm khám lâmsàng theo bệnh án nghiên cứu

- Bệnh nhân được làm các xét nghiệm:

+ Hóa sinh cơ bản: glucose máu, acid uric, ure, creatinin, SGOT, SGPT+ Các xét nghiệm lipid máu (cholesterol, triglycerid, LDL-C, HDL-C)+ Xét nghiệm apo B

- Thăm dò chức năng: Điện tim, siêu âm tim

- Chụp ĐMV

2.4.4 Phương pháp xét nghiệm

pháp miễn dịch đo độ đục trên máy AU 480 của Beckman Coulter

R1 và dung dịch kháng huyết thanh R2 Apo B trong mẫu thử phản ứng

đặc hiệu với kháng thể kháng apo B người tạo thành phức hợp khônghòa tan Nồng độ apo B được xác định bằng phương pháp đo độ đục ởbước sóng 340nm, so với chuẩn tính được kết quả.

Nam: 60-140 mg/dL

Nữ: 55- 130 mg/dL

Trong các PXN phương pháp đo chủ yếu là miễn dịch đo độ đục.Phương pháp này đo cả apo B100 và apo B48 nhưng ở các mẫu fasting hơn96% apo B trong huyết tương là apo B100 và gần như nó có liên quan đếnLDL Bởi vậy, đo nồng độ apo B huyết tương là cần thiết trong ước tính nồng

độ LDL-apo B hoặc số phân tử LDL Trong nhiều nghiên cứu đã chỉ ra apo Bcao hơn hoặc ít nhất tương ứng LDL trong đánh giá bệnh nhân nguy cơ độngmạch vành Nhiều nghiên cứu cho răng phép đo trực tiếp của các hạt xơ vữa(nồng độ apo B) có nhiều ý nghĩa hơn so với việc đo nồng độ cholesteroltrong các hạt (nồng độ non HDL-C)

độ hẹp bằng phần mềm QCA (Quantitative Coronary Angiography)

- Đánh giá kết quả chụp động mạch vành: Theo hướng dẫn của

ACC/AHA năm1988 [56], [57]