Xây dựng yêu cầu kỹ thuật cho phần mềm quản lý hồ sơ lô điện tử trong quy trình sản xuất dược phẩm

Hiện nay việc triểnkhai một phần mềm hồ sơ lô điện tử trong các cơ sở sản xuất dược phẩm trong nước là cần thiết trong thời đại 4.0.. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đề tài đã tiến

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-Nguyễn Thị Kim Ngân

XÂY DỰNG YÊU CẦU KỸ THUẬT CHO PHẦN MỀM QUẢN LÝ HỒ SƠ LÔ ĐIỆN TỬ TRONG QUY TRÌNH SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM

Ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc

Mã số: 8720202

Luận văn Thạc sĩ Dược học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS.TS Huỳnh Văn Hóa PGS.TS Đỗ Quang Dương

Thành phố Hồ Chí Minh - 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi.

Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực

và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Nguyễn Thị Kim Ngân

Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ dược học - Khóa học: 2016 - 2018

Nguyễn Thị Kim Ngân

XÂY DỰNG YÊU CẦU KỸ THUẬT CHO PHẦN MỀM QUẢN LÝ

HỒ SƠ LÔ ĐIỆN TỬ TRONG QUY TRÌNH SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM

Người hướng dẫn: PGS.TS Huỳnh Văn Hóa, PGS.TS Đỗ Quang Dương

Đặt vấn đề: Hồ sơ lô đóng vai trò thiết yếu trong công nghiệp sản xuất dược phẩm.

Hồ sơ lô điện tử cho thấy nhiều lợi ích hơn hồ sơ lô viết tay do giảm thiểu sai sót,tăng khả năng tuân thủ quy trình, thuận tiện trong lưu trữ dữ liệu Hiện nay việc triểnkhai một phần mềm hồ sơ lô điện tử trong các cơ sở sản xuất dược phẩm trong nước

là cần thiết trong thời đại 4.0 Đề tài được thực hiện nhằm xây dựng yêu cầu kỹ thuậtcủa người sử dụng (User’s requirements specifications - URS) để xây dựng phần mềmquản lý hồ sơ lô điện tử trong quy trình sản xuất dược phẩm

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đề tài đã tiến hành xem xét, phân tích và

đánh giá trên hồ sơ lô của 10 quy trình sản xuất để xác định các yêu cầu đối với hồ

sơ lô sản xuất dược phẩm (các công đoạn thiết yếu, các thông số thiết yếu và cấu trúccủa một hồ sơ lô) Từ đó, đề tài đã xây dựng URS và thiết kế các giao diện cơ bảncho phần mềm quản lý hồ sơ lô điện tử trong các quy trình sản xuất dược phẩm thôngdụng

Kết quả: Đề tài đã xây dựng được URS cho phần mềm và đã thiết kế được 60 giao

diện, được chia làm 5 nhóm chức năng (danh mục, quy trình sản xuất gốc, hồ sơ lôđang triển khai, báo cáo, hệ thống) Nội dung trong URS và các giao diện đáp ứngcác yêu cầu của các Thực hành tốt trong sản xuất dược phẩm, của hồ sơ lô điện tử vàcủa quy chế hiện hành Tuy nhiên, do giới hạn về thời gian nên chưa tiến hành viết

mã và đánh giá phần mềm

Kết luận: Kết quả nghiên cứu của đề tài được sử dụng làm cơ sở dữ liệu cho việc

thiết kế phần mềm quản lý hồ sơ lô điện tử phù hợp với thực trạng của các xí nghiệpsản xuất dược phẩm Việt Nam

Final thesis for the degree of Master Pharm - Academic year: 2016- 2018

Nguyen Thi Kim Ngan

ESTABLISHING THE USER’S REQUIREMENT SPECIFICATIONS

FOR AN ELECTRONIC BATCH RECORD MANAGEMENT

SOFTWARE IN DRUG MANUFACTURING

Supervisor: Assoc.Prof Huynh Van Hoa, Assoc.Prof Đo Quang Duong

Introduction: Batch manufacturing record play a critical role in pharmaceuticalindustry The electronic batch record has more advantages such as reducing writingerrors, increasing process compliance, saving data easily The implementation of anelectronic batch record management software in local pharmaceutical factories isnecessary for the fourth industrial revolution This study is to establish the User’sRequirement Specifications – URS for an electronic batch record managementsoftware in drug manufacturing

Research subjects and methods: The study examined, analyzed and assessed the

paper batch records of 10 pharmaceutical manufacturing processes to determine theactual requirements for batch manufacturing record (critical steps, critical parametersand structure of batch record) From the results collected, the study designed URSand all basic interfaces for an electronic batch record management software incommon drug manufacturing processes

Results:The study established the URS for this software and 60 basic interfaces, thatwas devided in 5 functional groups (category, original manufacturing process , in -progress batch record, report, system) All informations in URS and interfaces aremeeting requirements of GP’s, of electronic batch record and of actual regulation.Howerver, due to limited time, this work has not been implemented coding andvalidated the software yet

Conclusion: The result of this study is used as the data basis for developing an

electronic batch record management software that is suitable to the reality ofpharmaceutical manufacturing factories in Vietnam

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN i

TÓM TẮT LUẬN VĂN BẰNG TIẾNG VIỆT ii

TÓM TẮT LUẬN VĂN BẰNG TIẾNG ANH iii

MỤC LỤC iv

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT vi

DANH MỤC BẢNG vii

DANH MỤC HÌNH viii

DANH MỤC SƠ ĐỒ xi

1.1 Một số khái niệm liên quan đến hồ sơ theo GMP 3

1.5 Xây dựng yêu cầu kỹ thuật cho phần mềm quản lý hồ sơ lô điện tử 23

3.1 Khảo sát các hồ sơ lô, các quy trình sản xuất để xác định các nội dung

và thông số thiết yếu cần kiểm soát trong hồ sơ lô viết tay 35 3.2 Xác định những nội dung, các thông số thiết yếu cần kiểm soát và thiết lập cách kiểm soát bằng phần mềm quản lý hồ sơ lô điện tử 46 3.3 Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật theo yêu cầu người dùng 84

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Viết tắt Từ đầy đủ tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt

CPP Critical Process Parameter Thông số quy trình thiết yếuCQA Critical Quality Attributes Thuộc tính chất lượng thiết yếuCMA Critical Material Attributes Thuộc tính nguyên liệu thiết yếu

FDA Food and Drug Administration Cục quản lý thực phẩm và dược

Hội nghị quốc tế về hài hòa hóacác thủ tục đăng ký dược phẩm

sử dụng cho con ngườiIPC In Process Control Kiểm soát trong quá trình

PIC/S Pharmaceutical Inspection

Co-operation Scheme

Hệ thống hợp tác thanh tra dượcphẩm

PLC Programmable Logic Controller Chương trình kiểm soát logic

SOP Standard operating procedure Quy trình thao tác chuẩn

URS User Requirement Specifications Đặc tả yêu cầu của người dùngWHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Phân nhóm phần mềm 20

Bảng 3.2: Danh sách 10 sản phẩm đã khảo sát 35

Bảng 3.3: Các nội dung thiết yếu được kiểm soát trong hồ sơ lô viết tay 36

Bảng 3.4: Các công đoạn thiết yếu được kiểm soát trong hồ sơ lô viết tay 39

Bảng 3.5: Các thông số thiết yếu trong hồ sơ lô viết tay 42

Bảng 3.6: Các nội dung thiết yếu cần được kiểm soát trong hồ sơ lô và khả năng kiểm soát bằng hồ sơ lô điện tử 46

Bảng 3.7: Tổng quan các công đoạn thiết yếu trong các quy trình sản xuất 56

Bảng 3.8: Công đoạn thiết yếu, thông số thiết yếu và cách kiểm soát với hồ sơ lô điện tử 58

Bảng 3.9: Các yêu cầu cơ bản chung của phần mềm 86

DANH MỤC HÌNH

Hình 3.1: Lưu đồ cấu trúc phần mềm quản lý hồ sơ lô điện tử 91

Hình 3.2: Giao diện Phân quyền 92

Hình 3.3: Giao diện Khai báo lại mật khẩu đăng nhập 93

Hình 3.4: Giao diện Đăng nhập phần mềm 93

Hình 3.5: Giao diện Cảnh báo khi đăng nhập phần mềm 93

Hình 3.6: Giao diện Màn hình chính sau khi đăng nhập 94

Hình 3.7: Giao diện Chấp nhận cảnh báo sản xuất không phù hợp 94

Hình 3.8: Giao diện Xử lý cảnh báo sản xuất không phù hợp 95

Hình 3.9 : Giao diện nhắc nhở khai báo thiếu dữ liệu 96

Hình 3.10: Giao diện Mở khóa 96

Hình 3.11: Giao diện Cảnh báo trước khi xóa 96

Hình 3.12: Giao diện Phục hồi- Toàn bộ 97

Hình 3.13: Giao diện Phục hồi- Tùy chọn 97

Hình 3.14: Giao diện Phục hồi- Hồ sơ lô 98

Hình 3.15: Giao diện Sao lưu- Hồ sơ lô 98

Hình 3.16: Giao diện Danh mục nhân sự 99

Hình 3.17: Giao diện Danh mục phòng sản xuất 100

Hình 3.18: Giao diện Danh mục thiết bị 100

Hình 3.19: Giao diện Danh mục nguyên liệu bao bì 101

Hình 3.20: Giao diện Danh mục SOP 102

Hình 3.21: Giao diện Danh mục dạng thành phẩm 102

Hình 3.22: Giao diện Danh mục thành phẩm 103

Hình 3.23: Giao diện Danh mục lệnh sản xuất 104

Hình 3.24:Giao diện Danh mục hướng dẫn đóng gói gốc 104

Hình 3.25: Giao diện Danh mục tiêu chuẩn và phương pháp kiểm nghiệm 105

Hình 3.26: Giao diện Danh mục thông số kiểm soát- nội dung kiểm soát 106

Hình 3.28: Giao diện Quy trình sản xuất gốc 107

Hình 3.29: Giao diện Thông tin chung của sản phẩm 108

Hình 3.30: Giao diện Công thức lô- nguyên liệu và bao bì 109

Hình 3.31: Giao diện Quy trình sản xuất tổng quan (dạng thuốc rắn) 110

Hình 3.32: Giao diện Quy trình sản xuất tổng quan (dạng thuốc nước) 111

Hình 3.33: Giao diện Quy trình sản xuất tổng quan (dạng thuốc bán rắn) 111

Hình 3.34: Giao diện Nội dung thực hiện- Phòng sản xuất 112

Hình 3.35: Giao diện Nội dung thực hiện- Nguyên liệu bao bì 113

Hình 3.36: Giao diện Nội dung thực hiện- Thiết bị 114

Hình 3.37: Giao diện Nội dung thực hiện- Quy trình - Sản phẩm 115

Hình 3.38: Giao diện Tổng kết và nhập kho 116

Hình 3.39: Giao diện Hồ sơ lô đang triển khai 117

Hình 3.40: Giao diện Kiểm tra độ ẩm cốm - cảm quan cốm 119

Hình 3.41: Giao diện Kiểm tra độ chảy 120

Hình 3.42: Giao diện Kiểm tra tỷ trọng cốm 120

Hình 3.43: Giao diện Kiểm tra phân bố kích thước hạt 121

Hình 3.44: Giao diện Kiểm tra khối lượng trung bình - biểu đồ Shewhart 121

Hình 3.45: Giao diện Kiểm tra độ cứng- kích thước viên 122

Hình 3.46: Giao diện Kiểm tra đồng đều khối lượng viên nén, viên bao 123

Hình 3.47: Giao diện Kiểm tra độ rã viên 123

Hình 3.48: Giao diện Kiểm tra độ mài mòn viên 124

Hình 3.49: Giao diện Kiểm tra đồng đều khối lượng viên nang - thuốc gói 124

Hình 3.50: Giao diện Kiểm tra tỷ trọng dạng lỏng 125

Hình 3.51: Giao diện Kiểm tra độ nhớt 125

Hình 3.52: Giao diện Kiểm tra pH 126

Hình 3.53: Giao diện Kiểm tra cảm quan và độ kín sản phẩm đóng gói cấp 1 126

Hình 3.54: Giao diện Kết quả kiểm nghiệm 127

Hình 3.55: Giao diện Tổng kết công đoạn 127

Hình 3.57: Giao diện Theo dõi hoạt động máy phun sấy tầng sôi 128 Hình 3.58: Giao diện Theo dõi hoạt động máy bao viên 129 Hình 3.59: Giao diện Theo dõi hoạt động bồn pha chế thuốc nước- thuốc bán rắn

129

Hình 3.60: Giao diện Báo cáo sai khác 130 Hình 3.61: Giao diện Báo cáo sản lượng 131

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Mối liên quan giữa CMAs, CPPs, CQAs với nguyên liệu vào, sản phẩm

ra và quy trình sản xuất 14

Sơ đồ 1.2: Mô hình thác nước 21

Sơ đồ 1.3: Mô hình chữ V thử nghiệm phần mềm (Hofmann A.) 22

Sơ đồ 1.4: Mô hình chữ V đánh giá phần mềm (PIC/S) 23

Sơ đồ 3.5: Sơ đồ tổng quan các quy trình sản xuất thuốc nước 53

Sơ đồ 3.6: Sơ đồ tổng quan các quy trình sản xuất thuốc rắn 54

Sơ đồ 3.7: Sơ đồ tổng quan các quy trình sản xuất thuốc bán rắn 55

MỞ ĐẦU

Thuốc là một loại hàng hóa đặc biệt vì nó ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe và sinhmạng con người Lý lịch của một dược phẩm cần phải được quản lý một cách chặtchẽ từ khâu nguyên liệu đầu vào, trong suốt quá trình sản xuất cho đến khi ra thànhphẩm, bảo quản, phân phối và cả sau khi thuốc hết hạn sử dụng Theo GMP trongngành dược, cần lập hồ sơ hoặc hoàn tất hồ sơ khi tiến hành bất kỳ hoạt động nào saocho mọi hoạt động quan trọng liên quan đến sản xuất dược phẩm đều có thể truy lạiđược [1]

Hồ sơ lô truyền thống thường là bản giấy viết tay Ngày nay, với sự phát triển củacông nghệ thông tin, việc quản lý hồ sơ lô dưới dạng bản điện tử cho thấy nhiều ưuđiểm hơn so với hồ sơ lô truyền thống Ngoài tính tự động hóa, bản điện tử còn chothấy khả năng bảo mật cao và thuận tiện trong việc lưu giữ cũng như truy xuất thôngtin Các thiết bị trong sản xuất khi được kết nối với phần mềm hồ sơ lô điện tử sẽ cậpnhật kết quả kiểm soát tự động, đảm bảo tính khách quan và đồng thời của dữ liệu.Khi kết nối phần mềm hồ sơ lô điện tử với các phần mềm quản lý phòng thí nghiệm

sẽ gia tăng tính trung thực và kịp thời trong việc đánh giá chất lượng sản phẩm trongsuốt quá trình sản xuất Từ đó, đánh giá quy trình được chính xác hơn và đảm bảođồng nhất lô - một trong những tiêu chí quan trọng trong sản xuất dược phẩm Hồ sơ

lô điện tử giúp các nhà máy thuận tiện hơn trong việc nâng cấp hệ thống sản xuất theo

cơ chế tự động hóa, nâng cao chất lượng sản phẩm và gia tăng năng lực cạnh tranh.Theo một báo các nghiên cứu về thị trường phần mềm trong năm 2016, thị trườngphần mềm điện tử toàn cầu được dẫn đầu kỷ lục bởi các phân khúc dược phẩm vàcông nghệ sinh học, chiếm hơn 60% giá trị thị trường tổng thể được tạo ra trên toànthế giới Quản lý hồ sơ lô điện tử là một trong những khía cạnh quan trọng nhất củasản xuất và nghiên cứu dược phẩm được thiết kế để đảm bảo chất lượng tối ưu củasản phẩm Trong những năm tiếp theo, khu vực Châu Á Thái Bình Dương dự kiến sẽtăng trưởng cao nhất trên thị trường toàn cầu [40]

Hiện nay, các công ty dược ở Việt Nam cũng rất quan tâm đến công nghệ hồ sơ lôđiện tử nhưng còn hạn chế áp dụng vì đa số phần mềm đều đến từ Mỹ và các nướcchâu Âu có giá thành cao và được thiết kế dựa trên các điều kiện sản xuất hiện đạicủa các nước phát triển nên triển khai áp dụng gặp nhiều khó khăn.

Yêu cầu kỹ thuật là nền tảng cho tất cả các giai đoạn trong vòng đời của một phầnmềm Yêu cầu được mô tả càng chính xác, chi tiết và đúng với nhu cầu thực tế thìviệc viết phần mềm sẽ càng dễ dàng Chức năng phần mềm càng phù hợp với nhucầu của người dùng thì khi triển khai sẽ càng thuận lợi

Để xây dựng được yêu cầu kỹ thuật cho phần mềm quản lý hồ sơ lô điện tử cần khảosát từ thực tế các quy trình sản xuất và các hồ sơ lô viết tay để từ đó xác định các yêucầu về nội dung và chức năng cần thiết cho phần mềm, đảm bảo hồ sơ lô điện tử phùhợp và có thể thay thế hồ sơ lô viết tay

Vì những tiềm năng và lợi ích mà hồ sơ lô điện tử mang lại, cũng như những khókhăn hiện có trong việc áp dụng hồ sơ lô điện tử cho ngành dược Việt Nam, đề tàiđược thực hiện với mục tiêu “Xây dựng yêu cầu kỹ thuật cho phần mềm quản lý hồ

sơ lô điện tử trong quy trình sản xuất dược phẩm” để làm tiền đề cho việc xây dựngmột phần mềm phù hợp với nhu cầu và tình hình thực tế của ngành dược Việt Nam.Các nhà máy sản xuất dược phẩm trong nước hiện tại chủ yếu sản xuất các dạng bàochế quy ước với các quy trình sản xuất truyền thống, vì vậy đề tài tập trung vào 3dạng bào chế chủ yếu gồm thuốc rắn dùng đường uống; thuốc nước dùng đường uống;thuốc bán rắn dùng thoa trên da Đề tài được thực hiện với các mục tiêu cụ thể nhưsau:

1- Khảo sát các hồ sơ lô, các quy trình sản xuất để xác định các nội dung và thông

số thiết yếu cần kiểm soát trong hồ sơ lô viết tay

2- Xác định những nội dung, các thông số thiết yếu cần kiểm soát và thiết lập cáchkiểm soát bằng phần mềm quản lý hồ sơ lô điện tử

3- Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật theo yêu cầu người dùng

4- Thiết kế giao diện cho phần mềm

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 MỘT SỐ KHÁI NIỆM LIÊN QUAN ĐẾN HỒ SƠ THEO GMP

1.1.1 Một số nguyên tắc về hồ sơ tài liệu tốt

- Thực hành tốt tài liệu (Good Documentation Practices) là các biện pháp cần đượcthực hiện để nhằm đảm bảo các tài liệu dù giấy hay điện tử được an toàn, có thểquy trách, dễ đọc, chính xác, rõ ràng, cập nhật kịp thời, nguyên bản gốc và có thểtruy nguyên GDocP cần phải được tuân thủ để đảm bảo tất cả hồ sơ giấy tờ chophép tái hiện và truy xuất nguồn gốc các hoạt động [41]

- Thực hành quản lý tốt dữ liệu và hồ sơ (Good Data and Records managementpractices) là các biện pháp nhằm đảm bảo các dữ liệu và hồ sơ được an toàn, dễphân biệt, dễ đọc, dễ truy nguyên, vĩnh viễn, được cập nhật đồng thời, nguyên bản

và chính xác Nếu GDRP không được triển khai mạnh mẽ có thể ảnh hưởng đến

độ tin cậy của dữ liệu và làm ảnh hưởng đến độ chính xác của việc đánh giá vàđưa ra quyết định dựa trên những dữ liệu đó [41]

- Trong sản xuất dược phẩm, hồ sơ tài liệu tốt đóng vai trò thiết yếu cho mọi khíacạnh của GMP Mục đích của hồ sơ tài liệu là để xác định các tiêu chuẩn và quytrình cho tất cả các nguyên vật liệu, xác định phương pháp sản xuất cũng như kiểmtra chất lượng; để đảm bảo tất cả nhân viên có liên quan đến sản xuất đều hiểu cầnphải làm gì vào lúc nào; đảm bảo những người được uỷ quyền có tất cả nhữngthông tin cần thiết khi quyết định cho xuất một lô thuốc ra thị trường; và đảm bảo

có những bằng chứng trên hồ sơ, có thể tìm lại được và cung cấp cho thanh tranhững hồ sơ cũng như đầu mối để tiến hành điều tra Hồ sơ tài liệu đảm bảo cóđầy đủ số liệu cần thiết cho việc thẩm định, rà soát và phân tích thống kê [1] Cáctài liệu có chức năng hướng dẫn thực hiện một quy trình cần được xem xét và phêduyệt với ngày tháng xác định, có thời hạn hiệu lực xác định và phải dễ nhận dạng,không gây nhầm lẫn [25]

1.1.2 Hồ sơ lô

a- Khái niệm

- Hồ sơ lô gồm tất cả tài liệu có liên quan đến việc sản xuất một lô bán thành phẩmhoặc thành phẩm Hồ sơ lô thể hiện lịch sử của mỗi lô sản phẩm, và những tìnhhuống liên quan đến chất lượng của sản phẩm cuối cùng [1] Hồ sơ lô (bao gồmcác dữ liệu thô) cung cấp thông tin về việc thực hiện các hoạt động đảm bảo sựtuân thủ theo đúng các quy trình đã đề ra cho 1 lô sản phẩm Trong hồ sơ lô điện

tử cần xác định dữ liệu nào được dùng như dữ liệu thô Các tài liệu liên quan đếnviệc đưa ra các quyết định về chất lượng nên là dữ liệu thô [25]

- Hồ sơ lô là trung tâm tài liệu của sản xuất [22] Thông tin trong hồ sơ lô có thểđược truy cập trong quá trình đánh giá và là bằng chứng để xác nhận rằng các quytrình đã được tuân thủ, nguyên vật liệu được kiểm soát, danh tính của người thựchiện và mức độ được đào tạo cho công việc được xác minh và các kiểm tra chấtlượng cần thiết được thực hiện Hồ sơ lô còn được sử dụng để đánh giá hiệu quảcủa công tác sáng kiến cải tiến sản phẩm [8]

- Cần có công thức gốc được phê duyệt chính thức cho mỗi sản phẩm và mỗi cỡ lôsản xuất [1]

- Cần có các hướng dẫn đóng gói chính thức được phê duyệt cho mỗi sản phẩm,quy cách đóng gói và dạng đóng gói [1]

b- Các nội dung cơ bản của một hồ sơ chế biến lô

Hồ sơ chế biến lô cần phải được ghi chép rõ ràng, đầy đủ, kịp thời với ngày giờ vàchữ ký (mật khẩu máy tính) của người thực hiện, người kiểm tra

Các nội dung cơ bản [1], [25]:

- Tên sản phẩm

- Số lô đang sản xuất

- Ngày và giờ bắt đầu, ngày giờ thực hiện các công đoạn trung gian chính, và ngàygiờ hoàn thành việc sản xuất

- Chữ ký tắt của nhân viên vận hành ở mỗi bước sản xuất chính và của người kiểmtra mỗi thao tác (nếu có thể).

- Số lô và/hoặc số kiểm soát phân tích và khối lượng thực tế của mỗi nguyên liệuban đầu (kể cả số lô và khối lượng của nguyên liệu phục hồi hoặc tái chế đượccho thêm vào)

- Bất kỳ thao tác chế biến có liên quan nào và những máy móc thiết bị chính được

- Ghi chú về những sự cố đặc biệt, nêu rõ chi tiết, có chữ ký duyệt những sai lệch

c- Các nội dung cơ bản của hồ sơ đóng gói lô

Hồ sơ đóng gói lô cần phải được ghi chép rõ ràng, đầy đủ, kịp thời với ngày giờ vàchữ ký (mật khẩu máy tính) của người thực hiện, người kiểm tra Các nội dung cơbản của hồ sơ đóng gói lô [1], [25]:

- Tên sản phẩm, số lô, lượng bán thành phẩm chờ đóng gói, cũng như số lô và lượngthành phẩm dự kiến, lượng thành phẩm có được trong thực tế, và đối chiếu

- Ngày và giờ thực hiện thao tác đóng gói

- Tên người chịu trách nhiệm tiến hành các thao tác đóng gói

- Chữ ký tắt của nhân viên vận hành ở các bước chính

- Các kiểm tra nhận dạng và kiểm tra việc tuân thủ theo hướng dẫn đóng gói, kể cả

- Chi tiết các thao tác đóng gói đã thực hiện, có nêu cả máy móc thiết bị và dâychuyền đóng gói đã sử dụng, và nếu cần, các hướng dẫn về việc bảo quản sảnphẩm chưa đóng gói, hồ sơ ghi lại việc trả sản phẩm chưa đóng gói về khu vựcbảo quản.

- Bất cứ khi nào có thể, lưu lại mẫu bao bì in sẵn, kể cả mẫu được duyệt để đem in,việc kiểm tra thường xuyên (nếu phù hợp) đối với số lô, ngày hết hạn và bất kỳthông tin in thêm nào

- Ghi chú về bất kỳ sự cố đặc biệt nào, bao gồm chi tiết những sai lệch so với hướngdẫn đóng gói, có văn bản phê duyệt của người có thẩm quyền

- Số lượng và số tham khảo hay nhận dạng của tất cả bao bì in sẵn và bán thànhphẩm đã xuất ra đóng gói, đã đóng gói, đã huỷ hoặc đã trả về kho, số lượng sảnphẩm có được để có thể đối chiếu đầy đủ Nếu quy trình đóng gói tự động hóa cao

có thể không cần nội dung này trong hồ sơ lô

Kiểm tra thường xuyên sản phẩm trên dây chuyền đóng gói ít nhất phải bao gồm việckiểm tra đối với: hình thức chung của bao gói, có hoàn thiện không, có dùng đúngsản phẩm và bao gói không, thông tin in có đúng không, máy giám sát trên dây chuyền(nếu có) có hoạt động đúng không

d- Nguyên tắc ghi chép và lưu giữ hồ sơ lô

- Hồ sơ lô có thể được ghi tay hoặc dùng công nghệ điện tử Có ghi chép lại trongquá trình sản xuất cho thấy trong thực tế, mọi công đoạn được nêu và được hướngdẫn trong quy trình đều được thực hiện và số lượng cũng như chất lượng sản phẩmđạt yêu cầu Bất cứ sai lệch đáng kể nào cũng phải được ghi lại đầy đủ và phảiđược điều tra [1], [25] Để đánh giá một sản phẩm cần đánh giá cả về hồ sơ liênquan đến sản phẩm và không một lô sản phẩm nào được phép bán ra thị trườngkhi chưa có giấy tờ kết luận về chất lượng từ người có quyền [25]

- Hồ sơ lô sản xuất đòi hỏi phải cập nhật số liệu thì số liệu nhập phải rõ ràng, dễđọc, không tẩy xóa được (không được dùng bút chì ghi hồ sơ) và cần có đủ khoảngtrống cho việc nhập số liệu đó [1], [25] Bất kỳ thay đổi nào đối với một tài liệu

thể đọc được thông tin cũ và dữ liệu bỏ phải được gạch ngang trong trường hợp

hồ sơ lô viết tay [25] Hồ sơ lô được ghi chép theo nguyên tắc viết ra tất cả những

gì cần làm và làm theo những gì đã viết, ghi lại kết quả thực hiện “Nếu nó khôngđược viết ra thì nó đã không được thực hiện”

- Trong khi pha chế/ đóng gói cần ghi lại các thông tin tại thời điểm tiến hành mỗithao tác và sau khi hoàn thành Hồ sơ ghi chép phải được đề ngày tháng và tênngười chịu trách nhiệm với chữ ký của người này hoặc mật khẩu máy tính

- Ghi chép lại việc kiểm tra trước khi bắt đầu bất kỳ thao tác chế biến hoặc đónggói để đảm bảo máy móc thiết bị và nơi sản xuất không còn những sản phẩm, hồ

sơ tài liệu hoặc nguyên vật liệu từ lô trước không cần thiết cho quy trình chế biếnhiện tại, và máy móc thiết bị đã sạch và phù hợp cho mục đích sử dụng

- Trong hồ sơ chế biến lô cần dựa trên những phần liên quan trong tiêu chuẩn gốc

Hồ sơ đóng gói lô cần dựa trên các phần liên quan của hướng dẫn đóng gói đãđược duyệt hiện hành

- Hồ sơ chế biến/ đóng gói lô cần được thiết kế để hạn chế tối đa những sai sót Nênsao chụp lại hoặc dùng các chương trình máy tính đã được thẩm định, tránh việcchép tay lại các tài liệu đã được duyệt

e- Xem xét hồ sơ lô

Hồ sơ sản xuất và kiểm nghiệm phải được xem xét, vịêc này là một hoạt động nằmtrong quy trình phê duyệt để xuất lô sản phẩm Bất kỳ sai lệch hoặc không đáp ứngtiêu chuẩn nào của lô đó cũng phải được điều tra thấu đáo Nếu cần, việc điều tra phải

mở rộng sang các lô khác của cùng sản phẩm và cả các sản phẩm khác có thể có liênquan đến sự sai hỏng hoặc thiếu sót đó Cần lập hồ sơ điều tra trong đó có nêu kếtluận và biện pháp tiếp theo [1]

1.2 HỒ SƠ LÔ ĐIỆN TỬ

1.2.1 Khái niệm về hồ sơ lô điện tử

Hồ sơ lô điện tử là sự kết hợp bất kỳ các văn bản, đồ họa, dữ liệu, âm thanh, hình ảnh

và các thông tin ở dạng kỹ thuật số được tạo ra, chỉnh sửa, duy trì, lưu giữ, lấy lại vàphân phối bởi hệ thống máy tính [26] Một số phần mềm hồ sơ lô điện tử như:InstantGMP™MD, Syncade EBR, MasterControl Electronic Batch Records [30].Mức độ tự động hóa trong thực hiện hồ sơ lô được chia làm 4 bậc [22]:

- Bậc 1: Hồ sơ được soạn và in ra dưới dạng các biểu mẫu để ghi lại các số liệu vàthông tin trong quá trình triển khai hồ sơ lô Việc xác nhận người thực hiện, ngườikiểm tra và phê duyệt hồ sơ hoàn toàn thủ công Không có sự kết nối giữa hồ sơ

lô với các hệ thống tự động khác

- Bậc 2: Hồ sơ lô được soạn dưới dạng bản điện tử, các số liệu và thông tin trongquá trình sản xuất được nhập vào bản điện tử và xác nhận bằng chữ ký điện tử.Các dữ liệu này có thể được chia sẻ giữa các phòng ban, việc xử lý số liệu có thểtiến hành song song với quá trình sản xuất Các dữ liệu có thể được kiểm soát tòan

bộ hoặc chỉ kiểm soát các sai lệch ngoài giới hạn đã được thiết lập trước đó vàtrường hợp đặc biệt Trong trường hợp có sai lệch, hệ thống sẽ báo động đồng thờighi lại nhận xét trong tệp hồ sơ lô và được báo cáo ngay lập tức cho người vậnhành và nhân viên kiểm soát chất lượng Các sai lệch so với quy trình thôngthường có thể được người vận hành nêu ra và yêu cầu sự phê duyệt đến từ bênngoài Hồ sơ lô hoàn chỉnh ở dạng bản giấy

- Bậc 3: Mức độ tự động ở giai đoạn này cao hơn, hệ thống hồ sơ lô điện tử đượctích hợp với hệ thống tự động hóa thu thập dữ liệu và kiểm soát thiết bị Các sailệch ngoài giới hạn được phát hiện tự động và tự điều chỉnh Việc xem xét tất cả

dữ liệu hồ sơ lô bao gồm dữ liệu máy móc và thiết bị có liên quan có thể đượcthực hiện song song với quy trình sản xuất Hồ sơ lô hoàn chỉnh có thể ở dạngđiện tử hoặc bản giấy

- Bậc 4: Mức độ tích hợp và tự động hóa cao nhất vì toàn bộ quy trình triển khai và

sẵn ở dạng điện tử Việc xem xét hồ sơ lô có thể thực hiện trực tuyến và song songvới các bước kiểm soát chất lượng và sản xuất liên quan.

Nếu hồ sơ tài liệu được xử lý bằng phương pháp xử lý số liệu điện tử, chỉ có ngườiđược uỷ quyền mới được phép nhập hoặc thay đổi số liệu trong máy tính và luôn phải

có một hồ sơ ghi lại các thay đổi hay xoá bỏ Phải hạn chế truy cập bằng cách sử dụngmật khẩu hoặc các biện pháp khác Việc nhập các số liệu quan trọng cần được kiểmtra một cách độc lập Hồ sơ lô được lưu trên máy tính phải được bảo vệ bằng cáchsao lại sang băng từ, vi phim, in ra giấy hoặc các biện pháp khác Điều đặc biệt quantrọng là trong thời gian lưu giữ, số liệu phải luôn sẵn sàng khi cần truy cập [1].Một số quy định kiểm soát đối với hồ sơ lô điện tử :

- Hồ sơ lô điện tử phải chứng minh được rằng các nội dung trong các bước quantrọng đều được xác minh về: ngày thực hiện, tên thiết bị, các thành phần nguyênliệu trong quy trình, kết quả kiểm tra, kiểm nghiệm, thông tin nhãn/ mẫu, ngườithực hiện, người quản lý, người kiểm tra đảm bảo tất cả các lô dược phẩm đượcsản xuất và hoàn thành theo GMP [21]

- Kiểm soát được phương pháp sử dụng và thiết kế để đảm bảo tính xác thực, trungthực, thích hợp, đáng tin cậy và chắc chắn người ký tên không thể chối bỏ hồ sơ

lô đã ký một cách không xác minh [10]

- Thẩm định hệ thống để đảm bảo tính chính xác, độ tin cậy, tính nhất quán, khảnăng phân biệt các thay đổi và sự không hợp lệ [10]

- Khả năng tạo ra bản sao chính xác và đầy đủ một hồ sơ dưới định dạng con người

có thể đọc hoặc hình thức điện tử phù hợp cho việc kiểm tra, xem xét, sao chépcủa cơ quan [10] Trong trường hợp các bản in hay các báo cáo, cần cân nhắc khichọn định dạng tập tin về tính khả dụng trong tương lai của định dạng tập tin lưutrữ [16]

- Tính bảo mật, đánh dấu thời điểm, nhật ký kiểm tra,… được duy trì trong suốtthời hạn lưu giữ hồ sơ Giới hạn quyền truy cập hệ thống với các cá nhân được ủyquyền nhằm tăng cường tính bảo mật thông tin Khi có hoạt động truy cập phần

mềm, các thông tin về người truy cập, địa điểm truy cập, mục đích và nội dungtruy cập cần được phần mềm lưu lại [10], [16].

- Chữ ký điện tử và chữ ký tay phải được liên kết để hồ sơ lô điện tử có thể nhậndạng đúng, tránh sao chép, cắt dán, truyền tải để giả mạo hồ sơ [10] Chữ ký điện

tử hay mật khẩu được sử dụng trong hồ sơ lô điện tử để xem xét phê duyệt, là cách

để quản lý thông tin về người sử dụng và máy trạm [16], [17]

- Phương thức và điều kiện lưu giữ hồ sơ phải được thiết lập và tuân thủ Truy xuất

và bảo toàn dữ liệu cần được đánh giá [10], [16], [17]

- Các yếu tố có thể ảnh hưởng đến độ tin cậy của hồ sơ lô điện tử trong thời gianlưu giữ cần phải được xác định và kiểm soát [10]

- Khả năng xử lý thông tin của hồ sơ lô điện tử phải đảm bảo duy trì trong suốt thờigian lưu giữ hồ sơ [10]

- Yêu cầu chức năng cần thiết khi thiết kế hệ thống hồ sơ lô điện tử: cho phép truycập bảo mật vào các trường dữ liệu riêng lẻ trên màn hình hiển thị khi nhập dữliệu Có khả năng hướng dẫn để dữ liệu nhập thủ công được lưu vào bản điện tử.Cung cấp một phương pháp phù hợp để cho phép thay đổi dữ liệu không chínhxác Tích hợp hoặc được thiết kế chức năng cung cấp quy trình theo dõi phiên bản/ kiểm soát các mục dữ liệu gốc, các quy trình thao tác chuẩn để đảm bảo rằnghiện tại chỉ phiên bản "được phê duyệt" của tài liệu mới được sử dụng một cáchđúng lúc và được ghi vào hồ sơ lô Đầu vào từ phòng kiểm tra chất lượng hay đảmbảo chất lượng nên được thiết kế tích hợp với hệ thống hồ sơ lô điện tử để hệthống sản xuất đáp ứng vào cuối mỗi bước hoạt động và để theo dõi tình trạng lô.Các thay đổi về trạng thái (đang trong quá trình, giữ và phát hành) do độ lệch, độphân tán hoặc phê duyệt chất lượng cần được ghi lại trong hồ sơ lô [16] Trong hồ

sơ lô điện tử, các dữ liệu được nhập thủ công quan trọng đối với quy trình cầnphải được xác minh bởi người thứ hai nếu không thể được xác minh bởi hệ thống.Các giải pháp công nghệ được sử dụng phải đảm bảo dữ liệu tuân thủ theo quy tắcthực hành tài liệu tốt [17]

- Các hướng dẫn của GAMP về hệ thống máy tính dựa trên nguyên tắc kiểm soátrủi ro và quản lý chất lượng các hệ thống máy tính trong quá trình sản xuất vàcung ứng dược phẩm Quy trình vận hành chuẩn (SOP) là điều cần thiết cho cácquy trình có thể ảnh hưởng đến chất lượng của thành phẩm Các giai đoạn sảnxuất, lưu trữ và phân phối các sản phẩm dược phẩm được giám sát và ghi lại chínhxác mọi giai đoạn trong vòng đời của sản phẩm, đảm bảo rằng tất cả các bộ phận

có liên quan đều đáp ứng các yêu cầu đã đề ra [24], [25]

- Hệ thống máy tính và thiết bị được điều khiển bằng máy tính cần được quản lý rủi

ro về chất lượng trong việc chọn thiết kế phần cứng và phần mềm máy tính (vídụ: khả năng chịu lỗi mô-đun, cấu trúc, ), xác định mức độ xác thực, (ví dụ: Xácđịnh các thông số hiệu suất quan trọng; Lựa chọn các yêu cầu và thiết kế; Xemxét mã (code); Mức độ thử nghiệm và phương pháp thử nghiệm; Độ tin cậy của

hồ sơ điện tử và chữ ký) [14] Khả năng sao lưu và phục hồi dữ liệu

1.2.2 Thuận lợi và khó khăn khi thực hiện hồ sơ lô điện tử

a- Thuận lợi

Tăng khả năng tuân thủ, giảm thiểu rủi ro, cải thiện tính toàn vẹn và hợp lý hóa quytrình, giảm thiểu thời gian xử lý thông tin và kiểm tra hồ sơ [8], [17], [23], [30]

- Các giao diện người dùng được thiết kế với các cài đặt cần thiết cho từng nhiệm

vụ và các hướng dẫn để người vận hành có thể thực hiện, giúp cho việc tuân thủquy trình dễ dàng

- Việc thu thập dữ liệu tự động làm giảm nguy cơ mắc lỗi trong quá trình ghi nhận.Kết quả được ghi nhận tự động có tính trung thực, các bản sao không bị mất, cácthay đổi và chỉnh sửa đều được lưu giữ Dễ dàng phát hiện chính xác các thôngtin bị bỏ sót, từ đó giúp cho người vận hành nhanh chóng phát hiện các sai lệch

và đưa ra biện pháp xử lý phù hợp [4]

- Các tài liệu lô gốc được ban hành hàng loạt, thống nhất về định dạng, được phêduyệt chính thức Các quy trình sản xuất được thực thi nhất quán giữa các lô Các

nội dung dễ dàng được thay đổi tùy theo từng sản phẩm, cỡ lô và định dạng theonhu cầu của cơ sở [8], [23].

- Hệ thống hồ sơ lô điện tử có thể kiểm tra tự động, đảm bảo các nội dung của hồ

sơ lô khi kết thúc quá trình là hoàn toàn phù hợp và đã được kiểm soát Do đó,không cần phải qua kiểm duyệt thủ công, tăng khả năng tuân thủ nguyên tắc vềquản lý hồ sơ lô theo GMP, giảm thời gian xem xét kiểm tra, giảm thời gian chomột chu kỳ lô sản xuất, hồ sơ nhanh chóng hoàn tất, sản phẩm nhanh chóng đượcđưa ra thị trường, giảm thời gian lưu kho, giảm chi phí [4], [8], [23]

- Hồ sơ lô điện tử có thể được thiết kế đánh dấu các điểm không phù hợp và được

sử dụng để cho ra báo cáo lô dựa trên các sai lệch để xem xét chất lượng dễ dànghơn [17] Hồ sơ lô điện tử cung cấp nhanh chóng và đầy đủ các dữ liệu giúp choviệc đánh giá chất lượng hàng năm của sản phẩm (số lô đã sản xuất, các sai lệch,thay đổi, hiệu quả của các thay đổi trên các quy trình, ) từ đó giúp cho việc cảitiến quy trình một cách liên tục và hiệu quả [8]

- Khi đăng nhập vào phần mềm, người thực hiện cần phải khai báo thông tin cánhân (mật mã) nên có thể dễ dàng quản lý và truy ra người chịu trách nhiệm chotừng nhiệm vụ [4], [8]

- Khả năng sao lưu thông tin dưới dạng bản sao không cho phép xóa (DVD) [4]

- Cho phép xem xét việc tinh giảm số chữ ký và cân nhắc việc sao chép toàn bộ nộidung hồ sơ lô bản giấy hay sắp xếp lại các thông tin trong giai đoạn thiết kế phầnmềm [16]

- Giảm khoảng 75% sai sót do ghi chép tay trong các hồ sơ lô [30]

- Thuận tiện trong việc di chuyển dữ liệu khi thay đổi hệ thống quản lý [30]

b- Khó khăn

- Đầu tư ban đầu cho việc xây dựng hệ thống quản lý quy trình sản xuất bằng hồ sơ

lô điện tử hoàn chỉnh rất tốn kém [22],[30]

- Cần được thẩm định, đánh giá và bảo trì theo kế hoạch và nâng cấp bởi các chuyênviên [26]

- Khi có thay đổi cần huấn luyện và đào tạo lại [30].

- Nhân viên vận hành, kỹ sư và nhân viên bảo trì cần phải được đào tạo để hoànthành các hoạt động phù hợp và truy cập đúng dữ liệu, đúng thời gian [17]

- Khi triển khai hồ sơ lô điện tử cần đầu tư nguồn nhân lực có đủ kỹ năng vi tínhcần thiết để thực hiện [11], [30]

Dù là hồ sơ lô giấy hay hồ sơ lô điện tử, kiểm soát quy trình sản xuất cần phải được

tổ chức thực hiện phù hợp cho từng quy trình

1.3 TỔNG QUAN VỀ KIỂM SOÁT QUY TRÌNH

1.3.1 Một số khái niệm liên quan đến chất lượng

- Thuộc tính nguyên liệu thiết yếu (CMA): Là đặc tính vật lý, hóa học, sinh học, visinh vật hoặc đặc tính của vật liệu đầu vào phải nằm trong giới hạn, phạm vi hoặcphân bố thích hợp để đảm bảo chất lượng đầu ra như mong muốn [15]

- Thông số quy trình thiết yếu (CPP): Là những thông số quy trình mà khi có sựthay đổi có tác động đến một (một số) thuộc tính chất lượng thiết yếu, cần đượctheo dõi hoặc kiểm soát để đảm bảo quy trình cho ra sản phẩm đạt chất lượngmong muốn [13]

- Thuộc tính chất lượng thiết yếu (CQA): Là đặc tính hoặc đặc điểm vi sinh vật,hóa học, sinh học hoặc vi sinh vật phải nằm trong giới hạn, phạm vi hoặc phânphối thích hợp để đảm bảo chất lượng sản phẩm mong muốn [13]

- CQA thường liên quan đến dược chất, tá dược, sản phẩm trung gian (nguyên liệutrong quá trình) và thành phẩm thuốc Đối với các dược chất, nguyên liệu và sảnphẩm trung gian, CQA có thể bổ sung thêm các đặc tính như phân bố kích thướchạt, tỷ trọng do các đặc tính này ảnh hưởng đến CQA của thành phẩm thuốc CácCQA có vai trò định hướng cho việc phát triển sản phẩm và quy trình Danh sáchcác CQA tiềm năng có thể thay đổi trong quá trình xây dựng công thức và hoànthiện sản phẩm [13]

- Quản lý rủi ro về chất lượng (QRS- Quality Risk Management): Là một hệ thốngcác quy trình để đánh giá, kiểm soát, tiếp xúc và xem xét rủi ro đối với chất lượngsản phẩm trong suốt vòng đời của sản phẩm [14].

1.3.2 Kiểm soát quy trình

Kiểm soát quy trình là các kiểm tra được thực hiện trong quá trình sản xuất để theodõi (và điều chỉnh quy trình nếu cần) đảm bảo rằng các sản phẩm trung gian và dượcchất đạt các thông số kỹ thuật của nó Việc kiểm soát môi trường và thiết bị cũngđược xem là một phần trong kiểm soát quy trình [6]

Hướng dẫn GAMP-5 về hệ thống máy tính tuân thủ theo các GxP cho rằng chất lượngkhông thể được kiểm tra trên một lô sản phẩm mà phải được xây dựng trong từng giaiđoạn của quá trình sản xuất bao gồm tất cả các khía cạnh của sản xuất từ nguyên liệu,

cơ sở vật chất và trang thiết bị đến đào tạo và vệ sinh nhân viên Khi làm như vậy,các nhà sản xuất có thể chứng minh đã hành động phù hợp với thực hành tốt nhấtbằng cách xây dựng chất lượng ngay từ đầu và kiểm soát thất bại trong quá trình [24].Cần thiết kế chiến lược kiểm soát cho từng sản phẩm để đảm bảo rằng một sản phẩm

có chất lượng xác định, được sản xuất một cách nhất quán Chiến lược kiểm soát gồmcác biện pháp kiểm soát trong quá trình, kiểm soát nguyên liệu đầu vào (dược chất và

tá dược), sản phẩm trung gian (nguyên liệu trong quá trình), hệ thống đóng gói, bánthành phẩm và thành phẩm Tối thiểu cần đảm bảo kiểm soát các thông số thiết yếutrong các bước quy trình và các thuộc tính của vật liệu [6], [13]

Sơ đồ 1.1: Mối liên quan giữa CMAs, CPPs, CQAs với nguyên liệu vào, sản phẩm

ra và quy trình sản xuất

Trong đó: Nguyên liệu vào có thể là dược chất, tá dược, bao bì, sản phẩm trung gian,bán thành phẩm Sản phẩm ra có thể là nguyên liệu đã qua xử lý, sản phẩm trung gian,

Sản phẩm raNguyên liệu vào

CMAs

CPPs

CQAs

Xử lý- chế biến(bước quy trình)

bán thành phẩm, thành phẩm Quy trình xử lý hoặc chế biến có thể gồm một hoặcnhiều bước thao tác.

Từng bước của quy trình sản xuất, các dữ liệu được thiết lập thông qua đánh giá cácthuộc tính và các kiểm tra, kiểm soát trong quá trình giúp làm giảm nguy cơ quy trình

bị lệch hướng Trước khi bắt đầu sản xuất các thiết lập quy trình và chất lượng củanguyên liệu thô có thể được điều chỉnh và lựa chọn Trong phương pháp thiết kế chấtlượng tất cả các thông số quan trọng và các thuộc tính nguyên liệu thô phải nằm tronggiới hạn xác định Khi áp dụng kiểm soát quy trình tự động và thống kê đa biến giúptìm ra các nguyên nhân gốc của các sai khác, đưa ra các cảnh báo ưu tiên, hỗ trợ việcgiải phóng lô sản xuất do các kết quả kiểm tra và chữ ký đều có sẵn trong hồ sơ [6]

Từ việc xác định các CMA và CQA sẽ cho ra các CPP cần kiểm soát từ đó xác địnhcác thông số kiểm soát chất lượng trong quá trình và kiểm soát chất lượng cho thànhphẩm Việc xác định các nội dung này tuân theo nguyên tắc đánh giá nguy cơ về rủi

ro chất lượng [13], [15]

Việc đánh giá rủi ro và quản lý rủi ro dựa trên các kiến thức khoa học cơ bản, kinhnghiệm và liên quan đến lợi ích của người bệnh Hiệu quả và các hình thức, tài liệudùng để quản lý rủi ro phải tương xứng với mức độ rủi ro [25]

Để quản lý rủi ro trong quy trình sản xuất [14] cần thực hiện:

- Tiến hành phân tích nguy cơ và xác định các biện pháp phòng ngừa cho mỗi bướccủa quy trình

- Xác định các điểm kiểm soát thiết yếu

- Thiết lập các giới hạn tối đa, tối thiểu

- Thiết lập một hệ thống để theo dõi các điểm kiểm soát thiết yếu

- Thiết lập các hành động khắc phục được thực hiện khi kết quả kiểm soát chỉ rarằng các điểm kiểm soát thiết yếu không ở trong tình trạng được kiểm soát

- Thiết lập hệ thống để xác minh rằng hệ thống phân tích mối nguy và kiểm soátcác giới hạn đang hoạt động hiệu quả

- Thiết lập một hệ thống lưu giữ hồ sơ

Sử dụng biểu đồ kiểm soát Shewhart là một trong những công cụ giúp hỗ trợ quản lýrủi ro về chất lượng được áp dụng trong ngành dược.

Tất cả các hoạt động liên quan đến việc chuẩn bị một sản phẩm dược phẩm, từ việcnhận nguyên liệu, chế biến, đóng gói, ghi nhãn để cho ra thành phẩm đều phải đượckiểm soát

Nguyên liệu trong quá trình nên được kiểm tra về nhận dạng, số lượng, chất lượng,

độ tinh khiết và được chấp thuận hoặc từ chối bởi đơn vị kiểm soát chất lượng trongquá trình sản xuất Kiểm soát trong quá trình để theo dõi và điều chỉnh quy trình nếucần, ngăn chặn hoặc loại bỏ các sai sót có thể xảy ra ở từng công đoạn, đảm bảo dượcphẩm đáp ứng tất cả các yêu cầu về chất lượng đã đề ra Các thử nghiệm kiểm tra trêndây chuyền được thực hiện đều đặn trước khi quy trình sản xuất hoàn tất [19], [20],[26], [29] Sau khi hoàn tất quá trình sản xuất, cần tiến hành kiểm tra chất lượng thànhphẩm [19] Quy trình thực hiện các hoạt động kiểm soát phải được thiết lập dưới dạngvăn bản hướng dẫn (SOP) [26], [29]

Các thông số kiểm soát thiết bị trong quá trình sản xuất tùy thuộc vào đặc tính thiết

bị và quy trình:

- Thông số nhiệt độ: Với dạng thuốc dung dịch hay hỗn dịch (thuốc nước, bán rắn),thường cần đến gia nhiệt trong quá trình pha chế nên cần kiểm soát liên tục bằngcách lập bảng theo dõi trong suốt quá trình để đảm bảo không ảnh hưởng đến chấtlượng thành phẩm [31], [33], [35] Trong quá trình sấy cốm, nhiệt độ không chỉđóng vai trò làm mất nước mà còn quyết định tính chất hạt cốm tạo thành Cácthiết bị sấy khác nhau cho tốc độ làm mất nước khác nhau nên cốm được tạo thành

sẽ có tính chất khác nhau Cần theo dõi nhiệt độ sấy trên từng thiết bị cho từngsản phẩm và có thể kiểm soát liên tục nếu cần Với quy trình bao viên, do thờigian tiếp xúc của viên với nhiệt và ẩm xảy ra liên tục trong một khoảng thời giandài nên có thể gây ảnh hưởng đến chất lượng của thành phẩm, vì vậy nhiệt độtrong quá trình bao cần được kiểm soát liên tục Nếu là thiết bị trộn cao tốc cầnkiểm soát nhiệt phát sinh trong quá trình vì có thể làm biến đổi tính chất của

- Thông số về thời gian trộn: Cần xác định thời gian trộn tối ưu cho các hỗn hợp vì

trộn quá lâu có thể gây ra không đồng đều (demix in the blender) do sự khác nhau

về kích thước, tỷ trọng và hình dạng hạt, hoặc gây ra sự kết tụ hoặc kết dính cáchạt dược chất [5]

- Một lưu ý khác trong khi trộn hỗn hợp khô là thể tích nguyên liệu không nên vượtquá 60-65% thể tích bồn trộn [35]

- Thông số tốc độ: Với dạng thuốc bán rắn, tốc độ khuấy trộn khác nhau cho nhữngmục đích khác nhau (đồng nhất, phá bọt, hòa tan, gây thấm ) nên cần được kiểmsoát theo từng công đoạn Tốc độ máy dập viên và máy đóng nang thường ảnhhưởng lớn đến khối lượng viên nên cần phải được kiểm soát chặt chẽ [21], [32],[35] Tốc độ khuấy trong quá trình đóng gói phân liều có thể ảnh hưởng đến độđồng đều khối lượng hay thể tích của dạng thuốc lỏng và thuốc bán rắn nên cầnđược kiểm soát [35]

- Thông số cỡ lưới rây và tốc độ rây: Không có khuyến cáo nào cho tỷ lệ phân bố

cỡ hạt của cốm mà tùy thuộc vào chất lượng của sản phẩm được tạo thành từ cốm

đó Vì cỡ rây và tốc độ rây quyết định độ mịn và phân bố cỡ hạt của hỗn hợp nêncần kiểm soát các thông số này trong quá trình rây [32]

- Thông số lực nén: Lực nén cần được kiểm soát vì nó ảnh hưởng đến độ cứng củaviên nén và độ kết dính của khối thuốc trong viên nang gây ảnh hưởng đến độ rã

và độ hòa tan của viên [32], [35]

Các kiểm soát trong quá trình đối với nguyên liệu và sản phẩm có thể bao gồm phân

bố kích thước hạt, tỷ trọng, độ ẩm, pH, đồng đều hàm lượng, độ đồng nhất, tính lưubiến (để yên hỗn hợp trong 24 đến 48 tiếng trước khi đánh giá) [26]; độ trong, độnhớt, mùi vị, màu sắc, hình dạng, khối lượng, độ cứng, độ rã, độ mài mòn (dạng viênnén trần < 1%, dạng viên nén để bao phim ≤ 0,2%), kích thước (bề dày viên cho phép

độ lệch chuẩn 5%) [19]; sự mất nước của viên sau khi sấy, thời gian phân tán đối vớiviên nén phân tán [20], [35]

- Thông số nhiệt độ và ẩm độ: Nhiệt độ và ẩm độ được xem là hai yếu tố quan trọng

và vận chuyển phân phối do có thể có tác động đáng kể đến chất lượng cuối cùngcủa sản phẩm hoặc lô sản phẩm đặc biệt là dạng chế phẩm đông khô [24] Khikiểm tra độ ẩm nếu chỉ lấy mẫu ở một vị trí sẽ cho kết quả không chính xác, đặcbiệt khi xác định độ ẩm cốm sấy cần lấy mẫu ở nhiều vị trí vì quá trình sấy khôngthể làm cốm khô đồng đều [32].

- Thông số kích thước hạt của nguyên liệu cần được kiểm soát (đặc biệt lưu ý vớicác dạng bào chế hỗn dịch) [31]

- Với các thuốc bào chế theo nguyên tắc phối trộn các pha (nhũ tương, hỗn dịch)trình tự phối trộn cần phải được kiểm soát chặt chẽ [31]

- Thông số pH: với dạng thuốc nước, thuốc bán rắn (gel), pH có thể ảnh hưởng đếnthể chất của dạng bào chế và độ ổn định của dược chất nên cần được kiểm soáttrong quá trình pha chế Ngoài ra trong một số trường hợp thuốc bán rắn cần kiểmtra tỷ lệ cồn trong thành phẩm, khả năng dính bám vào da niêm [35]

- Thông số độ cứng viên nén: Trong sản xuất viên nén, độ cứng là tiêu chuẩn không

có tiêu chuẩn giới hạn trong dược điển nhưng lại ảnh hưởng nhiều đến độ hòa tandược chất trong thành phẩm Độ cứng cao thường làm giảm tốc độ hòa tan nhưngkhi độ cứng thấp sẽ gây ra nguy cơ không đạt độ bền về cơ học Vì vậy, với cácmáy dập viên không có chức năng tự động kiểm soát độ cứng của viên, thông số

độ mài mòn và thông số độ cứng cần được kiểm tra liên tục trong quá trình dậpviên bên cạnh kiểm soát khối lượng Thông thường, viên phải chịu được lựcnghiền tối thiểu 90 N [5], [32]

- Khả năng chống ẩm của nang cần được kiểm soát với dạng viên nang [5]

- Chiều dài nang cần được kiểm soát để đảm bảo nắp nang và thân nang đã đượcđóng khít vào nhau

- Các chỉ tiêu phân tích được tiến hành theo chuyên luận trong các Dược điểnthường bao gồm định tính, định lượng, đồng đều hàm lượng, độ hòa tan, giới hạntạp, giới hạn chất bảo quản, vi sinh Trong một số trường hợp còn yêu cầu chỉ tiêu

về độ ẩm, pH, độ mịn,…

Trước khi tiến hành đóng gói cần kiểm tra về tình trạng phòng, tình trạng bao bì (tên,nhãn, toa, số lượng, chất lượng, tình trạng sạch của bao bì đóng gói cấp 1 và các thôngtin) Kiểm tra sự phù hợp của vật liệu đóng gói về số lượng và chất lượng so với yêucầu đóng gói Các tính chất thông thường của bao bì có thể kiểm soát dễ dàng nhưkích thước, bề dày, cảm quan và các thông tin được in trên bao bì Các kiểm tra trongquá trình đóng gói gồm kiểm tra thông số máy đóng gói, cảm quan sản phẩm sauđóng gói, kiểm tra thông tin in trên bao bì, toa, kiểm tra về độ kín, mở các nắp vặn,

pH, tỷ trọng, độ nhớt (với dạng thuốc lỏng đặc biệt là hỗn dịch, cần kiểm tra độ nhớttrong quá trình đóng chai), sự sa lắng của thuốc chứa trong bao bì cấp 1 Kiểm tra độkín bằng cách cho bao bì đã đóng vào hệ thống hút chân không theo chu kỳ (bên trong

hệ thống có chứa dung dịch màu xanh) rồi đánh giá mức độ thấm của dung dịch vàobên trong bao bì Một số bao bì cần kiểm tra khả năng chống vi sinh cũng được tiếnhành tương tự như kiểm tra độ kín nhưng trong hệ thống là môi trường đã bị nhiễm

vi sinh Dán nhãn ngay sau khi đóng gói [32], [35]

Về mặt quản lý chất lượng, cần kiểm soát lượng bao bì nhận - sử dụng - thanh lý - táinhập và lượng sản phẩm thu được [25]

Vệ sinh thiết bị và môi trường đặc biệt quan trọng trong sản xuất thuốc nước và thuốcbán rắn tiệt trùng Việc kiểm tra vệ sinh thiết bị, môi trường cần xác định thời hạnđược phép sử dụng sau khi vệ sinh [31], [35]

1.4 TỔNG QUAN VỀ PHẦN MỀM

1.4.1 Phần mềm- quy trình phát triển phần mềm

Phần mềm là thuật ngữ dùng để chỉ một tập hợp bao gồm: các chỉ dẫn (các chươngtrình) mà khi được thực hiện sẽ mang lại các chức năng và hiệu quả mong muốn Cáccấu trúc dữ liệu mà theo đó chương trình có thể thao tác được với các thông tin Cáctài liệu hướng dẫn cách hoạt động của chương trình và cách sử dụng chương trình[28]

Phần mềm là một tập hợp những câu lệnh hoặc chỉ thị được viết bằng một hay nhiềungôn ngữ lập trình theo một trật tự xác định với các dữ liệu hay tài liệu liên quan

nhằm tự động thực hiện một hay một số nhiệm vụ hay chức năng hoặc giải quyết mộtvấn đề nào đó [3].

Theo GAMP, phần mềm được chia thành nhiều nhóm khác nhau [36]

đi lặp lại liên tục cho đến khi nó được hoàn thiện Mô hình gồm các giai đoạn tuầntự: yêu cầu, thiết kế, lập trình, thẩm định, bảo trì [39]

Sơ đồ 1.2: Mô hình thác nước [39]

Yêu cầu được xác định bởi người dùng, từ đó bên bộ phận cung cấp phần mềm sẽtiến hành thiết kế và lập trình (viết mã) Công đoạn thẩm định và bảo trì được thựchiện kết hợp bởi bên yêu cầu (sử dụng) và bên cung cấp

1.4.2 Đánh giá phần mềm

Bất kỳ phần mềm nào được sử dụng để tự động hóa thiết bị, thử nghiệm, sản xuất,ghi nhãn, đóng gói, phân phối, xác nhận, xử lý khiếu nại hoặc bất kỳ khía cạnh nàokhác của hệ thống chất lượng đều phải được thẩm định Việc xác minh, thử nghiệm

và các nhiệm vụ khác hỗ trợ thẩm định phần mềm được thực hiện cho từng hoạt động.Các dự án phần mềm với các mô hình vòng đời khác nhau sẽ được theo dõi và kiểmsoát theo các khuôn khổ khác nhau [10]

Một số khái niệm liên quan đến đánh giá phần mềm đã được nêu ra trong các nghiêncứu về thẩm định phần mềm và trong hướng dẫn của FDA

- Thẩm định phần mềm (software validation): xác nhận bằng cách kiểm tra và cungcấp bằng chứng khách quan rằng các thông số phần mềm phù hợp với nhu cầu củangười dùng và mục đích sử dụng, một yêu cầu cụ thể được thực hiện một cáchnhất quán thông qua phần mềm Trong thực tế, các hoạt động thẩm định phầnmềm có thể xảy ra cả trong thời gian phát triển cũng như vào cuối vòng đời pháttriển phần mềm để đảm bảo rằng tất cả các yêu cầu đã được đáp ứng [10], [38]

- Hệ thống máy tính: Một nhóm các thành phần phần cứng và phần mềm liên quan,được thiết kế và lắp ráp để thực hiện chức năng hoặc nhóm chức năng cụ thể Cácphần mềm sẽ được tích hợp vào hệ thống máy tính [34].

Các hệ thống máy tính được sử dụng để tạo, sửa đổi và duy trì hồ sơ điện tử và đểquản lý chữ ký điện tử cũng phải tuân thủ các yêu cầu thẩm định để đảm bảo tínhchính xác, độ tin cậy, phù hợp hiệu suất dự kiến và khả năng phân biệt các ghi chépkhông hợp lệ hoặc bị thay đổi [10] Mức độ thẩm định phải tương xứng với các rủi

ro đã được xác định, độ phức tạp và mục đích sử dụng Việc thẩm định nhằm xácnhận các thông số kỹ thuật của hệ thống máy tính phù hợp với nhu cầu và mục đích

sử dụng, các công nghệ và quy trình kiểm soát cần thiết được thực hiện đã tuân thủcác thực hành tốt về tài liệu cho dữ liệu điện tử do hệ thống tạo ra [39] Trên quanđiểm đảm bảo chất lượng, hệ thống được chia làm 2 nhóm, nhóm có liên quan đếnGMP bắt buộc phải thẩm định, nhóm không liên quan đến GMP nên được thẩm định

để giảm thiểu rủi ro về kỹ thuật và chức năng [7]

Các mô hình thẩm định đã được thiết lập để làm cơ sở cho việc đánh giá phần mềm

Sơ đồ 1.3: Mô hình chữ V thử nghiệm phần mềm (Hofmann A.) [7]

PIC/S cũng đã đề nghị áp dụng mô hình chữ V để đánh giá phần mềm

Sơ đồ 1.4: Mô hình chữ V đánh giá phần mềm (PIC/S) [26]

Một kế hoạch thẩm định phần mềm khả thi bao gồm: đăng nhập, đưa ra yêu cầu, xử

lý yêu cầu, điều chỉnh yêu cầu, đưa ra quyết định, in kết quả, chạy toàn bộ hệ thống

và tổng kết [12]

Kết quả đánh giá nếu có chức năng nào không được đáp ứng sẽ cần phải xem xét nênxóa bỏ, sửa đổi hay thêm một chức năng bổ sung dựa trên đánh giá mức độ tươngthích giữa môi trường phần mềm (hệ điều hành, cơ sở dữ liệu) và chức năng mongmuốn [37]

Như vậy, bước đầu tiên cần phải được thực hiện trong vòng đời một phần mềm là xácđịnh yêu cầu đối với phần mềm

1.5 XÂY DỰNG YÊU CẦU KỸ THUẬT CHO PHẦN MỀM QUẢN LÝ

HỒ SƠ LÔ ĐIỆN TỬ

Để thiết kế một phần mềm, việc đầu tiên là phải xác định được yêu cầu của ngườidùng đối với phần mềm Các chức năng của phần mềm và điều kiện để nó hoạt độngphải được định nghĩa

1.5.1 Khái niệm

Đặc tả yêu cầu của người sử dụng phần mềm (URS) là một văn bản xác định tất cả

[38] Những yêu cầu này là cơ sở cho các đặc điểm kỹ thuật, chức năng và thiết kếchi tiết của sản phẩm URS là một phần quan trọng không thể thiếu trong quá trìnhthiết kế phần mềm Việc đánh giá phần mềm theo các mức: Đánh giá cài đặt(Installation Qualification - IQ), đánh giá vận hành (Operational Qualification - OQ),đánh giá hiệu năng (Performance Qualification - PQ) đều phải dựa vào đặc tả yêu cầucủa người dùng để xem việc thiết kế phần mềm có thực sự phù hợp với nhu cầu haykhông [2].

Các yếu tố thiết yếu của chất lượng và giảm thiểu tối đa các rủi ro trong GMP cầnđược xây dựng trong giai đoạn thiết kế một URS [9], [38]

1.5.2 Các nội dung của URS

Đặc tả yêu cầu của người sử dụng bao gồm các nội dung sau [18], [38]:

- Giới thiệu: mục đích và phạm vi áp dụng của tài liệu

- Yêu cầu về công nghệ thông tin: yêu cầu đối với phần cứng máy chủ và máy trạm

Hệ điều hành và đặc tả cơ sở dữ liệu (Tên, phiên bản của hệ điều hành)

- Yêu cầu hệ thống tổng thể: yêu cầu về số người dùng, vị trí sử dụng, các công cụkết nối

- Yêu cầu bắt buộc đối với hồ sơ lô điện tử theo CFR 21 phần 11: chữ ký điện tử,tính truy nguyên và bảo mật dữ liệu, giới hạn quyền truy cập và toàn vẹn dữ liệu

- Định nghĩa về tình trạng đóng và mở của hệ thống

- Yêu cầu hỗ trợ: sao lưu và khả năng phục hồi hệ thống, phục hồi dữ liệu từ bảnsao lưu, quản lý tài khoản người dùng

- Yêu cầu về giao diện

- Cách duy chuyển dữ liệu (nâng cấp)

- Các hướng dẫn và định nghĩa

Xây dựng yêu cầu kỹ thuật cho phần mềm cần đảm bảo nguyên tắc thực hành tốt quản

lý dữ liệu và hồ sơ phù hợp với các hướng dẫn của tổ chức y tế thế giới

Các lưu ý khi viết một URS [18], [38]:

- Các yêu cầu phải nhất quán, đáng tin cậy, không được trùng lắp hay mâu thuẩn

- Các yêu cầu tập trung vào nội dung mong muốn thực hiện không phải vì mục đíchthiết kế.

- Các yêu cầu phải được kiểm tra ngay khi URS được hoàn thành

- Từ ngữ sử dụng phải dễ hiểu và không gây nhầm lẫn Các từ ngữ chuyên môn nênđược giải thích rõ ràng

- Yêu cầu cần nêu rõ các yêu cầu bắt buộc ưu tiên và yêu cầu mong muốn

- URS nên cho phép thay đổi dưới dạng văn bản

- Cách nhập dữ liệu, xử lý, báo cáo lưu trữ và truy xuất là thiết yếu cần được xácđịnh trong quản lý hệ thống [38]

1.5.3 Thiết kế giao diện

Thiết kế giao diện trước tiên cần xác định người dùng cuối cùng, các nhiệm vụ màngười dùng cuối cùng phải thực hiện, nội dung cần thể hiện trên giao diện, môi trường

mà các nhiệm vụ này sẽ được thực hiện Tập trung vào những gì người dùng có thểcần phải làm và đảm bảo rằng giao diện có các yếu tố để truy cập, dễ hiểu và dễ sửdụng [28], [42]

Hoàn thiện giao diện được thực hiện sau nhiều lần đánh giá sửa đổi dựa trên đầu vàocủa người dùng, có thể áp dụng phương pháp đánh giá bằng cách đặt câu hỏi và trảlời ngắn (có/ không, thang điểm, phần trăm chấp nhận, mức độ hài lòng, ) hoặc câuhỏi mở [28]

Như vậy, nền tảng cho việc xây dựng một phần mềm quản lý hồ sơ lô điện tử là xácđịnh yêu cầu kỹ thuật cho phần mềm Để làm được điều này, trước tiên cần phân tíchyêu cầu của người dùng dựa trên kết quả khảo sát thực tế các hồ sơ lô viết tay và cácquy trình sản xuất tương ứng ở cơ sở sản xuất dược phẩm tuân thủ GxP Từ kết quảnày sẽ thiết lập các yêu cầu kiểm soát và cách kiểm soát với phần mềm hồ sơ lô điện

tử Sau đó, tiến hành xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật cho phần mềm theo yêu cầu ngườidùng và mô tả cụ thể các yêu cầu trên từng giao diện thông qua thiết kế giao diện

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: Nhà máy Công ty cổ phần Dược phẩm Ampharco U.S.A

- Thời gian thực hiện: 02/2017- 05/2018

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu của đề tài là yêu cầu kỹ thuật cho phần mềm quản lý hồ sơ lôđiện tử trong quy trình sản xuất dược phẩm Để thực hiện nghiên cứu này, đề tài đãchọn đối tượng khảo sát là các hồ sơ lô và quy trình sản xuất của 10 sản phẩm đượcsản xuất trên các dây chuyền sản xuất thuốc rắn, dây chuyền thuốc nước dùng đườnguống và dây chuyền thuốc bán rắn dùng ngoài da Trong đó bao gồm: hai sản phẩmviên nén bao phim, một sản phẩm viên nén, hai sản phẩm viên nang cứng, một sảnphẩm thuốc bột đóng gói, hai sản phẩm thuốc nước dùng đường uống dạng hỗn dịch

và dung dịch, hai sản phẩm thuốc bán rắn dùng ngoài da dạng thuốc mỡ, kem bôi da

2.2 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Khảo sát các hồ sơ lô, các quy trình sản xuất để xác định các nội dung và thông số thiết yếu cần kiểm soát trong hồ sơ lô viết tay

a- Nội dung

Khảo sát các hồ sơ lô sản xuất đã hoàn tất và các quy trình sản xuất đang triển khaicho dạng viên nén, viên bao phim, viên nang cứng, thuốc bột đóng gói, dung dịchuống, hỗn dịch uống, thuốc mỡ thoa trên da, thuốc kem thoa trên da để xác định cácnội dung và thông số thiết yếu cần kiểm soát trong hồ sơ lô viết tay

b- Phương pháp

Chọn lựa các sản phẩm để khảo sát (xem xét) theo tiêu chí:

- Sản phẩm được sản xuất tại nhà máy nơi khảo sát

- Phải có đủ sản phẩm của 3 dạng bào chế: thuốc rắn, thuốc nước dùng đường uống

và thuốc bán rắn dùng ngoài da

- Quy trình pha chế của các sản phẩm phải có tính đại diện cho các dạng thuốc dựđịnh khảo sát

- Các sản phẩm có thể được triển khai thực tế trong thời gian khảo sát

- Chọn tối thiểu 10 sản phẩm

Xem xét các hồ sơ lô của các sản phẩm đã chọn theo nguyên tắc:

- Xem xét đánh giá trên các hồ sơ lô hoàn tất và hồ sơ lô đang triển khai

- Tham khảo các hồ sơ lô đang được kiểm tra để hoàn tất hồ sơ

- Một sản phẩm được xem xét trên nhiều lô (nếu có thể)

- Phân nhóm hồ sơ theo dạng bào chế để xem xét

- Xem xét cách thiết kế các phần thông tin trong hồ sơ lô

- Xem xét cách thiết kế các phần thông tin trong các biểu mẫu đính kèm các hồ sơ

lô (nhãn, phiếu, tài liệu gốc, )

Lập bảng thống kê các phần nội dung được kiểm soát trong các hồ sơ lô viết tay:

- Các cột dọc ứng với các sản phẩm đã khảo sát, các hàng ngang là các nội dungđược xác định sau khi xem xét các hồ sơ lô đã hoàn tất

- Đánh dấu “+” cho các sản phẩm mà trong hồ sơ khảo sát từng có các nội dungtương ứng được liệt kê ở hàng ngang Đánh dấu ”-“ ở các sản phẩm mà hồ sơ khảosát không có nội dung đó

- Đánh giá: Các nội dung được đánh dấu “+” cho tất cả các sản phẩm là nội dungthiết yếu cho các hồ sơ lô Các nội dung chỉ đánh dấu “+” trong một hoặc vài sảnphẩm sẽ được xem lại để xác định nội dung đó là thiết yếu cho hồ sơ hay chỉ lànội dung phát sinh

Quan sát quy trình sản xuất của các sản phẩm đã lựa chọn:

- Quan sát cách thực hiện kiểm tra trước khi sản xuất (về môi trường, thiết bị, )

- Quan sát cách tiến hành từng bước của quy trình sản xuất và cách kiểm tra cácthông số trên từng bước

- Quan sát quá trình thu thập dữ liệu (quan sát, cân, đo, đếm, ) và cập nhật vào hồ

sơ (các nhãn, phiếu, )

- Quan sát cách ghi chép hồ sơ lô của các nhân viên sản xuất và nhân viên kiểm tratrên dây chuyền (người khai báo, người xem xét, cách sửa đổi thông tin khi khaibáo nhầm, )

- Quan sát các hoạt động kiểm tra sau khi kết thúc các bước sản xuất

Lập bảng thống kê để xác định các công đoạn thiết yếu cần được kiểm soát trong hồ

sơ lô dựa trên việc xem xét hồ sơ lô và quan sát thực tế Bảng thống kê gồm:

- Các cột dọc ứng với các sản phẩm đã khảo sát, các hàng ngang là các công đoạnđược kiểm soát Liệt kê các công đoạn được kiểm soát theo từng phần: kiểm tra,thực hiện (pha chế, định hình, đóng gói), tổng kết

- Đánh dấu “+” cho các sản phẩm mà trong hồ sơ và quy trình có thực hiện các côngđoạn tương ứng được liệt kê ở hàng ngang Đánh dấu ”-“ nếu sản phẩm khảo sátkhông có công đoạn đó

- Đánh giá: Các dấu “+” được thống kê theo dạng thuốc (thuốc rắn, thuốc nướchoặc thuốc bán rắn) và được xác định là các công đoạn thiết yếu cho dạng bào chếtương ứng Các công đoạn đánh dấu “-“ sẽ được xem xét lại cho từng dạng bàochế để xác định công đoạn thực sự không cần thiết cho dạng bào chế đó hay chỉkhông cần thiết đối với sản phẩm đang khảo sát Việc xem xét này dựa trên cáckiến thức về bào chế và việc xác định các CMAs của nguyên liệu, CQAs của sảnphẩm

Xác định các thông số thiết yếu cần kiểm soát cũng như cách kiểm soát trong hồ sơ

lô viết tay dựa trên việc xem xét hồ sơ lô và quan sát thực tế

- Lập bảng thống kê có các cột là các sản phẩm đã khảo sát và các hàng ngang làcác thông số được kiểm soát trong các hồ sơ lô

- Đánh dấu “+” cho các sản phẩm mà trong hồ sơ và quy trình có thực hiện kiểmsoát đối với thông số được liệt kê ở hàng ngang tương ứng Đánh dấu ”-“ nếu sảnphẩm khảo sát không kiểm soát thông số đó