LUẬN văn THẠC sĩ y học FULL (NHI KHOA) nghiên cứu rối loạn đông cầm máu ở trẻ sơ sinh non tháng tại bệnh viện đa khoa trung ương thái nguyên

Trẻ sinh non hay gặp các bệnh lý liên quan đếnđông cầm máu một phần do hệ thống đông cầm máu chưa ho n chỉnh, cấu tạo th nh mạch mỏng, đám rối quanh não thất được tăng tưới máu… Ngoài ra

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi, mọi số liệu trong luận văn chưa được ai công bố dưới bất cứ hình thức nào khác.

Thái Nguyên, ngày 25 tháng 4 năm 2015

Học viên

1

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được rất nhiều sự chỉ bảo, giúp đỡ tận tình của các Thầy Cô, bạn

bè, đồng nghiệp và người thân Tôi được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới:

Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo- Bộ phận sau đại học, Bộ môn Nhi Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi

trong quá trình học tập.

Ban giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp và Trung tâm Nhi khoa

-Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên đã giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn đúng thời hạn.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy Phạm Trung Kiên, các Thầy

Cô đã tận tình chỉ bảo và cung cấp cho tôi những kiến thức quý báu về phương pháp nghiên cứu cũng như kiến thức chuyên ngành.

Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy Cô trong Hội đồng thông qua đề cương đã định hướng nghiên cứu cho đề tài của luận văn, các Thầy Cô trong Hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp đã cho tôi nhiều ý kiến quý báu, đã đánh giá và ghi nhận sự nỗ lực của tôi trong học tập.

Để hoàn thành luận văn này có sự đóng góp, động viên khích lệ, giúp đỡ rất lớn, sự chia sẻ và tạo điều kiện của những người thân trong gia đình, bạn

bè, đồng nghiệp.

Thái Nguyên, ngày 25 tháng 4 năm

Học viên

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ii

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1.Trẻ sơ sinh non tháng 3

1.2.Cơ chế đông cầm máu 4

1.3 Đặc điểm đông cầm máu ở trẻ sơ sinh 15

1.4 Nghiên cứu về nguy cơ rối loạn đông cầm máu sơ sinh và các yếu tố liên quan 19

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.2 Địa điểm v th i gian nghiên cứu 26

2.3 Phương pháp nghiên cứu 26

2.4 Phương pháp thu thập số liệu 31

2.5 Phương pháp xử lý số liệu 31

2.6 Đạo đức nghiên cứu 31

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1 Rối loạn đông cầm máu trẻ sinh non 32

3.2 Một số yếu tố liên quan đến RLĐCM của trẻ sinh non 39

Chương 4: BÀN LUẬN 44

5

4.1 Rối loạn đông cầm máu trẻ sinh non 44

4.2.Một số yếu tố liên quan đến RLĐCM của trẻ sin h non 54

KẾT LUẬN 58

KIẾN NGHỊ 59

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

6

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi thai v giới của đối tượng nghiên cứu 32

Bảng 3.2 Tuổi vào viện v cân nặng khi sinh 32

Bảng 3.3 Tuổi thai v tình trạng ngạt lúc sinh 33

Bảng 3.4 Tỉ lệ tiểu cầu giảm theo tuổi thai 33

Bảng 3.5 Th i gian prothrombin theo tuổi thai của trẻ 33

Bảng 3.6 Tỉ lệ prothrombin theo tuổi thai của trẻ 34

Bảng 3.7 Th i gian prothrombin theo ng y tuổi của trẻ 35

Bảng 3.8 Tỉ lệ prothrombin giảm theo ng y tuổi của trẻ 35

Bảng 3.9 Tỉ lệ fibrinogen và tuổi thai của trẻ 36

Bảng 3.10 Th i gian thromboplastin từng phần hoạt hóa theo tuổi thai của trẻ 37 Bảng 3.11 Gía trị trung bình một số chỉ số đông cầm máu theo tuổi thai của trẻ 37

Bảng 3.12 Gía trị trung bình một số chỉ số đông cầm máu theo ng y tuổi của trẻ 38

Bảng 3.13 Gía trị trung bình một số chỉ số đông cầm máu với ngạt sau đẻ 38

Bảng 3.14 Yếu tố liên quan với số lượng tiểu cầu 39

Bảng 3.15 Yếu tố liên quan với th i gian prothrombin 40

Bảng 3.16 Liên quan giữa các yếu tố v tỉ lệ prothrombin 41

Bảng 3.17 Liên quan giữa các yếu tố v fibrinogen 42

Bảng 3.18 Yếu tố liên quan với th i gian thromboplastin từng phần hoạt hóa 43

vii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Th i gian prothrombin kéo dài v tỉ lệ prothrombin giảm theo

tuổi thai 34

Biểu đồ 3.2 Th i Th i gian prothrombin kéo dài v tỉ lệ prothrombin giảm

theo ng y tuổi của trẻ 36

viii

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trẻ sơ sinh non tháng l trẻ ra đ i trước th i hạn, có khả năng sống đượcsau khi sinh, tuổi thai từ 22 tuần hoặc cân nặng ít nhất l 500 gram[9] Trênthế giới, ước tính cứ 10 trẻ sinh ra thì có hơn 1 trẻ sinh non, mỗi năm cókhoảng 15 triệu trẻ sinh non, trong số đó có hơn 1 triệu trẻ tử vong v cứ mỗi

30 giây có một trẻ sinh non tử vong Tại Việt Nam, theo thống kê của Bộ Y

tế, trẻ sơ sinh non tháng/nhẹ cân chiếm tỉ lệ 19% trong mô hình bệnh tật củatrẻ sơ sinh Nghiên cứu của Đinh Văn Thức tại Hải Phòng, tỉ lệ trẻ sơ sinhnon tháng là 14,7%[17] Nghiên cứu của Tăng Chí Thượng cho thấy tỉ lệ tửvong ở trẻ sơ sinh non tháng rất cao, tử vong sơ sinh non tháng v biến chứngcủa sinh non tại một số tỉnh khu vực phía nam l 46,7%[18] Ở trẻ sơ sinh nontháng, bên cạnh những bệnh thư ng gặp như suy hô hấp, các rối loạn chuyểnhóa, hạ thân nhiệt, các bệnh lý do rối loạn đông cầm máu (RLĐCM) như xuấthuyết não - m ng não, xuất huyết tiêu hóa… cũng có tỉ lệ khá cao Nghiêncứu của Vũ Tề Đăng tại khoa Sơ sinh Bệnh viện Từ Dũ cho thấy tỉ lệ xuấthuyết não - m ng não trẻ sơ sinh non tháng l 39%[2] Theo Phạm Xuân Tú,

tỉ lệ trẻ sơ sinh non tử vong do xuất huyết não tại khoa Sơ sinh Bệnh viện NhiTrung ương là 37,9%[22] Trẻ sinh non hay gặp các bệnh lý liên quan đếnđông cầm máu một phần do hệ thống đông cầm máu chưa ho n chỉnh, cấu tạo

th nh mạch mỏng, đám rối quanh não thất được tăng tưới máu… Ngoài ratình trạng thiếu vitamin K sau đẻ gây giảm prothrombin l m cho trẻ dễ bịRLĐCM, gây tình trạng xuất huyết v chảy máu l m tăng nguy cơ tử vongcho trẻ sinh non[8]

Có rất nhiều nghiên cứu về RLĐCM ở trẻ em nói chung v trẻ sơ sinhnói riêng, như nghiên cứu RLĐCM trên bệnh nhân hội chứng thận hư, bệnhnhân nhiễm khuẩn nặng[13], bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống[4], nghiên cứu

sự thay đổi một số yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K ở trẻ 1-3 thángtuổi[16], RLĐCM ở trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn huyết[1] Tuy nhiên, RLĐCM ởtrẻ sinh non chưa được quan tâm đúng mức, chưa có nhiều nghiên cứu về vấn

đề n y tại Việt Nam

Tại Trung tâm Nhi khoa Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên,

h ng năm trẻ sơ sinh chiếm 23,5% số bệnh nhân vào viện điều trị, trong đó53,9% l trẻ sơ sinh non tháng[5] Trong quá trình điều trị và chăm sóc trẻbệnh, chúng tôi thấy trẻ sơ sinh non tháng vào điều trị tại trung tâm Nhi khoathư ng có biến đổi một số yếu tố đông cầm máu như PT, APTT, fibrinogen,tiểu cầu những biến đổi này có thể gây xuất huyết não, xuất huyết nội tạng5,9%[5] Vậy RLĐCM ở trẻ sơ sinh non tháng vào điều trị tại trung tâm Nhikhoa có đặc điểm gì? Yếu tố nào có liên quan đến tình trạng RLĐCM ở trẻ sơsinh non tháng? Để hiểu rõ hơn vấn đề này chúng tôi tiến hành thực hiện đề

tài “Nghiên cứu rối loạn đông cầm máu ở trẻ sơ sinh non tháng tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên” nhằm:

1 Mô tả rối loạn đông cầm máu ở trẻ sơ sinh non tháng điều trị tại Trung tâmNhi khoa Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên năm 2014

2 Phân tích một số yếu tố liên quan đến rối loạn đông cầm máu ở trẻ sơ sinhnon tháng điều trị tại Trung tâm Nhi khoa Bệnh viện Đa khoa Trungương Thái Nguyên

11

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Trẻ sơ sinh non tháng

1.1.1 Định nghĩa trẻ sơ sinh non tháng

- Trẻ sơ sinh non tháng: l trẻ ra đ i trước th i hạn bình thư ng trong tử cung,

có tuổi thai 22- 37 tuần hoặc cân nặng ít nhất l 500 gram v có khả năngsống được [9]

Phân loại trẻ sinh non

1.1.2 Đánh giá trẻ sơ sinh non tháng

Đánh giá cần thiết cho chỉ định chăm sóc, nuôi dưỡng v tiên lượng

- Dựa vào tuổi thai theo kỳ kinh cuối (tuổi thai được tính từ ng y đầu của kỳ kinh cuối cho tới lúc đẻ[9]

- Dựa vào bảng đánh giá tuổi thai (của Finstrom), khi không xác định được

kỳ kinh cuối

1.1.3 Tỉ lệ và nguy cơ sinh non

Tỉ lệ trẻ sơ sinh non tháng có sự khác nhau giữa các quốc gia, trong mộtquốc gia nó cũng thay đổi từ vùng n y sang vùng khác Tại Mỹ có khoảng440.000 trẻ sơ sinh non tháng được sinh ra mỗi năm, các nước đang phát triển

l khoảng 12%[9] Việt Nam theo ước tính cứ 1,2 triệu trẻ ra đ i thì khoảng100.000 trẻ sinh non

Tỉ lệ tử vong của trẻ sơ sinh non tháng cũng rất cao, theo Tăng ChíThượng tử vong sơ sinh sinh non v biến chứng của sinh non tại một số tỉnh

khu vực phía nam l 46,7%[18], tại Thái Nguyên tỉ lệ n y l 46,29%, trong đótần suất các bệnh thư ng gặp ở trẻ sinh non l viêm phổi chiếm tỉ lệ 23,52%,vàng da tỉ lệ 23,3%, xuất huyết tỉ lệ l 5,85%[5] Theo Phạm Trung Kiên năm

2005 tại Thái Nguyên, tỉ lệ tử vong sơ sinh chiếm 76,5% trong tổng số tửvong trẻ em tại bệnh viện, trong đó tử vong của trẻ sơ sinh non tháng là68,5%, xuất huyết não 2,8%[12]

1.2 Cơ chế đông cầm máu

1.2.1 Sơ lược lịch sử nghiên cứu đông cầm máu [ 6 ], [ 15 ]

Bình thư ng máu lưu thông trong cơ thể luôn ở dạng lỏng Khi tổ chức

bị thương tổn máu sẽ đông th nh cục ở vết thương v l m cho máu ngừngchảy, máu có thể đông rải rác ở các mạch máu trong một số bệnh về máu[30].Những công trình nghiên cứu về hiện tượng n y trong suốt nhiều thập kỷcho thấy rằng đông cầm máu l một quá trình diễn biến rất phức tạp Y học đãtập trung nghiên cứu v đạt được những th nh tựu to lớn v khẳng định mốiliên quan chặt chẽ giữa đông máu v cầm máu

Sự hình th nh cục máu để ngăn chặn máu chảy ra từ th nh mạch đượcPetit nêu ra từ những năm 1731 Tác giả cho rằng máu ngừng chảy l do tácdụng của cục máu Khác với Petit, theo Morand (1736) cầm máu l do sựbiến đổi chức năng của chính bản thân mạch máu bởi phản xạ co mạch,nhiều tác giả khác sau n y như Kutner v CS (1920) cũng có ý kiến tương

tự Năm 1805, Joner đưa ra cách giải thích về hiện tượng cầm máu nhưsau: cầm máu không thể coi như một hiệu ứng cơ học đơn giản, m l mộthiện tượng do nhiều nguyên nhân gây ra, trong đó có sự co hẹp lòngmạch, có sự hình th nh cục máu v sự tác động của yếu tố thuộc hệ bạchhuyết chỗ mạch máu bị tổn thương

Trải qua hơn 100 năm sau, Magnus (1923) cho rằng: cầm máu có thểđược xem như một đặc tính của chính mạch máu v cục máu đông, không phải

l yếu tố chủ yếu có tác dụng cầm máu, tác giả cho rằng mạch máu có thể comạnh đến mức l m bít lòng mạch v không cho máu thoát ra Moravitz (1924)cho rằng đông máu không phải l yếu tố duy nhất trong việc kiểm soát cầmmáu, trong việc cầm máu thì máu v mạch máu luôn có sự tác động qua lại lẫnnhau Nhiều tác giả cũng có cùng quan điểm n y (Stegemann 1922, Tannenberg,Hermann 1927…) còn phát hiện được vai trò của tiểu cầu trong cầm máu.

Ng y nay các tác giả cho rằng đông cầm máu có 3 yếu tố: ngoại mạch,nội mạch, v yếu tố mạch

1.2.2 Sự phối hợp các thành phần trong cơ chế cầm máu [7 ],[ 8 ]

Ba th nh phần chính của quá trình đông máu l mạch máu, tiểu cầu vcác yếu tố đông máu huyết tương, không hoạt động độc lập riêng biệt m phốihợp tác động với nhau

- Tế b o nội mô phóng thích nhiều chất: tác động bởi tiểu cầu (nhưprostaglandin I2, adenosin diphotphat, khởi động đông máu (collagen,fibrinectin, yếu tố Von Willebrand) hòa tan fibrin, xúc tác ức chế thrombin,

và ức chế khởi động hòa tan fibrin

- Tiểu cầu l th nh phần cơ bản tham gia vào quá trình sinh lý cầm máu bằngcách phóng thích ADP, serotonin v calcium từ các hạt đặc, phóng thíchfibrinogen, yếu tố V, kininogen trọng lượng phân tử cao, fibrinectin, yếu tố 4tiểu cầu Bề mặt tiểu cầu cung cấp th nh phần phospholipid để hội tụ các yếu

tố đông máu, tiểu cầu kết tụ l m tăng khối nút cầm máu Tiểu cầu cũng gópphần l m co mạch (bằng cách giải phóng serotonin) v trung hòa heparin

- Các yếu tố đông máu v phân hủy fibrin huyết tương được khởi động bởi cácchất tiết v giải phóng từ tế b o nội mô Thrombin tiêu fibrinogen để hìnhthành fibrin đơn phân (fibrinmonomer), các fibrin đơn phân trùng hợp hóa

v hình th nh mạng lưới fibrin, các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin Kđược hoạt hóa trên bề mặt phospholipid tiểu cầu bằng cách hợp th nh trong

Dính, phóng thích các yếu tố tiểu cầu Serotonin

Co mạch Thromboxan A2, ADP

Phospholipis tiểu cầu

Bộc lộ collagen

Yếu tố tổ chức Angiotensin

Thành mạch tổn thương

nút cầm máu, thrombin trở nên bất hoạt Các chất antithrobin III v đồng yếu

tố heparin II cũng l m bất hoạt thrombin

- Thrombin cũng đóng vai trò như một chất điều hòa sinh học trung tâm, tăng

cư ng sự kết tụ tiểu cầu, xúc tiến phản ứng phóng thích tiểu cầu v sinh ramột phản hồi sinh học để hình th nh thrombin nhiều hơn, nhanh hơn.Thrombin hoạt hóa yếu tố VIII v l m lưới fibrin không hòa tan

1.2.3 Cơ chế đông cầm máu[ 6 ], [ 15 ], [ 21 ]

- Sơ đồ cơ chế đông cầm máu (theo Hofbrand A.V J.E Pettit, Essentialhaematology, 3rd edition, 1993[40])

Đinh cầm máu ban đầu

Dòng thác đông máu

Thrombin

Ngưng tập tiểu cầu

Giảm lưu máu lượng

dòng

Đinh cầm máu ổn định Fibrin

1.2.3.1 Giai đoạn cầm máu tức thời [ 8]

- Sự co thắt mạch máu:

Ngay sau khi mạch máu bị tổn thương (cắt đứt, vỡ, dập nát…) thì th

nh mạch sẽ co thắt lại, sự co thắt n y kéo d i v mạnh ở các động mạch vtĩnh mạch lớn Nh sự co thắt n y sẽ l m giảm bớt lượng máu bị mất khimáu chảy qua mạch máu tổn thương

- Sự th nh lập nút tiểu cầu:

Khi mạch máu bị tổn thương để lộ ra lớp mô liên kết có nhiều phân tửcollagen Tiểu cầu bám dính vào lớp collagen, sau đó biến dạng v phóngthích những hạt nhỏ, b i tiết nhiều chất khác nhau, đặc biệt l ADP(adenozin diphosphat) Chất ADP l m gia tăng tính bám dính của tiểu cầu,

l m cho các tiểu cầu khác di chuyển ngang qua nơi mạch máu bị tổnthương dính chùm vào nhau, tạo th nh nút chặn tiểu cầu theo cơ chế tựduy trì

- Các hạt trong tiểu cầu

+ Các hạt trong tiểu cầu chứa nhiều chất sẽ được phóng thích ra khi tiểucầu ngưng tập hoặc tham gia vào quá trình ngưng tập

+ Các hạt có nhiều ADP, calci v serotonin được phóng thích khi tiểucầu bị kích thích

+ Các hạt anpha chứa nhiều protein như yếu tố 4 tiểu cầu, yếu tố V,fibrinogen… được tiết ra khi tiểu cầu bị kích thích

Sự ngưng tập tiểu cầu: l sự gắn của tiểu cầu n y với các tiểu cầu khác

nh thụ thể (receptor) GP IIb/IIIa

1.2.3.2 Giai đoạn cầm máu duy trì

Đông máu:

- Giai đoạn 1: th nh lập phức hợp men Prothrombinaz Đây l giai đoạn

phức tạp v kéo d i nhất trong dây chuyền phản ứng gây đông máu.Prothrombinaz được th nh lập theo hai cơ chế nội sinh v ngoại sinh

+ Cơ chế ngoại sinh: mô tổn thương giải phóng ra yếu tố III vphospholipid của mô.

Dưới tác dụng của yếu tố III, phospholipid của mô v sự có mặt của Ca++yếu tố VII được hoạt hóa Yếu tố VII hoạt hóa, yếu tố III v sự có mặt của

Ca++ sẽ l m hoạt hóa yếu tố X Yếu tố X được hoạt hóa với sự có mặt của

Ca++, phospholipid của mô v yếu tố V, được hoạt hóa do throbin sẽ tạo th nhmen Prothrombinaza ngoại sinh

+ Cơ chế nội sinh: khi mạch máu tổn thương để lộ ra lớp collagen, sự

tiếp xúc của yếu tố XII với lớp collagen l m hoạt hoá yếu tố XII, yếu tố XIIhoạt hóa l m hoạt họa yếu tố XI Yếu tố XI hoạt hóa, với sự có mặt của Ca++,

sẽ l m hoạt hóa yếu tố IX Khi yếu tố IX hoạt hóa v yếu tố VIII được hoạthóa nh thrombin, cộng thêm sự có mặt của Ca++ và phosphlipid, sẽ l m hoạthóa yếu tố X Yếu tố X hoạt hóa, với sự có mặt của Ca++, phosphlipid của tiểucầu v yếu tố V được hoạt hóa nh thrombinaza nội sinh

- Giai đoạn 2: th nh lập thrombin

Prothrombinaz, Ca++

Hoạt hóa yếu tố XIII

- Giai đoạn 3: th nh lập fibrin

Thrombin thủy phân phân tử fibrinogen để tạo th nh các monomer củafibrin và các fibrinopeptid (A và B), các monomer của fibrin tự trùng hợp tạo

th nh những phân tử fibrin S (fibrin ho tan) Cuối cùng yếu tố XIII hoạt hóa

l m cho mạng lưới polymer của fibrin S thành fibrin I ổn định (fibrin khônghòa tan).

- Giai đọan sau đông máu:

Sự co cục máu:

Sau khi máu đông một th i gian (3-4h), dưới tác dụng của menretractozym, các sợi huyết co lại, huyết thanh thoát ra, do đó thể tích cục máuđông giảm dần Huyết thanh l huyết tương đã lấy hầu hết các yếu tố đôngmáu, cho nên huyết thanh không đông được Khi cục máu co lại, các b của

th nh mạch bị tổn thương được kéo sát lại với nhau, ngăn chặn sự chảy máu

Số lượng v chất lượng tiểu cầu, lượng fibrinogen ảnh đến tốc độ v khả năng

co cục máu

Sự tan cục máu đông:

Sau khi cục máu co một th i gian (36-48h) cục máu sẽ tan dần Đó lhiện tượng phân ly fibrin dưới tác dụng của plasmin, m tiền chất của nó lplasminogen Sau khi sợi huyết tiêu ho n to n thì th nh mạch trở lại l nhmạnh, máu lưu thông trở lại bình thư ng

1.2.4 Một số chỉ số đông cầm máu

Theo Tea Jung Sung đông cầm máu l quá trình điều tiết sự hình th

nh v giải thể các cục máu đông, fibrin để bảo tồn to n vẹn mạch máu Khithấy trẻ sơ sinh bị xuất huyết m không do bị chấn thương cần phải nghĩngay đến RLĐCM, v nghi ng RLĐCM cần phải tiếp cận từng bước baogồm l m các xét nghiệm s ng lọc ban đầu như th i gian prothrombin, th

i gian thromboplastin từng phần hoạt hóa, tiểu cầu v fibrinogen[62]

1.2.4.1 .1 Tiểu cầu

Sona-visler chỉ ra rằng giảm tiểu cầu l một vấn đề phổ biến ở trẻ sơsinh bị bệnh khi đưa vào các đơn vị chăm sóc sơ sinh Ông đã chỉ ra đặc điểm

xuất huyết do giảm số lượng tiểu cầu v chức năng tiểu cầu, v những ảnhhưởng cũng như phản ứng của trẻ sơ sinh non tháng v đủ tháng[61].

Wasiluk so sánh chỉ số tiểu cầu ở trẻ sơ sinh non tháng v trẻ sơ sinh đủtháng v chứng minh cho chúng ta thấy rằng tiểu cầu giảm ở những trẻ sơsinh non tháng [66] Cũng như các tế b o khác, mẫu tiểu cầu được tạo ra

từ các tế b o gốc dòng mẫu tiểu cầu (CFU-Meg) th nh nguyên mẫu tiểucầu Nguyên mẫu tiểu cầu phát triển nhanh về kích thước trong v i ng yvới một nhân chứa nhiều DNA B o tương tăng nhanh số lượng hình th nhnhiều phần tử tế b o l các tiểu cầu Cuối cùng b o tương của mẫu tiểu cầugiải phóng nhiều tiểu cầu Erythropoietin (EPO), IL-6 v IL 11 có vai trò ltác nhân cảm ứng hình th nh tiểu cầu Thrombopoietin (TPO) l một protein

có 353 acid amin có một số tương đồng với EPO v interferon alpha, betakích thích tăng sinh mẫu tiểu cầu từ tế b o nguồn đầu dòng, kích thích mẫutiểu cầu trưởng th nh tăng sinh tiểu cầu [15], [21]

Ở trẻ sơ sinh có tiểu cầu chứa các kháng nguyên, khác với khángnguyên tiểu cầu ở mẹ, hiện tượng đồng miễn xảy ra trong th i gian có thai,qua tuần ho n thai- mẹ, cơ thể mẹ sản sinh kháng thể chống kháng nguyêntiểu cầu con, kháng nguyên n y qua tuần ho n thai- mẹ, gây đồng miễndịch với tiểu cầu của thai, cơ chế bệnh sinh tương tự như bất đồng nhómmáu Rh mẹ con

Số lượng tiểu cầu nói chung ít thay đổi

Trẻ sơ sinh số lượng tiểu cầu 150 - 400 x 109/L

Ngo i tuổi sơ sinh, số lượng tiểu cầu 150 -300 x 109/L[11]

1.2.4.2 Thời gian thrombin (PT)

Test PT l test của đư ng đông máu ngoại sinh Huyết tương có citratđược phục hồi calci v thêm yếu tố của mô (thromboplastin) trong cùng một

th i gian v đo th i gian đông, sự nhạy cảm của test n y phụ thuộc vào

nguồn gốc thromboplastin Thromboplastin từ não ngư i nhậy cảm nhất vchuẩn

rộng PT kéo d i do giảm yếu tố VII - giảm Vitamin K hoặc điều trị uống chất kháng đông PT kéo d i với APTT bình thư ng l do giảm riêng biệt yếu tố

VII Điều n y có thể l do thiếu hụt bẩm sinh nhưng thư ng l do điều trị kháng đông, trước khi những yếu tố khác giảm xuống

- Giảm con đư ng chung: APTT v PT cùng kéo d i do yếu tố X, V, II Testkhông nhậy cảm với sự chuyển hóa fibrinogen vì khối lượng lớn thrombinđược sinh ra

- Có thể bị kéo d i trong điều trị bằng heparin

- Trong hội chứng thận hư (do bị mất các yếu tố đông máu qua đư ng tiếtniệu)

- Bệnh thiếu fibrinogen

- Tình trạng kém hấp thu

Cung Thị Thu Thủy nghiên cứu trên 449 trẻ sơ sinh sinh ra tại Bệnhviện phụ sản Trung ương, thấy rằng trẻ mới sinh ng y đầu tỉ lệ prothrombintrung bình là 62,1% v 48% dưới mức bình thư ng, tỉ lệ Prothrombin thấphơn ở trẻ sơ sinh non tháng v cân nặng lúc sinh thấp[19]

Seguin cho thấy giá trị trung bình PT là 14,5s khi lập bảng giá trị đôngmáu cho trẻ sơ sinh thiếu tháng, khi nghiên cứu 52 trẻ sơ sinh có tuổi thai 24-

29 tuần [59]

1.2.4.3 Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (APTT)

Nghiên cứu nhằm mục đích so sánh các yếu tố đông máu giữa ba nhómtrẻ sơ sinh có cân nặng khác nhau so với tuổi thai của Abdolahiil, trên 74 trẻsinh non khỏe mạnh cho thấy tất cả các nhóm trẻ được nghiên cứu có giảmAPTT, có ảnh hưởng bởi protein S v cân nặng lúc sinh[24]

APTT l test của đông máu nội sinh m trong đó giai đoạn tiếp xúc củađông máu được hoạt hóa trước khi mẫu máu được phục hồi calci trong sự cómặt của chất thay thế tiểu cầu[21]

APTT kéo dài do

- Thiếu hụt giai đoạn tiếp xúc, nếu thiếu hụt pha n y (yếu tố XI, XI) thư ng kéo d

i APTT nhưng sự kéo d i n y không thực sự liên quan đến chảy máu

- Giảm yếu tố VIII hoặc IX- kéo d i APTT nhẹ hoặc vừa với PT bình thư ngnghĩa l giảm hoặc ức chế yếu tố hemophilia

- Thiếu hụt con đư ng chung: PT v APTT kéo d i do giảm X, V, II

- Yếu tố ức chế: yếu tố ức chế đông máu mắc phải (ức chế XIII, kháng đônglupus) Test nhạy cảm với hoạt động của heparin l test đơn giản để theo dõi

1.2.4.4 Fibrinogen.

Fibrinogen l một protein huyết tương nồng độ cao trong máu, kíchthước lớn dạng lỏng, có thể phân chia được, từ đó có thể tạo nên mạng lướilớn của nút cầm máu[7]

Amato nghiên cứu trên 54 trẻ sơ sinh non tháng dưới 35 tuần tuổi thai,được theo dõi các chỉ số fibrinogen, th i gian prothrombin, th i gian thrombin,cho thấy fibrinogen ở mức thấp ở những trẻ dưới 30 tuần tuổi, v các trẻ n y

có nguy cơ xuất huyết não rất cao[25]

Sentilhes L Nghiên cứu ảnh hưởng của tuổi thai lên hủy fibrin lên trẻ sơsinh từ khi sinh ra đến 10 ngày sau sinh Nghiên cứu thực hiện ở trẻ sơ sinhvới nhiều lứa tuổi khác nhau, từ khi sinh ra cho đến 10 ngày sau sinh, kết luận

sự phát triển của hủy fibrin đ n áp ở trẻ rất non trong vòng 10 ng y sau khisinh có thể góp phần l m tăng nguy cơ xuất huyết não thất nhồi máu ở nhữngtrẻ sơ sinh[60]

1.2.4.5 Vitamin K [49],[64]

Nghiên cứu của Liu J trên trẻ sơ sinh non 35 tuần tuổi thai l trẻ cónguy cơ xuất huyết não rất cao, m nguyên nhân của nó l do rối loạn các yếu

tố đông máu, một phần phụ thuộc vào nồng độ vitamin K trong cơ thể của trẻ,

v vậy có thể tiêm vitamin K cho trẻ hoặc cho mẹ trước khi sinh l mgiảm

nguy cơ xuất huyết não thất ở trẻ sơ sinh non tháng [47], có rất nhiều tácgiả trên thế giới đã nghiên cứu về vitamin K, sự ảnh hưởng của vitamin Kđến đông máu ở trẻ sinh non v tiêm vitamin K dự phòng RLĐCM ở trẻsinh non[34],[44], nghiên cứu của El-Ganzoury xác định hiệu quả của việctiêm vitamin K trước sinh, mức độ hoạt động của vitamin K v dự phòngxuất huyết trong não thất, nghiên cứu thực hiện trên 90 trẻ sinh non v chia

th nh 3 nhóm, mỗi nhóm có 30 trẻ sinh non, nhóm mẹ được tiêm vitamin

K trước sinh, nhóm mẹ không được tiêm vitamin K trước sinh, v nhóm trẻsinh non khỏe mạnh không rõ tiêm vitamin K, kết quả cho thấy nhóm mẹkhông được tiêm vitamin K trước sinh thì mức các yếu tố đông máu l thấphơn cả [38]

- Nguyên nhân xuất huyết do thiếu vitamin K

+ Thiếu cung cấp: trẻ bú mẹ ho n to n, mẹ ăn kiêng, ăn thiếu rau xanh.+ Vi khuẩn đư ng ruột bị rối loạn: tiêu chảy mạn, tắc ruột bẩm sinh.+ Thiếu tổng hợp vitamin K: suy gan, nhiễm trùng, nhiễm độc

+ Sử dụng thuốc kháng vitamin K

- Các yếu tố phụ thuộc vào vitamin K[42]

+ Các yếu tố II, VII, IX, X v 2 chất ức chế sinh lý l protein C vprotein S l những yếu tố phụ thuộc vào vitamin K chúng được tổng hợp ởgan ở dạng tiền chất v chỉ khi có sự có mặt của vitamin K thì sự tổng hợp rachúng mới thực sự trọn vẹn

+ Cả 4 yếu tố yếu tố II, VII, IX, X đều l zymogen của các serinprotease (men hoạt động), chúng không có hoạt tính enzyme ở trạng thái cơbản, nhưng có thể biến đổi th nh các serin protease bằng sự phân cắt có lựachọn hoặc 2 dây nối peptid

Do tổng hợp ở gan nên nồng độ của yếu tố II, VII, IX, X trong huyếttương phản ánh trung th nh chức năng của các tế b o gan (với điều kiện đủvitamin K)

1.2.4.6 Chỉ số INR ( International Normalized Ratio)

Chỉ số INR l chỉ số bình thư ng hóa Quốc tế Ngư i ta sử dụng tỉ lệ(hoặc th i gian) Prothrombin v INR để thăm dò to n bộ yếu tố đông máungoại sinh ( Yếu tố II,V, VII, X)[11]

Chỉ số INR do tổ chức Y tế Thế giới xây dựng lên, l chỉ số báo th igian đông máu v được tính

INR = [PT bệnh nhân/PT chứng]

Chỉ số Trung bình của INR l 0,9-1,1

1.2.4.7 Các yếu tố đông máu và xét nghiệm sàng lọc ở sơ sinh.

Hiện nay vẫn chưa có sự đồng thuận trong quan điểm giải thích đôngcầm máu ở trẻ sơ sinh non tháng, việc đưa ra các chỉ số về PT, APTT,fibrinogen cho trẻ non tháng riêng so với ngư i lớn v trẻ lớn vẫn có rấtnhiều quan điểm khác nhau để có thể đưa ra chỉ số bình thư ng trong xétnghiệm đông máu ở trẻ sơ sinh non tháng[65] Lúc mới sinh các yếu tốII,VII, X, IX, XI, XII đều thấp hơn bình thư ng, tỉ lệ prothrombin chỉ bằng

65 ± 20,4%, thấp nhất vào ng y thứ 3- 4 sau sinh, đạt mức bình thư ng sau

Sơ sinh28-31tuần thai

Sơ sinh32-37tuần thai

Sơ sinh

đủ tháng

Th i gianđạt giá trịbình thư ngFibrinogen

Các yếu tố

đông máu

Trị sốbìnhthư ng

Sơ sinh28-31tuần thai

Sơ sinh32-37tuần thai

Sơ sinh

đủ tháng

Th i gianđạt giá trịbình thư ng

Cơ chế đông cầm máu ở trẻ sơ sinh không ho n to n giống như trẻ lớn

và ngư i lớn, có một số đặc điểm như sau:

* Mạch máu

- Mao mạch mỏng manh hơn rất dễ bị tổn thương

- Sản sinh prostacyclin tăng

* Tiểu cầu

- Độ dính tiểu cầu tăng: do tăng nhiều yếu tố Willerbrand v trọng lượng phân tử của yếu Winllebrand tăng cao

- Sự kết tụ tiểu cầu bất thư ng:

+ Kết tụ với epinephrin giảm, do giảm thụ thể với epinephin

+ Kết tụ với ristocetin tăng, do tăng WF tăng cao

+ Hoạt hóa tiểu cầu tăng: vì nhiều thromboxan B2, β- thromboglubolin

v yếu tố 4 tiểu cầu

- Th i gian chảy máu: th i gian chảy máu bình thư ng vì tăng tương tác tiểucầu - th nh mạch, do tăng yếu tố Von Willebrand cao v kích thước hồng cầulớn

- Ở trẻ sơ sinh khi bị hạ thân nhiệt tiểu cầu sẽ bị giữ lại trong hệ thống tuần ho

n các cơ quan nội tạng, tiểu cầu sẽ được giải phóng khi thân nhiệt trở về bìnhthư ng sau một gi , hạ thân nhiệt sẽ l m thay đổi cấu trúc v chức năng củatiểu cầu

* Đông máu

- Sinh thrombin chậm

- Tỉ lệ ức chế thrombin thấp hơn

- Tăng thanh thải các protein đông máu hoạt hóa

- Giảm các yếu tố phụ thuộc vitamin K

- Giảm antithrombin III, protein C v proteinS to n bộ

* Tiêu fibrin

- Giảm glasminogen

- Giảm α2- antiplasmin

- Tăng chất hoạt hoá plasminogen tổ chức

- Tăng chất ức chế hoạt hóa plasminogen

1.3.2.1 Giảm tiểu cầu

Giảm tiểu cầu l một nguyên nhân hay gặp nhất của giảm cầm máu dobẩm sinh hoặc do mắc phải

- Giảm tiểu cầu bẩm sinh hoặc di truyền

+ Hội chứng Fanconi

+ Giảm tiểu cầu, giảm mẫu tiểu cầu

+ Hội chứng Wiskott- Aldrich

+ Bất thư ng May- Hegglin

+ Hội chứng Bernard- Soulier

* Giảm tiểu cầu mắc phải

+ Đ i sống tiểu cầu ngắn

+ Ban xuất huyết giảm tiểu cầu nguyên phát

+ Giảm tiều cầu miễn dịch phối hợp với bệnh tự miễn khác

+ Thuốc gây giảm tiểu cầu

+ Thâm nhiễm tủy xương: bệnh máu( lơxemi, lymphoma…)

+ Hội chứng rối loạn sinh tủy

1.3.2.2 RLĐCM di truyền[ 8]

* Hemophili A:

L một rối loạn liên quan đến giới tính do giảm yếu tố VIII, nó chiếm85% hemophilia v có tỉ lệ 20/100.000 đ n ông, bệnh cảnh phong phú từtrạng thái nặng với chảy máu tự phát 2-4 lần trong tháng, đến trạng thái nhẹchảy máu thư ng chỉ xuất hiện sau chấn thương

* Hemophili B

So với hemophilia A, sự giảm yếu tố IX ít gặp hơn nhưng đặc điểm lâm

s ng thì giống nhau, một số bệnh nhân không tổng hợp được yếu tố IX trái lạimột số khác thì tạo nên protein không có chức năng

* Những trư ng hợp giảm các yếu tố đông máu khác

Giảm yếu tố II, V, VII, X, XI, XII do di truyền hiếm gặp v cần đượcđiều trị bằng các th nh phần huyết tương thích hợp

- Mất yếu tố đông máu, tiểu cầu v các chất ức chế

- Pha loãng yếu tố đông máu, tiều cầu v chất ức chế

- Ảnh hưởng của tổn thương kéo d i: phá hủy yếu tố đông máu, tiểu cầu,tình trạng ngưng tập hoặc DIC cấp…

1.3.3.2 Giảm cầm máu phối hợp bệnh gan

Gan l nơi sản xuất nhưng yếu tố đông máu v ức chế, có một số lý do

có do RLĐCM ở bệnh nhân chức năng gan chưa ho n chỉnh như trẻ sơ sinhnon

- Giảm các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K

- Giảm fibrinogen, yếu tố II

- Rối loạn fibrinogen máu

- DIC

- Hoạt động phân hủy fibrin quá mức

- Bất thư ng tiểu cầu

Chảy máu gây khó khăn cho chẩn đoán v phối hợp nhiều loại rối loạnnhư sự tiêu thụ quá mức các yếu tố đông máu, giảm tổng hợp các yếu tố đôngmáu, giảm tổng hợp các protein ức chế đông máu…

1.3.3.3 DIC

DIC xuất hiện khi sự cân bằng cuối cùng của hệ thống thủy phân fibrin

v cầm máu trở nên rối loạn v hoạt động không phù hợp trong một số rốiloạn lâm s ng, nguyên nhân có thể của DIC

1.4 Nghiên cứu về RLĐCM sơ sinh và các yếu tố liên quan

Đông cầm máu l một sự cân bằng tốt trong giai đoạn sơ sinh, mặc dù

sự khác biệt liên quan đến tuổi, các protein đông máu Tuy nhiên, cả hai yếu

tố nguy cơ di truyền v mắc phải có thể phá vỡ sự cân bằng n y v có thể dẫnđến huyết khối, gây xuất huyết não thất ở trẻ sơ sinh Men L.P v CS đã chỉ

ra rằng xuất huyết não thất ở trẻ sơ sinh non tháng có thể do môi trư ng hoặc

do gen, hoặc do sự tương tác giữa môi trư ng v gen gây chấn thương nãohoặc RLĐCM, những tác động do các yếu tố như tình trạng thiếu oxy do suy

hô hấp, ngạt, hoặc các stress khác cũng gây nên tình trạng n y [52]

Các yếu tố nguy cơ quan trọng l nhiễm trùng huyết, ngạt, mất nước,tiêm vitamin K trước sinh Rất nhiều nghiên cứu trong v ngo i nước đánh giádịch tễ học, sinh lý bệnh, các yếu tố nguy cơ, yếu tố liên quan, chẩn đoán vđiều trị các RLĐCM ở trẻ sinh non như các nghiên cứu của các nh khoa họcAbdollahi A năm 2014, nghiên cứu liên quan đến cân nặng khi sinh trên 74trẻ sơ sinh non tháng khỏe mạnh, bao gồm các trẻ sơ sinh có cân nặng nhỏhơn tuổi thai, cân nặng phù hợp với tuổi thai v cân nặng lớn hơn so với tuổithai, đã đưa ra kết luận APTT giảm ở nhóm trẻ có cân nặng nhỏ hơn tuổi thai

v nhóm trẻ có cân nặng phù hợp với tuổi thai, nồng độ protein S tăng v tỉ lệthuận với cân nặng khi sinh của trẻ, tuy nhiên các yếu tố đông máu khác như

PT, INR, TT không có sự thay đổi khác biệt giữ các nhóm trẻ sơ sinh có cânnặng nhẹ hơn, phù hợp v lớn hơn so với tuổi thai [24]

Hệ thống đông máu phụ thuộc vào tuổi, các th nh phần của hệ thốngđông cầm máu được tổng hợp trong cuộc sống của thai nhi, không qua nhauthai từ mẹ sang thai nhi Trong hệ thống đông máu nồng độ trong huyết tươngcủa các yếu tố phụ thuộc vào vitamin K giảm khi sinh, trong khi các yếu tốnhư fibrinogen, VIII, XIII có thể tăng, sự giảm các yếu tố phụ thuộc vàovitamin K có thể gây chảy máu ở trẻ sinh non theo nghiên cứu của Andrew

M năm 1997, khi nghiên cứu các yếu tố phụ thuộc vào vitamin K ở trẻ sinhnon [26] và Sola-Visner M năm 2012 quan sát giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh vsau truyền tiểu cầu để đưa ra cái nhìn rõ nét hơn ở những trẻ bị giảm tiểu cầuđược đưa vào đơn vị chăm sóc sơ sinh tích cực [63]

Plasma tươi đông lạnh được dùng cho trẻ sinh non, những trẻ n y cónguy cơ chảy máu bởi vì trẻ sinh non có những xét nghiệm đông máu bấtthư ng, nhưng lợi ích của việc n y chưa được xác định rõ vì bản thân trẻ sinhnon chưa có một bảng tham chiếu cho xét nghiệm đông cầm máu của chúngnên rất khó để xác định xem những kết quả xét nghiệm đông máu liệu có bất

thư ng hay không? Vì vậy Christensen quan sát v nghiên cứu máu tĩnhmạch rốn gần nhau thai được rút ra ở 175 trẻ sinh non ở 34 tuần tuổi thai,sau đó xét nghiệm th i gian prothrombin, tỉ lệ prothromnin, fibrinogen,tiểu cầu, kết quả đã đưa ra được một bảng giá trị tham khảo xét nghiệmđông máu cho trẻ sinh non, v có kết luận giá trị đông máu bất thư ng khisinh non không dự đoán xuất huyết trong tuần đầu tiên, chảy máu do sinhnon có thể l RLĐCM bất thư ng trong buồng tử cung, điều n y đặt ra vấn

đề kiểm soát đông máu ngay từ trong tử cung của mẹ[33]

Trẻ sinh non có nguy cơ xuất huyết trong não thất đây có thể l mộtdấu hiệu của tổn thương não có thể dẫn đến những bất thư ng phát triển thầnkinh, bao gồm cả bệnh bại não thậm chí gây tử vong ở trẻ, tỉ lệ tử vong ở trẻxuất huyết não thất không được tiêm phòng vitamin K là 18,2%, còn nhữngtrẻ được tiêm phòng vitamin K là 15,7% [3] Vì vậy gợi ý rằng vitamin K cóthể cải thiện đông máu ở trẻ sơ sinh non tháng v do đó l m giảm nguy cơxuất huyết trong não thất Theo nghiên cứu của Cung Thị Thu Thủy tiêmvitamin K có thể dự phòng xuất huyết ở trẻ sơ sinh sớm [19] Nghiên cứu củaCrowther v CS chỉ ra rằng tiêm vitamin K cho phụ nữ có nguy cơ trước khisinh non, không có ý nghĩa trong việc ngăn chặn xuất huyết não thất ở trẻ sinhnon, qua nghiên cứu v thử nghiệm trên 607 phụ nữ có nguy cơ sinh non, mụctiêu của nghiên cứu n y l đánh giá hiệu quả của vitamin K cho phụ nữ cónguy cơ sinh non để ngăn ngừa xuất huyết não thất v tổn thương thần kinh

có liên quan ở trẻ sơ sinh, trẻ sau khi sinh được phát hiện những bất thư ng

vệ thần kinh do xuất huyết não thất bằng cách siêu âm não trong tuần đầu tiêncủa cuộc sống[35]

Amato nghiên cứu trên 54 trẻ dưới 35 tuần tuổi thai từ khi sinh rabằng cách thực hiện các xét nghiệm đông máu v phân tích PT, APTT,fibrinogen v số lượng tiểu cầu, đồng th i tất cả các trẻ n y đều đượcchụp CT scaner

xem có bị xuất huyết não hay không, qua chụp thấy 21 trẻ có hình ảnh xuấthuyết não trên phim chụp chiếm tỉ lệ 38%, sau đó ông mang so sánh với nhómchứng l những trẻ sơ sinh non không bị xuất huyết não v rút ra nhận xétfibrinogen thấp hơn ở những trẻ dưới 30 tuần tuổi thai có xuất huyết não sovới nhóm chứng không xuất huyết não, có sự tương quan đáng kể giữa sốlượng tiểu cầu v xuất huyết não, trẻ xuất hyết nhiều có số lượng tiểu cầu thấphơn những trẻ xuất huyết ít, kết luận điều n y chứng tỏ bất thư ng về đôngcầm máu đóng vai trò rất quan trọng trong xuất huyết não ở những trẻ dưới 30tuần tuổi thai [25].

Một nghiên cứu đông máu khác đã được thực hiện trên 48 trẻ sơ sinhnon tháng suy hô hấp hoặc ngưng thở tái phát những trẻ sơ sinh được coi l cónguy cơ xuất huyết nội sọ từ một hoặc nhiều bất thư ng đông máu đã đượcphát hiện trong nghiên cứu của Chessells và CS về vấn đề sơ sinh non thángsuy hô hấp có xuất huyết nội sọ v những trẻ mắc bệnh m ng trong[31].Nghiên cứu của Hannam S và CS về tình trạng thiếu oxy của thai có liênquan đến rối loạn tình trạng chức năng gan v những bất thư ng đông máu ởnhững trẻ có cân nặng nhỏ hơn so với tuổi thai trên 16 trẻ có tuổi thai từ 26-

32 tuần bằng cách siêu âm dopler mạch máu rốn trong tuần trước khi sinh vđem so sánh với những trẻ có cân nặng phù hợp so với tuổi thai thấy rằngnhóm có cân nặng nhẹ hơn tuổi thai có INR cao hơn đáng kể v tiểu cầu thấphơn so với nhóm có cân nặng phù hợp với tuổi thai v đưa ra kết luận nhữngđưa trẻ nhẹ cân so với tuổi thai v sơ sinh non bị thiếu cung cấp oxy, hoặc córối loạn chức năng gan thì sẽ xảy ra những bất thư ng đông máu so với tuổithai v phụ thuộc vào vitamin K[36]

Nghiên cứu của Liu J v CS về mức độ các yếu tố đông máu phụ thuộcvào vitamin K, nghiên cứu xác định các yếu tố II, VII, IX, X ở trẻ đẻ non, lựachọn ngẫu nhiên phụ nữ mang thai chuyển dạ dưới 35 tuần để được tiêm

vitamin K trước sinh, tiêm trong vòng 2-7 ng y, nhóm được tiêm vitamin K1trước sinh có 44 trẻ sơ sinh v nhóm chứng có 133 trẻ sơ sinh, sau đó trẻ đượcsiêu âm sọ để xác định xuất huyết não Kết quả, nồng độ vitamin K phụ thuộcvào các yếu tố đông máu trong máu rốn ở nhóm chứng l thấp hơn so vớinhóm mẹ được tiêm vitamin K trước sinh với p <0,05 Tuy nhiên, nhóm bổsung vitamin K1 có thể l m tăng đáng kể hoạt động của các yếu tố II, VII v Xtrong máu trẻ sơ sinh non Nghiên cứu đã đưa ra kết luận, trẻ sơ sinh non cótình trạng giảm các yếu tố đông máu phụ thuộc vào vitamin K1 Tiêm vitaminK1 cho trẻ sinh non l m giảm nguy cơ RLĐCM ở trẻ non tháng v có thểphòng xuất huyết não ở trẻ sinh non[47],[48] Hay nghiên cứu của Schreiner C

về biến đổi vitamin K trong cơ thể, nguy cơ của những biến đổi n y lênRLĐCM và xuất huyết não thất ở những trẻ sơ sinh non dưới 32 tuần trongnhững ng y đầu tiên của cuộc, khi ông nghiên cứu trên 90 trẻ sinh non dưới

32 tuần tuổi thai[58]

Nghiên cứu của Porala về ảnh hưởng của sinh non v các yếu tố nguy

cơ trẻ sơ sinh v biểu hiện của các hệ thống đông cầm máu ở trẻ rất non vớimục tiêu xác định giá trị tham khảo cho các th nh phần của hệ thống đôngmáu vào ng y đầu tiên của cuộc sống v cá yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến cácyếu tố đông máu n y như phản ứng viêm, hay các dấu hiệu bất thư ng từ mẹtrên 132 trẻ sơ sinh rất non, kết quả mức độ các yếu tố đông máu VII v Xtăng lên khi tuổi thai tăng lên, trong khi fibrinogen các yếu tố đông máu II, V,VIII vẫn không thay đổi, yếu tố V v VIII đều cao hơn so với các yếu tố phụthuộc vào vitamin K,nếu sinh non bởi rối loạn rau thai hoặc nhiễm trùng ốinồng độ các yếu tố II, VIII v X l thấp hơn đáng kể, trong khi nồng độ yếu tố

V và VII là không khác nhau, mức fibrinogen trong nhóm rối loạn chức năngnhau thai cao hơn nhóm các dấu hiệu của b mẹ Kết luận xác định được các

nguy cơ ở trẻ sơ sinh l giúp xác định nguy cơ rối loạn đông cầmmáu[54],[55].

Xuất huyết não thất l một biến chứng nghiêm trọng của trẻ sinh non,xuất huyết lớn có thể để lại di chứng nặng nề cho tương lai của trẻ, trong th igian qua việc cứu sống trẻ sinh non đã được nâng cao đáng kể, tuy nhiên tỉ lệ

tử vong vẫn còn rất cao ở trẻ sinh non, nhẹ cân v sinh non nhẹ cân l yếu tốnguy cơ chính gây xuất huyết não, yếu tố nguy cơ giảm khi tuổi thai tăng lên,điều n y đã được chứng minh bằng RLĐCM ở trẻ sinh non nhẹ cân v cácthuyết cho rằng sự RLĐCM dẫn đến xuất huyết não ở trẻ sinh non nhẹ cânliên tục được đưa ra, đòi hỏi các can thiệp l m giảm RLĐCM ở trẻ sinh nonnhẹ cân như tiêm vitamin K cho trẻ sinh non nhẹ cân, truyền plasma tươiđông lạnh cho trẻ có RLĐCM, điều n y đã được Kuperman chỉ ra qua nghiêncứu của ông[43],[44]

Tại Việt Nam chưa có nhiều công trình nghiên cứu về RLĐCM ở trẻ sơsinh non tháng

Cung Thị Thu Thủy nghiên cứu tình trạng giảm tỉ lệ prothrombin vàđánh giá hiệu quả dự phòng bằng vitamin K1 ở trẻ sơ sinh sớm tại Bệnh việnPhụ sản Trung ương, nghiên cứu trên 449 trẻ sơ sinh, so sánh giữ nhóm đượctiêm vitamin K ngay sau đẻ v nhóm không được tiêm vitamin K, so sánh th igian prothrombin, tỉ lệ prothrombinng y thứ nhất v ng y thứ 5 sau sinhnghiên cứu cho thấy mối liên quan đến giảm tỉ lệ prothrombin v trình độ họcvấn v nơi ở của b mẹ, việc sử dụng thuốc kháng sinh của ngư i mẹ có ảnhhưởng đến tỉ lệ prothrombin máu rốn trẻ sơ sinh, cũng như khi b mẹ sử dụngthuốc an thần, mối liên quan giữa tỉ lệ prothromnin với tuổi thai v cân nặngkhi sinh cho thấy trẻ cân nặng thấp giảm tỉ lệ prothrombin v kéo d i th igian prothrombin, giảm tỉ lệ prothrombin ở nhóm trẻ có can thiệp sản khoa vngạt khi đánh giá Apgar phút thứ nhất sau đẻ Rút ra kết luận tỉ lệ

prothrombin có liên quan đến tuổi thai, cân nặng thấp lúc sinh, trẻ có canthiệp thủ thuật lúc sinh, tỉ lệ prothrombin thấp ở trẻ sơ sinh non tháng, tỉ lệprothrombin trung bình của trẻ l 62,1%[19].

Nghiên cứu một số đặc điểm lâm s ng, cận lâm s ng v RLĐCM - cầmmáu ở trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn huyết tại khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi Trungương, cũng chỉ ra những RLĐCM trên trẻ sơ sinh khi nghiên cứu 44 trẻ sơsinh điều trị tại khoa Sơ sinh, v đưa ra những kết luận như, ở trẻ sơ sinhnhiễm khuẩn huyết hay gặp nhất l giảm tiểu cầu 84,1%, th i gianprothrombin kéo dài 47,7%, fibrinogen giảm 18,9% th i gian thromboplastintừng phần hoạt hóa kéo d i 9,1%, RLĐCM xảy ra nhiều hơn ở trẻ có biểuhiện sốc v xuất huyết, chỉ có 31,8% giảm tiểu cầu đơn thuần còn lại l phốihợp với các rối loạn khác[1]

Có nhiều yếu tố liên quan với xuất huyết não m ng não ở trẻ sơ sinhnon tháng, trong đó RLĐCM l yếu tố có liên quan chặt chẽ nhất Nghiên cứucủa Vũ Thị Thu Nga tại Khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi Trung ương thấy giảm

số lượng tiểu cầu v giảm tỉ lệ prothrombin có liên quan với xuất huyết não ởtrẻ sinh non Những yếu tố khác như suy hô hấp, tuổi thai v cân nặng thấp, ngạtsau đẻ cũng ảnh hưởng đến xuất huyết não m ng não ở trẻ sinh non như [14]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Trẻ sơ sinh non tháng vào điều trị tại Trung tâm Nhi khoa Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

- B mẹ của những trẻ sơ sinh non tháng

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Trẻ sơ sinh non tháng theo định nghĩa của WHO có tuổi thai 28-37 tuần

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Trẻ sơ sinh cực non tuổi thai dưới 28 tuần

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu

Trung tâm Nhi khoa Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

2.2.2 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 01/2014 đến tháng 12/2014

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả

+ p: tỉ lệ sơ sinh có rối loạn đông cầm máu, nghiên cứu của Tae JungSung tỉ lệ trẻ sơ sinh vào đơn vị chăm sóc tích cực sơ sinh có rối loạn đôngcầm máu l 20-23%[62].

+ q = 1-p; d: sai số ước lượng, chọn d=0,05

+ Z21 - α/2: hệ số giới hạn tin cậy = 1,96 (với độ tin cậy 95%)

Theo công thức, cỡ mẫu cần thiết l 245 trẻ

- Phương pháp chọn mẫu:

Chọn chủ đích tất cả các trẻ sơ sinh non tháng vào điều trị tại trung tâmNhi khoa, Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên từ tháng 01/2014 đến12/2014 Trong th i gian nghiên cứu có 257 trẻ sinh non vào điều trị

2.3.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

- Các rối loạn đông cầm máu ở trẻ sơ sinh non tháng

Chỉ tiêu về các xét nghiệm đánh giá chức năng đông cầm máu

+ Các xét nghiệm đông cầm máu (l m tại th i điểm trẻ nhập viện):

Số lượng tiểu cầu

Th i gian thromboplastin từng phần được hoạt hóa (APTT)

Prothrombin: tỉ lệ, th i gian, INR

Định lượng fibrinogen

- Các yếu tố liên quan đến rối loạn đông cầm máu ở trẻ sơ sinh non thángChỉ tiêu về các yếu tố liên quan của trẻ

+ Tuổi thai của trẻ khi sinh ra, giới của trẻ, cân nặng của trẻ

+ Ng y tuổi của trẻ khi vào viện, th i gian lấy máu

+ Tình trạng của trẻ: ngạt khi đẻ không, đẻ thư ng hay đẻ có can thiệpsản khoa, tiêm vitamin K sau đẻ

+ Công thức máu: hồng cầu, Hb, Hct, tiểu cầu

+ Glucose máu

+ Mẹ của trẻ có được sử dụng vitamin K trước sinh không

2.3.4 Biến số nghiên cứu và cách đánh giá

- Trẻ sơ sinh non tháng: l trẻ ra đ i trước th i hạn bình thư ng trong

tử cung, có tuổi thai 22- 37 tuần hoặc cân nặng ít nhất l 500 gram v có khảnăng sống được [9]

Phân loại trẻ sinh non:

- Cách đánh giá trẻ sơ sinh non tháng:

+ Dựa vào tuổi thai theo kỳ kinh cuối (tuổi thai được tính từ ngay đầucủa kỳ kinh cuối cho tới lúc đẻ)

+ Khi không xác định được tuổi thai phải dựa vào bảng đánh giá tuổithai (của Finstrom) [9]

- Các xét nghiệm được l m tại khoa Sinh hóa v Huyết học Bệnh viện Đa

khoa Trung ương Thái Nguyên

+ Glucose giảm khi <300mg/L (<1,7mmol/L)