KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Y HỌC FULL (NHI KHOA) Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Đáp Ứng Điều Trị Ở Trẻ Lupus Ban Đỏ Tại Khoa Nhi BV Bạch Mai

Kháng thể kháng chuỗi kép ds DNA biểu hiện đơnđộc ở bệnh nhân SLE và là tiêu chuẩn chuẩn đoán của bệnh.Biểu hiện đáng chú ý nhất của dsDNA là mối liên quan với tình trạngviêm cầu thận..

Để hoàn thành khóa luận này, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến THS Nguyễn Thành Nam – Trưởng Khoa Nhi – Bệnh viện Bạch Mai – người đã

nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu, đồng thời cũng đóng gópcho tôi nhiều ý kiến quý báu để tôi có thể hoàn thành khóa luận Tôi xin bày tỏlời cảm ơn đến Nhóm nghiên cứu của đề tài Khoa học và Công nghệ tại KhoaNhi, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện quý báu cho tôi trong quá trình thựchiện khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến người thầy mà tôi vô

cùng kính mến và ngưỡng mộ đến THS Phạm Văn Đếm – Giảng viên Bộ

môn Nhi, Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội Thầy đã tạo cho tôi nguồnđộng lực rất lớn trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài Tôi xin chânthành cảm ơn Ban chủ nhiệm Khoa Y Dược, ĐHQGHN, Ban chủ nhiệmkhoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai, cùng toàn thể các thầy cô bộ môn Nhi, cácnhân viên Khoa Nhi, Bệnh Viện Bạch Mai đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ vàtạo điều kiện tốt nhất cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành khóa luậntốt nghiệp Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến những bệnh nhân, gia đìnhbệnh nhân đã tham gia và đóng góp một phần không nhỏ cho sự thành côngcủa khóa luận

Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và sự yêu thương đến giađình, người thân và bạn bè, những người đã luôn ở bên cổ vũ, động viên vàtạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện đề tài khóaluận này

Hà Nội, ngày tháng năm 2018

Sinh viên

Bệnh thận giai đoạn cuối

Kháng nguyên bạch cầu người

Nâng cao kết quả điều trị bênh thận toàn cầu

MTP Methylprednisolone

SLE ban đỏ hệ thống

American College of RheumatologyNhững trung tâm cộng tác quốc tế về SLE hệ thống

Tổ chức Y tế thế giới

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Các yếu tố môi trường có liên quan đến bệnh sinh của SLE 8

Bảng 1.2 Phác đồ điều trị SLE ở trẻ theo KDIGO 32

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR - 1997 32

Bảng 3.1 Triệu chứng cơ năng khi bệnh nhân khởi phát bệnh 32

Bảng 3.2 Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng tại thời điểm nhập viện

33 Bảng 3.3 Tổn thương các cơ quan đánh giá dựa vào chỉ số SLICC .35

Bảng 3.4 Thay đổi một số thành phần nước tiểu 35

Bảng 3.5 Thay đổi một số thành phần sinh hóa máu 36

Bảng 3.6 Kết quả sinh thiết thận 36

Bảng 3.7 Số bệnh nhân tham gia điều trị sau 1 tháng, 3 tháng và số bệnh nhân tử vong 36

Bảng 3.8 Thay đổi protein niệu 37

Bảng 3.9 Thay đổi ure máu 37

Bảng 3.10 Thay đổi creatinin máu 37

Bảng 3.11 Thay đổi albumin máu 38

Bảng 3.12 Thay đổi chỉ số mức lọc càu thận MỨC LỌC CẦU THẬN 38

Bảng 3.13 Mức độ đáp ứng điều trị trên từng nhóm đối tượng dựa theo các chỉ tiêu lâm sàng và cận lâm sàng 40

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1 Các con đường hoạt hóa bổ thể 32

Hình 1.2 Tổn thương mô bệnh học 22

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 34

Hình 3.1 Tỷ lệ bệnh nhi phân bố theo giới 34

Hình 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân có tổn thương gan, thận 39

Hình 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng và không đáp ứng điều trị 39

MỤC LỤC ĐẶ

T V ẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ SLE BAN ĐỎ HỆ THỐNG 3

1.1.1 Độ lưu hành và đặc điểm chung bệnh nhân SLE ban đỏ hệ thống 3

1.1.2 chếCơ bệnh sinh của SLE ban đỏ hệ thống 4

1.1.3 loạnRối miễn dịch học trong SLE 7

1.2.TỔN THƯƠNG THẬN SLE 12

1.2.1 Dịch tễ tổn thương thận SLE và tiên lượng điều trị 12

1.2.2 Tổn thương mô bệnh học viêm thận SLE và liên quan lâm sàng 13

1.2.3 Viêm cầu thận SLE có hội chứng thận hư 19

1.2.4 Điều trị tổn thương thận SLE 21

1.2.5 Cyclophosphamide 22

1.2.6 Nhóm ứ c ch ế chuy ển hóa 23

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨ U 25

2.1.Th ời gian và địa điểm nghiên cứ u 25

2.2.Đối tượng nghiên cứ u 25

2.2.1 Tiêu chuẩ n l ự a ch ọ n b ệnh nhân 25

2.2.2 Tiêu chuẩ n lo ạ i tr ừ 26

2.3.Phương pháp nghiên cứ u 26

2.3.1 ế t k ế nghiênThi cứ u 26

2.3.2 ỡ mC ẫu và cách chọ n m ẫ u 27

2.3.3 Sơ đồ nghiên cứ u 27

27

2.3.4 Cách tiến hành nghiên cứ u 27

2.3.5 Các biế n s ố nghiên cứ u 28

2.3.6 s ố và Sai cách khố ng ch ế sai s ố 30

2.3.7 ử lýX và phân tích số li ệ u 31

2.4.Đạo đức trong nghiên cứ u 31

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1.Đặc điể m chung c ủa đối tượng nghiên cứ u 32

3.2.Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứ u 32

3.2.1 Tri ệ u ch ứng lâm sàng và cận lâm sàng 32

3.2.2 Đánh giá đáp ứng điề u tr ị 38

3.2.3 Thay đổi các chỉ s ố sinh hóa trước và sau điề u tr ị 40

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 44

4.1.Đặc điể m chung c ủa nhóm trẻ nghiên cứ u 44

4.2.Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm đối tượ ng 45

4.3 Đánh giá đáp ứng điề u tr ị 47

KẾT LUẬN 49

1 V ề đặc điể m d ị ch t ễ, lâm sàng và cận lâm sàng 49

2 V ề đáp ứng điề u tr ị 49

KHUYẾN NGHỊ Error! Bookmark not defined. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1

ĐẶT VẤN ĐỀ

SLE ban đỏ hệ thống (SLE: Systemic SLE Erythematosus) là bệnh của

hệ thống tạo keo gây tổn thương nhiều cơ quan khác nhau Bệnh diễn tiếntrong nhiều năm và gây tử vong cao nếu không được điều trị kịp thời và theodõi chặt chẽ Tỷ lệ mắc bệnh SLE ban đỏ hệ thống (SLE: Systemic SLEErythematosus) ước tính vào khoảng 51/100.000 người [1] Tại châu Mỹ

và châu Âu trong khoảng 2-8/100.000 dân, tỷ lệ này đã tăng gấp ba lần trong

40 năm qua, do tác động của môi trường và tiến bộ trong chẩn đoán bệnh [1]

Tỉ lệ mắc bệnh ở nữ giới cao gấp 9 lần so với nam giới [1, 2] Các nghiên cứuthấy 60% bệnh nhân mắc SLE ban đỏ hệ thống khởi phát trong độ tuổi từ 16

và 55 tuổi, chỉ có 20% khởi phát ở trẻ em [1, 2] Theo Linda và cstại Mỹtrong 4 năm từ 2000-2004 đã thống kê được 2.959 trẻ từ 3 đến 18 tuổi mắcSLE/30.420.597 trẻ em, tỷ lệ hiện mắc vào khoảng 9,73 trẻ/100.000 trẻ sống[1, 2] Trước những năm 50 tỷ lệ sống trên 5 năm của bệnh nhân SLE gần như

là 0% [1, 2] Từ năm 1955, khi steroid bắt đầu được sử dụng ngày càng rộngrãi, tiếp theo là các thuốc ức chế miễn dịch như cyclosporin, MycophenolatMofetil, cyclophosphamide, chlorambucin…diễn biến và tiên lượng củabệnh đã thay đổi rất nhiều, tỷ lệ sống sót trên 5 năm là trên 85% và tỷ lệ tửvong là dưới 10% [1, 2]

Khác với người lớn, SLE ban đỏ ở trẻ em biểu hiện lâm sàng nặng nềhơn, tỉ lệ tổn thương thận và thiếu máu cao (chiếm 2/3 bệnh nhân SLE) [1-3]

Ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về SLE tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào

về những đặc điểm SLE ở trẻ em một cách hệ thống về những vấn đề liênquan trong chẩn đoán và điều trị điều trị SLE ban đỏ ở trẻ em cũng như đápứng điều trị ở trẻ mắc SLE có gì khác biệt

Do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị ở trẻ SLE ban đỏ tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai năm 2016-2017 ” nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Mô tả triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ em bị SLE tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai trong hai năm 2016 và 2017.

2 Đánh giá bước đầu đáp ứng điều trị bệnh nhi SLE tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai trong hai năm 2016 và 2017

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ SLE BAN ĐỎ HỆ THỐNG

1.1.1 Độ lưu hành và đặc điểm chung bệnh nhân SLE ban đỏ hệ thống

Tỉ lệ SLE trong dân số khoảng 40 đến 150 trường hợp/100.000 dân [4,5] Do sự tiến bộ trong chuẩn đoán và khả năng phát hiện bệnh trong giai đoạnsớm nên tỉ lệ bệnh nhân SLE tăng khoảng gấp 3 lần trong vòng 40 năm qua[6] Tỉ lệ ước tính ở Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Âu và châu Á dao động

từ 24 (Newzeland) đến 254 (Bắc Ailen) trường hợp/100.000 dân/năm [7, 8]

Tại Hoa Kỳ, dữ liệu từ hai bang có đông dân cư đô thị và dân tộc thiểu

số, sự lưu hành là 104-170 trên 100.000 phụ nữ, với tỷ lệ hiện mắc ở phụ nữ

Mỹ gốc Phi cao hơn 2,5 - 3 lần ở phụ nữ da trắng [9] Các loại SLE khác cũngđược xác định SLE da bán cấp và SLE ở trẻ sơ sinh đã được xác định là cóliên quan đến kháng thể kháng Ro và gen HLA-DR3 [9]

* Giới: Tỷ lệ SLE ở nữ cao hơn ở nam là do ảnh hưởng của hormon

estrogen Điều này được chứng minh bằng sự khác biệt của tỷ lệ mắc SLE khi

so sánh nam và nữ giữa các nhóm tuổi Ở trẻ em khi mà hormon sinh dục nữchưa ảnh hưởng nhiều thì tỉ lệ mắc bệnh nữ:nam là 3:1 [9] Ở người lớn tỉ lệnữ:nam dao động từ 7-15:1[9] Ở người già, tỉ lệ mắc SLE nữ:nam là khoảng8:1[10]

Để chứng minh cho vai trò của estrogen trong cơ chế bệnh sinh củaSLE, một nghiên cứu của tổ chức Health Nursing cho thấy: Những phụ nữ

có kinh nguyệt sớm, dùng thuốc tránh thai hay điều trị nội tiết tố thay thế saumãn kinh gây tăng nguy cơ mắc SLE rõ rệt từ 1,5 -2,1 lần [11]

* Tuổi khởi phát: 65% bệnh nhân SLE có khởi phát bệnh trong độ tuổi

từ 16 đến 55 tuổi [12].Trong số các trường hợp còn lại, 20 % biểu hiện bệnhtrước tuổi 16, và 15 % bệnh nhân khởi phát bệnh sau tuổi 55 [12] Tuổi trungbình mắc bệnh của phụ nữ da trắng là 37 đến 50 tuổi và đàn ông da trằng từ50-59 tuổi Trong khi đó người da đen, phụ nữ mắc trung bình trong độ tuổi

từ 15 – 44 và đàn ông từ 45 – 64 tuổi [13]

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh của SLE ban đỏ hệ thống

Nguyên nhân gây bệnh của SLE ban đỏ hệ thống cũng như biểu hiệntổn thương mô bệnh học (trên sinh thiết thận) là do nhiều yếu tố và liên quanđến vai trò đen gen, hormon sinh dục và yếu tố môi trường

1.1.2.1 Vai trò yếu tố gen

Có nhiều bằng chứng về mặt dịch tễ chứng minh yếu tố gen có vai tròquan trọng trong cơ chế bệnh sinh của SLE Tỉ lệ bệnh SLE giữa các chủngtộc người khác nhau có ý nghĩa do tính nhạy cảm của các bệnh nhân khácnhau Người vùng Địa trung hải có nguy cơ mắc bệnh SLE cao gấp 3-6 lần

so với người da trắng [14] Hơn nữa, nghiên cứu trẻ sinh đôi cho thấy tỉ lệtrẻ cùng mắc bệnh SLE (34%) ở những đứa trẻ sinh đôi cùng trứng khi sosánh với trẻ sinh đôi khác trứng (3%) và tỉ lệ đồng dương tính kháng thểANA ở trẻ sinh đôi cùng trứng cũng rất cao, khoảng 90% [15] Nguy cơ mắcbệnh cao gấp 15- 20 lần ở những người có chị hoặc em ruột bị mắc bệnh SLE

so với người bình thường trong cộng đồng [16] Bên cạnh đó, nhiều báo cáodịch tễ chứng minh vai trò của gen trong cơ chế sinh bệnh của SLE Một tỉ

lệ nhỏ số bệnh nhân (5%) có liên quan đến thiếu hụt một vài gen (yếu tố đơngen), còn hầu hết bệnh nhân SLE như là hậu quả của sự tương tác đa gengây nên Người ta đã xác định được những vị trí trên nhiễm sắc thể có liênquan đến bệnh sinh SLE ban đỏ hệ thống như 1q23-24, 1q41-42,2q37,4p15-16, 6p11-22, 16q12-13 và 17p13 [14]

Vai trò của HLA (human leukocytes antigen) trong cơ chế bệnh sinh củaSLE đã được nghiên cứu và chứng minh hơn 30 năm trước DR-B1 alen DR2

và DR3 chỉ la mối liên quan chặt chẽ với bệnh SLE ở chủng tộc người datrắng và nếu người mang 2 alen trên có nguy cơ mắc bệnh SLE cao gấp 3lần với nhóm chứng [15] Các gen DR 2 và DR3 cũng liên quan đến sự hiệndiện của một số tự kháng thể như: kháng thể kháng Sm (anti-Sm), anti-Ro,anti_La và kháng thể chuỗi kép (ds DNA) [15] Tuy nhiên, các gen này lạikhông có mối liên quan bệnh sinh và mang tính hệ quả thật sự thuyết phục ởbệnh nhân thuộc chủng tộc khác không phải người da trắng)[15] Giải thíchcho hậu quả này là do sự mất cân bằng trong quá trình gắn kết giữa cácvùng của nhiễm sắc thể

Ngoài ra, một số giả thuyết đề cập mối liên quan của một vài gen MHC IIInhư TNFa, gen TAP và HSP70 có thể gây ra tình trạng rối loạn gắn kết vớicác gen khác của HLA hoặc có thể lấn át một vài gen.

Hệ thống bổ thể có vai trò quan trọng trong sự lắng đọng các phức hợpmiễn dịch và các tế bào chết theo chương trình Sự thiếu hụt mang tính ditruyền của các thành phần bổ thể trong con đường cổ điển (C1q, C2, C4) cóthể gây ra SLE Các kháng thể tự miễn lưu hành trong bệnh SLE đã đượcxác định bao gồm ANA, ds DNA, kháng thể RNP, kháng thể khángphospholipid, kháng thể kháng Clq Fcγ gắn với cổng Fc của IgG có thểhoạt hóa (FcgRI, IIa, IIIa, IIIb, và IV) hoặc ức chế (FcgRIIb) cũng liên quanđến yếu tố di truyền [17]

1.1.2.2 Vai trò của yếu tố môi trường

Mặc dù yếu tố gen và hormon là những yếu tố cơ địa làm tăng nhạycảm và gia tăng nguy cơ gây ra SLE, nhưng những biểu hiện ban đầu củabệnh có lẽ là hậu quả kích thích của các yếu tố môi trường và các yếu tốngoại sinh

Bảng 1.1: Các yếu tố môi trường có liên quan đến bệnh sinh của

SLE [3]

Các yếu tố hóa lý

Các amin thơmThuốc: hydralazin, procainamid, chlorpromazin

Isoniazid, penicillamineThuốc lá

Thuốc nhuộm tócTia cực tím

Chế độ ăn

Chế độ ăn chất béo no (mỡ động vật)L-canavanin (mầm các củ)

Các yếu tố nhiễm khuẩn

DNA vi khuẩnNội độc tốVirusNgười ta đã gây tổn thương SLE trên da thực nghiệm bằng cách chiếuliên tục liều cao tia cực tím bước sóng B (UVB-Ultraviolet light B) lên cùngmột vị trí Tia UV, đặc biệt là UVB liều cao làm gia tăng bệnh SLE thông quamột số cơ chế: làm thay đổi DNA tại chỗ và thay đổi các kháng nguyên nhânkhác thông qua quá trình chết theo chương trình (Apoptosis), giải phónginterferon-anpha (INF) từ các tế bào tua gai (Dendritic cells)

Một số thuốc như: hydralazin, procainamid có thể gây ra bệnh SLE dothuốc Hút thuốc lá thành phần có chứa procainamid, một số loại thức ăn cómầm chứa L-cavananin có thể gây ra bệnh cảnh gống SLE (SLE-like)

Vai trò gây bệnh của virus vẫn còn chưa rõ ràng nhưng những đợt cấpcủa bệnh thường có liên quan với tình trạng nhiễm virus trước đó và ở nhữngbệnh nhân SLE có tỉ lệ mắc Epstein- Barr virus cao hơn hẳn nhóm chứngkhông phải SLE [1].

1.1.2.3 Yếu tố hormon[18].

SLE xuất hiện chủ yếu ở nữ với tị lệ nữ:nam = 9:1 và tình trạng này liênquan đến sự khác biệt về hormon giữa nam và nữ Hơn nữa, bệnh hiếm khikhởi phát trước tuổi dậy thì và sau tuổi mãn kinh và bệnh nhân hội chứngKlinefelter’s, đặc trưng bởi tình trạng cường nội tiết tố nữ và giảm nội tiết tốnam vì vậy có nguy cơ cao mắc SLE Các nghiên cứu dịch tễ học cũng chothấy môi liên quan giữa việc sử dụng estrogen ngoại sinh với việc gia tăngbệnh SLE[19] Trên thực nghiệm gây bệnh SLE cho chuột người ta thấyrằng estrogen làm tăng sản xuất các tự kháng thể Một số nghiên cứu tương tựcũng chỉ ra hiệu quả bảo vệ của testosteron trong bệnh SLE [20] Kanda vàTamaki (1990) đã phát hiện thấy estrogen làm sinh tế bào B, tăng sản xuấtkháng thể trong invitro và ở bệnh nhân SLE, tăng sản xuất các tự kháng thể[20]

Prolactin và một số hormon nghi ngờ khác cũng được thấy làm tăngnguy cơ gây bệnh SLE ở cả nam và nữ Bệnh nhân không phải SLE nhưng

có tình trạng tăng prolactin trong máu dẫn đến ANA dương tính và làm thayđổi tính đáp ứng IL-2, tất cả những rối loạn này trở về bình thường khitình trạng prolactin trong máu bình thường [21]

1.1.3 Rối loạn miễn dịch học trong SLE

SLE ban đỏ hệ thống là điển hình của bệnh lý tự miễn, hậu quả là dorối loạn của đáp ứng miễn dịch, rối loạn quá trình chết tế bào theo chươngtrình, có sự hình thành các dòng tế bào tự hoạt hóa và sản xuất các tự khángthể gây bệnh

1.1.3.1 Các tự kháng thể[22, 23]

Rối loạn miễn dịch chủ yếu ở bệnh nhân SLE là tình trạng sản xuất các tựkháng thể Các kháng thể trực tiếp kháng lại các thành phân của nhân, bào tương

và bề mặt tế bào, ngoài ra còn có các thành phần hòa tan trong bào tương nhưIgG,

yếu tố đông máu Kháng thể kháng nhân (ANAs) là đặc hiệu nhất và biểu hiệntrên 95% bệnh nhân SLE Kháng thể kháng chuỗi kép (ds DNA) biểu hiện đơnđộc ở bệnh nhân SLE và là tiêu chuẩn chuẩn đoán của bệnh.

Biểu hiện đáng chú ý nhất của dsDNA là mối liên quan với tình trạngviêm cầu thận Tuy nhiên, mối liên quan này cũng chưa thực sự hoàn toàn vìngười ta thấy rằng ở một số bệnh nhân có tổn thương viêm cầu thận mà khángthể DNA âm tính và ngược lại một số bệnh nhân SLE có nồng độ kháng thểDNA cao trong máu lại không có biểu hiện tổn thương thận

Ngoài ra, người ta cũng tìm thấy nhiều tự kháng thể khác trong máubệnh nhân SLE với tổng cộng gần 100 tự kháng thể trong đó có một vài tựkháng thể hay gặp như kháng thể Sm, kháng thể kháng phospholipid, khángthể kháng tiểu cầu, hồng cầu, kháng thể kháng Ro-SSA, Ro-SSB…

- Kháng thể kháng Sm (tên của bệnh nhân được phát hiện đầu tiên): tỉ lệgặp là 30-40% cũng có liên quan chặt chẽ đến tổn thương viêm cầu thận SLE

- Kháng thể kháng RNP (kháng nguyên tương ứng là protein): độ nhạy và độ đặc hiệu khá cao

ribonucleo-Hai kháng thể Sm và RNP thường đi kèm với nhau tuy kháng nguyênkhác nhau RNP gặp trong bệnh mô liên kết hỗn hợp và trong đó tổng thươngthận chiếm khoảng 30%

- Kháng thể kháng SSA (kháng Ro) gặp 30% trong bệnh SLE ban đỏ hệthống, 60% trong hội chứng Sjogren-Gougerout Các tự kháng thể này có vaitrò trong chẩn đoán SLE sơ sinh và block tim bẩm sinh

- Kháng thể kháng hồng cầu: nghiệm pháp Coombs dương tính tỉ lệ gặp60% trong bệnh SLE và thường gây ra biểu hiện thiếu máu trên lâm sàng

- Kháng thể kháng bạch cầu: bạch cầu ngoại vi giảm Các nghiên cứucho thấy chủ yếu là lymphocyte bị tổn thương, một phần nhỏ là bạch cầu đanhân trung tính

- Kháng thể kháng tiểu cầu: là các kháng thể kháng lại các khángnguyên trên bề mặt tiểu cầu, gây biểu hiện giảm tiểu cầu mức độ nhẹ và vừa;

có thể gặp

xuất huyết giảm tiểu cầu.

+ Kháng thể kháng phospholipid: gặp khoảng 40% bệnh nhân SLE Hộichứng antiphospholipid với sự lưu hành các kháng thể kháng phospholipid cóliên quan chặt chẽ với tình trạng viêm cầu thận SLE và có tiên lượng xấu Độlưu hành các tự kháng thể kháng phosphpholipid gặp khoảng 70% aCL, 30%

LA và hội chứng APS trong viêm thận SLE là 20%[24]

1.1.3.2 Rối loạn đáp ứng miễn dịch[23]

SLE đặc trưng bởi vô số sai sót trong hệ miễn dịch liên quan đến tế bào

B, T và dòng tế bào đơn nhân gây ra hoạt hóa tế bào lympho B đa dòng, làmtăng số lượng tế bào sản xuất kháng thể, tăng gamagloblulin trong máu, tăngcác tự kháng thể và hình thức phức hợp miễn dịch Các thành phần này dưthừa cùng với sự mất kiểm soát của tế bào lympho T đã tạo điều kiện hoạthóa và biệt hóa tế bào B sản xuất kháng thể Đây có thể là con đường phổbiến cuối cùng tạo ra nhiều kháng thể trong máu bệnh nhân SLE

Sự hoạt hóa tế bào B và T đòi hỏi có sự kích thích của các kháng nguyênđặc hiệu Các kháng nguyên đó có thể là DNA vi khuẩn, phospholipid thành tếbào, các kháng nguyên virus có thể gây ra hình thành kháng thể DNA trênchuột Hơn nữa, các tự kháng nguyên như phức hợp DNA-protein có thể gâysản xuất các tự kháng thể Các yếu tố môi trường ngoại lai và các tự khángnguyên đều được trình diện thông qua các tế bào trình diện kháng nguyên(APCs) hoặc gắn với kháng thể được sản xuất trên bề mặt của tế bào B Cả tếbào trình diện kháng nguyên và tế bào B đều trình diện kháng nguyên cho tếbào B thông qua các phân tử HLA bề mặt Các tế bào T hoạt hóa sẽ kích thíchtrở lại tế bào B để sản xuất các tự kháng để gây bệnh Trong quá trình kíchthích, sự tương tác giữa tế bào B và T được thuận hóa bởi một số cytokine nhưIL-10 và có sự hỗ trợ của các phân tử CD40/CD40L và hệ thốngB7/CD28/CTLA-4 tham gia vào tín hiệu thứ 2

Hoạt hóa tế bào B trong SLE là bất thường Trong tất cả các giai đoạncủa quá trình hoạt hóa thì tế bào B đều tăng ở bệnh nhân SLE đợt cấp Các tếbào B bất thường có thể gặp trước khi biểu hiện bệnh trên lâm sàng TrongSLE, các tế bào B được hoạt hóa tăng nhạy cảm hơn với canxi trong bào tương

hơn ở người bình thường Bên cạnh đó, người ta cũng thấy rằng tế bào B ởbệnh nhân SLE

cũng tăng nhạy cảm với các interleukin (IL06) hơn tế bào B ở bệnh nhân không

bị SLE Vì vậy, tế bào B ở bệnh nhân SLE có xu hướng hoạt hóa đa dòng docác dị nguyên, cytokine và các yếu tố kích thích khác

Sự bất thường chức năng của tế bào T cũng được ghi nhận ở bệnh nhânSLE Hầu hết ở bệnh nhân SLE, tổng số bạch cầu lympho T máu ngoại vi đềugiảm do có sự xuất hiện của kháng thể kháng bạch cầu trong máu Sự rối loạnchức năng tế bào T kích thích tế bào B tăng sản xuất kháng thể Có sự thiếusót trong quá trình hoạt hóa tế bào T sớm hơn ở bệnh nhân SLE so với ngườibình thường Mặc dù tế bào T được hoạt hóa ở máu ngoại vi nhưng cả sựđáp ứng với các kích thích của mitogenic và tăng sinh do kích thích của IL-2đều giảm Sự rối loạn đáp ứng của Th1 ở bệnh nhân SLE vẫn còn đang đượcnghiên cứu Rối loạn khả năng điều hòa do dư thừa IL-2, sự khiếm khuyếttrong quá trình tương tác của tế bào T với các tế bào APCs, rối loạn ức chếcủa tế bào T CD8 và tế bào diệt tự nhiên (NK), sự hiện diện của chất ức chếIL-2 và sự suy giảm khả năng điều hòa của thụ thể IL-2 có lẽ là cơ chế bệnhsinh của bệnh SLE

1.1.3.3 Hiện tượng chết theo chương trình (Apotosis)

Quá trình thực bào để làm sạch các phức hợp miễn dịch và các tế bàogià bị rối loạn trong bệnh SLE do vậy làm kéo dài sự tồn tại của các khángnguyên và phức hợp miễn dịch Đây là quá trình dung nạp miễn dịch bệnh

lý Các tế bào lympho B trong máu luôn luôn được hoạt hóa sinh kháng thể

và luôn luôn được kích thích trưởng thành để có khả năng sinh kháng thể doBlysS (BAFF) và do tế bào T hỗ trợ được hoạt hóa kéo dài các cytokin của tếbào B như là IL- 6 và IL -10 Điều này làm gia tăng các tự kháng thể lưu hànhtrong máu ở bệnh nhân SLE Sự mất cân bằng này là do mất khả năng ức chếcủa tế bào T CD8 và mất khả năng điều hòa của T CD4, hậu quả là không cókhả năng làm giảm kháng thể tự miễn lưu hành trong máu

1.1.3.4 Vai trò của bổ thể (C3, C4) trong SLE ban đỏ hệ thống[25]

Hệ thống bổ thể có mối liên quan mật thiết trong cơ chế bệnh sinh bệnhSLE ban đỏ hệ thống Vaugal và cslần đầu tiên đánh giá tình trạng bổ thể toànphần CH50 ở bốn bệnh nhân SLE và phát hiện thấy tình trạng suy giảm bổ thể

ở bệnh nhân SLE đặc biệt trong đợt cấp tiến triển Sau đó các nghiên cứu của

Elliott và Mastheison chỉ ra mối liên hệ giữa tình trạng suy giảm bổ thể vàalbumin niệu Lange và csđã phát hiện ra rằng mặc dù bổ thể giảm là đặctrưng cho bệnh SLE ban đỏ hệ thống nhưng liệu rằng có liên quan đến tổnthương thận hay không? Schur và Sandson thấy rằng tình trạng suy giảmCH50 ở 50% bệnh nhân, bình thường ở 46% bệnh nhân tổn thương thận và24% bệnh nhân bệnh hoạt động nhưng chỉ giảm ở 4% bệnh nhân bệnhkhông hoạt động Kết quả này gợi ý giá trị của bổ thể trong theo dõi và đánhgiá đợt cấp SLE đặc biệt viêm thận SLE.

Mặt khác, tình trạng suy giảm bổ thể di truyền có liên quan đến gia tăngnguy có biểu hiện SLE do đó người ta cho rằng tình trạng suy giảm bổ thể cóthể là nguyên nhân gây ra SLE đặc biệt là tình trạng suy giảm bổ thể theo conđường cổ điển (C1, C2 hoặc C4)

Sự hoạt hóa bổ thể được gây ra bởi tình trạng lắng đọng phức hợp miễndịch được hình thành từ phản ứng kháng nguyên kháng thể (tự kháng nguyênvới tự kháng thể) Kết quả là gây ra hình thành phức hợp tấn công màng theo

ba con đường hoạt hóa khác nhau bao gồm con đường cổ điển, con đườngthay thế và con đường Lectin gây tình trạng viêm và tổn thương các cơ quan(sơ đồ minh họa con đường hoạt hóa bổ thể) Sự trái ngược trong mối liênquan giữa hệ thống bổ thể và bệnh SLE là ở chỗ mặc dù một số nghiên cứuchỉ ra rằng hệ thống bổ thể có vai trò duy trì sự dung nạp miễn dịch để tránhtiến triển bệnh SLE nhưng mặt khác nó cũng tham gia quá trình viêm gây tổnthương mô, tế bào làm biểu hiện rõ hơn tình trạng bệnh

Hệ thống bổ thể của cơ thể gồm trên 30 protein huyết thanh và gắnmàng Sự hoạt hóa hệ thống bổ thể là một quá trình gồm 2 giai đoạn Tronggiai đoạn đầu tiên, duy nhất một trong ba con đường được hoạt hóa, cácthành phần bổ thể sớm được kích hoạt và hình thành C3 covertases Tronggiai đoạn thứ 2, ba con đường hợp nhất để tạo thành phức hợp ly giải trong đó

có sự tham gia của các đầu tận cùng của các thành phần bổ thể

Trong các khuyến cáo điều trị SLE gầy đây đều cho rằng đánh giá tìnhtrạng bổ thể là cần thiết để theo dõi và đánh giá đợt cấp, hơn nữa bổ thể còn

có vai trò dự báo sớm đợt cấp vì thường giảm trước khi có biểu hiện lâm sàngđặc

biệt là trong đợt cấp tổn thương thận Trong nghiên cứu của Birmingham vàcstrên 71 bệnh nhân đánh giá C3, C4 hai tháng 1 lần kéo dài 36 tháng và đánhgiá tổng cộng 70 đợt cấp tổn thương thận Kết quả cho thấy độ nhạy và độ đặchiệu của C3 và C4 lần lượt là 75%/71% và 48/71% [26].

Hình 1.1 Các con đường hoạt hóa bổ thể [12]

1.2 TỔN THƯƠNG THẬN SLE

1.2.1 Dịch tễ tổn thương thận SLE và tiên lượng điều trị

Tỉ lệ viêm thận SLE phụ thuộc vào chủng tộc và tiêu chuẩn chẩn đoánSLE Tỉ lệ viêm thận SLE cộng dồn cao nhất ở chủng tộc chấu Á khoảng 55%

- 70%, châu Phi (51%) và người vùng Địa trung hải (43%), tỉ lệ thấp nhất làngười Caucasians (14%) Mức độ năng của viêm thận SLE cũng thay đổi theochủng tộc và mang tính cả thể chủ yếu ở người da đen, người vùng Địa trunghải và người dân châu Á Hơn nữa, tình trạng viêm thận SLE nặng hay gặp ởlứa tuổi trẻ và ít gặp hơn ở người lớn tuổi[18]

Nhìn chung, tổn thương thận type III, IV và type V hỗn hợp type IIIhoặc tuýp IV thường là type tiến triển nặng và tiên lượng xấu trong viêm thậnSLE và là nguyên nhân chủ yếu gây hội chứng thận hư Tổn thương viêm cầuthận tăng sinh lan tỏa (Type IV) khoảng 70 có thể tiến triển thành bệnh thậngiai đoạn cuối (ESRD) sau 5 năm khởi phát bệnh Tuy nhiên, trong nhữngnăm gần đây, tỉ lệ sống sót của bệnh nhân viêm thận SLE type IV đã có cảithiện đáng kể Tỉ lệ sống sót ở nhóm bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh lantỏa chỉ khoảng 30% trong những năm đầu thập kỷ 70, tăng đến 50% trongnhững năm giữa thập kỷ 70 và trong 20 năm gần đây, tỉ lệ này đã tăng lênđến 80% Có được kết quả tiến bộ trên là nhờ có sự tiến bộ trong hiểu biết và

áp dụng có hiệu quả thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị bệnh nhân SLE nóichung và bệnh nhân viêm thận SLE nói riêng Ngoài ra, nhờ việc áp dụngrộng rãi kỹ thuật lọc máu chu kỳ và tiến bộ trong ghép thận cũng góp phầnquan trọng làm gia tăng có ý nghĩa tỉ lệ sống cho bệnh nhân viêm thận SLEtype IV

1.2.2 Tổn thương mô bệnh học viêm thận SLE và liên quan lâm sàng.

Hầu hết tổn thương thận ở bệnh nhân SLE là biểu hiện sớm sau khiđược chuẩn đoán trong vòng 6-36 tháng Mặc dù có đến 30% bệnh nhântiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối nhưng những bằng chứng về tình trạngsuy giảm chức năng thận trong những năm đầu tiên được chuẩn đoán thườngkhông phổ biến

1.2.2.1 Viêm thận SLE câm (Silent SLE nephritis)[27, 28].

Nghiên cứu, trong đó sinh thiết thận đã được thực hiện ở bệnh nhân màkhông có bất kỳ bằng chứng lâm sàng của bệnh thận SLE đã phát hiện thấytổn thương viêm cầu thận gian mạch, viêm cầu thận ổ, lan toả ở nhiều bệnhnhân Trong trường hợp này những bệnh nhân không có tình trạng lâm sàngkéo dài và là một yếu tố tiên lượng tốt Một nghiên cứu 213 trường hợp viêmthận câm (một nửa số bệnh nhân được điều trị bằng corticoid có phối hợpvới cyclophosphamide hoặc không) tỷ lệ sống sau 4 năm là 98%[28] Bệnhtiến triển liên quan đến tình trạng biểu hiện lâm sàng của viêm cầu thận[27]

1.2.2.2 Viêm cầu thận SLE

Hầu hết bệnh nhân viêm thận SLE biểu hiện bệnh cầu thận liên quanđến phức hợp miễn dịch[29] Trong hai thập kỉ vừa qua, nhờ có nỗ lực củanhiều hiệp hội khoa học và đặc biệt là của tổ chức y tế thế giới trong việc đưa

ra phân loại tổn thương cầu thận SLE Dựa trên mối tương quan giữa lâmsàng và mô bệnh học, một hệ thống phân loại mới của viêm cầu thận SLE đãđược xây dựng và xuất bản năm 2004[30] nhờ các nhà giải phẫu bệnh, thậnhọc, nhà khớp học Phân loại này là sự kế thừa của phân loại WHO 1995 sửađổi[30, 31]

Viêm cầu thận SLE màng tổn thương tối thiểu (Minimal mesangial SLE nephritis - type I): Bệnh nhân có tổn thương cầu thận type I chỉ có lắng

đọng phức hợp miễn dịch ở vùng gian mạch Tổn thương được thấy trên kíchhiển vi huỳnh quang đơn thuần hoặc cả trên kích hiển vi điện tử Không thấytổn thương trên kích hiển vi quang học Viêm thận SLE type I là tổn thươngbiểu hiện sớm nhất và nhẹ nhất trong các dạng viêm cầu thận

Viêm cầu thận tăng sinh gian mạch (Mesangial proliferative SLE nephritis - type II): Trên kính hiển vi quang học tổn thương quan sát thấy là

tình trạng tăng sinh tế bào gian mạch ( ở mọi mức độ) và sự phát triển củamạng lưới gian mạch Có tình trạng lắng đọng dưới nội mạch và hình ảnh sẹocầu thận thành dải hoặc ổ nguyên nhân là do tình trạng tăng sinh nội mao mạchtrước đó hoặc do tổn thương hình liềm và không tương xứng với chẩn đoán

Biểu hiện tổn thương type II trên lâm sàng là tình trạng đái máu hoặcprotein niệu vi thể, tăng huyết áp hiếm gặp Hội chứng thận hư và suy thận thìhầu như không bao giờ gặp Bệnh nhân tiên lượng rất tốt và không cần điều trịđặc hiệu trừ khi bệnh thận tiến triển nặng hơn trên lâm sàng

Viêm cầu thận tăng sinh ổ (Focal SLE nephritis - type III): Tổn

thương < 50% cầu thận trên kính hiển vi quang học với tình trạng tổn thươngthành đoạn hoạt động hoặc không hoạt động hoặc tổn thương viêm cầu thậnnội mao mạch hoặc ngoài mao mạch Tổn thương thường là hình ảnh lắngđọng phức hợp miễn dịch dưới nội mạc Tổn thương gian mạch cũng đượcthấy trên tổn thương mô bệnh học[32] Các dưới nhóm của viêm cầu thậntăng sinh ổ (Type III)

➢ Type III (A), Tổn thương ở dạng hoạt động Dưới nhóm này cũngđược gọi là viêm thận SLE tăng sinh ổ.

➢ Type III (A/C), Tổn thương cả ở dạng hoạt động và không hoạtđộng Dưới nhóm này được gọi là viêm cầu thận SLE xơ hoá và tăng sinh ổ

➢ Type III (C), Tổn thương là loại không hoạt động và xơ hoá Dướinhóm này được gọi là viêm thận SLE xơ hoá ổ

Hơn nữa tổn thương mô bệnh học còn bao gồm tỉ lệ cầu thận bị hoại tử

xơ và tổn thương hình liềm Có hoặc không có tổn thương ống thận kẽ hay bấtthường mạch máu Trên kình hiển vi điện tử thấy hình ảnh lắng đọng của phứchợp miễn dịch ở lớp dưới nội mô thành mao mạch cầu thận cũng như phầngian mạch Mặc dù trên kình hiển vi quang học chỉ <50% cầu thận bị tổnthương nhưng trên kính hiển vi hùynh quang thấy hầu hết các cầu thận lắngđọng C3 và IgG một cách đồng dạng[32] Tiên lượng của type III là rất thayđổi do không xác định được chính xác tỉ lệ cầu thận bị tổn thương

Type III bệnh xuất hiện ở 10-20 phần trăm trường hợp Đái máu vàprotein niệu được thấy trong hầu hết các bệnh nhân, một số người cũng có hộichứng thận hư, tăng huyết áp, và một nồng độ creatinine huyết thanh tăng cao.Rối loạn chức năng thận tiến triển trong viêm thận SLE tăng sinh ổ hiếm khixuất hiện ( ít nhất trong năm năm đầu mắc bệnh) nếu <25% số cầu thận bị tổnthương trên kích hiển vi quang học và hầu hết cầu thận chỉ tổn thương tăngsinh thành dải[32] Nếu tổn thương lan rộng hơn hoặc nặng (40-50% cầuthận bị tổn thương và có vùng hoại tử hoặc có tăng sinh hình liềm thì thườngxuất hiện hội chứng thận hư và kèm tăng huyết áp Điều này liên quan vớitiên lượng xa và xấu giống như trong tổn thương cầu thận tăng sinh lan toảtype IV[33]

Viêm cầu thận SLE tăng sinh lan toả (Diffuse SLE nephritis - type IV): Tổn thương trên 50% cầu thận biểu hiện tình trạng viêm cầu thận trong

mao mạch hoặc ngoài mao mạch; tổn thương gian mạch cũng có thể xuấthiện[29] SLE lan toả liên quan với tình trạng lắng đọng phức hợp miễn dịch,

ít nhất là trong pha hoạt động Nếu tổn thương lắng đọng phức hợp miễn dịch

ở ống thận vùng quai mà không hoặc có rất ít cầu thận tổn thương tăng sinh thì vẫn được coi là type IV.

➢ Type IV-S (A), lớp IV-S với các tổn thương hoạt động Điều nàycũng được gọi là viêm thận SLE tăng sinh thành dải lan toả

➢ Type IV-G (A), lớp IV-G tổn thương kết hợp với tổn thương hoạtđộng Tổn thương này được gọi là viêm thận tăng sinh toàn bộ lan toả

➢ Type IV-S (A / C), liên quan đến tổn thương hoạt động và mạn tính.Dạng này được gọi là viêm thận SLE xơ hoá và tăng sinh thành dải lan toả

➢ Type IV-G (A/C), lớp IV-G với tổ thương hoạt động và mạn tính.Tổn thương dạng này được gọi là viêm thận xơ hoá và tăng sinh toàn bộ lantoả

➢ Type IV-S (C), tổn thương gồm tổn thương mãn tính không hoạt độngvới những vết sẹo Dạng này được gọi là viêm thận SLE xơ hoá dải lan toả

➢ Type IV-G (C), lớp IV-G với các tổn thương mãn tính không hoạtđộng với những vết sẹo được gọi là viêm thận SLE xơ hoá toàn bộ lan toả

Khi bệnh hoạt động, các tổn thương tăng sinh, hoại tử và tổn thươnghình liềm có thể đều thấy trên sinh thiết thận, tổn thương trên 50% cầu thậntrên kính hiển vi quang học[32, 34] Lắng đọng phức hợp miễn dịch và bổthể dày đặc trên thành của mao mạch cầu thận giống như tổn thương viêmcầu thận tăng sinh màng Những tổn thương này đặc trưng bởi sự xâm nhậpcủa dòng tế bào tiền viêm (mono, tế bào T gây độc/ức chế), đôi khi gây rahình ảnh liềm tế bào[35, 36]

Type IV viêm thận SLE là phổ biến nhất và nghiêm trọng nhất của viêmthận SLE [8] Trong một nghiên cứu 135 bệnh nhân tổn thương thận lớp IVtrên sinh thiết, 65% tăng sinh toàn bộ và 35% tăng sinh thành dải lan toả đãđược quan sát thấy [29]

Đái máu và protein niệu gần như là xuất hiện ở tất cảc các trường hợp,

và hội chứng thận hư, tăng huyết áp, và suy thận là rất thường gặp Bệnh nhântăng nồng độ kháng thể dsDNA và giảm bổ thể trong máu rất rõ ràng đặc biệt

là trong đợt cấp của bệnh[37].

Mặc dù hiệu quả của thuốc ức chế miễn dịch, quá trình sẹo hoá có thểxuất hiện trong vài năm sau khi quá trình viêm đã hồi phục Quá trình suygiảm chức năng thận muộn thường liên quan với biểu hiện trên xét nghiệmnước tiểu, trên sinh thiết thận có dấu hiệu sẹo hoá có hoặc không có tìnhtrạng viêm cấp tính

Viêm thận SLE màng (Membranous SLE nephritis - type V): Type

IV liên quan đến lắng đọng miễn dịch dưới nội mô ( có thể thành dải hoặctoàn bộ)[48] Màng đáy cầu thận dày lan toả thấy trên kính hiển vi quanghọc[20, 38] Tổn thương gian mạch cũng có thể xuất hiện Tổn thương type

V có thể kết hợp với lớp III hoặc type IV

Khoảng 10-15% bệnh nhân tổn thương viêm cầu thận màng trong viêmthận SLE Biểu hiện lâm sàng của tổn thương thận lớp này là hội chứng thận

hư giống hình thái tổn thương màng cầu thận vô căn[20, 38-40]

Viêm cầu thận màng trong SLE có thể không có các dấu hiệu khác củaSLE cả lâm sàng và rối loạn trong huyết thanh có thể bổ thể không giảm vàkháng thể dsDNA âm tính [38, 41] Tuy nhiên nếu có tổn thương trên sinhthiết thận và kèm theo các rối loạn miễn dịch thì thường là SLE ban đỏ hệthống hơn là tổn thương thận màng vô căn[20, 41] Bệnh nhân SLE tổnthương cầu thận màng chức năng thận có thể bình thường hoặc gần nhưbình thường kéo dài trong khoảng 5 năm hoặc hơn mà không cần điều trị liệupháp miễn dịch

Viêm cầu thận SLE xơ hoá lan toả (Advanced sclerosing SLE nephritis - type VI): Type VI đặc trưng bởi tình trạng xơ hoá cầu thận >90%

cầu thận kết quả của quá trình lành các tổn thương viêm trước đó cũng như làquá trình tiến triển của các lớp tổn thương thận mạn tính type III, IV hoặc V.Nghiên cứu hồi cứu 169 bệnh nhân tổn thương thận lớp IV phát hiện thấy có4% tiến triển thành type VI [42] Bệnh nhân SLE viêm cầu thận xơ hoáthường biểu hiện quá trình suy thận diễn ra chậm và liên quan với rối loạntrong nước tiểu Xác định tổn thương dựa trên sinh thiết là rất quan trong đểquyết định liệu pháp sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trong trường hợp tổnthương không hoạt động

1.2.2.3 Tổn thương khác

Trong viêm thận SLE, ngoài tổn thương cầu thận là chủ yếu còn có 3dạng tổn thương thận trong SLE khác là viêm thận kẽ, viêm mạch và viêmthận SLE do thuốc[29, 31]

- Bệnh thận kẽ (thâm nhiễm khoảng kẽ và tổn thương ống thận) có hoặckhông kèm theo lắng đọng phức hợp miễn dịch dọc ống thận Nghi ngờ bệnhthận kẽ khi mà bệnh nhân SLE có sự gia tăng nhanh nồng độ creatinin trongmáu mà biểu hiện trong nước tiểu tối thiểu chỉ gặp mộ vài hồng cầu, bạch cầuhoặc bình thường [43, 44]

- Bệnh mạch máu trong tổn thương thận SLE là không hay gặp vàthường liên quan đến tình trạng lắng đọng phức hợp miễn dịch và viêm mạch[42, 45] Những trường hợp này thường liên quan với hội chứng khángphospholipid Biểu hiện lâm sàng đặc trưng là hội chứng thận hư

- SLE do thuốc: Rất nhiều loại thuốc có thể gây ra hội chứng giống nhưSLE (SLE –like syndrome) như procainamid, hydralazin Tổn thương thậnhiếm gặp nhưng đôi khi viêm cầu thận tăng sinh và hội chứng thận hư có thểgặp

1.2.3 Viêm cầu thận SLE có hội chứng thận hư

Biểu hiện lâm sàng của viêm thận SLE bao gồm: protein niệu, hộichứng thận hư, trụ hạt, trụ hồng cầu, đái máu vi thể, đại thể, suy giảm chứcnăng thận, suy thận tiến triển nhanh, suy thận cấp, tăng huyết áp, tăng kalimáu và tổn thương ống thận

Hội chứng thận hư là biểu hiện lâm sàng nặng của tổn thương thận SLEgặp ở tất cả các type phân loại mô bệnh học tổn thương thận từ type II đếntype IV chiếm khoảng 45-65% số bệnh nhân viêm thận SLE[46] và chủ yếu làtrong tổn thương thận tăng sinh (type III và IV)[47] và 75% số bệnh nhân tổnthương cầu thận màng tiến triển đến hội chứng thận hư[48] Bệnh nhân viêmcầu thận SLE 100% có protein niệu sau đó dần tiến triển đến hội chứngthận hư nếu không điều trị Nghiên cứu của các tác giả Trần Văn Vũ, NguyễnThị Lệ, Đặng Vạn Phước về mối tương quan giữa lâm sàng và mô bệnh họccủa bệnh nhân SLE tại Bệnh viện Chợ Rẫy cho kết quả hội chứng thận hưgặp 15/34 bệnh nhân được sinh thiết thận có tổn thương mô bệnh học là typeIII và type IV[49] Hội chứng thận hư SLE thường tiến triển sau 3-4 nămkhởi phát bệnh với tình trạng viêm thận

Biểu hiện lâm sàng của hội chứng thận hư do SLE cũng giống như hộichứng thân hư nguyên phát với các đặc trưng:

1.2.3.1 Biểu hiện lâm sàng[50]

Phù: Trọng lượng cơ thể tăng, phù toàn thân, phù mềm, ấn lõm Có thể

có các triệu chứng của dịch màng phổi, màng bụng, màng tim, màng tinh hoàn(ở nam giới)

Protein niệu ≥ 50mg/kg/24 giờ hoặc chỉ số protein/creatinin niệu ≥200mg/mmol Trong nước tiểu có mỡ chiết quang, trụ trong, hồng cầu

Giảm và biến đổi thành phần của protid huyết tương:

- Protid < 56 g/l

- Albumin < 25 g/l

- A/G < 1

- α2 tăng, β tăng Trong SLE hoặc các bệnh hệ thống khác gây hội

chứng thận hư thường có tăng gama (γ)

- Điện di protein miễn dịch: IgG giảm, IgM tăng, IgA giảm

- Xét nghiệm C3, C4 giảm

Tăng cholesterol, triglycerid huyết tương:

Do tình trạng giảm áp lực keo do mất albumin qua màng lọc cầu thậngây hiện tình trạng bù đắp bằng việc tăng nồng độ cholesterol và triglycerid

1.2.3.2 Các biến chứng của hội chứng thận hư[50]

Nhiễm khuẩn: Do sức đề kháng giảm vì IgM giảm và C3PA làm giảm khả năng thực bào Có thể gặp:

- Nhiễm khuẩn huyết

- Viêm mô, viêm tế bào

- Viêm màng bụng tiên phát do phế cầu và các vi khuẩn khác

- Viêm phế quản, viêm phổi

- Zona

Rối loạn nước, điện giải:

Đặc biệt Na+ huyết tương giảm do pha loãng; giảm Ca++ máu nên có thể

có triệu chứng tetani; kali máu giảm gây liệt ruột

Biến chứng tiêu hóa:

Đau bụng do viêm loét dạ dày tá tràng Cần chẩn đoán phân biệt với viêm màng bụng tiên phát, tắc động mạch mạc treo

Thiểu dưỡng do đái nhiều protein

Tắc mạch máu:

Do tăng động, tăng ngưng tập tiểu cầu, antithrombin giảm, plasminogen giảm Có thể gặp:

đó là hội chứng APS Trên dưới 25% bệnh nhân viêm thận SLE có liên quanđến hội chứng APS Trên sinh thiết cầu thận cho thấy hình ảnh tắc vi mạchcầu thận mạch cầu thận và là nguyên nhân chủ yếu gây biểu hiện suy thậncấp ở bệnh nhân SLE và có tiên lượng xấu[24].

1.2.3.3 Các biểu hiện ngoài thận

SLE là bệnh tự miễn tổn thương nhiều cơ quan Do đó bên cạnh tổnthương thận có hội chứng thận hư, bệnh nhân còn biểu hiện các tổn thươngngoài thận như rối loạn huyết học, cơ xương khớp, hô hấp, tim mạch và đặcbiệt quan trong và nặng là tổn thương thần kinh SLE[46]

Áp dụng chỉ số SLICC/ACR để đánh giá tổn thương các cơ quan trênbệnh nhân SLE

1.2.4 Điều trị tổn thương thận SLE

Trong hơn 40 năm qua, nhiều thử nghiệm lâm sàng được tiến hành vớinhiều thuốc và liệu pháp được áp dụng để điều trị cho tổn thương thận do SLEbởi vì tổn thương thận là yếu tố tiên lượng rất xấu và hay gặp trong bệnhSLE[51, 52] Điều trị viêm cầu thận do SLE gồm 2 giai đoạn là điều trị tấncông và điều trị duy trì tương ứng với pha cấp tính và mạn tính tương ứng

1.2.4.1 Mục tiêu điều trị của liệu pháp ức chế miễn dịch

Hiệu quả của liệu pháp ức chế miễn dịch phải được cân đối với độc tínhcủa nó Để ngăn chặn việc sử dụng liệu pháp điều trị ức chế miễn dịch khi

không cần thiết, điều quan trọng là đánh giá các mục tiêu của điều trị.

Mục tiêu của liệu pháp ức chế miễn dịch là làm giảm các biểu hiệnviêm của SLE, kiểm soát các triệu chứng thận, ngoài thận, và các biểu hiệnhuyết thanh của SLE[53] Trong số các bệnh nhân bị viêm cầu thận (như tráingược với SLE màng), điều trị tình trạng viêm đáp ứng được đặc trưng bởigiảm tế bào hồng cầu trong nước tiểu, bạch cầu đa nhân, và tế bào trụ niệu,

và giảm trong hoặc ít nhất là ổn định của creatinine huyết thanh Ở một sốbệnh nhân nồng độ creatinin không trở về bình thường do tình trạng viêm xơhoá cầu thận hoặc tổn thương không hồi phục thì sự đánh giá đáp ứng điềutrị của đợt lui bệnh bằng việc giảm các dấu hiệu viêm [54, 55]

1.2.4.3 Corticosteroid trong điều trị tấn công

Corticosteroid là thuốc điều trị quan trọng nhất trong các thuốc điều trịSLE Corticosteroid là điều trị cơ bản cho tất cả các thể lâm sàng của SLE.Trong tổn thương thận SLE, đã có rất nhiều nghiên cứu chứng minh liệu phápđiều trị corticoid đơn thuần là không hiệu quả trong kiểm soát bệnh khi sosánh với phác đồ phối hợp với một hoặc 2 thuốc ức chế miễn dịch khác

Cơ chế tác dụng của corticoid lên hệ miễn dịch[56]:

bào đơn nhân

1.2.5 Cyclophosphamide

Cyclosphosphamide được chỉ định cho bệnh nhân bị SLE mà có HCTHtrong các trường hợp chức năng thận xấu đi (suy thận tiến triển) Liều điều trịthường là 500mg/m2 da, 1 tháng 1 lần trong 6 tháng sau đó giảm dần 3 tháng 1

lần Tác dụng phụ khác của thuốc thường được nhắc đến là tăng huyết áp, tăngkali máu, rậm lông, phì đại lợi, u nhú trên da, hạt cơm và hạ magie máu, tăng

mỡ máu, dị cảm đầu chi liên quan đến tổn thương thần kinh ngoại biên, khóthở, tăng acid uric có thể gây bệnh gout, nhiễm nấm, và các nhiễm trùng cơhội như virus, nhiễm khuẩn, rối loạn dạ dày ruột và đặc biệt có thể gây vôsinh

1.2.6 Nhóm ức chế chuyển hóa.

Mycophenolate mofetil bên cạnh cyclosporin thì một số thử nghiệmdùng Mycophenolate mofetil, một loại thuốc ức chế chuyển hoá tế bào cũngđược áp dụng trong điều trị HCTH kháng corticoid Mycophenolate mofetil

có tên hóa học là ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophenolique(MMF) MMF là một chất ức chế chọn lọc men ionosine monophosphatedehydrogenase (IMPDH), do đó ức chế sự tổng hợp nhân nucleotide củaguanosine mà không cần thâm nhập vào ADN Do sự tổng hợp nhân purin rấtcần thiết cho tạo các tế bào lympho B và T, trong khi các loại tế bào khác thì

có thể tận dụng cơ chế tái sử dụng nhân purine, MMF có hiệu lực kìm tế bàotrên các tế bào lympho hơn hẳn trên các tế bào khác Mycophenolatemofetil được chỉ định điều trị bệnh nhân bị HCTH kháng corticosteroid.Mycophenolate mofetil dùng với liều 1200 mg/1,73m2/ngày, uống ngày chia

2 lần, dùng trong 3 - 6 tháng nếu có hiệu quả (protein niệu âm tính) thì duytrì trong 6 - 12 tháng Mycophenolate mofetil được điều trị phối hợp vớicorticosteroid với liều 1 mg/kg/cách nhật, khi hiệu quả thì giảm liều từ từvới thời gian cũng có thể kéo dài 6-12 tháng Tác dụng phụ trên đường tiêuhóa gây đau bụng, nôn, ỉa lỏng, ảnh hưởng hệ máu gây giảm bạch cầu vàthiếu máu [41],[42]

Một số điều trị mới hiện nay đang trong giai đoạn nghiên cứu nhưrituximab hoặc IL2 chưa được áp dụng rộng rãi vì dữ liệu nghiên cứu còn ít,

số lượng nghiên cứu chưa nhiều, giá thành thì khá đắt, các nghiên cứu thửnghiệm ban đầu cũng có hiệu quả nhất định cho những bệnh nhân kháng tất

cả các thuốc ức chế miễn dịch Ghép tế bào gốc đang trong giai đoạn thửnghiệm

Một số thuốc điều trị triệu chứng như tổn thương da, khớp thò dungHydroxyl cloroquin.