Khảo sát thực trạng đề kháng kháng sinh và tình hình điều trị viêm phổi bệnh viện do acinetobacter baumannii tại bệnh viện đa khoa tỉnh đồng nai

baumannii nhận được nhiều sự quan tâm của các nhà lâm sàng vì đây là loài vi khuẩn được tìm thấy rộng rãi trong môi trường bệnh viện BV nhờ màng sinh họcbiofilm có tính bám dính cao, giú

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ HÀ THANH

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH VÀ TÌNH HÌNH ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN DO

ĐA KHOA TỈNH ĐỒNG NAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH



NGUYỄN THỊ HÀ THANH

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH VÀ TÌNH HÌNH ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN DO

ĐA KHOA TỈNH ĐỒNG NAI

Ngành: Dược lý và Dược lâm sàng

Mã số: 8720205 Luận văn Thạc sĩ Dược học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS NGUYỄN NHƯ HỒ

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học độc lập của riêng tôi Các

số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn là trung thực, chưa từng được công bốtrong bất kỳ công trình nào khác

Tp Hồ Chí Minh, ngày 01 tháng 10 năm 2019

Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Hà Thanh

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH VÀ TÌNH HÌNH

ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN DO ACINETOBACTER BAUMANNII

TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH ĐỒNG NAI

Nguyễn Thị Hà ThanhNgười hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Như Hồ

TÓM TẮT

Giới thiệu

Viêm phổi bệnh viện (VPBV) gây ra bởi tác nhân đa kháng như Acinetobacter baumannii là bệnh nhiễm trùng nặng có tỷ lệ tử vong cao Mục tiêu của nghiên cứu nhằm khảo sát tỷ lệ đề kháng kháng sinh (KS) của A baumannii gây VPBV và xác

định các yếu tố liên quan đến kết cục điều trị

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang được thực hiện tại Bệnh viện đa khoa Đồng Nai Tất cả

bệnh nhân (BN) mắc VPBV do A baumannii có thời gian nhập viện từ tháng

03/2018 đến tháng 07/2019 được đưa vào nghiên cứu Chẩn đoán HAP/VAP theotiêu chuẩn của Hội Lồng ngực Hoa Kỳ, 2005 Phân tích hồi quy đa biến logisticđược thực hiện nhằm xác định các yếu tố độc lập liên quan đến kết cục điều trị

Kết quả

Có 118 BN đủ tiêu chuẩn được đưa vào nghiên cứu Chỉ có 3,39% số phác đồ KSkinh nghiệm phù hợp với kháng sinh đồ Có đến 77,97% BN được chỉ định colistin

trong phác đồ điều trị Tỷ lệ đề kháng của A baumannii với các KS điều trị VPBV

là rất cao, từ 80,51% đến 99,15%, ngoại trừ colistin (0,00%)

Các yếu tố độc lập liên quan đến kết cục không đáp ứng điều trị là tuổi (OR = 1,051;95% Cl: 1,016 - 1,087; p = 0,004), VPBV phát hiện tại khoa HSTC (OR = 7,512;95% Cl: 2,311 - 24,420; p = 0,001) và phác đồ điều trị không phù hợp (OR = 3,889;95% Cl: 1,243 - 12,169; p = 0,020)

Các yếu tố độc lập liên quan đến kết cục tổn thương thận cấp là tuổi (OR = 1,086;95% Cl: 1,039 - 1,136; p < 0,001), số lượng KS sử dụng trên BN (OR = 1,914; 95%Cl: 1,095 - 3,343; p = 0,023), độ lọc cầu thận ước tính ban đầu (OR = 0,978; 95%Cl: 0,960 - 0,996; p = 0,019), sử dụng KS nhóm aminoglycosid (OR = 4,504; 95%Cl: 1,358 - 14,931; p = 0,014) và sử dụng vancomycin (OR = 6,211; 95% Cl: 1,308

- 29,491; p = 0,022)

Kết luận

Nghiên cứu của chúng tôi củng cố cho quan điểm nên điều trị theo kết quả kháng

sinh đồ sau khi xác định được căn nguyên gây HAP/VAP là A baumannii.

NOSOCOMIAL PNEUMONIA DUE TO ACINETOBACTER BAUMANNII

AT DONG NAI GENERAL HOSPITAL: AN INVESTIGATION OF ANTIBIOTIC RESISTANCE AND FACTORS ASSOCIATED WITH

TREATMENT OUTCOMES

Nguyễn Thị Hà ThanhSupervisor: Nguyen Nhu Ho, PhD

ABSTRACT

Introduction

Nosocomial pneumonia caused by multidrug-resistant Acinetobacter baumannii is a

severe infection with high risk of mortality The aims of this study were to

investigate the antibiotic resistance of A baumannii causing nosocomial pneumonia

and to determine the factors associated with treatment outcomes

Materials and method

A cross ‐ sectional study was conducted in Dong Nai general hospital All

HAP/VAP patients caused by A baumannii which admitted to the hospital from

March 2018 to July 2019 were included in the study The diagnosis of HAP/VAPbased on the criteria of American Thoracic Society, 2005 Multivariable logisticregression analyses were performed to determine the factors associated withtreatment outcomes

Results

There were 118 eligible patients enrolled in the study Empiric antimicrobialtherapy was appropriate only in 3,39% of cases There were 77,97% of patients

receiving definitive antimicrobial therapy using colistin A baumannii had high

levels of antibiotic resistance (80,51- 99,15%), except colistin (0,00%)

Independent factors associated with the nonresponse to treatment were age (OR =1,051; 95% Cl: 1,016 - 1,087; p = 0,004), HAP/VAP discovered in ICU (OR =7,512; 95% Cl: 2,311 - 24,420; p = 0,001) and inappropriate definitive therapy (OR

= 3,889; 95% Cl: 1,243 - 12,169; p = 0,020)

Independent factors associated with acute kidney injury development were age (OR

= 1,086; 95% Cl: 1,039 - 1,136; p < 0,001), the quantity of antibiotics (OR = 1,914;95% Cl: 1,095 - 3,343; p = 0,023), initial eGFR (OR = 0,978; 95% Cl: 0,960 - 0,996;

p = 0,019), aminoglycosid use (OR = 4,504; 95% Cl: 1,358 - 14,931; p = 0,014) andvancomycin use (OR = 6,211; 95% Cl: 1,308 - 29,491; p = 0,022)

Conclusion

Our study suggest that the choice of an antibiotic for definitive therapy should bebased upon the results of antimicrobial susceptibility testing

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN iii

MỤC LỤC vi

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ix

DANH MỤC BẢNG xii

DANH MỤC HÌNH xiii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN 3

1.1.1 Định nghĩa và phân loại 3

1.1.2 Tình hình dịch tễ 3

1.1.3 Nguyên nhân gây bệnh 4

1.1.4 Yếu tố nguy cơ 5

1.1.5 Chẩn đoán 5

1.1.6 Điều trị 7

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ ACINETOBACTER BAUMANNII 17

1.2.1 Đặc điểm 17

1.2.2 Tình hình dịch tễ 19

1.2.3 Cơ chế gây đề kháng kháng sinh 20

1.2.4 Các nghiên cứu liên quan đến VPBV do A baumannii 22

1.3 TỔN THƯƠNG THẬN CẤP TRONG ĐIỀU TRỊ VPBV DO ACINETOBACTER BAUMANNII 26

1.3.1 Tổng quan về hội chứng tổn thương thận cấp 26 1.3.2 Định nghĩa và phân loại theo Acute Kidney Injury Network (AKIN)27

1.3.3 Nguyên nhân 28

1.3.4 Yếu tố nguy cơ 29

1.3.5 Các nghiên cứu về tổn thương thận cấp trên BN nhiễm khuẩn nặng30 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 33

2.1.1 Dân số nghiên cứu 33

2.1.2 Tiêu chí chọn mẫu 33

2.1.3 Tiêu chí loại trừ 33

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 33

2.2.2 Cỡ mẫu 33

2.2.3 Quy trình nghiên cứu 34

2.2.4 Các nội dung nghiên cứu 34

2.2.5 Xử lý và phân tích số liệu 39

2.2.6 Vấn đề y đức 40

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 CÁC ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 41

3.2 CÁC ĐẶC ĐIỂM LIÊN QUAN ĐẾN SỬ DỤNG KHÁNG SINH 45

3.2.1 Các đặc điểm chung 45

3.2.2 Đặc điểm sử dụng kháng sinh kinh nghiệm 46

3.2.3 Đặc điểm sử dụng kháng sinh điều trị 50

3.3 MỨC ĐỘ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA ACINETOBACTER BAUMANNII 55

3.4 KẾT CỤC ĐIỀU TRỊ VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN 56

3.4.1 Các đặc điểm liên quan đến kết cục điều trị 56

3.4.2 Các yếu tố liên quan đến kết cục không đáp ứng điều trị 56

3.4.3 Các yếu tố liên quan đến kết cục tổn thương thận cấp 59

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 62

4.1 CÁC ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 62

4.2 CÁC ĐẶC ĐIỂM LIÊN QUAN ĐẾN SỬ DỤNG KHÁNG SINH 64

4.3 MỨC ĐỘ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA ACINETOBACTER BAUMANNII 66

4.4 KẾT CỤC ĐIỀU TRỊ VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN 69

4.4.1 Các đặc điểm liên quan đến kết cục điều trị 69

4.4.2 Các yếu tố độc lập liên quan đến kết cục không đáp ứng điều trị 70

4.4.3 Các yếu tố độc lập liên quan đến kết cục tổn thương thận cấp 71

KẾT LUẬN 74

TÀI LIỆU THAM KHẢO 77

2 AKI Acute kidney injury Tổn thương thận cấp

3 AKIN Acute Kidney Injury Network Mạng lưới tổn thương thận

5 ATS American Thoracic Society Hội Lồng ngực Hoa Kỳ

6 BAL Bronchoalveolar lavage Cấy dịch rửa phế quản - phế

14 CKD Chronic kidney disease Bệnh thận mạn tính

15 CLSI The Clinical and Laboratory

Standards Institute

Viện chuẩn thức lâm sàng vàxét nghiệm

16 CBA Colistin-base activity Colistin base hoạt động

17 CPIS Clinical Pulmonary Infection

19 ESBL Extended spectrum

24 ICU Intensive Care Unit Hồi sức tích cực

25 IDSA The Infectious Diseases

33 OMP Outer membrane protein Protein màng ngoài

34 OMV Outer membrane vesicle Túi màng ngoài vi khuẩn

35 PBP Penicillin-binding protein Protein kết dính penicillin

36 PSB Protected specimen brush Cấy dịch rửa bờ bàn chải

37 SCr Serum creatinin Creatinin huyết thanh

38 VAP Ventilator-associated Viêm phổi liên quan thở máy

41 WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định VPBV do tác nhân cụ thể 5

Bảng 1.2 Ngưỡng chẩn đoán của các phương pháp lấy mẫu nuôi cấy 6

Bảng 1.3 Yếu tố nguy cơ nhiễm tác nhân đa kháng 9

Bảng 1.4 Lựa chọn KS kinh nghiệm cho HAP/VAP theo ATS 2005 9

Bảng 1.5 Lựa chọn KS kinh nghiệm cho HAP theo IDSA/ATS 2016 11

Bảng 1.6 Lựa chọn KS kinh nghiệm cho VAP theo IDSA/ATS 2016 15

Bảng 1.7 Các nghiên cứu liên quan điến VPBV do A baumannii 22

Bảng 1.8 Phân loại mức độ tổn thương thận cấp theo tiêu chuẩn AKIN 28

Bảng 1.9 Các nghiên cứu về tổn thương thận cấp trên BN nhiễm khuẩn nặng 30

Bảng 2.10 Các đặc điểm của dân số nghiên cứu 34

Bảng 3.11 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 41

Bảng 3.12 Các đặc điểm chung trong sử dụng kháng sinh 45

Bảng 3.13 Tần suất sử dụng các loại KS trong phác đồ kinh nghiệm 47

Bảng 3.14 Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm 49

Bảng 3.15 Tần suất sử dụng các loại KS trong phác đồ điều trị 51

Bảng 3.16 Phác đồ kháng sinh điều trị 53

Bảng 3.17 Các đặc điểm liên quan đến kết cục điều trị 56

Bảng 3.18 Các yếu tố liên quan đến kết cục không đáp ứng điều trị 57

Bảng 3.19 Các yếu tố độc lập liên quan đến kết cục không đáp ứng điều trị 58

Bảng 3.20 Các yếu tố liên quan đến kết cục tổn thương thận cấp 59

Bảng 3.21 Các yếu tố độc lập liên quan đến kết cục tổn thương thận cấp 61

Bảng 4.22 Đặc điểm tuổi và giới tính trong các nghiên cứu 63

Bảng 4.23 Tình hình chung về đề kháng KS của A baumannii 66

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Chiến lược chẩn đoán và điều trị VPBV 7

Hình 1.2 Chiến lược sử dụng KS kinh nghiệm theo ATS 2005 8

Hình 1.3 Hình thể của vi khuẩn Acinetobacter baumannii 18

Hình 1.4 Hình ảnh khuẩn lạc của A baumannii trên môi trường thạch máu 18

Hình 1.5 Cấu tạo màng tế bào vi khuẩn A baumannii 19

Hình 1.6 Cơ chế đề kháng kháng sinh của Acinetobacter baumannii 22

Hình 2.7 Quy trình nghiên cứu 34

Hình 3.8 Sự phân bố nhóm tuổi và giới tính trong mẫu nghiên cứu 43

Hình 3.9 Phân bố khoa phát hiện VPBV trong nhóm BN nam/BN nữ 43

Hình 3.10 Phân loại VPBV 44

Hình 3.11 Mức độ phổ biến của các bệnh mắc kèm 44

Hình 3.12 Phân bố số lượng KS sử dụng trong mẫu nghiên cứu 46

Hình 3.13 Tổng số phác đồ kháng sinh trong cả đợt điều trị 46

Hình 3.14 Mức độ phổ biến của các loại KS trong phác đồ kinh nghiệm 48

Hình 3.15 Phân bố số lượng KS trong phác đồ kinh nghiệm 48

Hình 3.16 Mức độ phổ biến của các loại KS trong phác đồ điều trị 52

Hình 3.17 Phân bố số lượng kháng sinh trong phác đồ điều trị 52

Hình 3.18 Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của A baumannii 55

Hình 4.19 Tình hình đề kháng KS của A baumannii qua các năm 69

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tổ chức y tế thế giới (WHO) gần đây đã xác định đề kháng kháng sinh (KS) là mộttrong ba vấn đề sức khỏe nghiêm trọng nhất mà loài người phải đối mặt [30] Tácnhân đề kháng kháng sinh nghiêm trọng được đề cập nhiều nhất hiện nay là nhóm

ESKAPE, gồm: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (S aureus), Klebsiella pneumoniae (K pneumoniae), Acinetobacter baumannii (A baumannii), Pseudomonas aeruginosa (P aeruginosa) và Enterobacteriaceae Vào năm 2017,

WHO cũng đưa nhóm ESKAPE vào danh sách 12 loại vi khuẩn cần được ưu tiênsản xuất các loại kháng sinh mới [103]

Tại các nước Đông Nam Á trong đó có Việt Nam, điều kiện vệ sinh kém cùng với

sự quá tải của hệ thống chăm sóc y tế và sử dụng kháng sinh không hợp lý đã góp

phần vào sự bùng phát của các vi khuẩn đa kháng [61] Những năm gần đây, A baumannii nhận được nhiều sự quan tâm của các nhà lâm sàng vì đây là loài vi

khuẩn được tìm thấy rộng rãi trong môi trường bệnh viện (BV) nhờ màng sinh học(biofilm) có tính bám dính cao, giúp chúng tồn tại lâu trong môi trường, thu nhận vàtích lũy các gen kháng kháng sinh, đặc biệt là gen sản xuất ra các oxacillinase(OXA) và metallo-β-lactamase (MBL) có khả năng kháng được carbapenem đượcxem là loại kháng sinh phổ rộng mạnh nhất hiện nay [61] Theo các nghiên cứu

trong nước gần đây, A baumannii đã kháng với hầu hết các kháng sinh hiện có trên

lâm sàng, chỉ còn nhạy 100% với colistin, lựa chọn cuối cùng cho nhiễm khuẩnbệnh viện nghiêm trọng do các vi khuẩn Gram âm gây ra [12], [15], [21]

A baumannii thường gây ra nhiễm khuẩn bệnh viện mà phổ biến nhất là viêm phổi

bệnh viện (VPBV) Tại Việt Nam, một nghiên cứu đa trung tâm về tình hình nhiễm

trùng bệnh viện trên 15 đơn vị Hồi sức tích cực (HSTC) cho thấy A baumannii là loài được phân lập phổ biến nhất (24,4%) và tỷ lệ phân lập được A baumannii trên

bệnh nhân mắc VPBV là 25,7%, cao nhất trong tất cả các tác nhân gây VPBV [87].Tại bệnh viện đa khoa (BVĐK) Đồng Nai, theo nghiên cứu khoa học cấp cơ sởđược tiến hành vào năm 2011 cho thấy, viêm phổi liên quan thở máy (VAP) chiếm

58,3% số trường hợp nhiễm khuẩn bệnh viện và A baumannii là tác nhân chiếm tỷ

lệ cao nhất, đến 25% số trường hợp nhiễm khuẩn bệnh viện Khả năng gây nhiễm

trùng bệnh viện cao cùng với tốc độ phát triển đề kháng nhanh chóng của A baumannii gây khó khăn lớn trong điều trị, đòi hỏi phải theo dõi liên tục và đánh

giá thường xuyên mức độ kháng thuốc trên lâm sàng Vì thế, để góp phần xây dựngphác đồ kháng sinh và cải thiện chất lượng điều trị trên bệnh nhân VPBV do tác

nhân A baumannii, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát thực trạng đề kháng kháng sinh và tình hình điều trị viêm phổi bệnh viện do Acinetobacter baumannii tại bệnh

viện đa khoa tỉnh Đồng Nai”, với các mục tiêu chính như sau:

 Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị VPBV do A baumannii.

 Khảo sát tỷ lệ đề kháng của A baumannii với các kháng sinh được sử dụng

trong điều trị VPBV

 Xác định các yếu tố có liên quan đến hiệu quả điều trị và tổn thương thận cấp

trong điều trị VPBV do A baumannii.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN

1.1.1 Định nghĩa và phân loại

Viêm phổi là tình trạng nhiễm trùng nhu mô phổi [70] đặc trưng bởi các triệu chứngnhư sốt, đàm mủ, tăng bạch cầu và giảm trao đổi oxy [26]

Viêm phổi bệnh viện là tình trạng viêm phổi do các tác nhân trong bệnh viện gây ra.Theo Hội Lồng ngực Hoa Kỳ 2005 (ATS 2005), viêm phổi bệnh viện được gọichung để chỉ: Viêm phổi mắc phải bệnh viện (HAP), viêm phổi liên quan thở máy(VAP) và viêm phổi liên quan chăm sóc y tế (HACP)

Viêm phổi mắc phải bệnh viện là viêm phổi xuất hiện sau khi người bệnh nhập viện

ít nhất 48 giờ mà trước đó không có biểu hiện triệu chứng hoặc ủ bệnh tại thời điểmnhập viện

Viêm phổi liên quan thở máy là viêm phổi xảy ra sau 48-72 giờ kể từ khi ngườibệnh được thở máy (qua ống nội khí quản, canuyn mở khí quản) và người bệnhkhông trong thời kỳ ủ bệnh tại thời điểm bắt đầu được thở máy

Viêm phổi liên quan chăm sóc y tế là loại viêm phổi tiến triển có thể tại bệnh việnhoặc ngoài bệnh viện, người bệnh chỉ cần có tiền sử tiếp xúc với các chăm sóc y tế

có nguy cơ mang vi khuẩn đa kháng thuốc: Nằm viện ≥ 2 ngày trong vòng 90 ngàytrước đó; sống trong viện dưỡng lão hoặc viện chăm sóc tập trung; sử dụng khángsinh đường tĩnh mạch, hóa trị liệu hoặc được chăm sóc vết thương hở trong vòng 30ngày trước đó; đang điều trị tại bệnh viện hoặc chạy thận nhân tạo [26]

Tuy nhiên, IDSA 2016 đã bỏ khái niệm viêm phổi liên quan chăm sóc y tế ra khỏiđịnh nghĩa của viêm phổi bệnh viện, đồng thời tách HAP và VAP thành hai nhómriêng biệt [68]

1.1.2 Tình hình dịch tễ

Theo nghiên cứu ở các nước phát triển, VPBV chiếm khoảng 15% trong tổng số cácloại NKBV, chiếm tới 27% trong các NKBV ở khoa HSTC và là nguyên nhân gây

tử vong hàng đầu (30-70%) trong số các loại nhiễm khuẩn bệnh viện [72] Với tỷ lệmắc từ 3 đến 10 trường hợp trên 1.000 lượt nhập viện, HAP có thể kéo dài thời giannằm viện của BN trên một tuần, làm tốn thêm chi phí khoảng 40.000 USD và tănggấp 3 lần tỷ lệ tử vong [72], [108] Khoảng một phần ba các trường hợp VPBV màchủ yếu là VAP là mắc phải tại khoa HSTC [104] Theo các nghiên cứu dịch tễ họctại Hoa Kỳ thì tỷ lệ mắc VAP là 2-16 trường hợp trên 1.000 ngày thở máy [93].Cook et al [42] ước tính nguy cơ mắc VAP là 3% mỗi ngày trong 5 ngày đầu thôngkhí nhân tạo xâm nhập, 2% mỗi ngày từ ngày thứ 5 đến ngày thứ 10 và 1% mỗingày cho những ngày còn lại Một vài nghiên cứu đã ước tính từ một phần ba đếnmột nửa các trường hợp tử vong liên quan đến VAP là hậu quả trực tiếp từ sự nhiễm

trùng, trong đó những trường hợp mắc Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter

spp là có tỷ lệ tử vong cao hơn các tác nhân khác

Tại Việt Nam, kết quả điều tra toàn quốc năm 2005 trên 19 bệnh viện cho thấyVPBV chiếm tỷ lệ cao nhất với 55,4% trong tổng số các NKBV [2] Theo cácnghiên cứu của các bệnh viện trên toàn quốc, tỷ lệ VPBV từ 21-75% trong tổng sốcác NKBV [2] Tỷ lệ VAP đặc biệt cao trong nhóm người bệnh nằm tại khoa HSTC(43-63,5/1000 ngày thở máy) VPBV là nguyên nhân kéo dài thời gian nằm việnthêm 6-13 ngày, và tăng viện phí từ 15 đến 23 triệu đồng cho một trường hợp [2]

1.1.3 Nguyên nhân gây bệnh

Nguyên nhân gây VPBV khá đa dạng, thường do nhiều loại vi khuẩn và chúng haykết hợp với nhau, hiếm khi nguyên nhân là virus hay nấm nếu bệnh nhân không bịsuy giảm miễn dịch [26] Thời gian khởi phát tình trạng nhiễm trùng có giá trị dựđoán căn nguyên gây bệnh VPBV khởi phát sớm (<5 ngày), tác nhân gây bệnh

thường là các chủng Streptoccocus pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphyloccocus nhạy cảm với methicillin (MSSA) VPBV khởi phát muộn (> 5 ngày), tác nhân gây bệnh thường là các chủng đa kháng như Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacteriaceae, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia và S aureus kháng

methicilin (MRSA) [4] Người bệnh đã dùng kháng sinh trước đó cũng là yếu tốtiên lượng căn nguyên gây bệnh Các đối tượng này có nguy cơ cao mắc

Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, MRSA và các vi khuẩn Gram

âm đa kháng khác [4], [38]

1.1.4 Yếu tố nguy cơ

Yếu tố liên quan đến người bệnh: Tuổi ≥ 60, mức độ nặng của bệnh, suy tạng, dinhdưỡng kém hoặc giảm albumin máu, đau vùng thượng vị hoặc có phẫu thuật vùngngực, hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS), bệnh phổi mãn tính, bệnh lýthần kinh cơ, chấn thương, bỏng, hôn mê, suy giảm ý thức, hít phải lượng thể tíchlớn, có vi khuẩn khu trú ở đường hô hấp trên, vi khuẩn khu trú ở dạ dày và độ pHdịch vị, viêm xoang [4]

Yếu tố liên quan đến các biện pháp can thiệp: Thời gian thở máy, đặt lại nội khíquản, thay đổi hệ thống dây thở thường xuyên, đặt ống thông dạ dày, theo dõithường xuyên áp lực nội sọ, dùng thuốc an thần hoặc thuốc giãn cơ, dùng thuốckháng H2 hoặc thuốc kháng acid, truyền > 4 đơn vị máu, tư thế đầu nằm ngửa, vậnchuyển ra ngoài khoa hồi sức [4]

1.1.5 Chẩn đoán

Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định VPBV do tác nhân cụ thể theo CDC [37]

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định VPBV do tác nhân cụ thể

Và ít nhất một trong cáctriệu chứng sau:

Ít nhất một trong các bằngchứng sau:

 Cấy máu dương tính không

do nguồn nhiễm trùng khácngoài phổi;

 Cấy dịch màng phổi dươngtính;

 Cấy định lượng mẫu bệnhphẩm đường hô hấp dưới đượclấy bằng phương pháp ít nhiễmbẩn cho kết quả dương tính

 Khởi phát hoặc tiếntriển các triệu chứng như

ho, khó thở hoặc thởnhanh;

 Có tiếng ran ở phổi;

 Trao đổi khí xấu đi(PaO2/FiO2≤ 240, tăngnhu cầu oxy, tăng mức hỗtrợ máy)

(mẫu BAL, PSB hoặc EA);

 ≥ 5% tế bào lấy theophương pháp BAL chứa vikhuẩn nội bào khi soi trực tiếpdưới kính hiển vi;

 Cấy định lượng mô phổicho kết quả dương tính;

 Mô bệnh học phổi có ít nhấtmột trong các bằng chứng sau:

 Áp xe hoặc nốt đông đặc cóđại thực bào ở tiểu phế quảnhoặc phế nang;

 Bằng chứng nấm xâm lấnnhu mô phổi

Mỗi phương pháp cấy bệnh phẩm có ngưỡng chẩn đoán, độ nhạy và độ đặc hiệukhác nhau [35], [61]

Bảng 1.2 Ngưỡng chẩn đoán của các phương pháp lấy mẫu nuôi cấy Phương pháp Ngưỡng chẩn đoán Độ nhạy Độ đặc hiệu

Cấy định tính đàm hút qua

Cấy định lượng đàm hút

Cấy dịch rửa phế quản

Cấy dịch rửa bờ bàn chải

Cấy dịch hút qua nội khí

1.1.6 Điều trị

Theo chiến lược chẩn đoán và điều trị VPBV của ATS 2005 [26]

Hình 1.1 Chiến lược chẩn đoán và điều trị VPBV

1.1.6.1 Nguyên tắc chung trong điều trị KS kinh nghiệm

 Xem xét kỹ các yếu tố sau để lựa chọn kháng sinh ban đầu thích hợp:

Nghi ngờ mắc HAP/VAP/HCAP

Lấy mẫu bệnh phẩm đường hô hấp dưới nuôi cấy địnhlượng hoặc bán định lượng và nhuộm soi vi khuẩnBắt đầu điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm

Ngày 2 và 3: Kiểm tra kết quả cấy vi sinh và đánh giá đápứng lâm sàng (nhiệt độ, bạch cầu, X-quang ngực, oxy, đàm

mủ, thay đổi huyết động và chức năng các cơ quan)

Cải thiện lâm sàng sau 48-72 giờ?

Truy tìmnguyên nhân Điều chỉnhkháng sinh

Cân nhắcngưngkháng sinh

Xuống thangkháng sinhnếu có thể

 Các yếu tố liên quan đến người bệnh: Tuổi, mức độ nặng của bệnh, các bệnh lýmắc kèm, cơ địa của bệnh nhân, chức năng các cơ quan.

 Các yếu tố liên quan đến đặc điểm của bệnh: VPBV khởi phát sớm hay muộn,YTNC nhiễm tác nhân đa kháng (bảng 1.3), YTNC làm tăng tỷ lệ tử vong (cần thởmáy, sốc nhiễm khuẩn)

 Các yếu tố liên quan đến sử dụng kháng sinh: Kháng sinh đã dùng trước đó,tương tác và tác dụng phụ của thuốc

 Đặc điểm dịch tễ học: Mô hình vi khuẩn gây bệnh thường gặp tại địa phương,mức độ nhạy cảm của các chủng vi khuẩn tại từng khoa, bệnh viện

 Kháng sinh lựa chọn theo kinh nghiệm cần được cho sớm (tốt nhất ngay sau khilấy bệnh phẩm làm xét nghiệm vi sinh), đúng - đủ liều, sau đó điều chỉnh theo đápứng lâm sàng và kết quả xét nghiệm vi sinh

 Khi nghi ngờ HAP/VAP, để quyết định điều trị kháng sinh kinh nghiệm banđầu, IDSA 2016 khuyến cáo sử dụng tiêu chuẩn lâm sàng đơn thuần hơn là sử dụngprotein C phản ứng hoặc procalcitonin hoặc thang điểm lâm sàng nhiễm khuẩn phổi(CPIS) kết hợp với tiêu chuẩn lâm sàng

Hình 1.2 Chiến lược sử dụng KS kinh nghiệm theo ATS 2005

Yếu tố nguy cơ nhiễm tác nhân đa kháng được liệt kê trong bảng 1.3

Nghi ngờ nhiễm HAP, VAP hoặc HCAP

Khởi phát muộn ≥ 5 ngày hoặc có YTNC

nhiễm tác nhân đa kháng

Liệu pháp kháng sinhphổ giới hạn

Liệu pháp kháng sinh phổrộng cho tác nhân đa kháng

Bảng 1.3 Yếu tố nguy cơ nhiễm tác nhân đa kháng

 Sốc nhiễm khuẩn tại thời điểm chẩn đoán VAP

 Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển trước khi mắc VAP

 Nằm viện ≥ 5 ngày trước khi mắc VAP

 Liệu pháp thay thế thận cấp trước khi khởi phát VAP

1.1.6.2 Điều trị KS kinh nghiệm theo hướng dẫn của ATS 2005

Bảng 1.4 Lựa chọn KS kinh nghiệm cho HAP/VAP theo ATS 2005 Phân loại Tác nhân chính Kháng sinh khuyến cáo

MSSA, Escherichia coli,

Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Proteus spp., Serratia

marcescens.

Ceftriaxon 1-2 g IV mỗi 24 h

Hoặc

Levofloxacin 750 mg IV mỗi 24 h,moxifloxacin 400 mg IV mỗi 24 h

Hoặc

Ampicillin/sulbactam 3 g IV mỗi 6 h

Hoặc

Ertapenem 1 g IV mỗi 24 h

Imipenem 500 mg IV mỗi 6 h hoặc 1 g

IV mỗi 8 h, meropenem 1 g IV mỗi 8 h

Phối hợp với

Fluoroquinolon kháng Pseudomonas:

Levofloxacin 750 mg IV mỗi 24 h,ciprofloxacin 400 mg IV mỗi 8 h

Hoặc

Aminoglycosid:

Amikacinb 20 mg/kg IV mỗi 24 h,gentamicinc5-7 mg/kg IV mỗi 24 h,tobramycinc5-7 mg/kg IV mỗi 24 h

Phối hợp với e

Vancomycind15 mg/kg IV mỗi 12 h,linezolid 600 mg IV mỗi 12 h

a: Nếu nghi ngờ VPBV do vi khuẩn tiết ESBL như K pneumoniae hoặc Acinetobacter

spp nên ưu tiên chọn carbapenem

b: Nồng độ đáy của amikacin nên < 4-5 μg/ml

c: Nồng độ đáy của gentamicin hoặc tobramycin nên < 1 μg/ml

d: Nồng độ đáy của vancomycin nên trong khoảng 15-20 μg/ml.

e: Nếu có YTNC nhiễm MRSA hoặc tỷ lệ nhiễm tại cơ sở cao

1.1.6.3 Điều trị KS kinh nghiệm theo hướng dẫn của IDSA/ATS 2016

Lựa chọn KS kinh nghiệm cho HAP theo IDSA/ATS 2016:

Khuyến cáo phác đồ điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm căn cứ vào sự phân bố tácnhân gây bệnh liên quan đến HAP tại địa phương và tính nhạy cảm với kháng sinhcủa các tác nhân này

Trên BN nghi ngờ mắc HAP, khuyến cáo phác đồ kháng sinh kinh nghiệm bao phủ

được Staphylococcus aureus:

 Trên BN mắc HAP có YTNC nhiễm MRSA hoặc có nguy cơ tử vong cao,khuyến cáo sử dụng kháng sinh có hoạt tính trên MRSA

 Nếu phác đồ kinh nghiệm cần bao phủ MRSA, khuyến cáo sử dụngvancomycin hoặc linezolid

 Trên BN không có YTNC nhiễm MRSA và nguy cơ tử vong không cao,khuyến cáo sử dụng một kháng sinh kháng MSSA

Bảng 1.5 Lựa chọn KS kinh nghiệm cho HAP theo IDSA/ATS 2016

Nguy cơ tử vong

không cao a và không

có YTNC mắc

MRSA b, c

Nguy cơ tử vong không cao a và có YTNC mắc MRSA b, c

Nguy cơ tử vong cao hoặc có

sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước a, c

Một trong các lựa chọn

sau:

Một trong các lựa chọn sau:

Hai trong các lựa chọn sau, tránh sử dụng hai β-lactam:

Piperacillin/tazobactamd

4,5 g IV mỗi 6 h

Piperacillin/tazobactamd4,5 g IV mỗi 6 h

Piperacillin/tazobactamd4,5 g IV mỗi 6 h

Hoặc Hoặc Hoặc

Levofloxacin 750 mg

IV mỗi 24 h

Levofloxacin 750 mg

IV mỗi 24 hCiprofloxacin 400 mg IVmỗi 8 h

Levofloxacin 750 mg IVmỗi 24 h

Ciprofloxacin 400 mg IVmỗi 8 h

Gentamicin 5-7 mg/kg IVmỗi 24 h

Tobramycin 5-7 mg/kg IVmỗi 24 h

Hoặc

Aztreoname2 g IV mỗi 8 h

Kết hợp với Kết hợp với

Vancomycin 15 mg/kg IVmỗi 8-12 h để đạt nồng độđáy mục tiêu 15-20 mg/L(cân nhắc liều nạp từ25-30 mg/kg x 1 chonhiễm khuẩn nặng)

Vancomycin 15 mg/kg IV mỗi8-12 h để đạt nồng độ đáy mụctiêu 15-20 mg/L (cân nhắc liềunạp từ 25-30 mg/kg x 1 chonhiễm khuẩn nặng)

Linezolid 600 mg IVmỗi 12 h

Linezolid 600 mg IV mỗi

12 h

Nếu không cần bao phủMRSA mà chỉ cần bao phủMSSA, có thể lựa chọn:

Piperacillin/tazobactam,cefepim, levofloxacin,imipenem, meropenem

Nếu bệnh nhân dị ứng nặng với penicillin, sử dụng aztreonam thay thế cho khángsinh nhóm β-lactam (bao phủ cả MSSA)

a: Yếu tố nguy cơ tăng tỷ lệ tử vong bao gồm: Cần thở máy do VPBV, sốc nhiễmkhuẩn

b: Chỉ định dùng kháng sinh bao phủ MRSA bao bồm: Có sử dụng kháng sinhđường tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước đó, điều trị tại khoa có tỷ lệ lưu hànhcủa MRSA > 20% hoặc không rõ về tỷ lệ lưu hành của MRSA Nếu không dùngkháng sinh bao phủ MRSA, nên sử dụng phác đồ kháng sinh bao phủ được MSSA

c: Sử dụng hai kháng sinh kháng P aeruginosa ở BN có tăng nguy cơ nhiễm vi

khuẩn Gram âm

d: Truyền kéo dài có thể thích hợp

e: Trong trường hợp không có sự lựa chọn khác có thể sử dụng aztreonam kết hợpvới một kháng sinh β-lactam khác do aztreonam có đích tác động khác trên thành tếbào vi khuẩn

Lựa chọn KS kinh nghiệm cho VAP theo IDSA/ATS 2016:

Khuyến cáo phác đồ điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm căn cứ vào sự phân bố tácnhân gây bệnh liên quan đến VAP tại địa phương và tính nhạy cảm với kháng sinhcủa các tác nhân này

Ở BN nghi ngờ mắc VAP, khuyến cáo phác đồ kháng sinh kinh nghiệm bao phủ

được các chủng Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa và các trực

khuẩn Gram âm:

 Khuyến cáo phác đồ kháng sinh kinh nghiệm chứa một kháng sinh khángMRSA trên những bệnh nhân sau: Có yếu tố nguy cơ nhiễm tác nhân đa kháng

(bảng 1.3), đang được điều trị tại các đơn vị có tỷ lệ lưu hành của MRSA > 10-20%hoặc không rõ về tỷ lệ lưu hành của MRSA.

 Khuyến cáo phác đồ kháng sinh kinh nghiệm chứa một kháng sinh khángMSSA trên những bệnh nhân sau: Không có yếu tố nguy cơ nhiễm tác nhân đakháng, đang được điều trị tại các đơn vị HSTC có tỷ lệ lưu hành của MRSA <10-20%

 Nếu phác đồ kinh nghiệm được chỉ định bao phủ MRSA, khuyến cáo sử dụngvancomycin hoặc linezolid

 Nếu phác đồ kinh nghiệm được chỉ định bao phủ MSSA, khuyến cáo sử dụngpiperacillin/tazobactam, cefepime, levofloxacin, imipenem hoặc meropenem

 Khuyến cáo sử dụng hai kháng sinh kháng P aeruginosa để điều trị theo kinh

nghiệm trên những BN mắc VAP có một trong các đặc điểm sau: Có nguy cơ nhiễmtác nhân đa kháng (bảng 1.3), điều trị tại các khoa có trên 10% vi khuẩn Gram âm

đề kháng với một trong các thuốc được cân nhắc trong đơn trị, điều trị tại đơn vịHSTC không có dữ liệu vi sinh về kháng thuốc, bệnh nhân có bệnh phổi cấu trúc(giãn phế quản, xơ nang)

 Khuyến cáo sử dụng một kháng sinh kháng P aeruginosa để điều trị kinh

nghiệm trên BN nghi ngờ mắc VAP đang được điều trị tại các đơn vị HSTC có dưới10% vi khuẩn Gram âm đề kháng với một trong các thuốc được cân nhắc trong đơntrị

Ở BN nghi ngờ mắc VAP, khuyến cáo tránh sử dụng colistin, kháng sinh nhómaminoglycosid nếu có thể thay thế được bằng những kháng sinh khác có hoạt tínhtrên vi khuẩn Gram âm

Nếu thiếu sự lựa chọn có thể kết hợp aztreonam với kháng sinh nhóm β-lactam vìaztreonam có đích tác động khác β-lactam trên thành tế bào vi khuẩn

Bảng 1.6 Lựa chọn KS kinh nghiệm cho VAP theo IDSA/ATS 2016 A: Kháng sinh tác động

trên vi khuẩn Gram

dương có hoạt tính trên

MRSA

B: Kháng sinh tác động trên vi khuẩn Gram âm

Fluoroquinolon:

Ciprofloxacin 400 mg IVmỗi 8 h

Levofloxacin 750 mg IVmỗi 24 h

Linezolid 600 mg IV mỗi

12 h

Cephalosporinb:Cefepim 2 g IV mỗi 8 hCeftazidim 2 g IV mỗi 8 h

Aminoglycosida,c:Amikacin 15-20 mg/kg IVmỗi 24 h

Gentamicin 5-7 mg/kg IVmỗi 24 h

Tobramycin 5-7 mg/kg IVmỗi 24 h

Carbapenemb:Imipenem 500 mg IVmỗi 6 h

Meropenem 1 g IVmỗi 8 h

Polymyxina,e:Colistin: Liều nạp 5 mg/kg IV

x 1, liều duy trì: 2,5 mg x(1,5 x ClCr+ 30)

Polymyxin B: 2,5-3,0mg/kg/ngày, IV, chia làm 2lần/ngày

Hoặc

Aztreonamf2 g IV mỗi

8 h

Chọn một kháng sinh từ cột A, một kháng sinh từ cột B và một kháng sinh từ cột

C Lưu ý: Liều khởi đầu cần được điều chỉnh theo chức năng gan và thận của từngbệnh nhân

a: Hiệu chỉnh liều và khoảng cách đưa liều

b: Khuyến cáo kéo dài thời gian truyền, tối đa hóa phác đồ điều trị theo PK/PD

c: Các phân tích gộp cho thấy phác đồ điều trị bằng aminoglycosid có liên quanđến tỷ lệ đáp ứng lâm sàng thấp hơn và không khác biệt về nguy cơ tử vong

d: Dùng liều thấp hơn ở những BN dưới 70 kg đề tránh co giật

e: Kháng sinh nhóm polymyxin cần được bảo tồn và chỉ nên sử dụng ở những cơ

sở y tế có tỷ lệ lưu hành của vi khuẩn đa kháng cao và có cán bộ y tế có kinhnghiệm sử dụng loại kháng sinh này Liều dùng được tính dựa trên dạng colistinbase có hoạt tính (CBA) Một triệu đơn vị CBA tương đương với 30 mg CBA,tương ứng với 80 mg tiền dược colistimethat

f: Trong trường hợp không có lựa chọn khác, có thể sử dụng aztreonam kết hợp vớimột kháng sinh β-lactam khác do thuốc này có đích tác động khác trên thành tế bào

vi khuẩn

1.1.6.4 Điều trị kháng sinh khi đã biết rõ căn nguyên cụ thể

 BN mắc VAP do vi khuẩn Gram âm chỉ còn nhạy cảm với kháng sinh nhómaminoglycosid hoặc polymyxin, khuyến cáo sử dụng cả hai liệu pháp kháng sinhtoàn thân và đường hít

 BN mắc HAP/VAP do A baumannii, khuyến cáo sử dụng carbapenem hoặc

ampicillin/sulbactam nếu còn nhạy cảm

 BN mắc HAP/VAP do Acinetobacter spp chỉ còn nhạy cảm với polymyxin,

khuyến cáo sử dụng polymyxin đường tĩnh mạch (colistin hoặc polymyxin B) kếthợp với colistin khí dung

 BN mắc HAP/VAP do Acinetobacter spp chỉ còn nhạy cảm với polymyxin,

khuyến cáo không sử dụng phác đồ kết hợp với rifampicin

 BN mắc HAP/VAP do Acinetobacter spp., tránh sử dụng tigecyclin.

1.1.6.5 Theo dõi điều trị và thời gian dùng kháng sinh

 Tiến hành điều trị theo kinh nghiệm dựa trên định hướng ban đầu, đánh giálại sau 48-72 giờ, hay tới khi có kết quả nuôi cấy vi sinh

 Khi đã xác định được căn nguyên gây bệnh thì điều trị theo kháng sinh đồ

 Đánh giá và theo dõi hàng ngày về các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm máu,xét nghiệm vi sinh Liệu trình kháng sinh phải được xem xét lại tại các thời điểmsau 3 ngày, 5 ngày, 7 ngày điều trị Đáp ứng tốt: Điểm CPIS giảm, cải thiện sốt,cải thiện tỷ lệ PaO2/FiO2, bạch cầu giảm, procalcitonin giảm, tính chất đờm mủgiảm, tổn thương trên phim X-quang phổi có cải thiện [4]

 Khuyến cáo sử dụng liệu trình kháng sinh 7 ngày cho BN mắc HAP/VAP vànên xuống thang kháng sinh khi có thể [68]

 Khuyến cáo sử dụng lâm sàng và nồng độ procalcitonin huyết thanh để quyếtđịnh chấm dứt sử dụng kháng sinh, không sử dụng thang điểm CPIS để quyếtđịnh ngưng kháng sinh [68]

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ ACINETOBACTER BAUMANNII

1.2.1 Đặc điểm

Acinetobacter spp là một nhóm các vi khuẩn Gram âm đa hình (cầu khuẩn hoặc cầu

trực khuẩn), hiếu khí, không lên men, không di động thường được tìm thấy rộng rãitrong môi trường đất, nước, da của người và động vật [27] Chúng cũng được phânlập từ nhiều cơ quan khác nhau trên cơ thể người khỏe mạnh như tai, mũi, họng, khí

quản, kết mạc, nách, âm đạo, bàn tay, bàn chân… Acinetobacter spp phân lập từ

người sinh trưởng ở nhiệt độ tối ưu là 35-37oC, một số phân lập từ môi trường sinhtrưởng tốt ở nhiệt độ 20-30 oC [27] A baumannii là loài duy nhất trong chi Acinetobacter có thể tăng trưởng ở nhiệt độ 44 oC Trong chi Acinetobacter thì A baumannii là tác nhân quan trọng nhất có liên quan đến tình trạng nhiễm trùng bệnh

viện trên toàn thế giới [77]

Hình 1.3 Hình thể của vi khuẩn Acinetobacter baumannii

A baumannii dễ mọc trên các môi trường nuôi cấy thông thường trong phòng thí

nghiệm Trên môi trường thạch máu, chúng tạo thành các khuẩn lạc nhẵn, khôngmàu, hơi nhầy và không gây tan máu, có đường kính từ 1-2 mm sau 18-24 giờ được

ủ ở nhiệt độ 37 oC Các tính chất sinh hóa dùng để xác định là có khả năng tạocatalase, không có khả năng tạo oxidase, urease, indol và citrat [24]

Hình 1.4 Hình ảnh khuẩn lạc của A baumannii trên môi trường thạch máu

Các yếu tố độc lực chính của A baumannii:

 Porin hay còn gọi là các protein màng ngoài (OMP): OmpA là một trong nhữngprotein màng ngoài được biết đến nhiều nhất với nhiều đặc tính sinh học quan trọngliên quan đến độc lực của vi khuẩn [80], [100] OmpA làm tăng sự bám dính vớicác tế bào biểu mô của đường hô hấp và cảm ứng cho quá trình chết của tế bào vật

chủ [96] Ngoài ra, OmpA làm tăng cường khả năng sống sót và tồn tại của A baumannii bằng cách thúc đẩy sự tạo thành biofilm OmpA cũng điều hòa quá trình

sinh học của các túi tiết màng ngoài chứa các enzym gây tổn thương mô sinh học[83].

 Các túi màng ngoài vi khuẩn (OMV): Chứa các enzym protease, phospholipase,superoxide dismutase và catalase làm tăng đáp ứng miễn dịch dẫn đến tổn thương

mô tại vị trí nhiễm trùng [84] Ngoài ra các OMV cũng thúc đẩy quá trình hìnhthành biofilm giúp vi khuẩn bám dính vào các bề mặt [84]

 Lớp màng lipopolysaccharid (LPS): Là thành phần chính của màng ngoài tế bào

vi khuẩn Gram âm, gồm có 3 thành phần là lipid A, lõi polysaccarid và khángnguyên O LPS được xem là yếu tố độc lực của vi khuẩn vì làm cho các tế bào viêmtiết ra các chất trung gian hóa học gây độc tế bào [94]

 Siderphore: Là các hợp chất trọng lượng phân tử thấp (400 - 1.000 kDa) có áilực cao với sắt, giúp vi khuẩn phát triển trong điều kiện thiếu sắt [75]

 Biofilm: Giúp vi khuẩn bám dính lên các bề mặt, tồn tại trong các điều kiệnkhông thuận lợi đồng thời ngăn cản sự tác động của các loại kháng sinh, chất sátkhuẩn và sự tấn công của các đại thực bào [27]

Hình 1.5 Cấu tạo màng tế bào vi khuẩn A baumannii

1.2.2 Tình hình dịch tễ

A baumannii nổi lên như một tác nhân quan trọng gây nhiễm trùng bệnh viện, đặc

biệt tại các đơn vị HSTC Trong môi trường bệnh viện, chúng tồn tại và cư trú trên

bề mặt các thiết bị y tế, giường, rèm cửa, đồ đạc của nhân viên y tế, tay nắm cửa,điện thoại, máy tính… Khả năng sống sót ngoài môi trường trong thời gian dài củachúng góp phần vào khả năng phát tán và gây ra các vụ dịch bùng phát trong bệnh

viện A baumannii có thể gây ra nhiều loại nhiễm trùng khác nhau như viêm phổi,

viêm màng não, nhiễm trùng đường tiểu, nhiễm trùng vết thương và nhiễm trùng

huyết, nhưng phổ biến nhất là VAP [41], [107] Tại Hoa Kỳ, A baumannii chiếm từ

5-10% các trường hợp viêm phổi mắc phải ICU Phần lớn các trường hợp nhiễm

trùng do A baumannii là xảy ra trên cơ thể người bệnh nặng tại các khoa HSTC và

chiếm khoảng 20% tần suất nhiễm trùng bệnh viện tại các đơn vị HSTC trên toànthế giới [106] Một phân tích gộp từ 41 nghiên cứu trên 22.876 bệnh nhân tại khoa

HSTC của 7 quốc gia Đông Nam Á cho thấy tỷ lệ phân lập A baumannii gây nhiễm trùng bệnh viện cao hơn các khu vực khác trên thế giới với tần suất NKBV do A baumannii đa kháng (MDR-Ab) lên đến 58,51% và tần suất mắc VAP do MDR-Ab lên đến 28,72% Các yếu tố nguy cơ mắc phải các bệnh nhiễm trùng do A baumannii bao gồm thời gian nằm viện kéo dài, có thông khí nhân tạo xâm nhập, sử

dụng các thiết bị xâm nhập nội mạch, bệnh nhân cao tuổi, suy giảm miễn dịch, cótiếp xúc với kháng sinh phổ rộng trước đó, nằm tại các đơn vị HSTC hoặc cho ănqua ống thông dạ dày [65]

1.2.3 Cơ chế gây đề kháng kháng sinh

Có ba cơ chế thường gặp gây ra tình trạng đề kháng sinh ở A baumannii được đề

Cơ chế đề kháng KS nhóm β-lactam: Tiết ra các enzym β-lactamase nhằm vô hiệu

hóa các kháng sinh, cụ thể là AmpC cephalosporinase làm bất hoạt các kháng sinhpenicillin và cephalosporin, các β-lactamase nhóm B như metallo-β-lactamase(MBL) và các β-lactamase nhóm D là oxacillinase (OXA) đóng góp chính vào cơchế đề kháng carbapenem Trong đó các carbapenemase được mã hóa bởi các gen

blaOXA-23 , blaOXA-24, blaOXA-51 và blaOXA-58 là các enzym chủ lực chống lại khángsinh nhóm carbapenem [59], [88] Hai cơ chế khác cũng góp phần vào việc bất hoạtcác kháng sinh nhóm β-lactam gồm có: Giảm sự xâm nhập của kháng sinh vào bêntrong tế bào bằng cách giảm sự biểu hiện của protein màng tế bào hoặc thay đổiprotein kết dính với penicillin (PBP), đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào thông qua cácbơm như AdeABC, AdeFGH và AdeIJK [44], [61]

Cơ chế đề kháng KS nhóm fluoroquinolon: Đột biến gen gyrA và parC làm thay

đổi enzym DNA gyrase và topoisomerase IV dẫn đến giảm ái lực với các khángsinh nhóm fluoroquinolon, đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào thông qua các bơm

Cơ chế đề kháng KS nhóm aminoglycosid: Sửa chữa các gốc amino và hydroxy

của phân tử kháng sinh bằng các enzym adenylase, acetylase, methyltransferase, vàphosphotransferase Ngoài ra chúng còn thay đổi đích tác động của kháng sinh bằngcách sửa chữa protein bám dính trên ribosom và tạo ra các bơm nhằm đẩy khángsinh ra khỏi tế bào vi khuẩn

Cơ chế đề kháng colistin: Có hai cơ chế chính tham gia vào việc bất hoạt kháng

sinh colistin Thứ nhất là đột biến các gen mã hóa cho lipid A (lpxA, lpxC, và lpxD)

dẫn đến mất lớp màng ngoài lipopolysaccharide là đích tác động của colistin [35]

Cơ chế thứ hai là đột biến điểm trên gen pmrAB dẫn đến tái cấu trúc lại lớp màng

ngoài của vi khuẩn [39]

Hình 1.6 Cơ chế đề kháng kháng sinh của Acinetobacter baumannii [27]

1.2.4 Các nghiên cứu liên quan đến VPBV do A baumannii

Bảng 1.7 Các nghiên cứu liên quan điến VPBV do A baumannii

Tác giả Năm Nơi NC PP và đối tượng NC Tóm tắt kết quả

Gales et

al [51] 2019 Châu Á- Thái

BìnhDương(TBD),MỹLatinh,châu Âu

và BắcMỹ

Nghiên cứu đoàn hệtiến cứu: 13.752mẫu bệnh phẩm

dương tính với Acb

complex trên 259trung tâm trongchương trình giámsát nhiễm khuẩnSENTRY từ năm

1997 đến 2016

Acb complex được phân lập chủ

yếu ở BN VPBV (42,9%) và BNnhiễm trùng huyết (37,3%)

Tỷ lệ đề kháng KS tại châu Á TBD, giai đoạn 2013-2016:CAZ 79,3%, SAM 79,5%, AMK70,5%, GEN 73,1%, TOB69,4%, LEV 81%, IMP 78,4%,MER 79.0%, MNO 25,8%,

-CS 6,3%

Du et al.

[45]

2019 Hoa Kỳ,

Brazil,Tây BanNha,Thổ Nhĩ

Kỳ, HyLạp,Israel,HànQuốc,ĐàiLoan

Phân tích hệ thốngtrên cơ sở dữ liệu từPubMed, Embase vàCochrane Library:

19 nghiên cứu quansát (2005 - 2018)được phân tích gộp

Yếu tố có liên quan đến kết cục

tử vong ở BN nhiễm trùng do A.

baumannii kháng carbapenem

gồm có: Sử dụng KS kinhnghiệm không phù hợp (OR =5,04; p < 0,001), sốc nhiễmtrùng (OR = 5,65; p < 0,001),bệnh gan mạn (OR = 2,36; p =0,003), bệnh thận mạn (OR =2,02; p < 0,001), cao huyết áp(OR = 1,74; p = 0,022), giảmbạch cầu (OR = 3,31; p = 0,016),

sử dụng thuốc ức chế miễn dịch(OR = 3,15; p < 0,001) và đặtNKQ (OR = 5,03; p < 0,001)

Tỷ lệ đề kháng KS của A.

baumannii: CAZ 98%, TZP

100%, SCP 86%, LEV 98%,CIP 100%, IMP 98%,MER 98%

A baumannii tại BV

TW Thái Nguyên,

BV Đại học Y khoaThái Nguyên và

BV A Thái Nguyên,trong năm 2015 và2016

Tỷ lệ phân lập được từ đường hôhấp: 71,03%;

Tỷ lệ đề kháng KS: CAZ84,54%, CRO 90,61%, FEP88,16%, TCC 75,64%, SCP5,06%, LEV 60,43%, CIP 75,33,AMK 87,12%, GEN 85,09%,IPM 80,41%, MER 80,41%,SXT 86,82%, DOX 30,21%,

CS 6,17%

vi khuẩn dương tính

với A baumannii tại

khoa Nội hô hấp BVChợ Rẫy từ 02/2016đến 07/2016

Chỉ có 15,5% BN có KS ban đầuphù hợp KSĐ Sử dụng KS banđầu không phù hợp KSĐ có liênquan đến kết cục tử vong (p =0,039);

Tỷ lệ đề kháng KS: CAZ 100%,FEP 99%, TCC 99%, SCP77,3%, GEN 84,5%, TOB 71%,LEV 99%, CIP 99%, IMP96,9%, MER 94,8%, SXT58,8%, DOX 36,1%, RIF 11,3%,

ATS 2005) do A.

baumannii tại BV

Thống Nhất, từ02/2011 đến

05/2013

Tỷ lệ đề kháng KS: CAZ 89,8%,CRO 79,6%, FEP 85,7%, SCP69,4%, TZP 79,6%, TCC 79,6%,AMC 90,8%, AMK 88,8%, NEL80,6%, GEN 79,6%, LEV68,4%, CIP 83,7%, IMP 70,4%,MER 67,3%, CS 16,3%

Các yếu tố tiên lượng nặng, làmtăng tỷ lệ tử vong: Thở máy (RR

= 6,11; p = 0,001), nhiễm vikhuẩn đa kháng (RR = 6,68; p =0,001) và sử dụng KS ban đầukhông phù hợp (RR = 3,24; p =0,001)

từ ngày 01/01/2010đến 30/05/2011

DOX 42,4%, CS 0%;

Yếu tố tiên lượng tử vong độclập: Điểm APACHE II vào thờiđiểm nhập HSTC (OR = 1,08; p

< 0,01) và điểm SOFA vào ngàychẩn đoán VAP (OR = 1,2; p <0,01)

Tỷ lệ A baumannii có khả năng

tạo men MBL: 50%;

Tỷ lệ đề kháng KS: AMK93,3%, NEL 56,7%, CAZ96,7%, PIP 96,7%, AMC 96,7%,TCC 96,7%, CIP 96,7%, IMP96,7%, MER 100%, SXT 90%,

A baumannii tại

Samsung MedicalCenter từ 01/2000đến 03/2006

Yếu tố độc lập có liên quan đến

tỷ lệ tử vong 30 ngày gồm:Điểm APACHE II ≥ 20 (OR =4,269; p = 0,005) và liệu phápkháng sinh điều trị không phùhợp (OR = 3,053; p = 0,040)

NC: Nghiên cứu; PP: Phương pháp;

Acb : Acinetobacter calcoaceticus-baumannii;

CAZ: Ceftazidim, CRO: Ceftriazon, FEP: Cefepim, TZP: Piperacillin/tazobactam, TCC: Ticarcillin/Clavulanic acid, SCP: Cefoperazon/sulbactam, AMC:

Amoxicillin/Clavulanic acid, AMK: Amikacin, GEN: Gentamicin, TOB:

Tobramycin, NEL: Netilmicin, LEV: Levofloxacin, CIP: Ciproflocaxin, IMP:

Imipenem, MER: Meropenem, DOX: Doxycyclin, TE: Tetracyclin, MNO:

Minocyclin,RIF: Rifampicin, SXT: Cotrimoxazol, CS: Colistin.

1.3 TỔN THƯƠNG THẬN CẤP TRONG ĐIỀU TRỊ VPBV DO

ACINETOBACTER BAUMANNII

1.3.1 Tổng quan về hội chứng tổn thương thận cấp

Tổn thương thận cấp (AKI) là một hội chứng lâm sàng phức tạp, đặc trưng bởi sựsuy giảm đột ngột độ lọc cầu thận trong vài giờ đến vài ngày, dẫn đến tăng BUN,creatinin huyết thanh và thường kèm theo giảm thể tích nước tiểu [22], [31]

Tổn thương thận cấp được báo cáo là gia tăng ở cả các nước phát triển và đang pháttriển, là yếu tố nguy cơ độc lập làm tăng tỷ lệ tử vong và bệnh tật cũng như tiếntriển thành bệnh thận mạn tính (CKD) [25] Tại các nước đang phát triển, ở khu vựcthành thị, căn nguyên gây ra tổn thương thận cấp thường do mắc phải tại bệnh việnnhư tình trạng giảm tưới máu thận, nhiễm trùng huyết và sử dụng các thuốc gây độcthận Trong khi đó, tại các vùng nông thôn, căn nguyên gây ra tổn thương thận cấpthường mắc phải tại cộng đồng như tiêu chảy, mất nước, mắc các bệnh truyềnnhiễm và nọc độc của côn trùng [89]

Tổn thương thận cấp là hội chứng phức tạp, thường do nhiều nguyên nhân phối hợpgây ra, phổ biến nhất là các nguyên nhân trước thận (nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễmkhuẩn) và hoại tử ống thận cấp [22]

AKI được xem là yếu tố nguy cơ độc lập gây tử vong ở BN nằm viện [110] Ướctính có khoảng 15% số BN nội trú trong bệnh viện xảy ra biến cố tổn thương thậncấp và ở những bệnh nhân nguy kịch điều trị tại các đơn vị HSTC, tỷ lệ lưu hànhcủa AKI có thể lên tới 60% [40], [58], [74]

Trên BN mắc VPBV do tác nhân đa kháng như A baumannii, quá trình điều trị

thường phải sử dụng các loại kháng sinh như β-lactam, aminoglycosid, vancomycin,colistin ; trong đó aminoglycosid, vancomycin đã được cảnh báo về nguy cơ gâytổn thương thận cấp Mặt khác sự kết hợp các loại kháng sinh trong điều trị nhằmtạo ra hiệu quả hiệp đồng và ngăn chặn sự đề kháng của vi khuẩn càng làm tăngnguy cơ gây độc cho thận Bên cạnh đó, BN mắc VPBV thường là BN cao tuổi,chức năng thận suy giảm, nhiều bệnh mắc kèm phải sử dụng cùng lúc nhiều thuốcnhư ACEI/ARB, NSAID, thuốc vận mạch, thuốc cản quang… nên càng tăng nguy

cơ xuất hiện tổn thương thận cấp [79], [98] Vì vậy, việc tiên lượng được các yếu tố

có thể gây ra tổn thương thận cấp trong quá trình điều trị VPBV do A baumannii sẽ

giúp các bác sĩ phòng tránh hoặc giảm thiểu nguy cơ xuất hiện tổn thương thận cấp,góp phần cải thiện kết cục lâm sàng

1.3.2 Định nghĩa và phân loại theo Acute Kidney Injury Network

(AKIN)

Trong vài thập kỷ qua, có đến hơn 35 định nghĩa khác nhau được sử dụng để xácđịnh tổn thương thận cấp Điều này dẫn đến sự chênh lệch lớn về tỷ lệ AKI đượcbáo cáo và thậm chí không thể so sánh giữa các nghiên cứu với nhau [78] Vì thế,vào năm 2004, tổ chức Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) đã công bố tiêuchuẩn RIFLE với mục đích xác định sự đồng thuận trong định nghĩa về tổn thươngthận cấp trên toàn cầu [31]

Đến năm 2007, tổ chức AKIN đã cải tiến tiêu chuẩn RIFLE với mục đích tăng độnhạy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán AKI [81]: Tổn thương thận cấp theo địnhnghĩa của AKIN là khi có sự tăng đột ngột nồng độ creatinin huyết thanh (≥ 0,3mg/dL trong 48 h hoặc ≥ 50% so với giá trị nền trong 48 h) hoặc sự giảm thể tíchnước tiểu < 0,5 ml/kg/h trên 6 h [78] Theo định nghĩa này thì phân loại của AKINchỉ dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh (SCr), không dựa vào sự thay đổi của độlọc cầu thận ước tính (eGFR), cũng không yêu cầu giá trị SCr nền nhưng cần ít nhấthai giá trị SCr trong vòng 48 h Sự chẩn đoán AKI chỉ được cân nhắc sau khi xácđịnh được tình trạng đủ dịch của bệnh nhân và loại trừ nguyên nhân do tắc nghẽnđường tiểu Phân loại AKIN cũng loại bỏ hai tiêu chí về hậu quả (mất chức năngthận và bệnh thận giai đoạn cuối) ra khỏi thang phân loại [81]