LUẬN văn THẠC sĩ y học FULL (nội KHOA) nghiên cứu một số yếu tố rồi loạn đông cầm máu ở bệnh nhân xơ gan tại bệnh viện đa khoa trung ương thái nguyên

CÁC CHỮ VIẾT TẮTAT-III Anti thrombin III HMWK Kininogen trọng lượng phân tử cao High molecula Weigh KininogenAPTT Thời gian thronboplastin được hoạt hoá một phần Ativated partial thrombo

Lời cảm ơn

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Khoa Sau đại học

và các bộ môn Trường Đại học Y- Dược Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi học tập và nghiên cứu trong những năm tháng vừa qua.

Tôi xin trân trọng cảm ơn: Đảng uỷ, Ban giám đốc bệnh viện, tập thể các bác sỹ, cán bộ nhân viên: Khoa nội 1, Khoa nội

2, Khoa nội 3, Khoa xét nghiệm, Khoa HSCC, Phòng Kế hoạch tổng hợp và các khoa phòng thuộc bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập, điều tra, nghiên cứu để hoàn thành luận văn.

Xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn: TS Dương Hồng Thái, Trưởng Bộ môn Nội Trường Đại học Y- Dược Thái Nguyên, người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thiện luận văn này.

Xin chân thành cảm ơn: Các thầy cô giáo các bộ môn của Trường Đại học Y- Dược Thái Nguyên đã tận tình giảng dạy, góp ý và giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn.

Tôi xin chân thành cảm ơn: Uỷ ban Dân số, Gia đình và Trẻ

em tỉnh Thái Nguyên, Sở Y tế Thái Nguyên, Bệnh viện Gang Thép Thái Nguyên Cảm ơn gia đình cùng bạn bè đồng nghiệp

đã động viên, ủng hộ, giúp đỡ tôi rất nhiều trong cuộc sống.

Thái Nguyên, ngày 09 tháng 10 năm

Tác giả

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AT-III Anti thrombin III

HMWK Kininogen trọng lượng phân tử cao (High molecula Weigh

Kininogen)APTT Thời gian thronboplastin được hoạt hoá một phần (Ativated

partial thrombophlastin time)FDP Các sản phẩm thoái giáng của fibrinogen (Fibrinogen

degradasion products)INR Chỉ số bình thường hoá quốc tế (Internasional normalized ratio)

TALTMC Tăng áp lực tĩnh mạch cửa

TF Yếu tố tổ chức (Tissue factor)

TT Thời gian thrombin (Thrombin time)

TFPI chất ức chế yếu tố tổ chức (tisue factor pathway inhibitor)

XHTH Xuất huyết tiêu hoá

WHO Tổ chức y tế Thế giới (World Health Organization)

THBH Tuần hoàn bàng hệ

DIC Đông máu rải rác trong lòng mạch (Dissmeminated

Intravascular Coagoulasion)RLCM Rối loạn chảy máu

RLĐM Rối loạn đông máu

RLĐCM Rối loạn đông cầm máu

MỤC LỤC

Trang

1.1 Một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng bệnh xơ gan 3

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Đánh giá mức độ xơ gan theo Child- Pugh 31Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 33Bảng 3.2 Đặc điểm tiền sử bệnh và nghề nghiệp đối tượng nghiên cứu 34Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của đối tượng nghiên cứu 34Bảng 3.4 Phân độ các mức độ xơ gan theo Child- Pugh 35Bảng 3.5 Triệu chứng cận lâm sàng về sinh hoá 36Bảng 3.6 Triệu chứng cận lâm sàng về huyết học 37Bảng 3.7 Các mức độ xơ gan với sự thay đổi số lượng tiểu cầu 38Bảng 3.8 Số lượng tiểu cầu ở bệnh nhân có và không có XHTH 39Bảng 3.9 Liên quan giữa tiểu cầu và fibrinogen trong huyết tương 39

Bảng 3.11 Liên quan giữa mức độ xơ gan với giảm Fibrinogen 41Bảng 3.12 Mức độ xơ gan với sự tăng giảm Prothrombin 42Bảng 3.13 Mức độ xơ gan ảnh hưởng đến tăng giảm INR 43Bảng 3.14 Mức độ xơ gan và xuất hiện đông máu nội mạch 44Bảng 3.15 Chỉ số INR và xuất hiện đông máu nội mạch (DIC) 45Bảng 3.16 Biểu hiện các rối loạn đông máu, cầm máu 46

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 33

Biểu đồ 3.3 Liên quan tỷ lệ Prothrombin với nhóm Child-Pugh 42Biểu đồ 3.4 Liên quan giữa tăng INR với nhóm bệnh nhân có DIC 45

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.4 Quá trình đông máu theo quan niệm hiện nay 19

ĐẶT VẤN ĐỀ

Xơ gan là bệnh tương đối phổ biến ở Việt Nam cũng như nhiều nước trênthế giới, thống kê ở khoa nội bệnh viện Bạch Mai, xơ gan chiếm 3,4% cácbệnh nội khoa và có tỷ lệ khá lớn trong các bệnh gan mật, nam gặp nhiều hơn

nữ [37] Những năm gần đây bệnh xơ gan không giảm mà còn gia tăng mộtcách đáng kể

Xơ gan tiến triển từ từ, giai đoạn sớm (tiềm ẩn) triệu chứng nghèo nàn, đếnkhi có triệu chứng rõ ràng (giai đoạn mất bù) thì bệnh đã nặng, bệnh nhânmệt, chán ăn, gầy, rối loạn tiêu hoá, dễ chảy máu dưới da, niêm mạc, da sạmvàng, phù, ảnh hưởng nhiều đến sức lao động và khả năng sinh hoạt củangười bệnh [1] vì vậy cần phát hiện sớm và điều trị kịp thời

Trong đợt tiến triển của bệnh, bệnh nhân có thể xuất hiện các biến chứngnguy hiểm như: nhiễm trùng, ung thư hoá, cổ trướng [3], [40], [35] nhiềungười bệnh có xuất huyết dưới da trên diện rộng, xuất huyết tiêu hoá, hôn mê

có thể dẫn tới tử vong

Tình trạng rối loạn đông máu, cầm máu đặc biệt ảnh hưởng đến tiên lượngbệnh mà gan lại là cơ quan tổng hợp nên hầu hết các yếu tố đông máu tronghuyết tương, cơ chế khá phức tạp [32], [38] Suy gan làm giảm tổng hợpnhiều yếu tố đông máu trong huyết tương: fibrinogen, yếu tố V, VIII, XI, XII

và các yếu tố phụ thuộc vitamin K: II, VII, IX, X khi xơ gan còn gây rối loạncác yếu tố đông máu đã được hoạt hoá gây nên tình trạng đông máu nội mạchmạn tính và càng làm giảm các yếu tố V và fibrinogen

Rối loạn các yếu tố tham gia vào quá trình đông cầm máu, và sự biến đổicấu trúc ở bệnh nhân xơ gan đã được ghi nhận ở một số công trình nghiêncứu trong và ngoài nước [14], [27], [31], [47] Trước đây xơ gan do rượusống trên 5 năm chưa được 50%, do viêm gan có đến 75%, tử vong sau 1đến 5 năm Ngày nay tỷ lệ sống cao hơn do được phát hiện sớm và điều trịtích cực [6], [13], [15], [10]

Tuy nhiên tham khảo một số tài liệu tại Thái Nguyên, chưa có nghiên cứunào tìm hiểu rõ về sự thay đổi các yếu tố đông máu và ảnh hưởng của chúngđến mức độ bệnh lý xơ gan, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Một sốyếu tố rối loạn đông cầm máu ở bệnh nhân xơ gan tại bệnh viện Đa khoaTrung ương Thái Nguyên” nhằm không những giúp các thầy thuốc lâm sàngtheo dõi, tiên lượng bệnh mà còn giúp các bác sĩ xử trí kịp thời cho bệnhnhân.

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Nghiên cứu đặc điểm các rối loạn đông máu, cầm máu ở bệnh nhân

xơ gan.

2 Đánh giá mối liên quan giữa một số rối loạn đông cầm máu với

mức độ xơ gan.

Chương 1.

TỔNG QUAN1.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng

1.1.1 Dịch tễ.

Từ năm 1819 Laenec đã mô tả xơ gan là bệnh mạn tính tiến triển với dấuhiệu suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa

Theo nghiên cứu của viện cộng đồng quốc gia Mỹ, tỷ lệ xơ gan năm 1981

là 12,3/10.000 dân, năm 1991 là 26/10.000 dân, trong đó 65% bệnh nhân xơgan do rượu [10]

Xơ gan vẫn còn là một bệnh còn tương đối phổ biến ở Việt Nam và thếgiới, theo thống kê trước đây ở bệnh viện Bạch Mai xơ gan chiếm 37% trongcác bệnh gan mật Tại khoa Nội Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

có số lượng trên 100 Bệnh nhân xơ gan vào điều trị/năm

Trong vòng 15 năm gần đây tỷ lệ tử vong do xơ gan tăng cao, theo tài liệucủa tổ chức Y Tế thế giới năm 1978, tỷ lệ tử vong do xơ gan ở các nước đangphát triển là 10-20/10.000 dân Xơ gan là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ

8 ở nam và thứ 9 ở nữ giới, xơ gan gặp cả ở 2 giới nhưng nam gặp nhiều hơn

nữ, trong đó 65% xơ gan do rượu [26], [42], [29]

Một số nghiên cứu gần đây ở nước ta thấy tỷ lệ nam/nữ gần bằng 3/1, tuổitrung bình của bệnh nhân ở nước ta từ 40-50 tuổi, ở các nước châu Âu 55-59;tuổi trung bình ở nước ta sớm hơn ở các nước châu Âu [37]

Giải phẫu bệnh gan xơ cho thấy rõ gan teo nhỏ, mật độ chắc, mặt gan mấttính nhẵn bóng mà lần sần với các cục u [8] [11]

Về vi thể thấy các tế bào liên kết của khoảng cửa bị xơ cứng, lan rộng bópchẹt các hệ thống mạch và ống mật, tế bào nhu mô múi gan sinh sản ra tế bàomới tạo thành khóm nhỏ, xung quanh là tổ chức xơ làm đảo ngược cấu trúcbình thường của gan

1.1.3 Triệu chứng của xơ gan

Do gan tham gia vào rất nhiều chức năng [44], [34]: chuyển hoá các acidamin, cacbonhydrat, tổng hợp cholesterol este, tổng hợp và thoái hoá cácprotein và glucoprotein (các yếu tố đông máu), chuyển hoá thuốc, hormon,khử độc…; vì vậy khi chức năng gan bị rối loạn sẽ xuất hiện các biểu hiệntrên lâm sàng và cận lâm sàng

1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Chia làm 2 giai đoạn: giai đoạn còn bù và giai đoạn mất bù [12]

Giai đoạn còn bù: bệnh thường có triệu chứng không đặc hiệu: chỉ thấy

mệt mỏi, gầy sút, kém ăn, rối loạn tiêu hoá, giãn vi mạch dưới da

Giai đoạn mất bù: giai đoạn này biểu hiện bằng hai hội chứng lớn là hội

chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa và hội chứng suy chức năng gan

Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

- Cổ trướng tự do dịch thấm, lượng albumin thấp dưới 30g/l

- Lách to do ứ máu, từ đó có thể gây giảm tế bào máu, nhất là giảm sốlượng và độ tập trung tiểu cầu

- Giãn các tĩnh mạch ở vòng nối cửa chủ, tuần hoàn bàng hệ kiểu gánhchủ, đặc biệt gây giãn tĩnh mạch thực quản, rất nguy hiểm do có thể vỡ gâychảy máu ồ ạt dễ dẫn đến tử vong do mất máu và hôn mê gan

Hội chứng suy chức năng gan.

- Rối loạn tiêu hoá, chán ăn, sợ mỡ, phân táo hoặc lỏng

- Phù 2 chi hoặc phù toàn thân kèm theo cổ trướng

- Xuất huyết dưới da, niêm mạc.

- Giãn các mao mạch dưới da (sao mạch, bàn tay son)

- Vàng da, xạm da do chèn ép ống mật và bilirubin tự do không liên hợpđược, khi có vàng da thường thể hiện đợt tiến triển nặng của bệnh

- Rối loạn chuyển hoá gluxit, lipit, protit biểu hiện: chóng mệt mỏi, cócơn hạ đường huyết, da khô, bong vảy, lông tóc móng dễ rụng, gẫy, trí nhớgiảm, mất ngủ đêm, giảm tình dục Giai đoạn muộn: tiền hôn mê, hôn mêgan [25]

- Khám gan thấy gan teo nhỏ hoặc to, thường là teo nhỏ, bờ sắc, khôngđều, mặt gồ ghề do tăng sinh các cục u

1.1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng

- Bilirubin máu tăng khi có vàng da chủ yếu là trực tiếp

- Điện di Protein: albumine giảm, tỷ lệ A/G đảo ngược

Trong suy gan albumine giảm nhiều hay ít tuỳ thuộc vào mức độ tổnthương tế bào, song albumine không phải là xét nghiệm đặc hiệu với bệnh ganmạn tính vì nó có thể giảm do suy dinh dưỡng, do mất albumine qua đườngtiêu hoá, hoặc qua đường nước tiểu (bệnh về thận)

- Suy gan: tỷ lệ prothrombin máu giảm <70%

- Công thức máu: giảm 3 dòng tế bào máu, khi có lách to các thay đổicàng rõ hơn

- Cholesterol máu giảm, nhất là cholesterol ester hoá giảm <65%

- Do viêm hoại tử tế bào gan: men SGOT-SGPT tăng vừa

Siêu âm gan: trên mặt gan có nhiều nốt đậm âm, hình ảnh giãn tĩnh mạchcửa, tĩnh mạch lách tỉ lệ đường kính thuỳ phải gan và đường kính thuỳ đuôigiảm, có khi nhỏ hơn 1, đây là xét nghiệm bổ xung chứ không phải là xétnghiệm đặc hiệu [7], [28] [30]

Soi ổ bụng và sinh thiết gan là xét nghiệm đặc hiệu nhất để chẩn đoán xơgan đặc biệt là giai đoạn xơ gan còn bù

Soi ổ bụng thấy gan teo, màu nhợt, loang lổ, bờ mỏng và vểnh lên, mặt gồghề có cục, tuần hoàn bàng hệ, dây chằng tròn xung huyết, sinh thiết gan làmxét nghiệm mô bệnh học thấy hình ảnh của xơ gan là tiêu chuẩn vàng trongchẩn đoán [2].

Tuy nhiên sinh thiết gan chỉ đặt ra khi chưa có chẩn đoán chính xác hay cầnchẩn đoán phân biệt với K gan hoặc viêm gan mạn tính Ngoài ra còn một sốphương pháp đo độ đàn hồi của gan: một phương pháp mới không xâm nhập

để định lượng xơ hoá gan [33] hoặc phát hiện bệnh nhân nhiễm vius viêm gan

B bằng kỹ thuật Seminested Polymenase Chain Reacsion có thể cung cấpthêm tư liệu liên quan cho các vấn đề sâu hơn khi nghiên cứu về xơ gan [43]

1.2 Các biến chứng xơ gan

XHTH do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, tĩnh mạch dạ dày: đây là một biến

chứng hay gặp, tiên lượng rất nặng và có tỷ lệ tử vong cao [35]

Có nhiều cách phân loại giãn tĩnh mạch thực quản, cách phân loại của hộinội soi Nhật Bản được áp dụng khá phổ biến [1], [42]

- Độ 0: không giãn

- Độ I: búi giãn nhỏ, biến mất khi bơm hơi căng

- Độ II: các búi giãn tĩnh mạch trung bình, không biến mất khi bơmhơi, đường kính búi giãn <1/3 lòng thực quản, vẫn còn niêm mạc lành giữacác búi giãn

- Độ III: các búi tĩnh mạch giãn to, đường kính >1/3 lòng thực quản, hầunhư không còn niêm mạc lành giữa các búi giãn

- Độ IV: giãn tĩnh mạch chiếm hầu hết khẩu kính thực quản, niêm mạc

lở loét

Biến chứng giãn TMTQ có tỷ lệ chảy máu tái phát khá cao (51%), thườngsau mỗi lần chảy máu bệnh thêm nặng nề và việc điều trị trở nên khó khănhơn [21], [39]

Hôn mê gan: là rối loạn chức năng não do suy gan, đây cũng là biến chứngquan trọng và nặng nề của xơ gan, phản ánh tình trạng suy gan nặng Hôn mêgan cũng là một trong các nguyên nhân dẫn đến tử vong Hôn mê gan có thểxảy ra ở các đợt tiến triển tự nhiên của bệnh hoặc sau các yếu tố thuận lợi nhưxuất huyết tiêu hoá, nhiễm khuẩn, ỉa chảy

Người ta thấy rằng khi trên 80% tế bào gan bị suy thì bệnh nhân sẽ đi vàohôn mê gan, khi suy tế bào gan chưa tới mức đó thì không xảy ra hôn mê gannhưng nếu có một số điều kiện thuận lợi thì cũng vẫn xảy ra hôn mê

Có nhiều yếu tố là điều kiện thuận lợi gây hôn mê gan, trong đó xuấthuyết tiêu hoá là hay gặp nhất, xuất huyết tiêu hoá làm tăng NH3 trongmáu, mặt khác máu đọng trong ruột cũng làm vi khuẩn phát triển và tăngtạo ra NH3

Các giai đoạn của hôn mê gan:

 Giai đoạn 1: vắng ý thức không đáng kể, thời gian chú ý ngắn, cộng trừchậm, ngủ lịm, mất ngủ hoặc rối loạn mất ngủ

 Giai đoạn 2: ngủ lịm hoặc thờ ơ xác định bởi mất phương hướng, hành

vi không phù hợp, nói líu nhíu, loạn giữ tư thế rõ rệt

 Giai đoạn 3: mất định hướng nặng, hành vi kỳ quặc, nửa sững sờ chotới sững sờ

 Giai đoạn 4: hôn mê

- Bệnh nhân rất dễ bị nhiễm khuẩn như viêm phổi, lao phổi, nhiễm trùngdịch cổ trướng, nhiễm khuẩn đường ruột

- Ung thư hoá

Xơ gan là một bệnh nặng nếu được theo dõi, điều trị có thể kéo dài cuộcsống được 10-15 năm, xơ gan to tốt hơn xơ gan teo, có cổ trướng và vàng dakéo dài là những dấu hiệu xấu [22]

Rối loạn đông cầm máu trong xơ gan đây là biến chứng thường gặp, hậuquả toàn thân nặng nề, chúng tôi đề cập đến ở phần sau.

1.3 Sinh lý quá trình cầm máu

1.3.1 Quá trình cầm máu

Cầm máu (hemostais) là một quá trình sinh lý bao gồm toàn bộ những phảnứng đáp ứng của cơ thể khi mạch máu bị tổn thương, nó xảy ra một cáchnhanh chóng, tạo nên một nút cầm máu tại nơi mạch máu bị tổn thương đểngăn ngừa chảy máu ra ngoài mạch, đảm bảo sự lưu thông cho mạch máu.Quá trình trên là sự tương tác rất tinh tế và phức tạp giữa các yếu tố thànhmạch, tiểu cầu và các yếu tố đông máu huyết tương Nếu vì một lí do nào đóquá trình này bị rối loạn sẽ gây chảy máu hay tắc mạch [5], [36]

Khi mạch máu tổn thương, quá trình cầm máu bắt đầu

Thời kỳ đầu tiên của quá trình này gồm nhiều hiện tượng:

- Co mạch

- Tiểu cầu dính vào các thành phần dưới nội mạc

- Hoạt hoá quá trình đông máu

Thời kỳ tiếp theo là thời kỳ mở rộng của quá trình cầm máu qua vai trò củathromboxan A2, ADP, thrombin làm dính và ngưng tập tiểu cầu nhiều hơn,phóng thích ra các yếu tố tiểu cầu mạnh mẽ tạo vòng xoắn làm mở rộng quátrình cầm máu, tạo đinh cầm máu bước đầu còn nhỏ và chưa vững chắc.Ngưng tập tiểu cầu ngày càng tăng làm nút tiểu cầu to thêm, sợi fibrin sinh ratrong quá trình đông máu sẽ bện xoắn làm nút tiểu cầu trở nên chắc và ổnđịnh hơn Hiện tượng cầm máu có vai trò quan trọng đảm bảo máu lưu hànhtrong lòng mạch và cầm máu khi thành mạch bị tổn thương Giai đoạn này khixảy ra theo sinh lý bình thường tạo hiện tượng cầm máu, khi bất thường tạo rahiện tượng chảy máu hoặc tắc mạch

* Hiện tượng co mạch:

Xảy ra cục bộ ngay tại chỗ mạch máu bị tổn thương, theo 2 cơ chế sau:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Hoạt hoá XII Giải phóng Thromboplastin tổ chức

Thrombin

Lưu lượng dòng máu bị giảm Đinh cầm máu ban đầu

CẦM MÁU VĨNH VIỄN

Angiotensin

II

Serotorin

Thromboxan A2 ADP

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Ngoài ra, tế bào nội mạc giải phóng angiotensin II, tiểu cầu tiết ThromboxanA2 và các fibrinopeptid được tạo thành trong quá trình hình thành fibrincũng có tác dụng gây co mạch Kết quả là mạch máu co lại, khẩu kính thu nhỏlàm cho dòng chảy của máu bớt lại.Tốc độ dòng máu chảu qua nơi co mạch

bị chậm lại tạo điều kiện cho tiểu cầu kết dính vào lưới sợi fibrin vàcollagen vủa tổ chức liên kết dưới nội mạc, do đó tạo điều kiện hoạt hoátiểu cầu và các yếu tố đông máu bằng cơ chế tiếp xúc Nhờ sự có mặt củacác protein kết dính như v-WF, fibronectin, thrombospondin và nhữngglycoprotein trên bề mặt màng tiểu cầu mà quá trình kết dính tiểu cầu xảy

ra thuận lợi Hiệu quả co mạch có ý nghĩa trong việc tham gia tạo đinhcầm máu ban đầu, đặc biệt ở những mao mạch hoặc mạch máu nhỏ Cònnếu ở những mạch máu lớn thì hiệu quả này rất ít Mặt khác các phản xạthần kinh, chất Angiotensin II ; sẽ mau chóng bị yếu dần, nếu không cónhững cơ chế khác nữa thì sẽ không thể nào cầm được máu

* Sự hình thành nút tiểu cầu

Sơ đồ 1.2 – Kết dính và ngưng tập tiểu cầu

Khi tiểu cầu tiếp xúc với các tế bào nội mạc bị tổn thương hoặc với các sợicollagen, hình dạng của tiểu cầu lập tức bị biến đổi: tiểu cầu phồng to lên,hình dạng không đều đặn, bề mặt trở nên xù xì Các protein co của tiểu cầu co

rất mạnh, giải phóng những hạt chứa yếu tố hoạt động Tiểu cầu trở nên dễ kếtdính và dính vào các sợi collagen Các tiểu cầu này bài tiết một lượng lớnADP và thromboxan A2 có tác dụng hoạt hoá các tiểu cầu ở gần, làm chochúng dính vào các tiểu cầu đã được hoạt hoá lúc đầu, đây gọi là kết tụ tiểucầu Quá trình này lặp di lặp lại nhiều lần và kết quả là tạo ra một nút tiểu cầutại nơi tổn thương và bịt kín chỗ tổn thương làm máu tạm thời ngừng chảy vàcục máu đông ở giai đoạn tiếp theo bổ sung cho nút tiểu cầu để bịt kín vếtthương thành mạch Sự hình thành nút tiểu cầu có vai trò quan trọng trongviệc bịt kín hàng trăm vết rách rất nhỏ của thành mạch xảy ra mỗi ngày.

* Sự hình thành cục máu đông ở nơi bị tổn thương.

Đông máu phát triển trong vòng 15-20 giây nếu tổn thương nặng và trong1-2 phút nếu là tổn thương nhẹ Những chất hoạt hoá do thành mạch bị tổnthương, do tiểu cầu giải phóng ra cùng với các protein của máu khởi động quátrình đông máu Nếu vết thương không quá rộng trong vòng 3-6 phút cục máuđông sẽ bịt kín chỗ tổn thương, sau 20 phút đến 1 giờ cục máu đông co lại dotác dụng của tiểu cầu

* Tan cục máu đông, sự hình thành mô xơ

Sau khi cục máu đông được hình thành, sau 24 đến 48 giờ cục máu đông bịtan bởi 1 enzym tiêu sợi fibrin, vài giờ sau các nguyên bào xơ sẽ xâm nhậpvào cục máu đông và biến cục máu đông thành mô xơ trong vòng 1-2 tuần.Quá trình này có sự tham gia của các yếu tố tăng trưởng của tiểu cầu

1.3.2 Điều hoà quá trình cầm máu

Cơ thể con người luôn có khả năng tự điều chỉnh Quá trình cầm máu thôngqua các hoạt động như hoạt hoá tiểu cầu, khởi động các con đường đôngmáu để tạo ra cục máu đông Tuy nhiên các hoạt động cầm máu chỉ đượcphát triển đến một mức nào đó thì buộc phải dừng lại nếu không sẽ xảy ranhững hậu quả không kém phần nghiêm trọng Để đảm bảo được hiện tượng

đó phải thông qua một quá trình điều hoà cầm máu Quá trình điều hoà cầmmáu nhờ:

- Vai trò của huyết tương

- Vai trò của thành mạch

- Vai trò của các tế bào máu

- Vai trò của quá trình tiêu fibrin

1.4 Sinh lý quá trình đông máu

1.4.1 Các yếu tố đông máu

Trước đây các tác giả thấy rằng có 12 yếu tố đông máu được đặt tên bằng

số Lamã Sau này có sự thay đổi: một số yếu tố III, IV, VI không tương ứngvới một Protein riêng biệt nào, đồng thời lại có một số yếu tố khác được pháthiện thêm như: prekellicrein, kininogen có trọng lượng phân tử cao [48]

1.4.2 Dòng thác đông máu

Lý thuyết dòng thác đông máu từ năm 1979 [23] là sự hoạt hoá theo chuỗi

từ các tiền yếu tố zymogen thành dạng enzym hoạt hoá Mỗi một enzymchuyển zymogen tiếp theo trong chuỗi thành dạng enzym hoạt hoá của nó và

cứ thế cho tới khi chuyển fibrinogen thành monome fibrin Các monomefibrin trùng hợp nhanh chóng thành những sợi fibrin và sau cùng cục máuđông được ổn định chắc chắn bởi tác động liên kết chéo của yếu tố XIII

Dòng thác đông máu có thể được khởi động và tiếp tục bằng con đườngngoại sinh hoặc bằng đường nội sinh Cả hai con đường (hệ thống) đều hội tụkhi hoạt hoá yếu tố X và cuối cùng là đường chung Hệ thống nội sinh vàngoại sinh có lẽ có mối liên hệ nội tại invivo Khi cục máu đông được hìnhthành, tiếp theo ngay là quá trình tiêu sợi huyết để sửa chữa cục máu đông tạolại sự lưu thông cho mạch máu

Bảng 1.1 Các yếu tố đông máu

Chức năng

Yếu tố Chức năng

Nơi sản xuất

Phụ thuộc Vitamin K

Nồng độ huyết tương (mg/dl)

đông máu

Tế bào gan Không 150-400

XI (PTA: tiền

thromboflestin)

XIII (fibrin

Stabilizing factor)

Chuyển amydase

Đồng yếu tố Tế bào gan Không 2.5

Cơ chế đông máu: theo M.A.Laffan và A.E Bradshaw (1994)

- PTA (plasma-thromboplastin antecedent) tiền chất thromboplastinhuyết tương

- HMWK (high molecular weigh kininogen) kininogen có trọng lượng phân

tử cao

Hai quá trình đông máu và tiêu sợi huyết luôn kích thích và ức chế lẫnnhau, tạo nên thế cân bằng đảm bảo vừa có khả năng hàn gắn nội mạc mạchmáu bị tổn thương vừa đảm bảo sự lưu thông của tuần hoàn

Như vậy có thể nói sự cầm máu tự nhiên là một quá trình cân bằng hài hoà,tại chỗ, nhất thời và có hồi phục của hệ thống đông máu và tiêu sợi huyết Cácbệnh lý về đông máu cả tăng đông và giảm đông xảy ra khi nào sự mất cânbằng trên quá lớn, hỗn loạn, kéo dài và không hồi phục

1.4.4 Cơ chế đông máu

Các giai đoạn của con đường đông máu

* Con đường đông máu nội sinh: là con đường đông máu có sự tham gia

của đa số các yếu tố đông máu và theo quy luật diễn tiến mở rộng do vậy màrất cơ bản và bền vững

Giai đoạn tiếp xúc: đây là bước khởi đầu của con đường đông máu nộisinh Dòng thác đông máu thực sự được hoạt hoá khi có sự cố định của cácyếu tố XII, XI, Kallikrein, HMWK vào bề mặt điện tích âm Giai đoạn này sựhoạt hoá của các yếu tố đông máu xảy ra theo nguyên lý khuyếch đại diễntiến: bắt đầu là sự tiêu protein của yếu tố XII, tiếp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêuprotein để chuyển prekallikrein thành kallikrein Sự hoạt hoá này qua vai tròtrung gian của HMWKK Kallikrein tạo ra lại xúc tác để chuyển XII thànhXIIa nhiều hơn, đồng thời XIIa sẽ xúc tác chuyển XI thành XIa Từ đó dướitác động của XIa và sự có mặt của ion Ca yếu tố IX sẽ chuyển thành IXa

- Dòng thác đông máu không dừng lại ở đó, yếu tố IXa cùng với đồng yếu

tố VIII hoạt hoá (VIIIa) với sự có mặt của ion Ca và phospholipid (yếu tố 3

tiểu cầu) sẽ xúc tác cho sự chuyển yếu tố X thành Xa Đến giai đoạn này còn

có sự tham gia hợp lực của con đường đông máu ngoại sinh nữa

- Giai đoạn hoạt hoá prothrombin: sự hoạt hoá prothrombin (yếu tố II)thành thrombin (IIa) được thực hiện do một phức hợp gọi là prothrombinasegồm: Xa, Va, ion Ca và phospholipid (TC3), kết quả của sự hoạt hoá này làprothrombin được chuyển thành thrombin Thrombin tạo ra có thể nói là cực

kỳ quan trọng trong việc thúc đẩy hoạt động diễn tiến của quá trình cầm máu

* Con đường đông máu ngoại sinh: xảy ra do máu tiếp xúc với yếu tố tổ

chức, con đường đông máu ngoại sinh xảy ra rất nhanh do việc các bước hoạthoá để tạo ra thrombin ngắn và trực tiếp hơn so với con đường nội sinh

Phản ứng được phát động khi có tổn thương ở thành mạch làm cho dưới nội

mô tiếp xúc với máu Tổn thương này giải phóng vào tuần hoàn mộtlipoprotein gọi là yếu tố tổ chức (TF) Trong cơ thể, bước khởi đầu quan trọngcủa quá trình đông máu ngoại sinh là việc bộc lộ các yếu tố tổ chức (TF), yếu

tố này có mặt trong hầu hết các tế bào trong cơ thể trừ các tế bào nội mạc vàcác tế bào máu lưu hành

Trong điều kiện thường thì TF không bộc lộ Khi chấn thương, máu chảy rakhỏi lòng mạch và tiếp xúc với TF Đây là bước khởi động dòng thác đôngmáu Yếu tố TF gắn với yếu tố VII tạo phúc hợp TF-VIIa, phúc hợp này hoạthoá tiếp phức hợp TF-VII thành TF-VIIa đồng thời hoạt hoá IX thành IXa củađường nội sinh Yếu tố TF- VIIa cùng với Ca++ và phospholipid (của tổ chức)

sẽ xúc tác chuyển yếu tố X thành Xa

Giai đoạn hoạt hoá prothrobin (như đường nội sinh)

* Mối liên quan hai con đường đông máu nội sinh, ngoại sinh

Con đường đông máu nội ngoại sinh không phải là hai quá trình tách biệt

mà có mối quan hệ chặt chẽ, tác động qua lại lẫn nhau Nghĩa là khi xảy ramột quá trình đông máu (nhất là trong những trường hợp bệnh lý) cả haicon đường đông máu đều được khởi động nếu có đủ điều kiện Quá trình

đông máu ngoại sinh có tác động khá mạnh lên con đường nội sinh, bởi vìchúng đều hoạt hoá yếu tố IX và X.

Bên cạnh đó con đường nội sinh, nhờ cơ chế tự tác động để mở rộng đãthúc đẩy con đường đông máu ngoại sinh lên một mức cao hơn, qua vai tròhoạt hoá yếu tố VII của thrombin Yếu tố XII được hoạt hoá theo conđường nội sinh để tạo ra XIIa, tuy nhiên không phải là tất cả mà một sốđược tạo thanh dưới dạng các mảnh có kích thước nhỏ hơn (gọi là XIIf) vàchính yếu tố XIIf xúc tác hoạt hoá VII Như vậy ở đây có môi quan hệ chặtchẽ giữa hai con đường Thực ra con đường nội sinh và ngoại sinh chỉ khácnhau ở giai đoạn đầu, còn khi đã tạo ra được IXa và Xa thì không còn khácnhau nữa Đây là một sự kết hợp tối ưu

Sơ đồ 1.3 - Cơ chế đông máu (theo M.A Laffan và A.E Bradshaw;

Pratical hematology; 8 th edition; 1994)

1.4.5 Điều hoà đông máu trong sinh lý

Quá trình đông máu được điều hoà hết sức nghiêm ngặt và chính xác saocho chỉ cho một lượng rất nhỏ nhưng zymogen-tiền đông máu chưa hoạt độngđược chuyển thành dạng hoạt động làm cho nút cầm máu không thể hìnhthành ở bên ngoài chỗ tổn thương Sự điều hoà này rất quan trọng, vì mỗi 1mlmáu có đủ khả năng làm đông toàn bộ fibrinogen trong cơ thể trong vòng 10đến 15 giây

Tinh chất lỏng của máu được duy trì bởi chính dòng máu chảy, bản thânluồng máu làm giảm đậm độ các chất tham gia vào quá trình đông máu, bởi

sự hấp thu các yếu tố đông máu lên các bề mặt và do sự có mặt của hàng loạtcác chất ức chế trong huyết tương Antithrombin, protein C, protein S và chất

ức chế yếu tố tổ chức TFPI (tissue factor pathway inhibitor) là những chất ứcchế quan trọng nhất Ngoài ra người ta còn nói đến vai trò của serpin trongđiều hoà đông máu Một khi thiếu PC và/hoặc PS dù chỉ là ở mức độ vừaphải, hoặc do một sự đột biến nào đó làm cho yếu tố V trở nên đề kháng vớitác dụng của PC thì đều có thể làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch

Tóm lại, lý thuyết hai con đường nội sinh và ngoại sinh đã cho phép hìnhdung một chuỗi các hoạt động trên một chất nền, sau đó chất nền này trở nênhoạt hoá để cắt một tiền enzym kế tiếp trong chuỗi hoạt hoá này [23]

Để đạt được điều đó, mạng lưới các tương tác phức tạp dưới sự phản hồidương tính và âm tính, kết quả là lắng đọng fibrin có kiểm soát và hoạt hoátiểu cầu chỉ sảy ra ở vị trí tổn thương

Mặc dù điều này giải thích cho sự thành lập cục máu đông nhưng một mình

nó không giải thích được động học của một quá trình Hiện nay người ta thấyrằng ngoại trừ một số trường hợp tất cả các phản ứng xảy ra ở mức độ cầnthiết khi các thành phần đông máu tạo ra phức hợp bao gồm chất nền, enzym

và đồng yếu tố được gắn vào lớp Phospholipid được “bung” ra mặt ngoài làm

dễ cho các phức hợp thành lập một cách có hiệu quả hơn Một khi tất cả các

thành phần cần thiết được tập hợp lại, chất nền trở nên bị hoạt hoá bởi hiệntượng tiêu phibrin giới hạn khi đó tạo 1 phức hợp bên trong nó là các enzym

và các chất nền của chính nó, vì vậy sản sinh ra 1 loạt các phức hợp đại phân

tử Việc hiểu biết thế nào các phức hợp FVIIIa- FXa và FVa-FXa được thànhlập là cơ sở cho sự hiểu biết của chúng ta về sự tiến triển đông máu sảy ra nhưthế nào in vivo Đồng thời với việc sinh Thrrombin dẫn đến sự hoạt hoá tiểucầu và tạo cục máu đông Fibrin, các con đường phản hồi âm tính và các chất

ức chế đặc hiệu tham gia vào vai trò điều hoà và kết thúc quá trình đông máu.Hiểu biết của chúng ta hiện nay về đông máu dựa trên cơ sở các kiến thức vềđộng học enzym và những minh hoạ về các tương tác cấu trúc giữa các thànhphần

Hơn ba thập kỷ qua, ngoại trừ hai trường hợp (sự hoạt hoá yếu tố IX bởiyếu tố XIa và sự cắt fibrinogen bởi thrombin), các bước hoạt hoá xảy ra trên

sự thành lập các phức hợp đại phân tử có liên quan đến ít nhất 3 protein vàmột màng phospholipid chứa các nhóm có đỉnh tích điện âm Nhiều thông tin

về sự thành lập các phức hợp đại phân tử bắt nguồn từ phép ghi tinh thể đồ Xquang và điện tử (X ray and electron crystallography) và cộng hưởng từ hạtnhân (nuclear magneticresonance) Hình ảnh cấu trúc đã thể hiện rõ qua việc

áp dụng các kỹ thuật lý sinh (biophysical techniques) khác nhau để bổ sungcho những hiểu biết về động học enzym (enzyme kinetics)

Các nghiên cứu về cấu trúc vừa được làm sáng tỏ vừa được thông tin bởicác dữ liệu hoá sinh và đột biến, các thông tin về đột biến được cung cấp từquá trình sinh đột biến in vitro và các nghiên cứu di truyền lâm sàng

Quá trình đông máu tiếp diễn và kết thúc bởi sự tạo nối tiếp các phức hợpđại phân tử: trong phần này tập trung vào 3 phức hợp yếu tố hoạt hoá chính cóliên quan đến quá trình sinh thrombin, nhất là về cấu trúc và chức năng củachúng Đó là các phức hợp yếu tố mô (TF: tissue factor), yếu tố VII hoạt hoá(FVIIa), phức hợp yếu tố VIIIa yếu tố IXa và phức hợp yếu tố Va/Xa, các

phức hợp này lần lượt hoạt hoá các yếu tố IXa và/ hoặc yếu tố Xa, yếu tố Xa

và prothrombin

Sơ đồ quan niệm hiện nay về đông máu:

Sơ đồ 1.4 - Quá trình đông máu theo quan niệm hiện nay [23]

Các phức hợp đại phân tử ức chế quá trình đông máu Các yếu tố chốngđông có vai trò trong việc ngăn cản sự khởi phát đông máu không thích hợpcũng như điều hoà giảm sinh thrombin ở vị trí tổn thương Yếu tố ức chế conđường yếu tố mô (TFPI: tissue factor pathway inhibitor) ức chế phức hợpkhởi đầu, antithrombin (AT) ức chế trực tiếp các serinprotease hoạt động, vàcon đường protein C hoạt hoá ức chế quá trình đông máu bằng cách bất hoạtcác đồng yếu tố V và VIII

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Các phân tử ức chế tác động vào 3 điểm chính của mạng lưới đông máu, đó

là sự ức chế phức hợp khởi phát bởi yếu tố ức chế con đường yếu tố mô(TFPI: tissue factor pathway inhibitor), sự ức chế các serin protease bởi cácthrombin và sự chuyển đổi của các yếu tố FVIIIa và FVa thành các dạng bấthoạt do con đường protein C hoạt hoá (APC: activated protein C) (Sơ đồ: 1.4)

1.5 Rối loạn cầm máu ở bệnh nhân xơ gan

1.5.1 Giảm số lượng tiểu cầu

Cường lách là một trong các nguyên nhân làm giảm số lượng tiểu cầu Khilách to số lượng bể lách tăng lên rất nhiều, sự tập trung các tế bào máu tại đâycũng tăng lên

Do sự phá huỷ tế bào máu diễn ra thường xuyên tại lách nên dẫn đến thiếumáu và đặc biệt thiếu số lượng tiểu cầu

Ngoài ra tình trạng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, thiếu dinh dưỡng, tình trạngnhiễm độc rượu ở bệnh nhân xơ gan cũng là một nguyên nhân làm giảm sốlượng tiểu cầu đã được xác định [54]

Tình trạng tổn thương tế bào gan có thể làm mất khả năng tổng hợp các yếu

tố kích thích tạo tiểu cầu (thrombopoietin-TPO) cần thiết cho quá trình trưởngthành và giải phóng tiểu cầu vào máu ngoại vi, đồng thời đời sống tiểu cầugiảm đi ở bệnh nhân xơ gan cũng được nhận thấy ở một số công trình nghiêncứu [50], [56]

1.5.2 Giảm chất lượng tiểu cầu

Trong cơ chế đông máu đồng thời với giảm số lượng tiểu cầu ở máu ngoại

vi, chất lượng tiểu cầu cũng giảm [17]

Đã có một số công trình nghiên cứu nhận thấy rằng có sự giảm độ tập trungtiểu cầu ở bệnh nhân xơ gan (Ducan 1997), có thời gian thrombin kéo dài vàảnh hưởng của huyết tương đối với tiểu cầu [35]

1.5.3 Thay đổi cầm máu

Sự bất thường trong cầm máu kỳ đầu biểu hiện bằng thời gian máu chảykéo dài Thời gian máu chảy kéo dài khi số lượng tiểu cầu giảm dưới 75G/l,chức năng tiểu cầu giảm, hoặc yếu tố VII giảm nặng, mặt khác ở bệnh nhânsuy gan nặng, lượng fibrinogen trong máu cũng giảm do đó thời gian máuchảy kéo dài

Giảm ngưng tập tiểu cầu, giảm sự gắn kết tiểu cầu vào thành mạch dẫn đến

sự giảm cầm máu ở bệnh nhân xơ gan Ở bệnh nhân xơ gan sức bền thànhmạch giảm cũng là một nguyên nhân gây chảy máu đặc biệt bệnh nhân cótăng áp lực tĩnh mạch cửa Bệnh nhân xơ gan có thể xuất huyết ở nhiều nơi:dưới da, niêm mạc, trong ống tiêu hoá hoặc các tạng khác

1.6 Rối loạn đông máu ở bệnh nhân xơ gan

Gan tổng hợp hầu hết các yếu tố đông máu huyết tương, như fibrinogen(yếu tố I), yếu tố V, yếu tố XIII và các yếu tố phụ thuộc vitamin K nhưprothrombin, yếu tố VII, IX, X, đồng thời gan cũng tổng hợp các chất ức chếđông máu như anti thrombin III (ATIII), protein C, protein S và một vài thànhphần của hệ tiêu sợi huyết như plasminogen, α antiplasmin

1.6.1 Giảm các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K

Các yếu tố II, VII, IX, X và 2 chất ức chế đông máu là protein C và protein

S thuộc nhóm các protein phụ thuộc vitamin K Chúng được tổng hợp ở gandưới dạng tiền chất và khi nào có mặt của vitamin K thì sự tổng hợp ra chúngmới thực sự trọn vẹn

Vitamin K được hấp thu tại màng ruột non khi được hoà tan trong chất béo

do tác dụng của muối mật, vitamin K hoạt hoá một hệ thống enzym trong hệthống lưới nội mô của gan, hệ thống này xúc tác hiện tượng γ carboxyl hoácác gốc glutamin lựa chọn nhất định trong tiền tố đông máu

Sự γ carboxyl hoá ảnh hưởng đến Ca++ và khả năng gắn phospholipid củaprothrombin và cho phép chúng chuyển đổi thành thrombin khi có các yếu tố

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

V và X Nếu thiếu vitamin K gan tạo ra các protein chưa hoàn chỉnh, không

có hoạt tính đông máu vì chưa bám được vào phospholipid

Do chế độ dinh dưỡng kém ở bệnh nhân xơ gan cùng với sự giảm hấp thu

mỡ liên quan đến vấn đề giảm nồng độ muối mật ở ruột non làm giảm hấp thuvitamin K, qua đó có thể làm tăng tình trạng giảm prothrombin trong máu.Tuy nhiên khi có rối loạn đông máu do giảm chức năng gan mà không do ứmật hay các yếu tố đường ruột thì điều chỉnh bằng vitamin K sẽ không cảithiện được được sự tổng hợp prothrombin do prothrombin chỉ được tổng hợp

ở gan

1.6.2 Giảm các yếu tố đông máu không phụ thuộc vitamin K

Gan tổng hợp một số yếu tố đông máu không phụ thuộc vitamin K: yếu tố

V, yếu tố I cũng giảm rõ rệt nhưng không thường xuyên trừ khi có đông máurải rác trong lòng mạch (DIC)

Giảm fibrinogen còn do tiêu thụ nhiều vào quá trình đông máu và tiêu fibrinthứ phát, do đó xét nghiệm lượng fibrinogen trong máu thường giảm có khidưới 1g/l, mặt khác khi có xuất huyết tiêu hoá fibrinogen sẽ bị mất nhiều hơn

1.6.3 Tăng tiêu fibrin ở bệnh nhân xơ gan

Tăng tiêu fibrin ở bệnh nhân xơ gan cũng xảy ra do các chất hoạt hoáplasminogen được thanh thải với tốc độ chậm và vì chức năng gan rối loạn

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

thông thường và các thiết bị thống nhất để thực hiện việc kiểm tra Ví dụ mộtngười đang uống thuốc chống đông máu, warfarin có thể có chỉ số INR từ 2-

3 Bất kể phòng thí nghiệm nào kiểm tra PT thì kết quả cần phải nhưnhau dù dùng thuốc loại gì và dụng cụ gì

Chỉ số INR do tổ chức Y tế thế giới xây dựng nên, nó là một chỉ sốbáo thời gian đông máu, nó được tính bằng:

INR = [PT bệnh nhân/PT chứng] ISIViệc kiểm soát điều chỉnh liều lượng dùng thuốc được thực hiện bằngcách kiểm tra INR của một người đang uống thuốc chống đông: mộttrường hợp thử nghiệm đều có tuổi như nhau, cùng giới tính (50% là phụnữ) màu da (87% da trắng), cùng thời gian và thời hạn dùng liệu phápWarfarin và cùng nguyên nhân dùng thuốc chống đông Khi INR trên 6.0xuất hiện nguy cơ xuất huyết Các loại thuốc chống đông máu giúp ngănchặn sự đông vón của máu [51], được kê dùng dài ngày cho những bệnhnhân có các triệu chứng đông máu không bình thường, bao gồm các bệnhnhân tim, đột quỵ hoặc tắc nghẽn mạch Phòng ngừa tới các bệnh nhân

có van tim nhân tạo và được dùng cho từng giai đoạn ngắn đối với bệnhnhân đã điều trị qua phẫu thuật, ví dụ thay khớp đầu gối, chất chốngđông máu cần được kiểm soát cẩn thận để giữ được cân bằng giữa việcchống đông máu và gây nên chảy máu quá mức INR là một xét nghiệmcần thiết được dùng để kiểm tra tình trạng rối loạn đông máu trên bệnhnhân

Xét nghiệm INR không phức tạp: thường lấy máu vào buổi sáng tốthơn, lấy 4,5ml máu + 0,5 ml Citrate để làm xét nghiệm [59], [55], năm

1984 có >2 triệu người Mỹ sử dụng Warfarin để điều trị, hàng nămkhoảng 800 triệu người được tiến hành thử nghiệm PT/INR để theo dõi

và điều trị [52] Chỉ số INR giúp người ta điều chỉnh sử dụng thuốckhông vượt quá tránh được nguy cơ chảy máu

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

1.8 Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) ở bệnh nhân xơ gan

Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) hay còn gọi là đông máu nộimạch lan toả là hội chứng bệnh lý đông máu khá phổ biến và rất nghiêmtrọng trên lâm sàng Nó do nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra và đượcđặc trưng bởi việc tăng hoạt hoá quá mức các yếu tố tiền đông máu [58]dẫn đến tạo ra fibrin, làm xuất hiện các cục huyết khối nhỏ rải rác tronglòng mạch, đồng thời cũng hoạt hoá một quá trình tiêu fibrin thứ phát [1].Đặc điểm của bệnh là do tiêu thụ quá nhiều yếu tố đông máu và tiểu cầutrong tuần hoàn, hậu quả là có những tắc vi mạch ở những mức độ khácnhau dẫn đến thiếu máu tổ chức ở những mức độ khác nhau Khi tiểu cầu

và yếu tố đông máu giảm trầm trọng thì chảy máu lại trở thành nguy cơchính Tiêu fibrin thứ phát xuất hiện, trong một số trường hợp có thể làmtăng chảy máu

DIC là một quá trình liên tục và diễn biến qua 3 giai đoạn:

- Giai đoạn tạo ra Thrombin

- Giai đoạn xảy ra DIC

- Giai đoạn thể hiện các hậu quả của DIC

Trên thực tế khó nhận ra 3 giai đoạn này vì giai đoạn tăng đông xảy ra rấtnhanh và thường không có dấu hiệu lâm sàng đặc hiệu nên dễ bị bỏ qua, 2 quátrình xảy ra DIC và tiêu fibrin thứ phát luôn xen kẽ và kế tiếp nhau cho nênrất khó tách ra một cách rõ ràng, vì vậy DIC cũng thường gặp ở bệnh nhân xơgan, lúc đầu còn bù được do còn một số yếu tố đông máu và tiểu cầu dự trữ,

và còn cơ chế điều hoà DIC như: gan tăng tổng hợp các yếu tố đông máu, tuỷxương tăng sinh tiểu cầu ; sau khả năng này bị hạn chế và cuối cùng thì hoàntoàn tê liệt và suy yếu toàn bộ hệ thống đông máu một các nhanh chóng gâyhậu quả: chảy máu, thiếu máu tổ chức do mạch máu bị bít lại

Tan máu trong lòng mạch phụ thuộc vào số lượng các vị trí nghẽn mạch màtan máu xảy ra nhiều hay ít, như vậy các hậu quả của DIC đã tạo ra một bức

tranh về các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng hết sức phức tạp và đadạng, nặng nề.

Có 2 loại DIC cấp và mạn, DIC cấp xảy ra trong một thời gian quá ngắn,tại nghiên cứu này chúng ta chỉ đề cập đến DIC mạn vì yếu tố bệnh nguyêntác động lên hệ thống đông máu một cách từ từ, các cơ chế kiểm soát còn có

đủ thời gian đáp ứng lại, vì vậy DIC thể hiện thay đổi ở mức độ nhất định.Tuy nhiên, có một số nghiên cứu trên cơ sở xét nghiệm và lâm sàng chothấy các rối loạn đông cầm máu khá phổ biến ở bệnh nhân xơ gan [1], [12],[14], [38], [49] Mong muốn nghiên cứu về rối loạn đông cầm máu ở bệnhnhân xơ gan không chỉ giúp các thầy thuốc lâm sàng theo dõi, tiên lượng bệnh

mà còn giúp các bác sĩ xử trí kịp thời cho bệnh nhân Việc làm các xétnghiệm thăm dò quá trình đông cầm máu ở bệnh nhân xơ gan là rất cần thiết:xét nghiệm về cầm máu: số lượng tiểu cầu Xét nghiệm về đông máu (nội sinh

và ngoại sinh): APTT, PT, INR, fibrinogen, tỉ lệ prothrombin Đánh giá DICbằng xét nghiệm: số lượng tiểu cầu, APTT, PT, fibrinogen, INR

Chương 2.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN

CỨU2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu ở 72 bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Nội bệnhviện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên được chẩn đoán là xơ gan, khôngphân biệt tuổi và giới

Tiêu chuẩn loại khỏi đối tượng nghiên cứu: có bệnh máu, ung thư gan, đáitháo đường, suy thận, suy tim, bệnh phổi mạn tính, mới truyền máu hoặc chếphẩm của máu trong vòng 1 tuần, dùng corticoid, aspirin trước khi xétnghiệm máu

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: khoa nội tiêu hoá BVĐKTW Thái Nguyên

- Thời gian nghiên cứu: tháng 7/2007 đến tháng 4/2008

2.3 Phương pháp nghiên cứu

- Nghiên cứu tiến cứu

- Phương pháp: nghiên cứu mô tả, thiết kế nghiên cứu cắt ngang

- Phương pháp chọn mẫu: chọn mẫu có chủ đích

2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu

2.4.1 Các thông tin chung

- Bilirubin toàn phần máu

- Đánh giá mức độ xơ gan theo phân loại của Child- Pugh

- Men transamynase máu

- Fibrinogen máu

- Prothrombin và INR máu

- APTT máu

- Chẩn đoán đông máu nội mạch rải rác (DIC)

- Chẩn đoán mức độ xơ gan theo Child- Pugh

2.4.4 Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu

- Máy đo huyết áp

- Bơm kim tiêm nhựa sử dụng 1 lần, ống nghiệm

- Đồng hồ bấm giây, bông cồn, ête, giấy thấm, dầu Silicon

- Máy đếm số lượng tiểu cầu nhãn hiệu ABX Micros của Pháp

- Các xét nghiệm đông máu được làm trên máy ACL 100 của Mỹ

- Các xét nghiệm sinh hoá được làm trên máy Photometer 4010 của Đức

- Máy nội soi ống mềm đồng bộ cửa sổ thẳng nhãn hiệu Olympus XQ-40

và các phụ kiện nội soi

2.5 Kỹ thuật thu thập số liệu

2.5.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan

Chẩn đoán dựa vào các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm sinh hoá biểuhiện bằng hai hội chứng: hội chứng suy tế bào gan và hội chứng tăng áp lựctĩnh mạch cửa

* Hội chứng suy tế bào gan:

- Mệt mỏi, chán ăn, chậm tiêu, đau tức bụng

- Vàng da, niêm mạc dưới lưỡi, củng mạc mắt vàng

- Sao mạch, lòng bàn tay son

- Xuất huyết dưới da, niêm mạc, thường sảy ra sau tiêm truyền hoặc vachạm

- Phù hai chi dưới, phù trắng mềm, ấn lõm

- Hội chứng não gan

- Albumin trong máu giảm

- Bilirubin trong máu tăng

- Glubulin trong máu tăng tỷ lệ A/G đảo ngược

- Tỷ lệ prothrombin máu giảm

* Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa:

- Cổ trướng tự do, dịch thấm

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

- Tuần hoàn bàng hệ cửa chủ: những tĩnh mạch thành bụng, giãn tĩnhmạch thực quản, tuần hoàn bàng hệ

- Lách to

2.5.2 Lâm sàng

* Hỏi bệnh:

Hỏi kỹ về các triệu chứng mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, xuất huyết tiêu hoá,

về tiền sử bệnh có viêm gan từ trước không, có tiền sử được chẩn đoán là xơgan phải vào viện lần nào chưa, sốt rét, hoặc có các bệnh về đường mật

Tiền sử bệnh nhân có dùng thuốc corticoid, aspirin hoặc được chẩn đoán cóbệnh đái tháo đường, suy tim, xơ gan, K gan trước khi vào viện không đểchọn hoặc loại trừ bệnh nhân đưa vào đối tượng nghiên cứu

Hỏi người bệnh có nghiện rượu: khi một bệnh nhân uống trên 40g rượumỗi ngày và uống liên tục trên 5 năm mới được coi là nghiện rượu (trích từ[4], [18])

- Bilirubin toàn phần (TP): bình thường: <17μmol/l,mol/l, gọi là tăng khiBilirubin TP>18μmol/l,mol/l

- Xét nghiệm HBsAg được làm trên máy Photometer 4010 của Đức

- Xét nghiệm anti HCV được làm trên máy Photometer 4010 của Đức

- Albumin: bình thường: 4,5-5,5 g/l, gọi là giảm khi Albumin<35g/l

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

- Tiểu cầu: đếm số lượng tiểu cầu trên một máy chuyên dụng đếm tiểucầu: bình thường từ 150-400G/l, giảm khi tiểu cầu<150G/l, chảy máu xảy rakhi số lượng tiểu cầu giảm nặng <50G/l Khi tiểu cầu chỉ còn 10G/l thì hầuhết bệnh nhân sẽ tử vong

- Thời gian APTT (Activated partial thromboplastin time):

Là thời gian thromboplastin từng phần được hoạt hoá, trước đây hay gọi làthời gian Cephalin-Caolin, thời gian APTT được tính theo thời gian đông củahuyết tương nghèo tiểu cầu (do ly tâm máu với tốc độ nhanh) đã được chốngđông bằng Natri citrat, sau khi cho lại calxi và cephalin (chất này có tính nănggiống yếu tố tiểu cầu 3), kaolin (để hoạt hoá tức thời và hoàn toàn yếu tố tiếpxúc) Đây là xét nghiệm đánh giá các yếu tố đông máu theo con đường nộisinh, trừ yếu tố tiểu cầu 3 Bình thường APTT: 30-40 giây APTT được coi làkéo dài khi trị số này dài hơn so với chứng 8-9 giây Hiệu lực chống đôngmáu đạt được khi thấy kéo dài gấp 1,5 đến 2 lần

- Fibrinogen: bình thường 2-4 g/l, coi là giảm khi fibrinogen <2g/l

- Thời gian prothombin (PT):

Người ta sử dụng thời gian prothrombin (PT) để thăm dò toàn bộ yếu tốđông máu ngoại sinh (yếu tố II, V, VII và X)

Nguyên lý:

PT là xét nghiệm đánh giá quá trình đông của huyết tương bằng cách chovào đó 1 lượng thromboplastin tổ chức và một nồng độ canxi tối ưu, bìnhthường từ 10-14 giây, PT kéo dài khi trị số này dài hơn so với chứng >4 giây,tương ứng với tỷ lệ prothrombin từ 80-100% (giảm khi PT<70%)

- Xét nghiệm chỉ số INR: là chỉ số bình thường hoá quốc tế(International normalized ratio) [9], [58] PT (prothrombin) bị phụ thuộcnhiều vào thromboplastin sử dụng, thromboplastin do nhiều hãng, nguồn khácnhau cho nên chúng ta chỉ cần tính chỉ số INR để thăm dò yếu tố đông máungoại sinh là được:

Hiện nay máy đang sử dụng chỉ số: INR một cách tự động đồng thời vớichỉ số PT (giây) và PT (%) Chỉ số trung bình của INR: 0,9-1,1; trên 1,7 là cógiá trị chẩn đoán.

2.5.4 Chẩn đoán mức độ nặng nhẹ của xơ gan theo Child - Pugh

Bảng 2.1 - Đánh giá mức độ xơ gan theo Child-Pugh [37])

Bilirubine huyết thanh (μmol/l,mol/l) <26 26-51 >51

Albumine huyết thanh (g/l) >35 28-35 <28

Thần kinh (hội chứng gan não) Không có Kín đáo Hôn mêTheo phân loại này điểm số cho từng triệu chứng, tổng các điểm có ýnghĩa tiên lượng cho mỗi bệnh nhân được chia làm 3 mức độ:

- Child-Pugh A: 5-6 điểm (mức độ nhẹ)

- Child-Pugh B: 7-9 điểm (mức độ vừa)

- Child-Pugh C: 10-15 điểm (mức độ nặng)

2.5.5 Chẩn đoán đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC)

Chẩn đoán đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) [1], [38] dựa vào 2tiêu chẩn sau:

- Giảm số lượng tiểu cầu

- Có 3 trong số các bất thường sau:

a APTT kéo dài

b Tỷ lệ prothrombin giảm

c Chỉ số INR tăng

d Nồng độ fibrinogen giảm

- Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan do rượu: tiền sử uống rượu, nam80g/ngày; nữ 40 g/ngày, thời gian hơn 10 năm Xét nghiệm HbsAg (-), antiHCV (-) [20].

2.6 Xử lý số liệu

Số liệu nghiên cứu được xử lý bằng các thuật toán thống kê ứng dụngtrong Y học, sử dụng trên phần mềm SPSS 10.0

27.9 9.4

Tổng số bệnh nhân nghiên cứu: 72 bệnh nhân

Bảng 3.1- Đặc điểm tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu

Giới Tuổi

Tuổi

Biểu đồ 3.1- Đặc điểm tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu

Nhận xét: Tỷ lệ các nhóm tuổi mắc bệnh với tỷ lệ khác nhau, tuổi 41-50gặp nhiều nhất 38,2% trong đó nữ không gặp Nhóm tuổi gặp ít hơn cả nhómdưới <30 tuổi ở nam gặp: 2,8%, nữ: 1,4% Tỷ lệ nam/nữ: 17/1