LUẬN văn bác sĩ nội TRÚ FULL (nội KHOA) đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân lao đa kháng thuốc tại bệnh viện

Xác định một số yếu tố nguy cơ mắc lao đa kháng thuốc ở bệnh nhân lao phổi điều trị lại tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên... Năm 2016, có khoảng 1,3 triệu người chết vì bệnh lao

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các sốliệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bốtrong bất kỳ công trình nào khác

Ký tên

i

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành luận văn tôi đã nhận được

sự giúp đỡ, hướng dẫn, đóng góp ý kiến quý báu và động viên của tất cả thầy cô, bạn bè đồng nghiệp và gia đình.

Trước hết tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Hoàng Hà, Trưởng

Bộ môn Lao và Bệnh phổi Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, Người Thầy hướng dẫn đã tận tình chỉ bảo dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến quý Thầy Cô Bộ môn Nội đã mang những tri thức và tâm huyết của mình để truyền đạt cho chúng tôi vốn kiến thức quý báu suốt thời gian học tập tại trường.

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các Thầy Cô Bộ môn Lao và Bệnh phổi, Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, nơi tôi đang công tác đã luôn động viên, an

ủi, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi có thể hoàn thành tốt kế hoạch học tập trong suốt 2 năm vừa qua.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo Sau đại học Trường đại học Y Dược Thái Nguyên; Ban Giám Đốc, Các Khoa, Phòng Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các quý thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp, gia đình và người thân đã giúp đỡ, động viên tôi cả về tinh thần và vật chất trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Đặc biệt, tôi xin ghi nhớ công ơn của bố mẹ tôi Sự hi sinh cao cả của bố mẹ luôn là nguồn động lực thôi thúc tôi cần nỗ lực hết mình trong học tập.

Tôi xin cảm ơn người chồng cùng con trai thân yêu của tôi, điểm tựa vững chắc, luôn động viên cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Thái Nguyên, ngày 10 tháng 05 năm 2018

Tác giả

ii

CTCLQG Chương trình chống lao quốc gia

DOTS Directly Observed Treatment Short course (Điều trị ngắn

ngày có giám sát trực tiếp)

MDR Multi Drug Resistant (Đa kháng thuốc)

MDR -TB Multi Drug Resistant -Tuberculosis (Lao đa kháng thuốc) MGIT Mycobacterial growth indicator tubes (Nuôi cấy vi khuẩn

trong ống nghiệm) PAS Acid para-aminosalicylic

PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khuếch đại gen) Pto Prothionamid

MỤC LỤC L

ỜI CAM ĐOAN i

L Ờ I C ẢM ƠN ii

DANH M Ụ C CH Ữ VI Ế T T Ắ T iii

M Ụ C L Ụ C iv

ĐẶ T V ẤN ĐỀ 1

C HƯƠNG 1: T Ổ NG QUAN 3

1.1 D ị ch t ễ h ọ c b ệ nh lao 3

1.1.1 Trên th ế gi ớ i 3

1.1.2 Ở Vi ệ t Nam 4

1.1.3 Tình hình lao kháng thu ố c hi ệ n nay 5

1.3 B ệ nh h ọc lao đa kháng thuố c 8

1.3.1 Định nghĩa lao kháng thuố c 8

1.3.2 V ấn đề kháng thu ố c c ủ a vi khu ẩ n Lao 9

1.3.3 Đặc điể m lâm sàng, c ậ n lâm sàng c ủ a lao ph ổ i MDR [8] 10

1.3.4 Các thu ố c ch ố ng lao 15

1.3.5 Ch ỉ định và phác đồ điề u tr ị lao đa kháng 16

1.4 B ệnh lao đa kháng và các yế u t ố nguy cơ 16

1.5 M ộ t s ố nghiên c ứ u v ề lao đa kháng thuố c 18

1.5.1 Trên Th ế gi ớ i 18

1.5.2 T ạ i Vi ệ t Nam 21

1.5.3 T ạ i Thái Nguyên 23

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨ U 24

2.1 Đối tượ ng, th ờ i gia n và địa điể m 24

2.1.1 Đối tượ ng nghiên c ứ u 24

2.1.2 Địa điể m, th ờ i gian nghiên c ứ u: 25

2.2 Phương pháp nghiên cứ u 25

2.2.1 Phương pháp và thiế t k ế nghiên c ứ u 25

2.2.2 C ỡ m ẫ u và ch ọ n m ẫ u nghiên c ứ u 25

4

2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 26

2.2.4 Định nghĩa các biến số, chỉ số nghiên cứu 28

2.2.5 Phương pháp thu thập số liệu 31

2.3 Xử lý số liệu 32

2.4 Đạo đức nghiên cứu 32

2.5 Sơ đồ nghiên cứu 33

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Thông tin chung của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 34

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân lao đa kháng thuốc 37

3.2.1 Triệu chứng lâm sàng 37

3.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng 43

3.3 Một số yếu tố nguy cơ mắc lao đa kháng thuốc 47

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 51

4.1 Thông tin chung của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 51

4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 53

4.2.1 Lý do vào viện của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 53

4.2.2 Đặc điểm tiền sử bệnh lao và bệnh phối hợp khác 53

4.2.3 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 55

4.2.4 Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 56

4.3 Một số yếu tố nguy cơ mắc lao đa kháng 59

4.4 Những hạn chế trong nghiên cứu 63

KẾT LUẬN 65

KHUYẾN NGHỊ 67

DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ 62

TÀI LIỆU THAM KHẢO 63

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Bảng 2.1: Bảng đánh giá theo chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới dành cho người châu Á

( IDI&WPRO) 28

Bảng 2.2: Quy định ghi kết quả xét nghiệm đờm trực tiếp tìm AFB 30

Bảng 2.3: Đánh giá kết quả công thức máu tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên

31 Bảng 3.1: Đặc điểm tuổi và giới của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 34

Bảng 3.2: Tiền sử một số thói quen sinh hoạt ở bệnh nhân lao đa kháng thuốc 37

Bảng 3.3: Lý do vào viện của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 37

Bảng 3.4: Tiền sử mắc lao của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 38

Bảng 3.5: Tiền sử mắc bệnh lao phối hợp ở bệnh nhân lao đa kháng thuốc 38

Bảng 3.6: Tiền sử mắc bệnh phối hợp khác ở bệnh nhân lao đa kháng thuốc 39

Bảng 3.7: Triệu chứng toàn thân của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 40

Bảng 3.8: Triệu chứng cơ năng của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 40

Bảng 3.9: Triệu chứng thực thể của bệnh nhân lao đa kháng thuốc 41

Bảng 3.10: Phản ứng có hại của thuốc trong quá trình điều trị lao đa kháng 43

Bảng 3.11: Kết quả xét nghiệm đờm bằng phương pháp nhuộm soi trực tiếp của MDR - TB 43

Bảng 3.12: Đặc điểm tổn thương trên Xquang tim phổi thẳng của bệnh nhân MDR - TB

44 Bảng 3.13: Đặc điểm kết quả xét nghiệm công thức máu của bệnh nhân lao MDR

-TB 45

Bảng 3.14: Đặc điểm kết quả xét nghiệm sinh hóa máu của bệnh nhân lao MDR - TB 46

Bảng 3.15: Yếu tố nguy cơ tuổi, giới tính của bệnh nhân với MDR - TB 47

Bảng 3.16: Yếu tố nguy cơ nghề nghiệp, TĐHV của bệnh nhân với MDR - TB 47

Bảng 3.17: Yếu tố nguy cơ BMI, thu nhập của bệnh nhân với MDR - TB 48

Bảng 3.18: Yếu tố nguy cơ tiền sử mắc lao với MDR - TB 48

Bảng 3.19: Yếu tố nguy cơ tiền sử một số thói quen sinh hoạt với MDR - TB 49

Bảng 3.20: Yếu tố nguy cơ mắc các bệnh phối hợp với MDR - TB 49

Bảng 3.21: Yếu tố nguy cơ kết quả xét nghiệm đờm tìm AFB với MDR - TB 50

vii

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh lao hiện nay đang là một vấn đề lớn đối với sức khỏe toàn cầu.Năm 2017, Tổ chức Y tế Thế giới thông báo 1/3 dân số Thế giới nhiễm lao,8,5 triệu người mắc lao và 1,5 triệu người chết vì bệnh lao [65] Bệnh laokháng thuốc, đặc biệt là lao đa kháng thuốc (MDR - TB) vô cùng nguy hiểmnếu không kiểm soát được lao đa kháng thì bệnh lao sẽ có nguy cơ quay lạinhư thời kỳ chưa có thuốc lao

Lao đa kháng là tình trạng vi khuẩn kháng đồng thời với 2 loại thuốcđiều trị lao thiết yếu là Rifampicin và Izoniazid [8] Tình hình dịch tễ lao đakháng đang có diễn biến phức tạp và đã xuất hiện ở hầu hết các quốc gia trênThế giới Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (2017), mỗi năm trên thếgiới xuất hiện khoảng gần 153.119 trường hợp lao đa kháng Tại Việt Nam,

Tỷ lệ lao lao đa kháng thuốc là 4,1% trong số bệnh nhân lao mới và chiếm26,0% trong số bệnh nhân lao điều trị lại [65]

Sự bùng phát của bệnh lao đa kháng thuốc đang là mối đe dọa đối vớicông tác phòng chống lao Bởi đây là bệnh nặng, diễn biến lâm sàng phức tạp.Việc điều trị lao thông thường đã khó, nay điều trị lao đa kháng càng khókhăn hơn nhiều do thời gian điều trị kéo dài, giá thành điều trị gấp hàng trămlần so với điều trị lao thường, kết quả khó khỏi hơn và bệnh nhân có thể gặprất nhiều phản ứng có hại (ADR) cần xử trí kịp thời [32], [34], [50], [54],

[57].Trước nguy cơ bùng nổ MDR - TB tại Việt Nam, năm 2014 Chươngtrình chống lao Quốc gia đã tập trung nguồn lực và kỹ thuật trang bị hệ thốngxét nghiệm hiện đại chẩn đoán lao và MDR-TB bằng kỹ thuật phân tử chonhiều tỉnh trên toàn quốc trong đó có Thái Nguyên Từ đó, Bệnh viện Lao vàBệnh phổi Thái Nguyên đã chẩn đoán được và bắt đầu thu nhận, điều trị bệnhnhân lao đa kháng thuốc Theo báo cáo của Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái

8

Nguyên, MDR - TB đang không ngừng gia tăng trong những năm gần đây,hàng năm phát hiện khoảng 20 - 30 bệnh nhân Số lượng này được xếp vàomức trung bình cao so với các tỉnh trong cả nước Do đó, tình hình lao đakháng đang là thách thức lớn không chỉ riêng Y tế Thái Nguyên mà còn của

cả hệ thống Y tế Việt Nam Tuy nhiên cho đến nay có rất ít nghiên cứu về vấn

đề này Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài:

“Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân lao đa kháng thuốc tại bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên” với 2 mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân lao phổi đa kháng thuốc tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên;

2 Xác định một số yếu tố nguy cơ mắc lao đa kháng thuốc ở bệnh nhân lao phổi điều trị lại tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên.

Bệnh nhân lao có ở hầu hết tất cả các nước trên thế giới nhưng phần lớncác trường hợp là ở châu Á (55,0%) và châu Phi (30,0%) Theo ước tính củaTCYTTG năm 2011 có khoảng 8,7 triệu người mắc lao mới trong đó có13,0% có bệnh đồng mắc HIV, 1,4 triệu người đã chết vì căn bệnh này trong

đó có 430 ngàn người nhiễm HIV Bệnh lao cũng nằm trong nhóm nhữngnguyên nhân đầu tiên gây tử vong ở phụ nữ với con số 500 ngàn người trong

đó gần 200 ngàn người có nhiễm HIV Theo công bố của TCYTTG năm 2012

về tình hình dịch tễ của bệnh lao, thế giới nói chung đã có nhiều tiến bộ vềcông tác chăm sóc, điều trị và quản lý bệnh nhân mắc lao ở nhiều vùng, nhiềuquốc gia và trên toàn thế giới Tỷ lệ mắc lao mới đã giảm 2,2% trong vòng 1năm từ 2010 đến 2011 Tỷ lệ điều trị thành công trên toàn thế giới luôn giữvững ở mức cao Năm 2010, tỷ lệ điều trị thành công là 85,0% đối với cáctrường hợp lao đã được chẩn đoán và 87,0% đối với lao phổi AFB dươngtính Sự phân bố bệnh lao trên thế giới tồn tại một sự chênh lệch quá lớn giữacác vùng địa lý và tạo ra 2 nhóm các nước khác nhau Ở các nước phát triển,bệnh lao được coi như không còn tồn tại, còn các nước đang phát triển thì vẫnđang đánh vật với căn bệnh này [62]

Năm 2016, có khoảng 1,3 triệu người chết vì bệnh lao có HIV âm tính.

kêu gọi TCYTTG cũng như các quốc gia mở rộng khuôn khổ pháp lý nhằmtạo điều kiện thuận lợi cho việc sử dụng các loại thuốc điều trị lao mới đangtrong giai đoạn thử nghiệm để cứu sống các bệnh nhân lao nhiễm các chủng đãhoàn toàn kháng tất cả các loại thuốc đồng thời kêu gọi việc ngăn chặn các khảnăng sử dụng sai có thể sớm làm mất hiệu lực điều trị của các loại thuốc này

1.1.2 Ở Việt Nam

Năm 2006, tỷ lệ mới mắc các thể là 173/100.000 dân, tỷ lệ hiện mắc cácthể là 225/100.000 dân, tỷ lệ mắc AFB (+) là 145/100.000 dân Tỷ lệ tử vong

do lao là 23/100.000 dân [20]

Theo báo cáo của TCYTTG năm 2012, Việt Nam đứng thứ 12 trong số

22 quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao nhất thế giới Trong khu vực Tây TháiBình Dương, Việt Nam đứng thứ 3 sau Trung Quốc và Philipin về số lượngbệnh nhân lao lưu hành cũng như số lượng bệnh nhân lao mới mắc hàng năm

Ở Việt Nam, việc chẩn đoán và điều trị bệnh lao còn gặp nhiều khó khăn dotrình độ dân trí thấp, do việc phát hiện vi khuẩn vẫn hầu hết dựa vào xétnghiệm tìm vi khuẩn trực tiếp mà tỷ lệ phát hiện chỉ đạt 44% số bệnh nhânước tính [63]

Trong những năm qua đươc sự quan tâm của Chính phủ và Bộ Y tế, sự

nỗ lực của Chương trình chống lao Quốc gia, sự phát triển kinh tế xã hội củađất nước, bệnh lao ở nước ta đã giảm nhiều nhưng vẫn đang còn ở mức cao.Ước tính hàng năm vẫn có tới 130.000 người mới mắc lao, 170.000 ngườimới mắc lao lưu hành và 17.000 người tử vong do lao Chiến lược quốc giaphòng chống lao đến 2020 và tầm nhìn đến 2030 là dấu mốc rất quan trọngvới những giải pháp mang tính hệ thống toàn diện và có tính đột phá nhằm đạtđược mục tiêu rất nhân văn nhưng cũng đầy tham vọng đó là sau 5 năm 2015

-2020 giảm 30,0% số mắc và giảm 40,0% số chết do lao, hướng đến mục tiêu

Về hệ thống chương trình phòng chống lao, ở nước ta có 4 tuyến từ cấptrung ương đến tuyến xã Càng xuống tuyến cơ sở, chương trình càng đượclồng ghép vào hệ thống y tế chung và hệ thống chăm sóc sức khỏe ban đầunhằm tạo điều kiện thuận lợi cho người dân có thể được tiếp cận với chươngtrình phòng chống lao chất lượng cao Tại các tuyến, có sự lồng ghép với các

hệ thống y tế tư nhân, y tế nhà nước, các tổ chức xã hội, các đối tác cùngtham gia phòng chống bệnh lao Từ năm 1997, Việt Nam đã đạt chỉ tiêu củaTCYTTG về tỷ lệ phát hiện bệnh (>70,0%), tỷ lệ điều trị khỏi (>85,0%), vàđiều trị thành công (gần 93,0%) trong nhiều năm, đạt mức độ bao phủ 100%vào năm 2000 [4]

Tuy nhiên chương trình còn gặp phải rất nhiều khó khăn, những khókhăn về kinh phí do các nguồn tài trợ quốc tế ngày càng giảm, sự gia tăng cácchủng kháng đa thuốc và đại dịch HIV và trên hết là khó khăn về sự thiếunhân lực ở các cấp cơ sở, giảm thiểu chất lượng ở vùng sâu vùng xa, thiếukinh nghiệm và tính chuyên khoa ở các cấp cơ sở

1.1.3 Tình hình lao kháng thuốc hiện nay

1.1.3.1 Trên thế giới

Nghiên cứu về tính nhạy cảm của thuốc điều trị MDR - TB được phântích từ 8902 trường hợp đã điều trị trước đó từ 66 quốc gia Tỷ lệ trung bìnhcủa sự kháng với bất kỳ thuốc nào là 18,6% Tỷ lệ đa kháng thuốc ở các bệnhnhân lao điều trị lại là 6,9%, với tỷ lệ cao nhất được báo cáo là ở Oman vàKazakhstan [45]

Tỷ lệ lao mới được báo cáo là có đa kháng thuốc trong những năm 2007

- 2010 dao động từ 0,0% đến 28,9% Tỷ lệ các ca bệnh đã điều trị trước đó có MDR-TB dao động từ 0,0% đến 65,1% Các quốc gia với tỷ lệ trên 50,0%

bao gồm Belarus (60,2%), Lithuania (51,5%), Cộng hòa Moldova (65,1%).Quốc gia lớn nhất tiến hành điều tra toàn quốc trong giai đoạn báo cáo làTrung Quốc, nơi có 5,7% trường hợp lao mới và 25,6% trường hợp được điềutrị trước đó có kháng đa kháng [44].

Trong năm 2008, ước tính có khoảng 390.000 - 510.000 trường hợpMDR-TB xuất hiện trên toàn cầu Trong số tất cả các trường hợp lao nhiễmlao trên toàn cầu là 3,6% được ước tính có MDR-TB Gần 50% số ca MDR -

TB trên toàn thế giới được ước tính xảy ra ở Trung Quốc và Ấn Độ Trong

Theo ước tính của TCYTTG (2012) trên thế giới có khoảng 3,7% cáctrường hợp mắc lao mới và 20% các trường hợp lao đã được điều trị trước đó

có mang chủng lao kháng đa thuốc Ấn độ, Trung Quốc, Liên bang Nga vàNam Phi chiếm tổng cộng gần 60% các trường hợp lao kháng đa thuốc.Nhưng Châu Phi và Đông Âu lại chiếm tỷ lệ mắc lao kháng đa thuốc cao nhấttính trên tổng số bệnh nhân mắc lao Năm 2011 đã phát hiện và điều trị đượchơn 60.000 ca MDR và hầu hết là ở các nước Châu Âu và Nam Phi Số caMDR được báo cáo ở 27 quốc qia có gánh nặng lao đa kháng đã tăng gấp đôi

Lao kháng thuốc đặt ra một mối đe dọa lớn đối với việc kiểm soát bệnhlao trên toàn thế giới Năm 2013, trên toàn cầu có khoảng 480.000 trường hợpmắc lao đa kháng và có tới 210.000 trường hợp tử vong do lao đa kháng Đếncuối năm 2013, số liệu về kháng thuốc chống lao đã có ở 144 quốc gia, chiếm95,0% dân số thế giới và các ca bệnh lao ước tính Một nửa trong số này (72quốc gia) có hệ thống giám sát liên tục, trong khi đó nửa còn lại dựa vào cáckhảo sát đặc biệt Trong năm 2013, sáu trong số 36 nước có gánh nặng MDR-

TB đã hoàn thành cuộc điều tra về kháng thuốc: Azerbaijan, Myanmar,Pakistan, Phi-líp-pin, Thái Lan và Việt Nam Vào giữa năm 2014, các cuộc

khảo sát đang diễn ra trong 5 năm tiếp theo các quốc gia: Trung Quốc, Ấn

Độ, Kenya, Nam Phi và Ukraina Trên toàn cầu, ước tính 3,5% các ca bệnhmới và 20,5% các ca bệnh đã điều trị trước đó có MDR - TB Trong năm

2013, có khoảng 480.000 (khoảng: 350.000 - 610.000) ca bệnh mới của MDR

- TB trên toàn thế giới, và khoảng 210.000 ca tử vong (từ 130.000 - 290.000)MDR - TB Trong số những bệnh nhân lao phổi không được điều trị vào năm

2013, khoảng 300.000 (khoảng 230.000 - 380.000) mắc MDR-TB Hơn mộtnửa số bệnh nhân này ở Ấn Độ, Trung Quốc và Liên bang Nga Một phân tíchmới về xu hướng tập trung vào các năm 2008 - 2013 cho thấy, ở cấp độ toàncầu, tỷ lệ các trường hợp mới với MDR - TB vẫn không thay đổi Tuy nhiên,

1.1.3.2 Ở Việt Nam

Theo WHO, Việt Nam nằm trong số 12 quốc gia có gánh nặng bệnh laocao nhất thế giới Trong khu vực Tây - Thái Bình Dương, Việt Nam đứng thứ

ba sau Trung quốc và Philipinnes về số lượng bệnh nhân lao lưu hành cũng

Kết quả điều tra kháng thuốc sau 3 lần cho thấy số bệnh nhân lao mớikháng đa thuốc lần lượt 2,3% (năm 2000), 3,0% (năm 2003) và 2,7% (năm2005).Tỷ lệ kháng đa thuốc trong bệnh nhân lao điều trị lại là 19,0%.(năm2005) Điều tra kháng thuốc lao lần thứ 3, (năm 2004 - 2005), kết quả chothấy: Tỷ lệ kháng thuốc chung là 30,9%, kháng đa thuốc là 2,7% Tỷ lệ khángisoniazid là 19,2%, kháng Streptomycine là 23,3% Nhưng riêng ở lô bệnhnhân điều trị lại, tỷ lệ kháng thuốc chung rất cao: 58,9%, kháng đa thuốc là19,3%, kháng Isoniazid: 43,5%, Streptomycine: 50,7% Hiện nay chúng tađang tổ chức điều tra lần 4 [2]

Mặc dù tỷ lệ MDR không tăng đáng kể trong suốt giai đoạn 10 năm (từ 1996

-2005), thậm trí còn giảm rõ rệt trong các trường hợp điều trị lại (từ 32,5%xuống

còn 19,0%), nhưng nếu không có hành động kịp thời để quản lý số bệnh nhânMDR (ước tính 3.500 - 5.000 bệnh nhân) chắc chắn công tác chống lao sẽ gặprất nhiều khó khăn [21].

Việt Nam đứng thứ 14 trong 27 nước có tỷ lệ mắc lao kháng thuốc caonhất thế giới với con số khoảng gần 92 ngàn người và 2,7% những người mớimắc có mang chủng lao kháng đa thuốc Nhiễm vi khuẩn lao kháng thuốc lànguyên nhân dẫn đến thất bại trong điều trị và tử vong Vì vậy, việc phát hiện

và ngăn chặn sự lây lan của các chủng lao kháng thuốc là vấn đề quan trọng

Theo ước tính của TCYTTG, ở Việt Nam năm 2011, tỷ lệ người mắc laokháng đa thuốc là 2,7%, tỷ lệ người mắc lao kháng đa thuốc trên các bệnhnhân lao điều trị lại là 19,0%, số người mắc lao phổi kháng đa thuốc là 200người trong số 601 trường hợp mắc lao kháng đa thuốc được khẳng định saunuôi cấy Số người được điều trị theo phác đồ lao kháng đa thuốc là 578người [62]

Các nghiên cứu về tính kháng thuốc của vi khuẩn lao cho thấy, rất hiếmcác chủng kháng rifampicin đơn thuần mà thường có ít nhất 90,0% các chủnglao lâm sàng kháng rifampicin thì đồng thời cũng kháng Isoniazid Như vậyviệc phát hiện các chủng lao kháng rifampicin cũng có nghĩa là xác định đượclao kháng đa thuốc [14], [22]

1.3 Bệnh học lao đa kháng thuốc

1.3.1 Định nghĩa lao kháng thuốc

WHO đưa ra các định nghĩa như sau [60 ]:

- Kháng đơn thuốc: Chỉ kháng với duy nhất một thuốc lao hàng một khácRifampicin

- Kháng nhiều thuốc: Kháng với từ hai thuốc lao hàng một trở lên mà khôngcùng đồng thời kháng với Isoniazid và Rifampicin

- Đa kháng thuốc: Kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao làIsoniazid và Rifampicin.

- Tiền siêu kháng thuốc: Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nàothuộc nhóm Fluoroquinolone hoặc với ít nhất một trong ba thuốc hàng haidạng tiêm (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin)

- Siêu kháng thuốc: Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào thuộcnhóm Fluoroquinolone và với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạngtiêm (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin)

- Lao kháng Rifampicin: Kháng với Rifampicin, có hoặc không kháng thêmvới các thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc, kháng nhiềuthuốc, đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc)

1.3.2 Vấn đề kháng thuốc của vi khuẩn Lao

Kháng thuốc có thể là một đặc tính liên quan với một loài nguyên vẹnhoặc do đột biến mắc phải hoặc do vận chuyển gen Gen kháng thuốc mã hoáthông tin theo những cơ chế đa dạng từ đó vi sinh vật sử dụng để chống lạihiệu lực ức chế đặc hiệu của kháng sinh theo các kiểu sau:

- Giảm tính thấm của màng nguyên tương

Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao do đột biến gen hiện nay được đa

số các nhà khoa học khẳng định là con đường chính nhiều gen kháng thuốc đã

xác định như Isoniazid: katG, inhA, ahpC; Streptomycin: rrs, rpsL; Rifampicin: rpoB; Pyrazinamid: pcnA; Ethambutol: embB.

Hiện tượng đột biến kháng thuốc lao xảy ra ngẫu nhiên với tần suất nhấtđịnh, đối với Rifampicin là 10-10 và tỷ lệ ước tính kháng thuốc là 1 trong 108

vi khuẩn lao trong môi trường tự do Với Isoniazid tần suất này xấp xỉ 10-7

-10-9

khả năng một hoặc một số cá thể đột biến đề kháng với một thuốc này hoặcmột thuốc khác, nhưng số vi khuẩn lao đột biến bị lấn át bởi số lượng lớn vikhuẩn lao nhạy cảm của quần thể Kháng đồng thời Isoniazid và Rifampicin

là kết quả của hai đột biến độc lập nên sẽ có tần suất là tích của hai ñột biếnđơn độc, vì vậy thường có tỷ lệ rất thấp Trên thực tế, quần thể vi khuẩn laokháng Isoniazid có thể xảy ra đột biến kháng Rifampicin khi điều trị bằngIsoniazid + Rifampicin sẽ chọn lọc ra các cá thể kháng cả hai thuốc này Quátrình tương tự cũng có thể xảy ra với sự phối hợp các thuốc khác và có thểdẫn đến kháng tất cả các thuốc lao [2]

1.3.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của lao phổi MDR [ 8 ]

1.3.3.1 Đặc điểm lâm sàng của lao phổi MDR

- Người bệnh khi đang điều trị lao nhưng các triệu chứng sốt, ho, khạc đờmkhông thuyên giảm hoặc thuyên giảm một thời gian rồi lại xuất hiện trở lạivới các triệu chứng tăng lên, người bệnh tiếp tục sút cân

- Tuy nhiên bệnh lao kháng thuốc có thể được chẩn đoán ở người chưa baogiờ mắc lao và triệu chứng lâm sàng của lao đa kháng có thể không khác biệt

so với bệnh lao thông thường

Trong thời kỳ này, đa số các trường hợp bắt đầu bằng các triệu chứng:+ Dấu hiệu toàn thân: giảm khả năng làm việc, mệt mỏi, chán ăn, gầysút, sốt nhẹ về chiều, da niêm mạc nhợt…

+ Dấu hiệu cơ năng

Đau ngực: triệu chứng này không gặp thường xuyên, nhưng nếu có thìthường đau ở vị trí cố định, không lan.

Khó thở: ít gặp ở thời kỳ khởi phát

Ho khạc đờm kéo dài (thường trên 2 tuần cho đến khi đến khám) Triệuchứng này hay gặp nhất và rất quan trọng Đờm có thể nhày trắng, màu vàngnhạt có thể màu xanh hoặc mủ đặc.Cần lấy được đờm sớm để làm xét nghiệm

ngực nhiều kèm khó thở Hay gặp trong viêm phế quản do lao

Các triệu chứng lâm sàng trên nặng dần lên và diễn biến theo đợt, có thời

kỳ giảm sau đó trở lại với mức độ nặng hơn Nếu bệnh nhân không được điềutrị, bệnh sẽ này càng nặng lên

+ Dấu hiệu toàn thân: suy kiệt, da xanh, niêm mạc nhợt, sốt dai dẳng vềchiều tối

+Triệu chứng cơ năng: ho ngày càng tăng Có thể có ho ra máu Đaungực liên tục, khó thở ngay cả khi nghỉ ngơi

+ Triệu chứng thực thể: nghe phổi có nhiều ran nổ, ran ẩm, có thể tiếngthổi hang Khi bệnh nhân đến ở giai đoạn muộn, có thể thấy lồng ngực bị lép

ở bên tổn thương do các khoang liên sườn bị hẹp lại do xẹp phổi

Độ đặc hiệu cao, nhất là tại các nước có bệnh lao lưu hành ở mứctrung bình và cao Tuy nhiên, kỹ thuật bị hạn chế do dương tính giả từMycobacteria ngoài môi trường Số lượng AFB đọc được rất quan trọng, chophép nhận diện nguy cơ lây nhiễm cũng như mức độ bệnh nặng hay nhẹ Vìvậy, xét nghiệm không phải chỉ định tính mà còn là định lượng.

- Môi trường nuôi cấy lao cổ điển là môi trường rắn mà một trong các môitrường rắn hay được sử dụng nhất là môi trường Lowenstein - Jensen Môitrường này nếu vặn chặt nắp, để nơi khô ráo và ở nhiệt độ thích hợp, sau 1 -

2 tháng vi khuẩn lao sẽ mọc và tạo thành các khuẩn lạc hình súp lơ, màutrắng ngà, bề mặt lần sần Sau 6 - 10 tuần nuôi cấy, phải nới lỏng nắp để thayđổi không khí bên trong

- Phương pháp nuôi cấy vi khuẩn bằng môi trường lỏng MGIT(Mycobacteria Growth Indicator Tube) bằng hệ thống tự động BATEC MGIT960: vi khuẩn lao phát triển trên môi trường lỏng tạo thành hạt vụn có thểnhìn thấy bằng mắt thường hoặc phát triển bằng hệ thống máy nuôi cấy tựđộng Thời gian cho kết quả dương tính từ 4 - 14 ngày tùy thuộc số lượng vikhuẩn có trong mẫu lâm sàng

GeneXpert MTB/RIF là một hệ thống đóng, tự động hoàn toàn nhằm xácđịnh vi khuẩn lao và gen kháng Rifampicin trực tiếp từ bệnh phẩm Trong đó

có một bộ phận (Cartridge) chứa tất cả các bước từ tách chiết AND, chạyphản ứng nhân gen đặc hiệu (PCR) của vi khuẩn lao và đột biến khángRifampicin từ mẫu bệnh phẩm sau thời gian 2 tiếng Máy trả kết quả kép:cùng một kết quả cho biết bệnh phẩm có vi khuẩn lao hay không và vi khuẩn

Nhằm đánh giá số lượng các tế bào máu ngoại vi của bệnh nhân Đây làxét nghiệm thường quy không chỉ đối với bệnh lao mà đối với mọi bệnh lýkhác khi bệnh nhân đến khám tại bệnh viện Đối với bệnh lao, chỉ số cầnđược quan tâm trong xét nghiệm này là số lượng hồng cầu, số lượng bạch cầu

và công thức bạch cầu

Là các xét nghiệm chủ yếu nhằm xác định vị trí tổn thương, tính chất tổnthương và tình trạng xâm lấn các mô lân cận xung quanh tổn thương Có 3phương pháp hay được sử dụng hiện nay là Xquang tim phổi chuẩn, CT ngực

và nội soi phế quản

Đây là phương pháp cơ bản để chẩn đoán lao phổi cũng như các bệnh lýđường hô hấp khác Phim Xquang tim phổi chuẩn là tài liệu khách quan nhằmmục đích phân tích một cách tỉ mỉ các tổn thương và để theo dõi lâu dài tìnhtrạng tổn thương Phim có thể được chụp với các tư thế khác nhau như phimthẳng, phim nghiêng trái hoặc nghiêng phải Kỹ thuật này đơn giản, dễ làm,

dễ áp dụng tại các cơ sở y tế

Trên phim Xquang ta có thể xác định được vị trí tổn thương, kích thướctổn thương, thể lao, giai đoạn tiến triển của bệnh và đặc biệt là cho phép ta sosánh , đánh giá kết quả điều trị.

Không có hình ảnh đặc thù tuyệt đối của lao phổi mà chỉ có hình ảnh gợi

ý Vì vậy khi đọc kết quả cần kết hợp với lâm sàng, cơ chế bệnh sinh, kết quả

vi sinh vật và hình ảnh trên các phim trước đó (đọc phim chuỗi)

Đặc điểm vị trí của các tổn thương lao thường gặp trên Xquang là vùng

hạ đòn và đỉnh phổi nhưng cũng có thể gặp ở các thùy phổi thấp như thùydưới Khi nhìn thấymột tổn thương ở các thùy này, nghi ngờ lao vẫn chưađược loại bỏ mà cần phải khẳng bằng các phương pháp chẩn đoán khác.Thường thì có nhiều dạng tổn thương phối hợp, tiển triển bệnh trên phimchậm hơn đối với các bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp khác

Các tổn thương lao có thể gặp trên phim Xquang phổi bao gồm:

Tổn thương thâm nhiễm: có thể có kích thước từ 10mm trở lên, hình trònhoặc hình trái xoan, hoặc thành mảng, đám ở 1 hoặc nhiều thùy phổi, ở rãnhliên thùy Trong đám mờ có các nốt đậm hơn, bờ của các đám mờ không nét.Tổn thương hình nốt: Nốt có thể nhỏ như hạt kê, đường kính từ 2 - 3mm,hoặc nốt vừa đường kính từ 3 - 5mm, nốt lớn từ 5 - 10 mm đứng riêng hoặckết hợp với nhau ở 1 hoặc nhiều thùy phổi Trường hợp lan tỏa ra cả 2 phổiđược gọi là lao kê

Tổn thương đám mờ: đám mờ hình tam giác, có thể thấy ở bất kỳ vị trínào nhưng thường thấy nhất ở thùy trênvà thùy giữa Đôi khi chỉ là các dải

mờ, đường mờ, thường là do các tổn thương của lao cũ để lại Tổn thương ucục: kích thước thường không đều, có thể có 1 hoặc nhiều u, nhưng ít gặptrường hợp nhiều u, gọi là u lao

Tổn thương hình hang: là tổn thương phá hủy nhu mô phổi Có thể có 1hoặc nhiều hang Hang lao là 1 hình sáng, bờ khép kín, thành dày, lòng hang

có thể có chứa tổ chức bị phá hủy, dịch xuất tiết hoặc rỗng, kích thước to nhỏ khác nhau, có thể chỉ 1 vài cm, 2 - 4cm hoặc > 4cm.

Đây là một trong những kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh ngày càng phổ biếnhiện nay Khả năng phát hiện tổn thương rõ hơn trên phim Xquang tim phổichuẩn cho phép xác định vị trí tổn thương cụ thể và chính xác hơn

Phim chụp cắt lớp vi tính giúp xác định rõ kích thước , vị trí tổn thươngcũng như tình trạng xâm lấn, chèn ép của trung thất đối với các cơ quan xungquanh như hạch rốn phổi, hạch trung thất…

Phim chụp cắt lớp còn giúp định hướng cho kỹ thuật sinh thiết xuyênthành ngực

Các dạng tổn thương trên phim chụp cắt lớp vi tính cũng tương tự nhưtrên phim Xquang tim phổi chuẩn Các tổn thương hay gặp ở đỉnh phổi và cácphân thùy sau của 2 bên phổi

1.3.4 Các thuốc chống lao [ 60 ]

Chương trình Chống lao chịu trách nhiệm cung cấp đầy đủ, liên tụcthuốc chống lao có chất lượng

- Thuốc chống lao thiết yếu (hàng 1)

+ Các thuốc chống lao thiết yếu (hàng 1) là: Isoniazid (H), Rifampicin(R), Pyrazinamid (Z), Streptomycin (S), Ethambutol (E) Ngoài ra,

+ Hiện nay TCYTTG đã khuyến cáo bổ sung 2 loại thuốc chống lao hàng

1 là Rifabutin (Rfb) và Rifapentine (Rpt) Các thuốc chống lao thiết yếu hàng

1 cần phải bảo quản trong nhiệt độ mát, tránh ẩm

- Thuốc chống lao hàng 2:

Các thuốc chống lao hàng 2 chủ yếu có thể phân ra thành các nhómnhư sau:

+ Thuốc chống lao hàng 2 loại tiêm: Kanamycin (Km); Amikacin (Am);Capreomycin (Cm);

+ Thuốc chống lao hàng 2 thuộc nhóm Fluoroquinolones như:Levofloxacin (Lfx); Moxifloxacin (Mfx); Gatifloxacin (Gfx); Ciprofloxacin(Cfx); Ofloxacin (Ofx);

+ Thuốc chống lao hàng 2 uống: Ethionamide (Eto); Prothionamide(Pto); Cycloserine (Cs); Terizidone (Trd); Para-aminosalicylic acid (PAS);Para-aminosalicylate sodium (PAS-Na);

+ Các thuốc hàng 2 thuộc nhóm 5 bao gồm: Bedaquiline (Bdq);Delamanid (Dlm); Linezolid (Lzd); Clofazimine (Cfz); Amoxicilline /

Clarithromycin (Clr)

1.3.5 Chỉ định và phác đồ điều trị lao đa kháng [ 7 ]

Phác đồ IV: Theo hướng dẫn Quản lý lao kháng thuốc

Z E Km(Cm) Lfx Pto Cs (PAS) / Z E Lfx Pto Cs (PAS)

- Hướng dẫn:

+ Giai đoạn tấn công: 8 tháng, gồm 6 loại thuốc Z E Km (Cm) Lfx Pto

Cs (PAS) - Cm, PAS được sử dụng thay thế cho trường hợp không dung nạp

Km, Cs, dùng hàng ngày

+ Giai đoạn duy trì dùng 5 loại thuốc hàng ngày

+ Tổng thời gian điều trị là 20 tháng

- Chỉ định: Lao đa kháng thuốc

1.4 Bệnh lao đa kháng và các yếu tố nguy cơ

Nguyên nhân phổ biến nhất là do người bệnh không tuân thủ đúng theođiều trị: bệnh nhân tự ý ngưng dùng thuốc lao hay dùng thuốc không đúng vàkhông đầy đủ Một số bệnh nhân sau một thời gian uống thuốc, thấy mìnhkhỏe và không có triệu chứng gì, cho rằng mình đã khỏi bệnh nên tự ý bỏ trị

lao Bệnh nhân không biết rằng vi trùng lao “sống dai” và rất nguy hiểm Saumột thời gian “nằm ẩn mình” và tìm cách chống lại thuốc lao, chúng sẽ hoạtđộng gây bệnh trở lại Lúc này, người bệnh trở nên bị lao kháng thuốc, vàbệnh sẽ nguy hiểm hơn lúc phát bệnh lao ban đầu Ngoài ra, cũng có nhữngbệnh nhân bị tác dụng phụ của thuốc lao trong quá trình điều trị, nhưng khôngđến tái khám để bac sĩ điều chỉnh thuốc, mà tự bỏ trị nửa chừng Cũng cónhững bệnh nhân uống thuốc lao không đều đặn, hay uống không đủ liềuthuốc, những người đã từng điều trị lao hoặc điều trị nhưng thất bại… Tất cảnhững trường hợp này đều tạo điều kiện thuận lợi cho vi trùng lao trở nênkháng thuốc [19], [48], [53].

Điều trị đơn thuần với một thuốc kháng lao, phác đồ điều trị lao khônghợp lý, không đầy đủ, không có được sự gắn kết của người bệnh với các phác

đồ điều trị lao được chọn, cả thầy thuốc và bệnh nhân không tuân thủ cácnguyên tắc điều trị lao, hoặc bệnh nhân thiếu kiến thức (thiếu thông tin hoặckhông được giải thích cặn kẽ trước khi bắt đầu điều trị) cũng như thuốc khánglao được cung cấp không đều đặn, hoặc kém phẩm chất, là những yếu tố nguy

cơ làm tăng khả năng các đột biến kháng thuốc lao và những trường hợp này

sẽ phát triển thành “lao kháng thuốc mắc phải” Sự phát triển của lao khángthuốc mắc phải thường xảy ra trong các hang của phổi khi có một số lượnglớn vi khuẩn lao nhanh chóng sinh sản Hiếm khi, sự kém hấp thu với mộthoặc nhiều thuốc kháng lao được xem là có liên quan đến lao kháng thuốcmắc phải Đồng thời, hậu quả của sự lan truyền vi khuẩn lao kháng thuốc từngười này sang người khác có thể gây ra “lao kháng thuốc tiên phát” Ngoài

ra, thời gian điều trị kéo dài, điều trị lặp đi lặp lại làm cho vi khuẩn lao có thể

có thể do vi trùng lao: vi trùng lao là loại vi trùng dễ đột biến, dễ thay đổi cấutrúc để chống lại thuốc lao Ngay cả khi bệnh nhân được điều trị đúng cách và

tuân thủ tốt việc dùng thuốc thì vi trùng lao vẫn có khả năng tìm cách chốnglại thuốc lao Vì vậy, bệnh nhân cần tái khám trong suốt quá trình điều trị lao

để bác sĩ có thể phát hiện sớm tình trạng kháng thuốc

Ngoài ra, chúng ta cũng có thể mắc phải bệnh lao kháng thuốc ngay từtrước khi điều trị lao, có nghĩa là, chúng ta hít phải vi trùng lao vốn đã khángthuốc từ những người khác đã bị lao kháng thuốc trong cộng đồng, và sau đóloại vi trùng kháng thuốc này sẽ sinh sôi nảy nở trong cơ thể Cũng cần phảinói tới lao kháng thuốc còn có thể do thầy thuốc: thầy thuốc có thể mắc saisót khi lựa chọn phác đồ điều trị lao không đủ các thuốc cần thiết cho bệnhnhân, hay khi cho bệnh nhân ngưng thuốc lao trong thời gian lâu, để điều trị

1.5 Một số nghiên cứu về lao đa kháng thuốc

1.5.1 Trên Thế giới

Nghiên cứu của Kimerling, M E và Cộng sự (2003), nghiên cứu về yếu

tố nguy cơ mắc lao đa kháng tại Siberia cho thấy nơi sinh và bỏ điều trị làyếu tố nguy cơ mắc MDR - TB Những bệnh nhân sinh ở nông thôn có nguy

cơ mắc MDR - TB cao gấp 2,6 lần so với bệnh nhân sinh ở Thành phố (OR =2,6) và bệnh nhân bỏ điều trị có nguy cơ mắc MDR - TB cao gấp 5,3 lần sovới bệnh nhân không bỏ trị (OR = 5,3) [42]

Nghiên cứu của M R Masjedi và Cộng sự: Tổng có 43 bệnh nhân bịMDR-TB, tuổi trung bình 44,38 ± 19,05 (khoảng 15 - 83), 27 (62,8%) là namgiới và 16 (37,2%) nữ, 10 (23,3%) báo cáo có tiền sử hút thuốc và 8 (18,6%)

là những người sử dụng thuốc phiện Tất cả các bệnh nhân âm tính đối vớinhiễm virut gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) 31(72,0%) đã có ít nhấtmột tổn thương hang trên X quang phổi Có 25 bệnh nhân (58,1%) có cácphản ứng phụ do điều trị, mà phổ biến nhất là mất thính giác 20 bệnh nhân

(46,0%), tiếp theo là viêm gan 4 bệnh nhân (9,2%), rối loạn tâm thần / tự sát 3

Nghiên cứu của V Balaji và Cộng sự tại Ấn Độ (2010), nghiên cứu đượctiến hành trên 30 bệnh nhân lao đa kháng thu nhận được từ năm 2002 - 2007:

có 26,7% là nữ, tuổi trung bình là 37,3 ± 14,2 Các yếu tố có liên qan đến lao

đa kháng đó là: Giới nữ (OR = 1,41), điều trị không đúng theo phác đồkhuyến cáo (OR= 1,6), tiền sử từng điều trị lao trước đó (OR = 18,62) [26].Nghiên cứu của Al-Zarouni và Cộng sự (2010), nghiên cứu sự phổ biếncủa bệnh lao và sự xuất hiện của bệnh lao đa kháng thuốc (MDR - TB) tạimột bệnh viện ở Sharjah Từ 1.810 trường hợp nghi nhiễm lao được báo cáo

từ tháng 1 năm 2004 đến tháng 9 năm 2008 có 312 trường hợp ghi nhận mắclao, trong đó nam giới chiếm tỷ lệ cao hơn nữ giới 230/82, nhóm tuổi gặpnhiều nhất là 16 - 45, thuốc kháng nhiều nhất là Izoniazid (21,0%), tiếp theo

là Streptomycin (14%) [25]

Nghiên cứu của Gunar Günther và Cộng sự về lao kháng thuốc tại Châu

Âu năm 2010 - 2011 Nghiên cứu 380 bệnh nhân lao đa kháng, tuổi trungbình là 36; các yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân lao đa kháng lần lượt là: tiền sửđiều trị lao trước đó (OR = 10,7), tuổi < 45 (OR = 1,9) [37]

Theo Matteo Zignol và Cộng sự dữ liệu từ 17 quốc gia và 1 lãnh thổ báocáo số liệu kháng thuốc được phân tầng theo tình trạng HIV đã được kết hợp,

tỷ lệ MDR - TB trong các trường hợp dương tính với HIV cao hơn 40% sovới các trường hợp âm tính HIV (OR = 1,4) [44]

Theo Wondemagegn Mulu và Cộng sự (2015), nghiên cứu 153 bệnhnhân lao đa kháng cho thấy: đối tượng tham gia nghiên cứu chủ yếu là namgiới (57,5%), nhóm tuổi gặp nhiều nhất từ 26 - 45 (54,9%), Trình độ học vấntiểu học trở xuống chiếm tỷ lệ cao (68,4%), nghề nghiệp nông dân chiếm tỷ lệcao hơn (25,0%) Những người có tiền sử điều trị lao thất bại (OR=13,5), có

tổn thương hang trên Xquang (OR = 1,9) và tiếp xúc với bệnh nhân lao đakháng (OR = 1,4) Thu nhập hàng tháng thấp (OR = 1,1), nghiện rượu (OR =

Theo nghiên cứu của Prakash, R và Cộng sự năm 2016 tại 2 vùng của Ấn

Độ về thực trạng bệnh lao đa kháng thuốc cho thấy có sự khác nhau giữa nam

và nữ Những bệnh nhân tiền sử có hút thuốc lá thì có nguy cơ mắc lao khángthuốc cao hơn [51]

Ravi Prakash và Cộng sự (2016), hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ mắc lao

đa kháng (OR = 4,46) [51]

Nghiên cứu của Akhtar AM và Cộng sự (2016) về “Tỷ lệ hiện mắc và

mô hình kháng thuốc ở bệnh nhân lao đa kháng” Từ 1250 trường hợp laođiều tri lại tham gia nghiên cứu Có 861 (69,0%) bệnh nhân mắc lao đakháng Qua phân tích các trường hợp lao đa kháng cho thấy: Nhóm tuổi gặpnhiều nhất là từ 15 - 45 tuổi chiếm 57,0%, 97,0% đối tượng nghiên cứu ởnông thôn, 41,0% kháng thuốc lao hàng 1, 42% kháng với quinolon, 52,0%kháng thuốc lao hàng 2 [24]

Patel, S V và Cộng sự trên 130 bệnh nhân lao đa kháng, có tới 62,0%bệnh nhân là nam, tuổi trung bình là 31,42 ± 12,9 Hầu hết bệnh nhân lao đakháng có tiền sử thất bại phác đồ II chiếm 94,0% Tỷ lệ bệnh nhân có thói

Nghiên cứu của một số tác giả cho thấy có mối liên quan giữa đáitháo đường và lao đa kháng Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p< 0,01 [28],[55]

Nghiên cứu Dela AI (2017): Trong tổng số 147 ca ADR đã được báo cáoxác định được 72 trường hợp Các chỉ số ADR thường gặp nhất là tiêu hoá(24,5%), sau đó là hoa mắt, chóng mặt (21,23%), tâm lý (14,38%), đau khớp(14,38%) và các triệu chứng hô hấp ADR có liên quan đáng kể với việckhông tuân thủ điều trị Tỉ lệ chữa khỏi cao hơn ở những trường hợp lao

MDR có ADR (59,72%) so với trường hợp MDR - TB không có ADR(30,18%) [33].

Suzanne M Marks (2017): mô tả đặc điểm, kết cục, và chi phí cho 37bệnh nhân được điều trị ngoại trú so với những bệnh nhân điều trị nội trú.Bệnh nhân từ 15 - 24 tuổi (n = 24) có nguy cơ điều trị ngoại trú cao hơn độ

hoặc kháng thuốc thu được và điều trị ngoại trú [56]

Nghiên cứu của Kendall, E A (2017) đưa ra kết luận việc mở rộng chẩnđoán và điều trị MDR - TB, thậm chí sử dụng các phác đồ bậc hai tối ưu hiệnnay không hiệu quả, sẽ làm giảm đáng kể MDR - TB tỷ lệ mắc ở mức độ dân

số Tập trung nỗ lực chẩn đoán MDR vào các ca bệnh được điều trị trước đó

là cách tiếp cận bước đầu hiệu quả [35]

Nghiên cứu Joshua Iruedo (2017): 342 bệnh nhân được xác định MDR

-TB, 285 bệnh nhân được phân tích, trong đó 145 (61,4%) nhiễm HIV Thờigian trung bình để XN đờm chẩn đoán MDR - TB là 27 ngày và khác biệt đáng

kể giữa các phương pháp chẩn đoán: Xpert MTB/RIF, 1 ngày (p <0,0001 [41]

1.5.2 Tại Việt Nam

Theo nghiên cứu của có 53 bệnh nhân đươc làm kháng sinh đồ,có 6 bệnhnhân kháng thuốc, 47 bệnh nhân không kháng Tức tỷ lệ kháng thuốc là

Nghiên cứu của Nguyễn Bình Hòa và Cộng sự (2015) tại Bệnh việnPhạm Ngọc Thạch Nghiên cứu trên 282 bệnh nhân MDR - TB cho thấy: đớitượng nghiên cứu chủ yếu là nam giới (72,2%), nhóm tuổi gặp nhiều nhất là30- 45 (58,2%); các phản ứng bất lợi của thuốc thường gặp nhất là đau khớp(35,8%), rối loạn tiêu hóa (14,2%), phản ứng trên da (5,8%) [39]

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai Phương và Cộng sự (2016) ở nhữngbệnh nhên đăng ký điều trị lao đa kháng thuốc từ năm 2010 - 2014 tại 10 bệnh

viện điều trị lao kháng thuốc trong cả nước cho thấy Số lượng bệnh nhânđăng ký điều trị lao đa kháng đã tăng nhanh chóng, từ 97 bệnh nhân năm

2010 lên 1.522 bệnh nhân năm 2014 Một cuộc điều tra cắt ngang từ năm

2010 - 2012 trên 1.380 bệnh nhân MDR chỉ ra rằng: đối tượng mắc lao đakháng thuốc chủ yếu là nam giới (78,0%); tuổi thường gặp là trung niên(52,0%); đối tượng có nguy cơ mắc lao đa kháng cao nhất là đã từng có tiền

sử điều trị lao, trong đó đã từng thất bại phác đồ II, phác đồ I, tái phát lần lượt

là 65,0%; 15,0%; 12,0%; Thể lao đa kháng gặp nhiều nhất là lao phổi(99,0%) Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy: tỷ lệ bệnh nhân lao đa kháng cóxét nghiệm đờm dương tính là 80,0%, nuôi cấy dương tính là 67,0%; MDR -

TB kèm HIV là 4,0% Các yếu tố nguy cơ lao đa kháng lần lượt là: thất bạiphác đồ II (OR = 1,1), tiền sử điều trị lao >3 lần (OR = 1,3), bệnh nhân cóHIV (+) (OR = 2,1) với p< 0,01 [50]

Nghiên cứu của Hoàng Thị Phượng (2009) cho thấy: Khả năng bị mắclao ở bệnh nhân đái tháo đường cao gấp 2 - 6 lần so với người bình thường,đái tháo đường còn được nhận định như một yếu tố tăng nguy cơ kháng thuốccủa vi khuẩn lao, tỷ lệ kháng thuốc ở bệnh nhân lao phổi kết hợp đái tháođường cao hơn so với bệnh nhân lao phổi không có đái tháo đường.Tổnthương phổi rộng và có hang lao là tổn thương rất quan trọng trong bệnh lao.Đặc biệt hang lao là điều kiện thuận lợi để vi khuẩn lao phát triển nhanh, tạo

số lượng lớn vi khuẩn kháng thuốc Với một hang có đường kính 2cm và cóthông với phế quản thì số lượng vi khuẩn có thể đạt tới 108, trong hang đó đã

có một số vi khuẩn đột biến kháng thuốc Có thể các chủng lao kháng thuốchoạt động của chúng lan tràn mạnh, gây tổn thương các vùng khác không chỉ

1.5.3 Tại Thái Nguyên

Nghiên cứu của Chu Thị Mão và Cộng sự (2007), nghiên cứu đặc điểmlâm sàng, Xquang và tính chất vi khuẩn kháng thuốc ở bệnh nhân lao phổimới AFB (+) tại Thái Nguyên Nghiên cứu của tác giả được tiến hành trên 50bệnh nhân lao phổi mới được nuôi cấy và thử độ nhạy cảm của vi khuẩn vớicác thuốc chống lao phát hiện được 4% bệnh nhân tham gia nghiên cứu cómắc lao đa kháng thuốc [15]

Nghiên cứu của Hoàng Hà (2009), nghiên cứu một số đặc điểm lâmsàng, cận lâm sàng, sinh học của vi khuẩn ở bệnh nhân lao phổi điều trị lạicho thấy, nhóm bệnh nhân lao phổi thất bại có tỷ lệ vi khuẩn kháng thuốc caonhất, sau đó là bỏ trị và tái phát Hầu hết bệnh nhân lao thất bại có mangchủng vi khuẩn kháng thuốc bất kỳ (92,2%) cao hơn nhóm tái phát (76,9%) (p

< 0,01), nhóm bỏ trị là 82,4% Đa số bệnh nhân lao thất bại có vi khuẩnkháng đa thuốc (71,6%) cao hơn nhóm tái phát (14,8%) và nhóm bỏ trị(50,6%) (p<0,01) Vi khuẩn lao kháng đa thuốc ở lao phổi tái phát muộn(23,8%) nhiều hơn tái phát sớm (9,1%) (p < 0,05) Đa số bệnh lao phổi thấtbại với AFB dương tính liên tục có vi khuẩn kháng đa thuốc (81,8%) nhiềuhơn nhóm thất bại với AFB dương tính trở lại (52,8%) (p < 0,01) Nhóm bỏtrị không hoàn toàn có vi khuẩn kháng đa thuốc và kháng bất kỳ (76,9% và

Nghiên cứu của Đinh Thị Phương (2014), nghiên cứu 151 bệnh nhânđược lấy đờm làm xét nghiệm GeneXpert MTB/RIF cho thấy bệnh nhân namnhiều hơn nữ (62,6%; 37,4%) Kết quả GeneXpert MTB/RIF: có MTB chiếm31,6% và có kháng Rifampicin là 4,5% [14]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng, thời gian và địa điểm

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

 Nhóm bệnh:

 Đối tượng bệnh nhân: bệnh nhân lao phổi đa kháng thuốc, điều trị

tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên

* Tiêu chuẩn chọn

- Bệnh nhân lao phổi điều trị lại được làm xét nghiệm GeneXpert

- Tuổi ≥18

- Các bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

* Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân MDR - TB ngoài phổi

 Số liệu thứ cấp:

- Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân lao phổi đa kháng thuốc:

* Tiêu chuẩn chọn: chọn bệnh án được lập đầy đủ theo quy chế bệnh viện,lưu tại kho lưu trữ thuộc Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Bệnh viện Lao vàBệnh phổi Thái Nguyên

* Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh án không được lập đầy đủ theo quy chế bệnh viện,

có chẩn đoán chưa rõ ràng

 Nhóm chứng:

 Đối tượng bệnh nhân: bệnh nhân lao phổi điều trị lại được làm xét nghiệm

GeneXpert MTB/RIF trả lời kết quả: có vi khuẩn lao và không khángRifampicin, điều trị tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên; tươngđồng với nhóm bệnh

 Số liệu thứ cấp:

- Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân lao phổi điều trị lại:

* Tiêu chuẩn chọn: chọn bệnh án được lập đầy đủ theo quy chế bệnh viện,lưu tại kho lưu trữ thuộc Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Bệnh viện Lao vàBệnh phổi Thái Nguyên

* Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh án không được lập đầy đủ theo quy chế bệnh viện,

có chẩn đoán chưa rõ ràng

2.1.2 Địa điểm, thời gian nghiên cứu:

 Địa điểm:

- Tại bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên

- Y tế cơ sở nơi điều trị, quản lý bệnh nhân lao ngoại trú

Thời gian: từ 10/2014 - 12/2017

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp và thiết kế nghiên cứu

- Phương pháp nghiên cứu mô tả: mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnhnhân MDR - TB

- Thiết kế cắt ngang: hồi cứu từ tháng 10 năm 20014; tiến cứu từ tháng 1 năm

+ Nhóm bệnh: chọn bệnh nhân lao phổi, điều trị lại mắc đa kháng thuốc,

có đủ các tiêu chuẩn lựa chọn đưa vào nghiên cứu, chọn được 44 bệnh nhân

(32 bệnh nhân hồi cứu và 12 bệnh nhân tiến cứu)

+ Nhóm chứng: chọn bệnh nhân lao phổi, điều trị lại không mắc đa

kháng thuốc, có đủ các tiêu chuẩn lựa chọn, tương đương với nhóm bệnh (43

bệnh nhân tiến cứu và 1 bệnh nhân hồi cứu).

Chọn bệnh nhân của 2 nhóm theo tỉ lệ 1:1 Cứ lấy được 1 bệnh nhânnhóm bệnh thì lại chọn 1 bệnh nhân nhóm chứng tương đương

2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.3.1 Chỉ tiêu về thông tin chung của đối tượng nghiên cứu

BMI: <18,5; ≥18,5

 Tiền sử thói quen sinh hoạt: nghiện hút thuốc lá, thuốc lào; nghiện rượu, tiêm chích ma túy

2.2.3.2 Nhóm chỉ tiêu về triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng

 Tiền sử mắc các bệnh lao phối hợp: lao màng phổi, lao màng bụng, lao hạch, lao màng não, lao xương khớp, lao khác.

mệt mỏi, khác

 Cách khởi phát bệnh: từ từ, cấp tính, kín đáo [3]

ban đêm, mệt mỏi, chán ăn, khác

dấu hiệu, hội chứng thực thể

 Phản ứng có hại của các thuốc xảy ra trong quá trình điều trị lao đakháng: buồn nôn và nôn, ù tai, đau khớp, phản ứng trên da, viêm gan,rối loạn thần kinh ngoại vi Các phản ứng có hại của thuốc được đánhgiá trong thời gian điều trị tấn công

 Triệu chứng cận lâm sàng

2.2.3.3 Nhóm chỉ tiêu xác định yếu tố nguy cơ lao đa kháng ở bệnh nhân lao

phổi điều trị lại

 Yếu tố nguy cơ kết quả xét nghiệm đờm bằng phương pháp nhuộm soi trực tiếp với lao đa kháng

2.2.4 Định nghĩa các biến số, chỉ số nghiên cứu

* Tính chỉ số khối cơ thể (BMI: Body Mass Index): đo chiều cao, cânnặng bằng cân bàn SMIC Trung Quốc, có gắn thước đo chiều cao để tính chỉ

cân nặng (kg)

BMI (chỉ số Quetelet) =

-chiều cao2 (m2)

Bảng 2.1: Bảng đánh giá theo chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới dành cho

người châu Á ( IDI&WPRO) [ 58 ]

Phân loại WHO BMI (kg/m2) IDI & WPRO BMI (kg/m2)

* Tiền sử mắc lao: tái phát, bỏ trị, thất bại phác đồ I, thất bại phác đồ II (Phânloại theo tiền sử điều trị lao) [15].

- Tái phát: người bệnh đã có tiền sử điều trị lao trước đây, được kết luận khỏibệnh hay hoàn thành điều trị, nay được chẩn đoán là lao đa kháng

- Thất bại công thức I: người bệnh lao đa kháng có tiền sử là người bệnh laothất bại điều trị công thức I trước đây

- Thất bại công thức II: người bệnh lao đa kháng có tiền sử là người bệnhlao thất bại điều trị công thức II trước đây

- Điều trị lại sau bỏ trị: người bệnh đã có tiền sử điều trị lao trước đây, đượckết luận là bỏ trị, nay được chẩn đoán là lao đa kháng

* Cách khởi phát bệnh: từ từ, cấp tính, kín đáo [3]

- Khởi phát cấp tính với biểu hiện lâm sàng: sốt ≥39oC, ho khạc ra máu sốlượng nhiều, khó thở nhiều, đau ngực

- Khởi phát từ từ (bán cấp) với biểu hiện lâm sàng: các triệu chứng xuất hiện

từ từ, không rầm rộ; sốt từ >37oC đến <39oC, mệt mỏi chán ăn mức độ vừa,gầy sút cân từ từ, ra mồ hôi đêm, ho khạc đờm, ho ra máu số lượng ít, tứcngực nhẹ, khó thở mức độ vừa

- Khởi phát kín đáo: phát hiện bằng Xquang phổi

* Phản ứng có hại của các thuốc xảy ra trong quá trình điều trị lao đa kháng:Các phản ứng có hại của thuốc được đánh giá trong thời gian điều trị tấn công

* Xét nghiệm đờm trực tiếp tìm AFB:

- Bệnh nhân tiến cứu: được phát cốc đờm, học viên hướng dẫn bệnh nhânkhạc đờm đúng, lấy mẫu đờm và gửi khoa xét nghiệm Sau khi kỹ thuật viêndàn tiêu bản xong, học viên sẽ đọc kết quả cùng Bác sỹ khoa xét nghiệm vàghi chép số liệu thu được vào bệnh án nghiên cứu

- Bệnh nhân hồi cứu: thu thập số liệu dựa vào kết quả xét nghiệm đã ghimtrong hồ sơ bệnh án lưu trữ

- Nhận định kết quả theo Chương trình Chống lao Quốc gia (CTCLQG) như sau:

Bảng 2.2: Quy định ghi kết quả xét nghiệm đờm trực tiếp tìm AFB [5 ]

• Mô tả các hình thái tổn thương cơ bản [8]

Tổn thương cơ bản của lao phổi là: thâm nhiễm, nốt, hang

Nốt: nốt mờ có đường kính <10mm

Thâm nhiễm: đám mờ đường kính từ 10mm trở lên

Hang lao: hình sáng tròn hoặc bầu dục

Tổn thương phối hợp: tràn dịch màng phổi (TDMP), tràn khí màng phổi(TKMP), dày dính màng phổi, v.v

• Vị trí tổn thương

- Phổi phải, phổi trái

- Cả 2 bên

* Các kết quả xét nghiệm công thức máu: bệnh nhân được làm xét nghiệm khivào viện Lấy 2ml máu cho vào ống nghiệm đã cho sẵn thuốc chống đôngEDTA Các mẫu máu được kiểm tra đảm bảo không bị đông, bảo quản ở điềukiện nhiệt độ phòng Xét nghiệm máu ngoại vi theo kỹ thuật thường quy tạikhoa xét nghiệm Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên bằng máy đếm tếbào tự động Cell tac Allpha - Mek 6420.

Bảng 2.3: Đánh giá kết quả công thức máu tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi

* Các kết quả xét nghiệm sinh hoá máu: bệnh nhân được lấy 3 - 4ml máu khivào viện, cho vào ống nghiệm đựng Heparin và được mang đến khoa xétnghiệm Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên Xét nghiệm sinh hóa bằngmáy tự động GLOBAL 240

2.2.5 Phương pháp thu thập số liệu

- Bệnh nhân nghiên cứu hồi cứu được thu thập số liệu trên bệnh án tại kholưu trữ hồ sơ bệnh án thuộc phòng kế hoạch tổng hợp bệnh viện Lao vàBệnh phổi Thái Nguyên

- Bệnh nhân nghiên cứu tiến cứu được thu thập số liệu và thông tin quaphỏng vấn, hỏi đáp, khám lâm sàng , chỉ định xét nghiệm, tham khảo hồ sơbệnh án để thu thập số liệu và ghi vào bệnh án nghiên cứu

2.3 Xử lý số liệu

- Số liệu được làm sạch và nhập bằng phần mềm Epidata 3.1

- Xử lý bằng phần mềm SPSS 21.0

2.4 Đạo đức nghiên cứu

Nghiên cứu tuân thủ quy trình đạo đức của Hội đồng Y đức Trường Đạihọc Y Dược Thái Nguyên và có được sự đồng ý của Bệnh viện Lao và TrạmLao Thái Nguyên

Tất cả các đối tượng nghiên cứu được điều tra viên giải thích cụ thể vềmục đích, nội dung nghiên cứu để họ tự nguyện tham gia và hợp tác tốt trongquá trình nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu có quyền từ chối tham gia nghiêncứu Giấy chấp thuận đồng ý tham gia nghiên cứu

Nhóm bệnh (n= 44)

Mô tả triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân lao phổi đa kháng thuốc

Xác định yếu tố nguy cơ lao đa kháng ở bệnh nhân lao phổi điều trị lại

Bệnh nhân lao phổi có KQ GeneXpert MTB/RIF: có VK lao và không kháng Rifampicin

Nhóm chứng (n=44)

88 bệnh nhân lao phổi điều trị lại được làm XN Genxpert (2014 – 2017)

2.5 Sơ đồ nghiên cứu

Bệnh nhân lao phổi có

KQ GeneXpert MTB/RIF:

có VK lao và kháng Rifampicin

Bước 1

Bước 2