LUẬN văn THẠC sĩ y học FULL (nội KHOA) nghiên cứu nồng độ kháng thể anti CCP huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại thái nguyên

Các nghiên cứu chothấy xét nghiệm tìm kháng thể anti CCP được Shellerkens và cộng sự tìm ra1998 với độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạngthấp.. Hiện nay trên thế

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu

và kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố dưới bất

kỳ hình thức nào

Thái Nguyên, ngày 24 tháng 10 năm 2014

Tác giải

LỜI CẢM ƠN

Với lòng biết ơn chân thành em xin gửi lời cảm ơn tới:

- Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Nộitrường Đại học Y Dược Thái Nguyên

- Đảng ủy, Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, khoa Cơ Xương Khớp,khoa Nội - Khám bệnh, khoa Chẩn đoán hình ảnh, khoa Sinh hóa, khoa Visinh bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, Bệnh viện trường Đạihọc Y Thái Nguyên, Bệnh viện A Thái Nguyên

Với lòng biết ơn chân thành em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới:

- Tiến sĩ Lưu Thị Bình - Giảng viên bộ môn Nội trường Đại học Y Dược TháiNguyên đã trực tiếp hướng dẫn tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quátrình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp

- Tập thể cán bộ nhân viên khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Đa khoaTrung ương Thái Nguyên, Khoa Nội - Khám bệnh Bệnh viện trường Đại học

Y Thái Nguyên, Khoa Nội tổng hợp - Bệnh viện A Thái Nguyên đã luôn giúp

đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tàinghiên cứu

Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới: Gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã hếtlòng giúp đỡ động viên tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoànthành luận văn này

Xin chân thành cảm ơn!

Thái Nguyên, ngày 24 tháng 10 năm 2014

Tác giả

MỤC LỤC L

ỜI CAM ĐOAN i

L Ờ I C ẢM ƠN ii

DANH M Ụ C CH Ữ VI Ế T T Ắ T iiii

DANH M Ụ C B Ả NG v

DANH M Ụ C SƠ ĐỒ BI ỂU ĐỒ vi

ĐẶ T V ẤN ĐỀ 1

C hương 1 : T Ổ NG QUAN 3

1.1 Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp 3

1.2.Xét nghi ệ m kháng th ể anti CCP 14

1.3 Tình hình nghiên cứu kháng thể anti CCP trong bệnh viêm khớp dạng thấp

17 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.2.Địa điể m và th ờ i gian nghiên c ứ u 26

2.3 Phương pháp nghiên cứu 26

2.4.X ử lí k ế t qu ả nghiên c ứ u 36

2.5.V ấn đề đạo đứ c trong nghiên c ứ u 36

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 37

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 39 3.3 Xác đị nh m ố i liên quan gi ữ a kháng th ể anti CCP huy ế t thanh v ớ i m ộ t s ố

tri ệ u ch ứ ng lâm sàng và c ậ n lâm sàng 44

C hương 4 : BÀN LU Ậ N 49

4.1 Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu 49

4.2.Đặc điể m lâm sàng và c ậ n lâm sàng c ủ a b ệ nh viêm kh ớ p d ạ ng th ấ p 50

4.3.M ố i liên quan c ủ a kháng th ể anti CCP v ớ i m ộ t s ố đặc điể m lâm sàng và

c ậ n lâm sàng 58

K Ế T LU Ậ N 65

KHUY Ế N NGH Ị 67

TÀI LIỆU THAM KHẢO 68 DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN

PHỤ LỤC

3

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACR Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ

(American collegue of rheumatology)Anti-CCP Kháng thể Peptid hóa dạng vòng

(Anti- cyclic citrullinated peptide)CRP Protein phản ứng C

(C reactive protein)CKBS Cứng khớp buổi sáng

DAS Thang điểm Hoạt động của bệnh

(Disease activity score)ELISA Kỹ thuật miễn dịch hấp phụ enzym

(Enzyme linked immunosorbent assay)EULAR Hội thấp khớp học Châu Âu

(European Leaugue Against Rhummatism)

(Rheumatoid factor)VAS Thang điểm đánh giá mức độ đau

(Visual analogue scale)VKDT Viêm khớp dạng thấp

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Phân bố tuổi của các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 37

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 38

Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo địa dư 38

Bảng 3.4 Đặc điểm giai đoạn bệnh trên lâm sàng 39

Bảng 3.5 Một số triệu chứng lâm sàng khác 40

Bảng 3.6 Đánh giá mức độ đau (theo VAS) và tiến triển của bệnh (theo chỉ số Ritchie) 41

Bảng 3.7 Giai đoạn tổn thương khớp trên X-quang theo Stein Brocker ư 42

Bảng 3.8 Kết quả một số xét nghiệm máu 42

Bảng 3.9 Kết quả xét nghiệm miễn dịch trong huyết thanh (yếu tố dạng thấp RF và kháng thể anti CCP ) 43

Bảng 3.10 Nồng độ của kháng thể anti CCP (+) trong huyết thanh 43

Bảng 3.11 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giới tính.44 Bảng 3.12 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giai đoạn bệnh trên lâm sàng 44

Bảng 3.13 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với mức độ đau khớp trên lâm sàng (theo VAS) 45

Bảng 3.14 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với thời gian cứng khớp buổi sáng 45

Bảng 3.15 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với số lượng khớp viêm 46

Bảng 3.16 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với tốc độ máu lắng giờ đầu 46

Bảng 3.17 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giai đoạn tổn thương trên Xquang 47

Bảng 3.18 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP với tiêu chuẩn chẩn đoán ACR và EULAR 47

Bảng 3.19 Kết quả xét nghiệm Anti CCP kết hợp với RF huyết thanh 48

Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp 7

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới 37

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp chẩn đoán theo tiêu chuẩn EULAR 2010 và ACR 1987 38

Bảng 3.4 Đặc điểm giai đoạn bệnh trên lâm sàng 39

Biểu đồ 3.4 Đặc điểm vị trí khớp khởi phát viêm đầu tiên 40

Biểu đồ 3.5 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh của các 41

bệnh nhân theo chỉ số DAS 28 41

Biểu đồ 3.6 So sánh độ nhạy của xét nghiệm anti CCP và RF huyết thanh theo các giai đoạn bệnh 45

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh viêm khớp mạn tính thườnggặp nhất trong nhóm bệnh khớp viêm Bệnh được xếp vào nhóm bệnh tựmiễn Cho đến nay vẫn chưa rõ nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh Trên thếgiới tỉ lệ VKDT vào khoảng 1% dân số [51] Bệnh thường gặp ở nữ giới tuổitrung niên Tổn thương cơ bản của bệnh là tình trạng viêm màng hoạt dịchcủa nhiều khớp dẫn đến tổn thương sụn khớp và xương dưới sụn không hồiphục Sự phá hủy sụn khớp và xương dưới sụn dẫn đến hậu quả dính, biếndạng khớp và dẫn đến tàn phế cho người bệnh Việc chẩn đoán và điều trịbệnh VKDT trong giai đoạn sớm là rất có giá trị để ngăn chặn sự phá hủykhớp, nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân Chẩn đoán bệnh VKDTnếu chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng và chụp Xquang thường chỉ được pháthiện được bệnh ở giai đoạn muộn Để chẩn đoán sớm nhiều trường hợp phảidựa vào xét nghiệm miễn dịch [4], [34]

Hiện nay chẩn đoán VKDT thường được chẩn đoán theo tiêu chuẩncủa hội thấp khớp Hoa Kì năm 1987 (ACR) và Hội thấp khớp châu Âu

2010 (EULAR) bao gồm các tiêu chuẩn về lâm sàng, tiêu chuẩn Xquang,tiêu chuẩn miễn dịch; trong đó xét nghiệm yếu tố dạng thấp RF (Rheumatidfactor) là tiêu chuẩn miễn dịch duy nhất trong tiêu chuẩn chẩn đoán củaACR 1987 [12], [47] Tuy nhiên ở giai đoạn đầu của bệnh các dấu hiệu lâmsàng thường không điển hình, yếu tố dạng thấp có thể xuất hiện muộnthường sau 2 năm Yếu tố dạng thấp là một yếu tố miễn dịch được biết từrất sớm, xét nghiệm RF được áp dụng trong lâm sàng nhằm mục đích chẩnđoán từ hơn 50 năm nay, xét nghiệm này có độ nhạy tương đối cao nhưng

độ đặc hiệu không cao Bởi có thể tìm thấy yếu tố dạng thấp trong một sốbệnh tự miễn khác, ở người già… [1]

7

kháng thể kháng peptide citrullin dạng vòng là anti cyclic citrullinated peptideantibiodies (anti CCP) đã được tìm thấy trong huyết thanh bệnh nhân VKDT,

tự kháng thể này được phát hiện bằng xét nghiệm ELISA Các nghiên cứu chothấy xét nghiệm tìm kháng thể anti CCP được Shellerkens và cộng sự tìm ra(1998) với độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạngthấp Vì vậy mà xét nghiệm anti CCP đã được hội thấp khớp Châu Âu(EULAR) 2010 đưa vào là một tiêu chuẩn chẩn đoán của bệnh [47]

Hiện nay trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu đánh giá giátrị của xét nghiệm kháng thể anti CCP trong chẩn đoán VKDT, các nghiêncứu cho thấy sự có mặt của kháng thể anti CCP có vai trò quan trọng trongviệc chẩn đoán xác định bệnh đặc biệt là ở những bệnh nhân có xét nghiệmyếu tố dạng thấp (RF) âm tính trong huyết thanh [41]

Cho đến nay ở Việt Nam bệnh viêm khớp dạng thấp đã được quan tâmnghiên cứu nhưng các nghiên cứu chủ yếu tập trung tại các trung tâm và cácbệnh viện lớn ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, đồng thời xét nghiệm tìmkháng thể anti CCP mới chỉ được sử dụng thường quy ở một số bệnh viện lớnnhư: Bạch Mai, Chợ Rẫy… Ở khu vực miền núi phía Bắc nói chung và TháiNguyên nói riêng xét nghiệm này mới được đưa vào áp dụng trong chẩn bệnh

VKDT Do đó chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nồng độ kháng thể anti CCP huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Thái Nguyên” nhằm hai mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm khớp dạng thấp.

2 Xác định mối liên quan giữa nồng độ kháng thể anti CCP huyết thanh với một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp

1.1.1 Khái niệm bệnh viêm khớp dạnh thấp

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh có biểu hiện viêm mạn tínhmàng hoạt dịch của khớp mà nguyên nhân cho đến nay vẫn chưa được biết rõ.Đặc điểm ở giai đoạn sớm của bệnh thường tổn thương các khớp nhỏ và nhỡ

ở ngoại biên ít khi tổn thương các khớp lớn, có tính chất đối xứng, có cứngkhớp buổi sáng Sự huỷ hoại màng hoạt dịch của khớp mạn tính cuối cùng sẽdẫn đến tàn phế [1], [42]

Bệnh VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới chiếm khoáng 1% dân số [51].Theo nghiên cứu của tổ chức kiểm tra sức khỏe quốc gia Mỹ (1960-1962) tỷ

lệ mắc VKDT là 0,3% ở người lớn dưới 35 tuổi và hơn 10% ở người lớn trên

65 tuổi Viêm khớp dạng thấp là bệnh của phụ nữ tuổi trung niên và 70-80%

là nữ và 60-70% trên 30 tuổi Bệnh có tính chất gia đình trong một số trườnghợp Tại Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh VKDT là 0,5% dân số và 20% bệnh nhânmắc bệnh khớp điều trị tại bệnh viện Trong một nghiên cứu về tình hình bệnhtật tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh VKDTchiếm tỷ lệ 21,9% trong các bệnh khớp, trong đó chủ yếu là nữ giới (92,3%)

và lứa tuổi chiếm đa số là từ 36- 65(72,6%) [4]

Năm 1896, Bannatyne lần đầu tiên mô tả đặc điểm hình ảnh X quangcác khớp trong VKDT Năm 1912, Billings có giả thiết về yếu tố dạng thấpbắt đầu từ việc coi bệnh VKDT là do đáp ứng của cơ thể với những tìnhtrạng nhiễm trùng tại chỗ mạn tính Năm 1940, Waaler và sau đó là năm

1947 Rose đã chứng minh giả thiết này khi phát hiện ra yếu tố dạng thấpbằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu Steinbrocker mô tả chi tiết và đưa

1949 [49] Đến cuối thế kỷ 20 bệnh viêm khớp dạng thấp mới có sự thốngnhất về tên gọi, tiêu chuẩn đoán và cơ chế bệnh sinh Hiện hay theo ICD10bệnh đã có mã số M05 (Yếu tố dạng thấp dương tính) M06 (Yếu tố dạngthấp âm tính) Năm 1987 ACR Hội thấp khớp học Hoa Kỳ (AmericanCollegue of Rheumatology) đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT gồm 7tiêu chuẩn (lâm sàng, Xquang, miễn dịch) mà ngày nay đang được ứng dụngrộng rãi [12] Đến 2010 Hội thấp khớp học Mỹ ACR kết hợp với hội thấpkhớp học Châu Âu (EULAR) đồng thuận đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán theoEULAR 2010 Tiêu chuẩn này khác với ACR 1987 là bỏ tiêu chuẩn Xquang,thêm vào 1 tiêu chuẩn miễn dịch là xét nghiệm định lượng anti CCP tronghuyết thanh [17].

Tại Hội nghị toàn quốc lần thứ 2 về các bệnh thấp khớp tại Đà Lạttháng 3 năm 1996 đã thống nhất tên gọi VKDT trong toàn quốc Từ đó đếnnay đã có nhiều nghiên cứu về bệnh VKDT Tuy nhiên các nghiên cứu chỉ tậptrung ở 1 số bệnh viện lớn ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh

1.1.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp

1.1.2.1 Nguyên nhân bệnh viêm khớp dạng thấp

Nguyên nhân của bệnh VKDT chưa được biết rõ Gần đây người ta coiVKDT là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố Có giảthuyết cho rằng một số virus hay vi khuẩn phổ biến có thể đã tác động vàoyếu tố cơ địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trường (nhiễm trùng hoặc khôngnhiễm trùng) làm khởi phát bệnh [1]

- Các tác nhân nhiễm trùng:

+ Virus: Virus Epstein- Barr virus, Parvo virus, Lenti virus, Rubella virus…+ Vi khuẩn: Mycoplastma, Mycobacteria, vi khuẩn đường ruột …

- Yếu tố di truyền: Từ lâu người ta đã nhận thấy bệnh VKDT có tính chất giađình Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu nêu lên mốiquan hệ giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên hoà hợp tổ chức HLA-DR4 60-70% bệnh nhân VKDT có yếu tố này trong khi ở người bình thường chỉ có15% HLA-DR4 dương tính [4]

1.1.2.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT

Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gâykhởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho Tđóng vai trò then chốt Các tế bào lympho T, sau khi tiếp xúc với khángnguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra cáccytokin Vai trò của các cytokin naylà tác động lên các tế bào khác, trong

đó có ba loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào và tế bào nội mômạch máu màng hoạt dịch Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bàolympho B sẽ sản xuất ra các yếu tố dạng thấp có bản chất là cácimmunoglubulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng và gây tổnthương khớp Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra cáccytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, tế bàoxơ… tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu Các tế bào trên đếnlượt mình giải phóng ra một loạt các enzym như: collagenase,stromelysine, elastase… gây huỷ hoại sụn khớp, xương Các cytokin do tếbào T tiết ra còn hoạt hoá các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sảnxuất ra các phần tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến các khoang

Hậu quả của quá trình này là hình thành màng máu, huỷ hoại sụn khớp, đầudưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hoá, dính và biến dạng khớp [4].

Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp [4]

1.1.3.1 Lâm sàng [4]

- Các biểu hiện tại khớp:

+ Vị trí viêm khớp: Thường gặp ở các khớp nhỏ, nhỡ có tính chấtđối xứng

+ Tính chất viêm: Sưng đau, hạn chế vận động là chủ yếu, ít nóng đỏ.Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm và gần sáng

+ Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng, thời gian thường kéo dài trên một giờ

+ Diễn biến: Các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp khác Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp dần bị huỷ hoại, dính và biến dạng

- Triệu chứng toàn thân và ngoài khớp:

+ Toàn thân: Gầy sút, mệt mỏi, ăn ngủ kém, da xanh…

+ Hạt dưới da: Được coi như dấu hiệu đặc hiệu

+ Tổn thương cơ, gân , dây chằng , bao khớp

+ Nội tạng: Hiếm gặp, thương chỉ gặp trong các đợt bệnh tiến triển của bệnh

do đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor) mang tên haitác giả này: Phản ứng Waaler-Rose và/ hoặc latex Phản ứng được coi làdương tính khi tỷ giá từ 1/32 trở lên Yếu tố dạng thấp thường là IgM, có thể

được định lượng bằng phương pháp đo độ đục, với nồng độ trên 14UI/mlđược coi là dương tính.

+ Kháng thể anti AFP, AKA, CCP … dương tính

* Các xét nghiệm dịch khớp:

+ Hội chứng viêm: Dịch khớp tăng khối lượng, màu vàng nhạt, giảm độnhớt, lượng muxin giảm rõ rệt, số lượng bạch cầu trong dịch khớp tăng cao,chủ yếu là bạch cầu đa nhân trung tính, không có tế bào thoái hoá

+ Hội chứng miễn dịch: Có tế bào hình nho (Ragocytes) 10% Yếu tốdạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỉ lệ cao và sớm hơn ở huyết thanh

- Chẩn đoán hình ảnh

* Xquang

- Trong VKDT thường tổn thương sớm nhất ở khối xương cổ tay Chụp Xquang bàn tay thường thấy tổn thương:

+ Giai đoạn sớm: Biểu hiện mất chất khoáng đầu xương thành dải

+ Giai đoạn muộn: Biểu hiện thoái hóa thứ phát Hình ảnh:

Gai xương, hẹp khe khớp Đặc xương dưới sụnBiến dạng khớp, dính, lệch trục

- Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Xquang Tổn thương Xquang được chiathành 4 giai đoạn theo Steinbrocker [49]:

Giai đoạn 1: Xquang chưa có thay đổi, chỉ có hình ảnh loãng xương Giai đoạn 2: Hình bào mòn, hình hốc trong xương, khe khớp hẹp

Giai đoạn 3: Khe khớp hẹp, nham nhở, dính khớp 1 phần

Giai đoạn 4: Dính, biến dạng trầm trọng, bán trật khớp, lệch trục khớp Trong VKDT thường tổn thương sớm nhất ở khối xương cổ tay

6

* Siêu âm khớp: Là kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh mới có thể phát hiện đượcsớm các tổn thương ở sụn và đầu xương Trong VKDT mới mắc siêu âm với

độ phân giải cao có thể phát hiện tràn dịch, viêm bao hoạt dịch, tổnthương vỏ xương, bào mòn xương

* Chụp cộng hưởng từ khớp tổn thương (MRI): giúp đánh giá tình trạng viêmmàng hoạt dịch, hiện tượng phù xương, hình ảnh bào mòn ở giai đoạn sớmcủa bệnh

1.1.3.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán

* Năm 1958, Hội thấp khớp học Mỹ ACR đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán VKDTgồm 11 tiêu chuẩn dựa và lâm sàng, hình ảnh Xquang, mô bệnh học củamàng dịch hoạt khớp, yếu tố miễn dịch trong huyết thanh Đến năm

1987, ACR đã hoàn thiện tiêu chuẩn này Tiêu chuẩn ACR 1987 gồn 7 tiêuchuẩn sau [12]:

1 Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ

2 Sưng đau (viêm) ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổtay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên

3 Sưng đau (viêm) ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổtay

4 Sưng đau (viêm) có tính chất đối xứng

5 Có hạt duới da

6 Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính

7 Xquang bàn cổ tay điển hình (hình bảo mòn; mất vôi đầu xương thànhdải)

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong 7 tiêu chuẩn, thời gian viêmcác khớp diễn biến từ 6 tuần trở lên

17

* Năm 2010 Hội thấp khớp học Hoa Kỳ ACR và hội thấp khớp học Châu

Âu EULAR đã xây dựng và đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT [47]:

1, Bệnh nhân phải có ít nhất 1 khớp được xác định viêm màng hoatdịch trên lâm sàng (sưng)

2, Viêm màng hoạt dịch không do các bệnh lý khác

1-3 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn) 2

4-10 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn) 3

> 10 khớp (tối thiểu có 1 khớp nhỏ) 5

B Huyết thanh (0-3 điểm)

C Xét nghiệm về yếu tố viêm (0-1 điểm)

D Thời gian mắc bệnh (0-1 điểm)

- Khớp lớn: Vai, khuỷu, háng, gối, cổ chân 2 bên

- Xét nghiệm (+) yếu khi đạt ngưỡng từ mức 1-3 lần trị số bình thường

- Xét nghiệm (+) mạnh khi đạt ngưỡng từ mức > 3 lần trị số bình thường.Hiện nay tiêu chuẩn ACR vẫn được áp dụng rộng rãi trên thế giới, đặcbiệt ở Việt Nam tiêu chuẩn này được sử dụng phổ biến nhất là ở những cơ sở

y tế chưa có xét nghiệm miễn dịch

Tiêu chuẩn EULAR 2010 có giá trị giúp chẩn đoán VKDT ở giai đoạnsớm Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng thời gian chẩn đoán VKDT theoEULAR 2010 dưới 6 tuần là 31%, dưới 1 năm là 85,7% Thời gian chẩn đoánVKDT theo ACR 1987 trong 3 tháng đầu là 28,6%, dưới 1 năm là 64,3%.Thời gian chẩn đoán sớm VKDT của tiêu chuẩn EULAR 2010 so với tiêuchuẩn ACR 1987 là: 7,83±6,61 tuần [2]

1.1.4 Điều trị bệnh VKDT [1], [4]

Ở Việt Nam các bệnh nhân VKDT thường đến viện điều trị ở giai đoạnmuộn do người bệnh thường tự ý dùng thuốc ở nhà sau đó không đỡ mới vàoviện điều trị vì vậy khi đến viện nhiều bệnh nhân đã bị tàn phế Do đó việcđiều trị sớm và đúng là rất quan trọng

* Mục đích điều trị

- Kiểm soát quá trình miễn dịch và quá trình viêm khớp

- Phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp, giảm thiểu tối đa các triệuchứng

- Tránh các biến chứng của bệnh và của thuốc điều trị

- Giáo dục, tư vấn điều trị, vật lý trị liệu và phục hồi chức năng cho bệnh nhân

* Phương pháp và nguyên tắc điều trị

19

- Điều trị liên tục kéo dài có khi suốt đời điều trị nội trú, ngoại trú, vật lý trịliệu, phục hồi chức năng cần có chế độ theo dõi và quản lý bệnh nhân lâudài.

- Kết hợp nhiều nhóm thuốc với nguyên tắc số nhóm thuốc và liều thuốc tối thiểu có hiệu quả.

- Điều trị triệu chứng: các thuốc chống viêm (steroid hoặc không steroid), thuốc giảm đau

- Điều trị bệnh bằng các thuốc điều trị cơ bản thuốc chống thấp khớp tácdụng chậm (có thể thay đổi cơ địa), đơn độc hoặc phối hợp nhiều loại,thuốcđiều trị cơ bản nhóm chế phẩm sinh học: giúp ngăn chặn quá trình hủy hoạikhớp và làm chậm sự tiến triển của bệnh Hiện nay thuốc được sử dụngthường quy trên thế giới, tại Việt Nam thuốc đã được bắt đầu đưa vào sử dụngtrong mấy năm gần đây và bảo hiểm đã chi trả

- Dự phòng, chỉnh hình, phẫu thuật, phục hồi chức năng

- Điều trị biến chứng do thuốc điều trị

- Giải quyết các vấn đề kinh tế, xã hội cho bệnh nhân

- Điều trị tại chỗ:

+ Tiêm corticoid tại khớp, cạnh khớp

+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng cách tiêm acid osmic nội khớp

+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng phương pháp ngoại khoa

- Các phương pháp khác

+ Điều trị vật lý trị liệu-Phục hồi chức năng: là yêu cầu bắt buộc nhằmhạn chế bớt di chứng Gồm các bài tập giảm cứng và đau khớp, chống dínhkhớp, điều trị bằng điện, tay, suối bùn khoáng

+ Châm cứu hoặc dùng một số bài thuốc y học cổ truyền có tác dụngchống viêm

+ Điều trị ngoại khoa: Phẫu thuật chỉnh hình thay khớp nhân tạo

+ Thay huyết tương, lọc lympho bào

1.2.1 Khái niệm kháng thể anti CCP

Ngoài yếu tố RF còn có nhiều kháng thể tự miễn trong huyết thanhbệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã được phát hiện như kháng thể kháng yếu

tố cạnh nhân (APFanti perinuclear factor), kháng thể kháng chất sừng antikeratin antibodies) song chưa thể áp dụng phổ biến vì vấn đề kỹ thuật.Năm 1998 Schellekens phát hiện protein filaggrin là kháng thể nguyên đíchcủa cả kháng thể APF và AKA, trong đó phân tử acid amin citrulline là thànhphần cấu tạo chủ yếu trong quyết định kháng nguyên của protein này Do vậy,xét nghiêm tìm kháng thể đặc hiệu có tên là kháng thể anti citrullinatedpeptide (antiCCP antibodies) có trong huyết thanh bệnh nhân viêm khớp dạngthấp có thể thực hiện dễ dàng và phổ biến hơn Giá trị của chúng là xuất hiệnsớm, thậm chí trước khi có viêm khớp, và có giá trị tiên lượng viêm khớpdạng thấp có hủy hoại khớp Khi có mặt đồng thời cả RF và Anti CCP thì độđặc hiệu trong viêm khớp dạng thấp rất cao [7], [30], [46], [26]

(AKA-Kết quả từ nhiều nghiên cứu cho thấy, so với RF thì Anti CCP có độnhạy cao hơn trong giai đoạn sớm của bệnh viêm khớp dạng thấp; có độ đặchiệu cao hơn (giúp chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác có biểu hiên viêmkhớp); có giá trị tiên lượng về sự biểu hiện thành một viêm khớp thực sự trên

cơ sở một viêm khớp không xác định được nguyên nhân tốt hơn; có sự thayđổi nồng độ kháng thể liên quan với mức độ đáp ứng điều trị chặt chẽ hơn.Một trường hợp viêm khớp dạng thấp có anti CCP dương tính sẽ có khảnăng tổn thương phá hủy khớp nặng hơn (đánh giá gián tiếp bằng hình ảnhXquang), nhanh hơn một trường hợp có antiCCP âm tính [27], [28], [29], [32],

[35], [31]

Kháng nguyên cyclic citrulinated peptide thế hệ thứ nhất (CCP1): Đượctạo ra do đóng vòng các peptid tạo điều kiện cho các epitope chứa citrullinebộc lộ vị trí tốt nhất cho các kháng thể đặc hiệu gắn vào Các đoạn peptide

chứa citrulline trên có nguồn gốc người Xét nghiệm dùng kháng nguyênCCP1 có độ đặc hiệu cao (98%), độ nhạy khoảng 68%-75% trong chẩn đoánVKDT [34], [19].

Kháng nguyên cyclic citrulinated peptide thế hệ thứ hai (CCP 2): đượctạo ra bằng cách đóng vòng các đoạn peptide chứa citrulline có tính phản ứngmạnh nhất được lựa chọn từ các mẫu huyết thanh bệnh nhân VKDT Việcđóng vòng các đoạn pepide này cho phép bộc lộ rõ các epitope đặc hiệuchứa citrulline Xét nghiệm dùng CCP2 làm kháng nguyên để phát hiện khángthể đặc hiệu trong VKDT có độ đặc hiệu tương tự dùng kháng nguyên CCP1,nhưng có độ nhạy cao hơn (khoảng 80%) Xét nghiệm anti CCP2 hiện đượcdùng phổ biến trên thế giới [7], [32], [35]

Xét nghiệm anti CCP1 có thể dùng để tìm kháng thể có trong các mẫubệnh phẩm là huyết thanh hoặc huyết tương người, dịch khớp của người vàcác mẫu bệnh phẩm của động vật Xét nghiệm anti CCP2 chỉ phát hiện đượckháng thể trong các mẫu bệnh phẩm là huyết thanh hoặc huyết tương người.Tuy vậy xét nghiệm anti CCP2 có giá trị hơn xét nghiệm anti CCP1 trongviệc chẩn đoán phân biệt các bệnh khớp ở giai đoạn sớm [7], [18], [27]

1.2.2 Kỹ thuật xét nghiệm kháng thể anti CCP

Hiện nay có 3 kỹ thuật định lượng anti CCP:

Kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang ( trên máy miễn dịch huỳnh quangAKXYM của Abbot Hoa Kỳ )

Kỹ thuật miễn dịch enzym ( ELIZA ), kỹ thuật này sử dụng máy ELIZA tựđộng hoặc bán tự động

Kỹ thuật miễn dịch hóa phát quang ( máy miễn dịch ACHITECT 1000 hoặc

2000 của Abbot )

1.2.3 Giá trị của kháng thể anti CCP trong chấn đoán VKDT

- Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm anti CCP trong chẩn đoán bệnh VKDT.

Độ đặc hiệu của anti CCP1 và anti CCP2 tương tự nhau Chỉ có một tỉ

lệ rất nhỏ anti CCP dương tính trong những người khoẻ mạnh và người cóbệnh khớp khác, chứng tỏ sự có mặt của kháng thể antiCCP đặc hiệu choVKDT

- Giá trị tiên lượng của antiCCP trong bệnh VKDT.

Kháng thể anti CCP có thể được phát hiện từ rất sớm trong huyết thanhbệnh nhân VKDT với độ nhạy 40-60% [14] Kết quả của một số nghiên cứucho thấy anti CCP có giá trị cao trong dự báo sự xuất hiện của bệnh Bệnhnhân VKDT có kháng thể anti CCP sẽ có nhiều tổn thương trên X quang hơnbệnh nhân VKDT không có kháng thể anti CCP, và do đó nó dự báo tìnhtrạng hủy hoại khớp dẫn đến tàn phế Kháng thể anti CCP phối hợp RF là yếu

tố tiên lượng mức độ nặng của bệnh tốt nhất [25]

Trong các bệnh viêm khớp giai đoạn sớm chưa xác định được nguyênnhân (early undifferentiated arthritis): Kháng thể anti CCP dương tính ở cácbệnh nhân viêm khớp không rõ nguyên nhân giai đoạn sớm sau này có khảnăng trở thành VKDT thực sự Anti CCP 2 có giá trị tiên lượng tốt nhất, sau

đó đến anti CCP1, cuối cùng là IgA RF Kháng thể anti CCP được phát hiệntrong giai đoạn rất sớm của bệnh có thể giúp các nhà lâm sàng quyết địnhchiến lược điều trị tối ưu ngay từ đầu nhằm hạn chế quá trình hủy khớp ngay ởgiai đoạn sớm

25

Do nhiều các giá trị trên, các nhà thấp khớp học đã nghiên cứu và đưaanti CCP thành một tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT, bổ sung cho RF hoặc dùngxét nghiệm anti CCP như một xét nghiệm sàng lọc VKDT [21].

1.3 Tình hình nghiên cứu kháng thể anti CCP trong bệnh viêm khớp dạng thấp

1.3.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới

Những năm gần đây trên thế giới đã có rất nhiều công trình nghiêncứu lớn, nhỏ về kháng thể anti CCP và giá trị của nó trong chẩn đoán VKDT

* Các nghiên cứu về độ nhạy, độ đặc hiệu của kháng thể Anti CCP.

Trong một nghiên cứu tổng quan tổng hợp từ 58 nghiên cứu về AntiCCP đáng tin cậy công bố từ năm 1999 đến tháng 1 năm 2006, Avouac vàcộng sự đã đưa ra các đánh giá như sau [13]:

- Nhóm VKDT: Độ nhạy của anti CCP 1 thấp hơn của anti CCP 2, độ nhạycủa anti CCP trong nhóm sớm thấp hơn trong nhóm muộn (bảng dưới)

27

palindromic rheumatism (44%), đây là bệnh có liên quan và có thể tiến triểnthành VKDT.

Độ nhạy của anti CCP trong nhóm bệnh nhân đã đủ tiêu chuẩn chẩnđoán xác định là VKDT cao hơn trong nhóm bệnh nhân VKDT mới khởiphát, chưa đầy đủ tiêu chuẩn ACR 1987 Độ nhạy của anti CCP cũng tăng dầntheo thời gian mắc bệnh VKDT [16]

Năm 2012, Manivelavan và các cộng sự nghiên cứu 90 bệnh nhân gồm

60 bệnh nhân được chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR 1987 và 30 bệnhnhân khỏe mạnh, trong 60 bệnh nhân VKDT có 30 bệnh nhân có thời gianmắc bệnh dưới 2 năm và 30 bệnh nhân có thời gian mắc bệnh từ 3 đến 15năm Xét nghiệm Anti CCP và RF được làm bằng phương pháp ELISA và đo

độ đục Mức độ hoạt động được đánh giá dựa vào thời gian mắc bệnh, thờigian cứng khớp buổi sáng, biến dạng bàn tay, tổn thương trên X quang Kếtquả cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của Anti CCP tương ứng là 83% và96%; của RF lầm lượt là 70% và 86% Anti CCP có khả năng đặc biệt trongviệc phát hiện bệnh VKDT, vượt trội hơn so với yếu tố thấp RF Anti CCPđóng vai trò độc lập trong tiên đoán tổn thương khớp trên X quang và tiếntriển của bệnh nhân VKDT [33]

Năm 2014, trong một nghiên cứu thuần tập mới được công bố trên JRheumatoid với cỡ mẫu 813 bệnh nhân được chia thành 4 nhóm, cho kết quảgợi ý mối liên quan giữa tổn thương X quang trong giai đoạn đầu với mức độdương tính Anti CCP của các bệnh nhân viêm khớp không xác định [37]

Năm 2014, một nghiên cứu so sánh giữa giá trị của Anti CCP 2, AntiCCP3 cho kết quả khả năng phát hiện bệnh của cả hai xét nghiệm không có gìkhác biệt, chỉ là Anti CCP 2 không có bằng chứng thống nhất về khả năngchẩn đoán bệnh như anti CCP 3 [15]

* Các nghiên cứu về giá trị tiên lượng của kháng thể anti CCP

- Báo trước sự xuất hiện bệnh

Rantapaa Dahlquist và cộng sự trong nghiên cứu về mối liên quan giữa

sự có mặt của kháng thể anti CCP và yếu tố dạng thấp với quá trình tiến triểncủa bệnh VKDT đã nhận thấy: anti CCP2 có thể dương tính ở một số bệnhnhân trước khi có triệu chứng lâm sàng Trung bình có khoảng 25% bệnhnhân có anti CCP2 dương tính sớm trước khi xuất hiện triệu chứng lâmsàng dưới 1,5 năm, trong vòng 1,5 năm thì tỷ lệ này là 52% Yếu tố dạngthấp cũng có thể được phát hiện sớm trước khi có triệu chứng nhưng tỷ

lệ thấp hơn nhiều [43]

Năm 2013, nghiên cứu của Zhao và các công sự về Anti CCP và thờiđiêm khởi phát VKDT theo dõi 192 bệnh nhân bị viêm khớp không phân loạiđược, cho thấy ở nhóm bệnh nhân viêm khớp không xác định có Anti CCPdương tính thì có thời gian khởi phát bệnh VKDT sớm hơn so với các đốitượng khác [24]

- Tiên lượng bệnh nặng

Meyer và cộng sự đã đánh giá vai trò của kháng thể anti CCP trongviệc tiên lượng tổn thương X quang trên bệnh nhân VKDT Nghiên cứu đượcthực hiện trên 191 bệnh nhân mới được chẩn đoán VKDT trong vòng 1 năm

và theo dõi liên tục 5 năm Kết quả cho thấy sau 5 năm chỉ số Sharp tăng lên

và cao hơn hẳn ở những bệnh nhân có anti CCP dương tính [36]

Jansen và cộng sự nghiên cứu trên 362 bệnh nhân có biểu hiện viêm ítnhất 2 khớp ngoại biên dưới 2 năm Ông đã nhận thấy kháng thể anti CCP cómối tương quan có ý nghĩa thống kê với các tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR,tổn thương X quang và nồng độ IgM RF Họ còn thấy mối tương quan giữaanti CCP và tổn thương khớp ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu có giá trị tiên

http://www.lrc-tnu.edu.vn/

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

không có sự khác biệt về mức độ hoạt động bệnh ở hai nhóm bệnh nhân cóanti CCP dương tính và âm tính [25].

Nghiên cứu của Ioannis Alexiou và cộng sự về giá trị chẩn đoán củakháng thể anti CCP2 ở những bệnh nhân VKDT người Hy Lạp (155 bệnhnhân VKDT, 178 bệnh nhân mắc các bệnh khớp khác, 100 mẫu máu củangười khỏe mạnh) cũng cho thấy kháng thể anti CCP2 có độ nhạy 63,2%, độđặc hiệu 95% cao hơn so với độ nhạy, độ đặc hiệu của RF (59,1% và 91,2%).Ông cũng thấy có sự liên quan của anti CCP 2 với các tổn thương X quang

Họ không tìm thấy mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa sự có mặt củakháng thể anti CCP2 với mức độ hoạt động của bệnh (DAS28) [11]

- Kháng thể anti CCP và sự liên quan đến điều trị

Alessandri C và cộng sự trong nghiên cứu về sự thay đổi của nồng độAnti CCP và RF trong thử nghiệm dùng thuốc kháng TNF alpha (tumournecrosis factor-yếu tố hoại tử u) điều trị cho các bệnh nhân VKDT Ở nhómbệnh nhân có đáp ứng dai dẳng, trong quá trình điều trị nồng độ RF giảm đáng

kể, trong khi nồng độ kháng thể anti CCP không thay đổi Ở nhóm có lâm sàngcải thiện, nồng độ RF và kháng thể anti CCP cùng giảm Điều này chứng tỏ sựthay đổi nồng độ kháng thể anti CCP trong quá trình tiến triển bệnh có ý nghĩahơn sự thay đổi nồng độ RF Những kết quả nghiên cứu gợi ý rằng giá trị củaanti CCP và RF có thể có hữu ích trong thực hành lâm sàng, không chỉ nhưmột công cụ chẩn đoán mà còn để tiên lượng sự cải thiện lâm sàng [10]

Tóm lại, các nghiên cứu đều chỉ ra rằng: kháng thể anti CCP là một yếu

tố miễn dịch có mặt với tỷ lệ cao ở bệnh nhân VKDT, đặc biệt là chúng có

mặt ngay ở giai đoạn rất sớm của bệnh kể cả khi chưa thấy biểu hiện lâmsàng Độ đặc hiệu của kháng thể anti CCP cao hơn hẳn RF Ngoài ra, khángthể anti CCP còn có thể có ý nghĩa trong tiên lượng bệnh và đánh giá hiệu quảđiều trị VKDT Kháng thể anti CCP đang được tiếp tục nghiên cứu và xétnghiệm tìm kháng thể kháng anti CCP đang được coi như một công cụ hữuích cho chẩn đoán và tiên lượng bệnh VKDT [15], [28].

1.3.2 Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam

Trong những năm gần đây đã có vài nghiên cứu về giá trị của anti CCPtrong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp

- Năm 2006, Nguyễn Thị Thanh Mai đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu khángthể kháng cyclic citrullinated peptide trong bệnh nhân viêm khớp dạng thấp”trên 70 bệnh nhân VKDT tại Bệnh viện Bạch Mai Nghiên cứu này đã sửdụng kit anti CCP của hãng Euro Diagnostica để phát hiện kháng thể antiCCP Yếu tố dạng thấp được định tính bằng phương pháp ngưng kết hạt nhựalatex Kết quả nghiên cứu này cho thấy: Độ nhạy của xét nghiệm anti CCP

là 67,1% bằng độ nhạy của RF định tính Nhóm mắc bệnh giai đoạn sớm(mắc bệnh dưới 12 tháng) xét nghiệm anti CCP có độ nhạy là 70% (40 bệnhnhân) cao hơn so với độ nhạy của RF 12,5% Tác giả cũng không thấy sựkhác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm bệnh nhân có anti CCP dương tính

và nhóm có anti CCP âm tính về các đặc trưng lâm sàng và cận lâm sáng như:Thời gian cứng khớp buổi sáng, giai đoạn tổn thương X quang, chỉ số Ritchie,chỉ số DAS28, tốc độ máu lắng, CRP [6]

- Năm 2009, Nguyễn Thị Mộng Trang thực hiện nghiên cứu “Đánh giá độnhạy, độ đặc hiệu của xét nghiệm anti CCP trong chẩn đoán viêm khớp

31

dạng thấp” nghiên cứu thực hiện trên 229 bệnh nhân bao gồm 152 bệnh nhânviêm khớp dạng thấp và 77 bệnh nhân viêm khớp mãn tính Kết quả độ nhạy

và độ đặc hiệu của kháng thể CCP trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp là76,3% và 94,8% Độ nhạy và độ đặc hiệu của yếu tố dạng thấp RF trong chẩnđoán viêm khớp dạng thấp là 71,71% và 61,04% [9]

- Năm 2010, Phan Thanh Tòng thực hiện đề tài nghiên cứu “Đặc điểm 1 số tựkháng thể trong bệnh viêm khớp dạng thấp tại bệnh viện Đa Khoa trungương Cần Thơ” trên 60 bệnh nhân, trong nghiên cứu này tỷ lệ bệnh nhân

có yếu tố dạng thấp trong huyết thanh là 85% với kháng thể anti CCP tỷ lệnày là 91,67% [7]

- Năm 2010, Phạm Thị Thanh Huyền thực hiện nghiên cứu “bước đầu nghiêncứu kháng thể kháng cyclic citrullinated peptitde 2 trong chẩn đoán bệnhviêm khớp dạng thấp tại Huế” trên 30 bệnh nhân mắc bệnh VKDT tại khoanội thận-cơ xương khớp bệnh viện Trung Ương Huế Trong nghiên cứu này

tỷ lệ antiCCP (+) là 56,7% Nồng độ trung bình của anti CCP2 là53,97±33,7UI/ml [3]

- Năm 2013, Lý Nguyên Thạch thực hiện đề tài “nghiên cúu nồng độ yếu tốdạng thấp RF và kháng thể CCP ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Huế”,trong nghiên cúu này tỷ lệ dương tính của yếu tố dạng thấp (RF) là 82,5%,nồng độ của yếu tố dạng thấp là 134,25±77,73UI/ml Tỷ lệ dương tính củakháng thể antiCCP là 81,0%, nồng độ của antiCCP là 167,22±122,51UI/ml [8]

Nhìn chung số lượng nghiên cứu trong nước còn ít, chủ yếu mới tậptrung đánh giá độ nhạy kháng thể anti CCP trong bệnh VKDT Chưa cónghiên cứu đủ độ tin cậy khẳng định độ đặc hiệu của kháng thể anti CCP Đặc

biệt chưa có nghiên cứu nào đánh giá giá trị của anti CCP tại khu vực các tỉnhmiền núi phía Bắc.

33

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 52 bệnh nhân được chẩn đoán xác định viêm khớp dạng thấp đếnkhám và điều trị tại Bệnh Viện Đa Khoa Trung ương Thái Nguyên, Bệnh việnTrường Đại Học Y Thái Nguyên, Bệnh viện A Thái Nguyên

2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn vào nhóm nghiên cứu

Các đối tượng nghiên cứu đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn sau:

* Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp theo tiêu chuẩn ACR 1987 và /hoặcEULAR 2010

- Tiêu chuẩn ACR 1987 [12]:

1 Thời gian cứng khớp buổi sàng kéo dài trên 1 giờ

2 Sưng đau (viêm) ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: Ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân 2 bên

3 Sưng đau (viêm) ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: Ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay

4 Sưng đau (viêm) khớp có tính chất đối xứng

Diễn biến các tiêu chuẩn lâm sàng từ 6 tuần trở lên Chẩn đoán xác định viêm khớp dạng thấp có ≥ 4/7 tiêu chuẩn.

- Tiêu chuẩn EULAR 2010 [47]:

A Tổn thương khớp (0-5 điểm) Điểm

1-3 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn) 2

4-10 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn) 3

> 10 khớp (tối thiểu có 1 khớp nhỏ) 5

B Huyết thanh (0-3 điểm)

C Xét nghiệm về yếu tố viêm (0-1 điểm)

D Thời gian mắc bệnh (0-1 điểm)

Chẩn đoán VKDT khi tổng điểm A-D ≥ 6/10 điểm

* Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1987 được chẩnđoán theo tiêu chuẩn EULAR 2010

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

Bệnh nhân VKDT (n=52) chẩn đoán xác định theo ACR 1987/EULAR 2010

Giai đoạn tổn thương trên XquangXác định nồng độ ant CCP trong huyết thanh

- Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có kèm bệnh lý ung thư, bệnh tự miễn

khác

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Đa khoa Trung Ương Thái Nguyên, Bệnh

Viện Trường Đại Học Y Thái Nguyên, Bệnh viện A Thái Nguyên

- Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 11/2013 - 10/2014

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp nghiên cứu: Mô tả

- Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, cắt ngang tại thời điểm nghiên cứu từng

trường hợp

- Phương pháp lấy mẫu chọn mẫu có chủ đích

- Cỡ mẫu thuận tiện (toàn bộ)

2.3.2 Quy trình nghiên cứu

Theo sơ đồ sau:

- Xác định mối liên quan giữa xét nghiệm c-tnu.edu.vn/

anti CCP trong huyết thanh với một sốtriệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

ng tâm Học liệu http://www.lr

http://www.lrc-tnu.edu.vn/

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

2.3.3.1 Đặc điểm chung

- Tuổi: Phân nhóm tuổi

+ < 30 tuổi+ 30-40 tuổi+ >40-50 tuổi+ >50-60 tuổi+ Trên 60 tuổi

- Giai đoạn bệnh trên lâm sàng: Thời gian phát hiện bệnh chia theo giai đoạnbệnh trên lâm sàng dựa trên nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Mai, PhanThanh Tòng, Nielen Chúng tôi cũng lựa chọn chia giai đoạn bệnh trên lâmsàng giống như các nghiên cứu trên để so sánh kết quả nghiên cứu [6],[7], [38]

+ Giai đoạn sớm: ≤12 tháng+ Giai đoạn muộn: >12 tháng

- Cứng khớp buổi sáng: Vị trí các khớp bàn ngón tay với thời gian kéo dài

≥ 1h hoặc < 1h

- Đau khớp:

+ Vị trí:

Chi trên: Khớp vai, khớp khuỷu, khớp cổ bàn-ngón tay

Chi dưới: Khớp gối, khớp cổ bàn-ngón chân

+ Tính chất:

Đau kiểu viêm: Đau tăng nhiều về đêm, đau dai dẳng

Đau kiểu cơ học: Đau khi vận động, đau giản khi nghỉ ngơi

+ Số lượng khớp viêm:

< 3 khớp

≥ 3-10 khớp

> 10 khớp

- Đánh giá mức độ đau theo: Thang điểm VAS

- Đánh giá mức độ đau và đợt tiến triển của bệnh theo chỉ số Ritchie: Có đợt tiến triển khi Ritchie ≥ 9 điểm [47]

- Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh theo chỉ số DAS 28 [47]

* Cận lâm sàng:

- Đặc điểm Xquang

+ Chụp khớp cổ bàn tay hai bên tư thế thẳng với bệnh nhân viêm đakhớp, chụp khớp tổn thương với bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể 1 khớp,xác định giai đoạn tổn thương theo Steinbrocker chia làm 4 giai đoạn [49]:

Giai đoạn 1 và 2 tương ứng với giai đoạn sớm

Giai đoạn 3 và 4 tương ứng với giai đoạn muộn

- Đặc điểm xét nghiệm máu: