Khảo sát hiệu quả điều trị lao đa kháng thuốc tại bệnh viện phổi đồng nai

Kết luận: Nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ thành công của 2 phác đồ điều trị là khá cao 67,5%, tuy nhiên tỷ lệ không thành công lên đến 32,5% cho thấy cần có sựquan tâm hơn đến sự tuân thủ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN YẾN NHI

KHẢO SÁT HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG THUỐC

TẠI BỆNH VIỆN PHỔI ĐỒNG NAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

TP Hồ Chí Minh – 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN YẾN NHI

KHẢO SÁT HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG THUỐC TẠI BỆNH

VIỆN PHỔI ĐỒNG NAI

Ngành: Dược lý và Dược lâm sàng

Mã số: 8720205

Luận Văn Thạc Sĩ Dược Học

Thành phố Hồ Chí Minh - 2019

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi Các số liệu

sử dụng trong phân tích luận văn có nguồn gốc rõ ràng, và được hội đồng đạo đứcchấp thuận Những kết quả nghiên cứu trong luận văn được khảo sát, tìm hiểu vàphân tích một cách trung thực, khách quan và phù hợp với thực tiễn Việt Nam Tất

cả các tài liệu tham khảo và kế thừa đều được trích dẫn và tham chiếu đầy đủ

Nguyễn Yến Nhi

TÓM TẮT

1 Mở đầu: Bệnh lao đa kháng thuốc (MDR-TB) là vi khuẩn lao kháng với hai loại

thuốc chống lao hàng thứ nhất là rifampicin và isoniazid Là một mối đe dọa lớn đốivới sức khỏe cộng đồng trên toàn thế giới Mục tiêu của nghiên cứu này là khảo sáthiệu quả điều trị lao đa kháng thuốc của phác đồ IV (năm 2016) và phác đồ chuẩn

20 tháng (năm 2017) tại bệnh viện Phổi Đồng Nai

2 Phương pháp: Nghiên cứu tiền cứu và mô tả cắt ngang bằng cách thu thập dữ

liệu từ hồ sơ bệnh án được quản lý tại phòng Kế hoạch tổng hợp và Khoa Laokháng trong thời gian 01/01/2016 đến 30/09/2017 Chúng tôi xác định kết quả điềutrị thành công là chữa khỏi hoặc hoàn thành phác đồ và phân loại kết quả khôngthành công là tử vong, điều trị thất bại hoặc không theo dõi được

3 Kết quả: Có 117 bệnh nhân chẩn đoán lao phổi đa kháng thuốc, 79 bệnh nhân

hoàn thành phác đồ điều trị sau 20 tháng điều trị Có 81 bệnh nhân chỉ định phác đồ

IV và 36 bệnh nhân chỉ định phác đồ chuẩn 20 tháng Tỷ lệ thành công của phác đồ

IV là 72,8%; tử vong: 4,9%; thất bại: 4,9%, không theo dõi được: 17,3% Tỷ lệthành công của phác đồ chuẩn 20 tháng là 55,6%; tử vong: 2,8%; thất bại: 2,8%,không theo dõi được: 38,8% Trong các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị lao đakháng của phác đồ IV thì tuổi càng tăng càng làm giảm tỷ lệ thành công (OR= 1,04;KTC: 1,00 – 1,08; p=0,047)

4 Kết luận: Nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ thành công của 2 phác đồ điều trị là khá

cao (67,5%), tuy nhiên tỷ lệ không thành công lên đến 32,5% cho thấy cần có sựquan tâm hơn đến sự tuân thủ điều trị lao đa kháng thuốc của bệnh nhân

ABSTRACT

1 Background: Multidrug-resistant tuberculosis (MDR – TB) is resistant to thetwo main first-line anti-tuberculosis drugs: rifampicin and isoniazid It is a majorthreat to public health worldwide The objective of this study was to evaluate thetreatment outcome of multi-drug resistant TB treatment of the IV regimen (2016)and the standard 20-month regimen (2017) at Dong Nai Lung Hospital

2 Methods: We conducted a retrospective analysis and cross-sectional survey by

collecting data from medical records of patients initiated on MDR-TB treatment inthe Dong Nai Lung Hospital between January 01, 2012 and September 30, 2015

We defined good treatment outcomes as cure or completion and categorized pooroutcomes among those who died, failed treatment or defaulted

3 Results: A total of 117 drug-resistant TB (DR-TB) patients were registered

during the study period Out of the 81 MDR-TB cases were prescribed IV regimens,72.8% were classified under the successful treatment outcome category, Theremaining 4.9% had unsuccessful treatment outcomes and 4.9 patients died, while17.3 were lost to follow-up Out of the 36 MDR-TB cases were prescribed thestandard 20-month regimen, the results were as follows: successful rate: 55.6%;died rate: 2.8%; defaulted rate: 2.8%; failure rate: 38.8% The final predictors ofunsuccessful treatment outcomes were age (AOR 1.04, 95% CI 1.00 – 1.08; p-value

= 0.04)

4 Conclusion: This study shows that the successful of regimen was high (67.5%)

however, the failure rate of 32.5% shows that more attention is needed to adherence

to MDR-TB treatment

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ LAO ĐA KHÁNG THUỐC 3

1.1.1 Khái niệm về bệnh lao đa kháng thuốc 3

1.1.2 Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao 3

1.1.3 Phân loại người bệnh lao đa kháng thuốc theo WHO 6

1.1.4 Dịch tễ bệnh lao đa kháng thuốc 7

1.2 CHẨN ĐOÁN LAO KHÁNG THUỐC 9

1.2.1 Các đối tượng nguy cơ mắc lao kháng thuốc 9

1.2.2 Lâm sàng 10

1.2.3 Cận lâm sàng 10

1.3 ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO KHÁNG THUỐC 12

1.3.1 Nguyên tắc điều trị 12

1.3.2 Các thuốc điều trị lao kháng thuốc 12

1.3.3 Phác đồ điều trị lao kháng thuốc 15

1.3.4 Quy trình điều trị lao kháng thuốc 16

1.3.5 Liều lượng thuốc chống lao 16

1.3.6 Theo dõi điều trị bệnh lao đa kháng thuốc 17

1.3.7 Đánh giá kết quả điều trị lao đa kháng 19

1.4 BIẾN CỐ BẤT LỢI CỦA THUỐC KHÁNG LAO TRONG ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC 20

1.5 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ TÌNH HÌNH ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG TRONG NƯỚC VÀ TRÊN THẾ GIỚI 22

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 26

2.1.1 Tiêu chí thu nhận 26

2.1.2 Tiêu chí loại trừ : 26

2.1.3 Địa điểm, thời gian nghiên cứu : 26

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.2 Các bước tiến hành 27

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 29

2.3.1 Đặc điểm đối tượng bệnh nghiên cứu 29

2.3.2 Đặc điểm lâm sàng 29

2.3.3 Đặc điểm cận lâm sàng: 29

2.3.4 Đánh giá sự phù hợp về liều thay đổi 30

2.3.5 Theo dõi điều trị 31

2.3.6 Hiệu quả điều trị 31

2.3.7 Khảo sát mối liên quan giữa các đặc điểm BN và hiệu quả điều trị không thành công 31

2.4 QUẢN LÝ, XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 33

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 35

3.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 35

3.1.1 Tuổi và giới tính 35

3.1.2 Lối sống 36

3.1.3 Phân loại lao đa kháng thuốc 36

3.1.4 Bệnh mắc kèm 37

3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 38

3.3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 38

3.3.1 Kết quả xét nghiệm đàm tìm AFB 38

3.3.2 Kết quả xét nghiệm đàm tìm vi khuẩn lao nuôi cấy trong môi trường đặc 39 3.3.3 Kết quả xét nghiệm GenXpert MTB/RR – TB xác nhận lao đa kháng thuốc 39

3.3.4 Kết quả X – Quang phổi 40

3.3.5 Kết quả đo thị lực, thính lực ban đầu của bệnh nhân 40

3.3.6 Xét nghiệm sinh hóa máu 40

3.4 ĐÁNH GIÁ SỰ PHÙ HỢP VỀ LIỀU ĐIỀU TRỊ 41

3.4.1 Sự phù hợp về liều dùng thuốc chống lao theo cân nặng của phác đồ 4A 41

3.4.2 Sự phù hợp của thuốc chống lao theo cân nặng của phác đồ 4C 42

3.5 THEO DÕI ĐIỀU TRỊ 43

3.5.1 Kết quả xét nghiệm tìm AFB trong đàm theo dõi mỗi tháng tái khám 43

3.5.2 Kết quả xét nghiệm đàm bằng phương pháp nuôi cấy trong môi trường đặc qua mỗi tháng tái khám 43

3.5.3 Tỷ lệ bệnh nhân gặp AE trong quá trình điều trị 44

3.5.4 Các AE xuất hiện trên bệnh nhân 44

3.5.5 Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi 45

3.5.6 Các biện pháp xử trí AE 47

3.5.7 Sự thay đổi thuốc trong quá trình điều trị 47

3.5.8 Thời gian điều trị 50

3.6 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 51

3.6.1 Kết quả cân nặng bệnh nhân sau khi kết thúc điều trị 51

3.6.2 Kết quả điều trị 51

3.7 KHẢO SÁT MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC ĐẶC ĐIỂM BN VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ KHÔNG THÀNH CÔNG 52

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 53

4.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 53

4.1.1 Tuổi và giới tính 53

4.1.2 Lối sống 54

4.1.3 Phân loại lao kháng thuốc 55

4.1.4 Bệnh mắc kèm 56

4.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 58

4.3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 59

4.3.1 Kết quả xét nghiệm đàm tìm AFB 59

4.3.2 Kết quả X – quang trước khi điều trị 60

4.3.3 Kết quả bất thường thị lực và thính lực ban đầu của bệnh nhân 61

4.3.4 Xét nghiệm sinh hóa máu 62

4.4 ĐÁNH GIÁ SỰ PHÙ HỢP VỀ LIỀU ĐIỀU TRỊ 63

4.4.1 Sự phù hợp của thuốc chống lao theo cân nặng 63

4.5 THEO DÕI ĐIỀU TRỊ 65

4.5.1 Kết quả xét nghiệm đàm AFB sau mỗi tháng tái khám 65

4.5.2 Các AE xuất hiện trên bệnh nhân 67

4.5.3 Thời gian xuất hiện AE 69

4.5.4 Các biện pháp xử trí AE 70

4.5.5 Đặc điểm về sự thay đổi thuốc trong quá trình điều trị 70

4.5.6 Thời gian điều trị 71

4.6 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 71

4.6.1 Kết quả cân nặng của bệnh nhân sau khi kết thúc điều trị 71

4.6.2 Kết quả điều trị 71

4.7 PHÂN TÍCH CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ KHÔNG THÀNH CÔNG 72

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 74

5.1 KẾT LUẬN 74

5.1.1 Đặc điểm sử dụng thuốc trên bệnh nhân 74

5.1.2 Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị không thành công 75

5.2 KIẾN NGHỊ 75

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

acid

HIV Human Immunodeficiency Virus Virus gây hội chứng suy

giảm miễn dịch mắc phải ởngười

MDR/RR

-TB

Multidrug – resistanttuberculosis or rifampicin-resistant tuberculosis

Lao đa kháng thuốc hoặc laokháng rifampicin

MTB Mycobacterium tuberculosis Vi khuẩn lao

AST Aspartate aminotransferase

ALT Alanine transaminase

WHO World health organization Tổ chức Y tế Thế giới

TSH Thyroid-stimulating hormone Hormon tuyến giáp

DANH MỤC BẢNG, SƠ ĐỒ

Bảng 1.1 Dịch tễ bệnh lao ở Việt Nam theo báo cáo WHO 2018 8

Bảng 1.2 Phân loại các thuốc điều trị lao kháng thuốc 13

Bảng 1.3 Liều lượng các thuốc chống lao trong điều trị lao kháng thuốc 16

Bảng 1.4 Liều dùng theo cân nặng của các thuốc tiêm 17

Bảng 1.5 Thời gian biểu theo dõi điều trị 18

Bảng 1.6 Tổng hợp các AE của thuốc chống lao sử dụng trong điều trị lao kháng thuốc 20

Bảng 1.7 Các nghiên cứu trong nước và trên thế giới đã thực hiện 22

Bảng 2.8 Chỉ số sinh hóa ở người bình thường 30

Bảng 2.9 Liệt kê và định nghĩa các biến số 32

Bảng 3.10 Đặc điểm về nhóm tuổi 35

Bảng 3.11 Đặc điểm về giới tính 35

Bảng 3.12 Đặc điểm về lối sống 36

Bảng 3.13 Phân loại lao đa kháng thuốc theo tiền sử điều trị 36

Bảng 3.14 Bệnh mắc kèm 37

Bảng 3.15 Đặc điểm lâm sàng trước điều trị 38

Bảng 3.16 Kết quả xét nghiệm đàm tìm AFB 38

Bảng 3.17 Kết quả xét nghiệm đàm tìm vi khuẩn lao nuôi cấy trong môi trường đặc

39

Bảng 3.18 Kết quả xét nghiệm xác nhận lao đa kháng thuốc 39

Bảng 3.19 Kết quả X – Quang phổi 40

Bảng 3.20 Kết quả đo thị lực, thính lực ban đầu của BN 40

Bảng 3.21 Kết quả xét nghiệm sinh hóa máu 40

Bảng 3.22 Sự phù hợp về liều dùng thuốc chống lao theo cân nặng của PĐ 4A 41

Bảng 3.23 Sự phù hợp về liều dùng thuốc chống lao theo cân nặng của PĐ 4C 42

Bảng 3.24 Kết quả xét nghiệm tìm AFB trong đàm sau mỗi tháng tái khám 43

Bảng 3.25 Kết quả xét nghiệm đàm bằng phương pháp nuôi cấy trong môi trường đặc qua mỗi tháng tái khám 43

Bảng 3.26 Tỷ lệ BN gặp AE ở 2 phác đồ 44

Bảng 3.27 Các AE xuất hiện trong nghiên cứu 44

Bảng 3.28 Thời gian xuất hiện AE trên phác đồ 4A: 46

Bảng 3.29 Thời gian xuất hiện AE trên phác đồ 4C: 46

Bảng 3.30 Các biện pháp xử trí AE 47

Bảng 3.31 Các thay đổi liều các thuốc trong quá trình điều trị phác đồ 4A 48

Bảng 3.32 Các thay đổi liều các thuốc trong quá trình điều trị phác đồ 4C 48

Bảng 3.33 Đặc điểm về sự thay đổi thuốc trong quá trình điều trị 49

Bảng 3.34 Lý do thay đổi thuốc 50

Bảng 3.35 Thời gian điều trị của BN trong mẫu nghiên cứu 50

Bảng 3.36 So sánh cân nặng trước và sau điều trị 51

Bảng 3.37 Kết quả điều trị 51

Bảng 3.38 Yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị không thành công của phác đồ 4A 52

Sơ đồ 1.1 Quy trình chẩn đoán lao kháng thuốc 11

Sơ đồ 1.2 Quy trình điều trị lao đa kháng 15

Sơ đồ 2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 28

Em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến BS CKII Nguyễn Ngọc Khánh – Giám đốcbệnh viện Phổi Đồng Nai, BS CKI Nguyễn Thị Phương Lan – Trưởng phòng KếHoạch Tổng Hợp đã tạo điều kiện cho phép em thu thập số liệu tại bệnh viện.

Em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến Cô PGS.TS Huỳnh Ngọc Trinh đã tận tìnhhướng dẫn, giúp đỡ và truyền đạt những kiến thức quý báu trong suốt quá trình emthực hiện đề tài này

Cuối cùng, xin gửi lời cám ơn đến DS Nguyễn Văn Cường đã luôn ở bên cạnhđộng viên, hỗ trợ trong suốt quá trình thực hiện đề tài này

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lao là một bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) gây

nên Bệnh lao có thể gặp ở tất cả các bộ phận của cơ thể, trong đó lao phổi là thể laophổ biến nhất (chiếm 80 - 85% tổng số ca bệnh) và là nguồn lây chính cho ngườixung quanh [6] Hiện nay, bệnh lao vẫn còn là một trong những trở ngại lớn chophát triển kinh tế của xã hội, là mối quan tâm hàng đầu về sức khoẻ trên thế giới

Sự xuất hiện bệnh lao đa kháng thuốc (MDR – TB), đã trở thành khó khăn lớn trongviệc kiểm soát bệnh lao Do sự lây lan nhanh chóng của bệnh lao đa kháng thuốc,thiếu bằng chứng lâm sàng từ các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên để đưa ra cáckhuyến cáo hỗ trợ cho việc điều trị Bên cạnh đó, số lượng thuốc chống lao hàngthứ hai hạn chế, thời gian điều trị kéo dài, phác đồ tốn kém, gây nhiều tác dụng phụ,thiếu ý chí tuân thủ điều trị của BN, không đủ số lượng bác sĩ chuyên môn và thiết

bị xét nghiệm đã làm cho gánh nặng thêm trầm trọng ở các nước đang phát triển,gây khó khăn trong điều trị lao kháng thuốc [21]

Bệnh viện Phổi Đồng Nai là một bệnh viện tuyến tỉnh, chịu trách nhiệm chăm sócsức khỏe về bệnh lao và các bệnh phổi cho nhân dân trên địa bàn Đồng Nai và cáckhu vực lân cận Năm 2017, bệnh viện Phổi Đồng Nai phát hiện và điều trị cho trên3,5 ngàn BN ở các thể lao khác nhau, trong đó 50% là lao phổi AFB(+) Từ năm

2015, bệnh viện đã triển khai điều trị bệnh lao kháng thuốc Đến nay, có hơn 200 calao kháng thuốc đã được phát hiện và điều trị có hiệu quả với tỷ lệ điều trị thànhcông đạt khoảng 75% Riêng trong năm 2018, toàn tỉnh phát hiện 100 ca lao khángthuốc [81]

Tuy nhiên, hiện nay tại bệnh viện chưa có một nghiên cứu khảo sát về kết quả điềutrị lao đa kháng thuốc và các yếu tố lâm sàng, vi sinh ảnh hưởng đến hiệu quả điềutrị lao đa kháng thuốc và đưa ra các giải pháp nhằm cải thiện hiệu quả điều trị

Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài “Khảo sát hiệu quả điều trị lao đa kháng thuốc tại bệnh viện Phổi Đồng Nai” nhằm các mục tiêu sau:

1 Khảo sát hiệu quả điều trị lao đa kháng thuốc của phác đồ IV (năm 2016) và phác

đồ chuẩn 20 tháng (năm 2017)

2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của các phác đồ lao phổi đakháng thuốc tại bệnh viện Phổi Đồng Nai

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ LAO ĐA KHÁNG THUỐC

1.1.1 Khái niệm về bệnh lao đa kháng thuốc

Kháng thuốc: là hiện tượng giảm độ nhạy cảm với thuốc điều trị lao in vitro của

Mycobacterium tuberculosis với nồng độ vừa đủ hợp lý của một vài chủng kiểm tra

so với chủng hoang dại chưa tiếp xúc với thuốc chữa lao bao giờ [73]

Bệnh lao đa kháng thuốc được định nghĩa và phân loại như sau [6] [8]:

Lao đa kháng thuốc (MDR – TB): vi khuẩn lao kháng đồng thời với ít nhất haithuốc chống lao là isoniazid và rifampicin

Kháng nhiều thuốc: kháng với hai thuốc chống lao hàng một trở lên mà không cùngđồng thời kháng với isoniazid và rifampicin

Tiền siêu kháng: lao đa kháng thuốc có kháng thêm với hoặc bất cứ thuốc nào thuộcnhóm fluoroquinolon hoặc ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm nhưcapreomycin, kanamycin, amikacin nhưng không kháng đồng thời cả 2 loại trên.Siêu kháng thuốc: lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào thuộc nhómfluoroquinolon và với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm nhưcapreomycin, kanamycin, amikacin

1.1.2 Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao

Việc áp dụng các công nghệ mới trong nghiên cứu về gen đã cho thấy sự phức tạpcủa cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao Làm sáng tỏ cơ chế phân tử của lao khángthuốc, không những giúp cho phát triển các xét nghiệm phân tử chẩn đoán nhanhkháng thuốc mà còn cung cấp dữ liệu cho việc nghiên cứu phát triển các thuốcchống lao mới, nó cũng là cơ sở cho việc thực hiện các biện pháp ngăn ngừa sự pháttriển của vi khuẩn kháng thuốc [40], [78] Dưới đây là cơ chế kháng một số thuốcđiều trị lao và lao đa kháng của vi khuẩn:

Sự đề kháng Rifampicin: Rifampicin là thuốc chống lao hiệu quả được sử dụngrộng rãi nhất trong điều trị lao cùng với Isoniazid Thuốc phát huy tác dụng thôngqua liên kết với tiểu đơn vị β của RNA polymerase Kháng Rifampicin chủ yếu xẩy

ra do đột biến gen rpoB mã hóa cho tiểu đơn vị β của RNA polymerase, dẫn đếnthay đổi cấu hình làm giảm ái lực của thuốc Trong khoảng 96% chủngMycobacterium tuberculosis kháng Rifampicin cô lập được, các đột biến xẩy ra ở vịtrí “hot-spot region” của các codon từ 507 đến 533 ở 81-bp của gen rpoB Các độtbiến phổ biến nhất ở các codon 516, 526 và 531 Sự kháng đơn độc Rifampicinthường hiếm và các chủng kháng với Rifampicin hầu hết đều kháng với các thuốckhác, đặc biệt là với Isoniazid Đây là lý do tại sao lao kháng Rifampicin được xemnhư là MDR-TB [57]

Sự đề kháng Isoniazid: Thuốc tác dụng thông qua ức chế tổng hợp acid mycolic dẫnđến phá vỡ thành vi khuẩn lao Sự kháng thuốc Isoniazid thông qua đột biến các gennhư katA, inhA, ahpC, kasA và NDH Nhiều nghiên cứu đã cho thấy đột biến genkatG và inhA hoăc ở vùng promoter của nó là các đột biến phổ biến nhất liên quanđến đề kháng Isoniazid [40] Trong đó đột biến ở vị trí KatG S315 thường gặp nhất,chiếm 50-95% số dòng phân lập kháng Isoniazid [78]

Sự đề kháng Ethambutol: Ethambutol là thuốc chống lao hàng một được sử dụng từnăm 1966 Nó chống lại sự gia tăng vi khuẩn lao nhờ ức chế sinh tổng hợparabinogalactan ở thành tế bào Các vi khuẩn kháng lại Ethambutol được biết đến cóliên quan đến đột biến gen embB và đột biến ở vị trí embB306 được tìm thấy nhiềunhất trong các nghiên cứu Tuy nhiên, vẫn còn khoảng 30% các chủng khángEthambutol mà không liên quan đến đột biến embB do đó cần xác định các cơ chếkháng thuốc khác đối với thuốc này [40], [78]

Sự đề kháng Pyrazinamid: là một chất tương tự nicotinamid có tác dụng ức chế vikhuẩn lao trong môi trường acid Cơ chế tác dụng của Pyrazinamid chưa được làmsáng tỏ, có thể do chuyển hóa thành axit pyrazinoic có hoạt tính bởi enzympyrazinamidase/nicotinamidase được mã hóa bởi pncA Các đột biến trong gen

pncA vẫn là nguyên nhân chủ yếu của sự đề kháng Pyrazinamid [57] Mặc dù độtbiến nằm rải rác trên toàn bộ gen, nhưng tập trung nhiều hơn ở các vị trí 3-17, 61-

85, và 132-142 của pncA [49] Một số nghiên cứu cho thấy vi khuẩn đề khángPyrazinamid nhưng không có sự đột biến gen pncA mà có thể do đột biến ở genchưa được xác định [78]

Sự đề kháng Streptomycin: Streptomycin là một glycoside aminocyclitol tác dụngthông qua ức chế quá trình dịch mã trong quá trình tổng hợp protein Thuốc tácdụng lên tiểu đơn vị 30S của ribosome ở ribosome protein S12 và 16S của rRNAđược mã hóa bởi các gen rpsL và rrs tương ứng Sự đột biến ở gen rpsL và rrs là cơchế chính của sự kháng Streptomycin của vi khuẩn lao, chiếm khoảng 60-70% vàvẫn còn một tỷ lệ vi khuẩn kháng thuốc này mà không có sự đột biến một trong haigen này Các báo cáo gần đây cho thấy rằng các đột biến gen gidB, gen mã hóa 7-methylguanosin methyltransferase đặc hiệu cho 16S rRNA gây đề khángStreptomycin ở mức thấp [40], [78]

Sự đề kháng các fluoroquinolon: Các quinolon là thuốc hàng hai không thể thiếutrong phác đồ điều trị lao kháng thuốc Các thuốc nhóm này ức chế mentopoisomerase II (DNA gyrase) và topoisomerase IV của 10 vi khuẩn Các proteinnày được mã hóa bởi các gen tương ứng gồm gyrA, gyrB, parC và parE ỞMycobacterium tuberculosis chỉ có men topoisomerase II (DNA gyrase) và được

mã hóa bởi gyrA, gyrB Cơ chế chính của vi khuẩn lao đề kháng các fluoroquinolon

là sự đột biến của các gen này [57] Các đột biến trong vùng đề kháng của gen gyrA(các codon từ 74 đến 113) chiếm 90% các trường hợp kháng quinolon của vi khuẩnlao Các codon 90, 91 và 94 gặp phổ biến nhất [57] Ngoài ra các cơ chế khác đềkháng fluoroquinolon cũng đã được báo cáo như các bơm tống thuốc ra ngoài, doprotein pentapeptid, do độ dày thành tế bào vi khuẩn [78]

Sự đề kháng Kanamycin, Capreomycin, Amikacin: Kanamycin và Amikacin làmrối loạn quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn do gắn vào tiểu phần 30S củaribosom làm sai lệch quá trình đọc thông tin trên ARNm Các đột biến trong các gen

rrs, eis, tlyA, Rv1258c và Rv0194 (bơm tống thuốc) liên quan đến sự đề kháng đốivới các thuốc nhóm này [50].Các đột biến phổ biến được tìm thấy ở các vị trí 1400

và 1401 của gen rrs làm cho vi khuẩn đề kháng cao với Kanamycin và Amikacin

Sự đề kháng Kanamycin còn được tìm thấy ở những đột biến liên quan đến vùngpromoter của gen eis, mã hóa aminoglycosid eacetyltransferase Đối vớiCapreomycin, có liên quan đến các đột biến gen tlyA, là một gen mã hóa cho rRNAmethyltransferase xúc tác cho phản ứng methyl hóa vị trí 2’-O của ribose trongrRNA [57]

1.1.3 Phân loại người bệnh lao đa kháng thuốc theo WHO

 Theo tiền sử điều trị [6] [8]:

- Lao đa kháng mới: BN lao đa kháng chưa có tiền sử điều trị lao hoặc mới điều trị

lao dưới 1 tháng (còn có thể gọi là lao đa kháng nguyên phát)

- Tái phát: là BN đã có tiền sử điều trị lao trước đây, được kết luận khỏi bệnh hay

hoàn thành điều trị, nay được chẩn đoán là lao đa kháng

- Thất bại công thức I: BN lao đa kháng có tiền sử là BN lao thất bại điều trị công

thức I trước đây

- Thất bại công thức II: BN lao đa kháng có tiền sử là BN lao thất bại điều trị công

thức II trước đây

- Điều trị lại sau bỏ trị: là BN đã có tiền sử điều trị lao trước đây, được kết luận bỏ

trị, nay được chẩn đoán là lao đa kháng

- Lao đa kháng khác: là BN lao đa kháng không rõ kết quả điều trị trước đây.

 Theo xét nghiệm trước điều trị [6] [8]:

- S+, C+: BN lao đa kháng thuốc có xét nghiệm trước điều trị nhuộm soi trực tiếpdương tính, nuôi cấy dương tính

- S-, C+: BN lao đa kháng thuốc có xét nghiệm trước điều trị nhuộm soi trực tiếp

âm tính, nuôi cấy dương tính

- S+, C-: BN lao đa kháng thuốc có xét nghiệm trước điều trị nhuộm soi trực tiếpdương tính, nuôi cấy âm tính.

1.1.4 Dịch tễ bệnh lao đa kháng thuốc

1.1.4.1 Tình hình bệnh lao đa kháng thuốc trên thế giới

Theo số liệu ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới 2018 (WHO), trong năm 2017, cókhoảng 1,6 triệu người tử vong do bệnh lao, trong đó có 300.000 người chết vì lao

có liên quan đến HIV Bệnh lao là 1 trong 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầutrên toàn thế giới và nguyên nhân hàng đầu trong các tác nhân lây nhiễm, xếp trên

cả HIV/AIDS và hàng triệu người vẫn tiếp tục bị bệnh lao mỗi năm [70]

Lao kháng thuốc vẫn là mối đe dọa trên toàn cầu Năm 2017, ước tính trên toàn thếgiới đã có 558.000 trường hợp lao mới mắc đề kháng với rifampicin - thuốc chốnglao thuộc hàng thứ nhất, trong đó có 82% trường hợp là MDR – TB (multidrug –resistant tuberculosis) Gần một nửa trong số các trường hợp này là ở Ấn Độ (24%),Trung Quốc (13%) và Liên Bang Nga (10%) Trong số các trường hợp mắc MDR –

TB năm 2017, 8,5% được ước tính có lao siêu kháng thuốc (XDR – TB) Cókhoảng 230.000 ca tử vong do MDR – TB [70]

Giữa năm 2016 và 2017, số lượng báo cáo trường hợp MDR/RR – TB tăng hơn30% ở 6 nước trong số 30 nước có gánh nặng MDR – TB cao (Angola, Cộng hòaDân chủ Nhân dân Triều Tiên, Indonesia, Nigeria, Somalia và Thái Lan)

Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong điều trị, chỉ có 160.684 trường hợp MDR/RR –

TB, đã được phát hiện và thông báo vào năm 2017 (một mức tăng nhỏ so với153.119 trong năm 2016) Trong số này, có tổng số 139.114 người (87%) đượcđăng ký điều trị bằng các thuốc kháng lao hàng hai, tăng từ 129.689 vào năm 2016nhưng chỉ chiếm khoảng 25% trong số 558.000 người ước tính đã tiến triển thànhlao kháng rifampicin Chỉ riêng Trung Quốc và Ấn Độ đã chiếm 40% trong tổng số75% cùng với 8 nước khác [70]

1.1.4.2 Tình hình bệnh lao đa kháng thuốc ở Việt Nam

Lao vẫn chiếm tỷ lệ lớn trong các bệnh lây truyền tại Việt Nam Theo báo cáo laotoàn cầu năm 2017, Việt Nam xếp thứ 16 trong số 30 nước có gánh nặng bệnh laocao nhất trên thế giới và xếp thứ 13 về lao kháng thuốc với ước tính khoảng130.000 ca mới và 14.000 người chết mỗi năm vì bệnh lao [70]

Bảng 1.1 Dịch tễ bệnh lao ở Việt Nam theo báo cáo WHO 2018.

Tỷ lệ tử vong do lao (loại trừ đồng nhiễm HIV)/ 100000

Tỷ lệ tử vong do lao đồng nhiễm HIV/ 100 000 dân (%) 0,88 (0,64 – 1,2)

Tỷ suất mới mắc (bao gồm đồng nhiễm HIV)/ 100000 dân 129 (106 – 155)

Tỷ lệ mới mắc lao kháng thuốc (MDR/RR – TB)/ 100000

Số ca lao kháng thuốc (MDR/RR – TB) ước tính trong số

Tỷ lệ lao kháng thuốc (MDR/RR – TB) ở BN mới (%) 4,1 (2,7 – 5,7 )

Tỷ lệ lao kháng thuốc (MDR/RR – TB) ở BN điều trị lại

Tỷ lệ BN mắc bệnh được chẩn đoán và điều trị (số ca được

Theo mục tiêu của chương trình chiến lược “xóa bỏ bệnh lao” của WHO, đến năm

2035 các quốc gia cần phải giảm được 95% tỷ lệ BN tử vong do bệnh lao Do đó, đểđạt được mục tiêu trung hạn của chiến lược này vào năm 2020, tốc độ giảm bệnhlao khu vực Tây Thái Bình Dương (trong đó có Việt Nam) cần phải được đẩy nhanhlên khoảng từ 4 – 5% một năm thay vì 2% như hiện nay [80]

Theo tác giả Phạm Văn Tạ (2013) nghiên cứu trên 54 BN lao phổi đa kháng thuốctại bệnh viện phổi Hà Nội cho thấy 100% BN có vi khuẩn kháng 3 thuốc trở lên,trong đó 44,4% BN có vi khuẩn lao kháng streptomycin, rifampicin và isoniazid;22,2% BN có vi khuẩn lao kháng rifampicin, isoniazid, ethambutol và 33,3% BN có

vi khuẩn lao kháng 4 thuốc streptomycin, rifampicin, isoniazid, ethambutol [17].Nghiên cứu của tác giả Phan Thượng Đạt (2012) trên 200 BN lao đa kháng thuốc tạibệnh viện Phạm Ngọc Thạch cho thấy BN trung bình kháng với 4,5 thuốc Cụ thể0,5% BN có vi khuẩn lao kháng 2 thuốc isoniazid, rifampicin; 16,5% BN có vikhuẩn lao kháng với 3 thuốc; 38,5% BN có vi khuẩn lao kháng với 4 thuốc; 29%

BN có vi khuẩn lao kháng với 5 thuốc; 12% BN có vi khuẩn lao kháng với 6 thuốc;3,5% BN có vi khuẩn lao kháng với 7 thuốc [19]

1.2 CHẨN ĐOÁN LAO KHÁNG THUỐC

1.2.1 Các đối tượng nguy cơ mắc lao kháng thuốc

Các nhóm đối tượng được làm GenXpert MDR/RR – TB để chẩn đoán lao kháng thuốc [6] [8]:

1) Người bệnh lao thất bại điều trị phác đồ II

2) Người nghi lao mới hoặc người bệnh lao mới có tiếp xúc với người bệnh lao đakháng

3) Người bệnh lao thất bại điều trị phác đồ I

4) Người bệnh lao không âm hóa đàm sau 2 hoặc 3 tháng điều trị phác đồ I hoặc II.5) Người nghi lao tái phát hoặc người bệnh lao tái phát (phác đồ I hoặc II)

6) Người nghi lao điều trị lại sau bỏ trị hoặc người bệnh lao điều trị lại sau bỏ trị(phác đồ I hoặc II)

7) Người bệnh lao mới có HIV (+).

8) Các trường hợp khác: Bao gồm người nghi lao hoặc người bệnh lao có tiền sửdùng thuốc lao trên 1 tháng (bao gồm cả người nghi lao tái phát, người nghi lao sau

bỏ trị, người nghi lao hoặc người bệnh lao có tiền sử điều trị lao ở y tế tư nhưngkhông rõ kết quả điều trị).

9) Người bệnh lao phổi mới

1.2.2 Lâm sàng

Người bệnh khi đang điều trị lao nhưng các triệu chứng sốt, ho, khạc đàm khôngthuyên giảm hoặc thuyên giảm một thời gian rồi lại xuất hiện trở lại với các triệuchứng tăng lên, người bệnh tiếp tục sút cân

Tuy nhiên, bệnh lao kháng thuốc có thể được chẩn đoán ở người chưa bao giờ mắclao và triệu chứng lâm sàng của lao đa kháng có thể không khác biệt so với bệnh laothông thường [6] [8]

1, thuốc lao hàng 2 (Hain test hoặc GenXpert MTB/RR – TB)

Hình ảnh tổn thương trên phim X – Quang phổi không thay đổi hoặc xuất hiện thêmtổn thương mới trong quá trình điều trị đúng phác đồ có kiểm soát Trường hợp laokháng thuốc phát hiện ở người chưa bao giờ mắc lao, hình ảnh tổn thương trên phimXquang có thể không khác biệt so với bệnh lao thông thường [6] [8]

Sơ đồ 1.1 Quy trình chẩn đoán lao kháng thuốc

(*) Lưu ý trên BN đang điều trị lao (không âm hóa, thất bại), tuy nhiên kết quả

GenXpert lại cho thấy không mắc lao Cần hội chẩn và kiểm tra chất lượng mẫu đàm để loại trừ vi khuẩn ngoài lao Nếu kết quả hội chẩn khẳng định không mắc lao, có thể làm nuôi cấy định danh vi khuẩn ngoài lao.

Có tiềnsiêu khánghoặc siêukháng

Lao mới AFB (+)Nhóm 6, 8

Người nghi lao đa kháng Nhóm 1, 2, 3, 4, 5, 7

GenXpert MTB/RR- TB

GenXpert MTB/RR-TB

MTB(+)/ R

(+)

MTB(+)/ R (-)

MTB(+)/ R(+)

MTB (-)/ R (-)

MTB (+) / Rchưa xácđịnh

Báolỗi

GenXpert

PĐ A, PĐB

Hội chẩn(*)

Hain2/KSĐ 2

Tiếp tụcđiều trịkháng R

GenXpert MTB/RR – TB lần 2

Điều trịtiền/ siêukháng(*****)Hain2/KSĐ 2Nuôi cấy

dương tínhsau 4tháng

1.3 ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO KHÁNG THUỐC

1.3.1 Nguyên tắc điều trị

 Phối hợp các thuốc chống lao

Phối hợp ít nhất 5 thuốc có hiệu lực, bao gồm pyrazinamid và 4 thuốc lao hàng hai

có hiệu lực [6] [8]

 Phải dùng thuốc đúng liều

Các thuốc chống lao tác dụng hợp đồng, mỗi thuốc có một nồng độ tác dụng nhấtđịnh Nếu dùng liều thấp sẽ không hiệu quả và dễ tạo ra các chủng vi khuẩn khángthuốc, nếu dùng liều cao dễ gây tai biến [6] [8]

 Phải dùng thuốc đều đặn

Dùng thuốc 6 ngày/tuần, đa số thuốc dùng 1 lần vào buổi sáng, một số thuốc như:cycloserin, prothionamid, ethionamid, acid p – aminosalicyclic tùy theo khả năngdung nạp của người bệnh có thể chia liều 2 lần trong ngày (sáng - chiều) để giảmtác dụng phụ hoặc có thể giảm liều trong 2 tuần đầu nếu thuốc khó dung nạp, nếu

BN gặp tác dụng không mong muốn của thuốc tiêm có thể giảm liều, tiêm 3lần/tuần hoặc ngừng sử dụng thuốc tiêm căn cứ vào mức độ nặng - nhẹ [8]

 Phải dùng thuốc đủ thời gian và theo 2 giai đoạn tấn công và duy trì

Với bệnh lao đa kháng: Phác đồ điều trị chuẩn cần có thời gian tấn công 8 tháng,tổng thời gian điều trị 20 tháng [8]

1.3.2 Các thuốc điều trị lao kháng thuốc.

Các nhóm thuốc chống lao đã được WHO phân chia dựa trên hiệu quả, kinh nghiệm

sử dụng, độ an toàn và nhóm dược lý của thuốc, giúp tạo thuận lợi cho việc thiết kếphác đồ điều trị lao đa kháng thuốc [68]

Các thuốc điều trị lao được chia làm 2 nhóm chính [6] [69]:

Thuốc chống lao thiết yếu hàng 1: là các thuốc chống lao chính, thiết yếu, thường

được sử dụng bao gồm: rifampicin (R), isoniazid (H), ethambutol (E), streptomycin

(S) và pyrazinamid (Z) Hiện nay WHO đã khuyến cáo bổ sung 2 loại thuốc chốnglao hàng 1 là rifabutin (Rfb) và rifapentin (Rpt).

Thuốc chống lao hàng 2: chủ yếu có thể phân ra thành các nhóm như sau [4] [69]:

Bảng 1.2 Phân loại các thuốc điều trị lao kháng thuốc

A Fluoroquinolon

LevofloxacinMoxifloxacinGatifloxacin

B.Thuốc tiêm hàng 2

KanamycinAmikacinCapreomycin(Streptomycin)*

C Các thuốc hàng 2 chủ đạo

khác

EthionamidProthionamidCycloserinTerizidoneLinezolidClofazimin

D Các thuốc bổ sung: Không

PyrazinamidEthambutolIsoniazid liều cao

D2 Bedaquilin

Delamanid

D3

Acid p-aminosalicylicImipenem – cilastinMepropenem

Amoxicillin – clavulanic acidThioacetazon

(*): được xem là thuốc tiêm có thể chỉ định cho MDR – TB nếu BN đã kháng với

các thuốc tiêm hàng hai hoặc không thể dùng được các thuốc tiêm hàng hai mà còn nhạy với streptomycin.

Fluoroquinolon (nhóm A): các bằng chứng cho thấy, sử dụng các quinolon thế hệsau (như levofloxacin liều cao, moxifloxacin, và gatifloxacin) cải thiện đáng kể kếtquả điều trị lao kháng thuốc ở người lớn Nhóm thuốc này được xem là quan trọngnhất trong phác đồ điều trị MDR – TB và lợi ích cao hơn hẳn nguy cơ.Ciprofloxacin và ofloxacin được loại bỏ khỏi phác đồ MDR – TB do có các bằngchứng hạn chế về hiệu quả điều trị Thứ tự ưu tiên sử dụng các quinolon trong phác

đồ MDR – TB như sau: levofloxacin liều cao, moxifloxacin và gatifloxacin [69].Thuốc tiêm hàng hai (nhóm B): Các dữ liệu sẵn có cho thấy các thuốc tiêm hàng hailàm tăng kết quả điều trị thành công khi sử dụng trong phác đồ MDR – TB Do đó,khuyến cáo đưa ra rằng nếu không có chống chỉ định, các thuốc tiêm hàng hai luônđược sử dụng trong điều trị lao kháng rifampicin và lao đa kháng thuốc ở người lớn[69]

Các thuốc hàng hai chủ đạo khác (nhóm C): Trong phác đồ điều trị MDR – TB, cần

có ít nhất hai trong bốn thuốc bao gồm: ethionamid (hoặc prothionamid), cycloserin(hoặc terizidon), linezolid và clofazimin Các thuốc được lựa chọn ưu tiên theo thứ

tự dựa trên cân bằng lợi ích nguy cơ Các thuốc nhóm này đưa tổng các thuốc hànghai trong phác đồ MDR – TB lên ít nhất bốn thuốc trong giai đoạn tấn công Ngoài

ra, nếu pyrazinamid không được lựa chọn, một thuốc hàng hai khác sẽ được thaythế Ethionamid có thể được thay thế bằng prothionamid, terizidon có thể thay thếcho cycloserin [69]

Các thuốc bổ sung không thuộc nhóm chủ đạo (nhóm D): Các thuốc trong nhómnày không phải đều là các thuốc chống lao hàng hai, chúng được chia thành 3 nhómnhỏ:

Nhóm D1: bao gồm pyrazinamid, ethambutol và isoniazid liều cao Chúng thườngđược bổ sung cùng với các thuốc chống lao hàng hai trừ khi có kết quả thuốc bịkháng, không dung nạp hoặc tương tác thuốc Pyrazinamid là một trong các thuốc

được xem xét trước tiên trong điều trị kháng thuốc [69].

Nhóm D2: gồm hai thuốc mới được đưa vào sử dụng gần đây Các thuốc được sửdụng để đảm bảo ít nhất 5 thuốc hiệu lực khi không đủ thuốc nhóm A, B và C [69].Nhóm D3: thuốc nhóm này được sử dụng khi phác đồ điều trị MDR – TB sử dụng ítnhất 5 loại thuốc có hiệu quả (bao gồm bốn thuốc hàng hai và pyrazinamid) không

sử dụng được [69]

1.3.3 Phác đồ điều trị lao kháng thuốc

 Theo Quyết định số 4263/QĐ – BYT, Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự

phòng bệnh lao áp dụng tại bệnh viện Phổi Đồng Nai từ 01/01/2016 [6]:

Phác đồ IV:

Giai đoạn tấn công: 8 tháng đầu

[pyrazinamid/ ethambutol/ kanamycin/ levofloxacin/ prothoinamid/ cycloserin]

Giai đoạn duy trì: 12 tháng tiếp theo

[pyrazinamid/ ethambutol/ levofloxacin/ prothionamid/ cycloserin]

Hướng dẫn:

Giai đoạn tấn công: capreomycin được sử dụng thay thế cho kanamycin, acid p –aminosalicyclic được sử dụng thay thế cycloserin cho trường hợp không dung nạp,dùng hàng ngày

Giai đoạn duy trì: dùng 5 loại thuốc hàng ngày, acid p – aminosalicyclic

được sử dụng thay thế cycloserin cho trường hợp không dung nạp

Tổng thời gian điều trị là 20 tháng

 Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị lao đa kháng (2017)” của Bộ Y Tế

-CTCLQG áp dụng từ 01/01/2017 [4] [69]:

Phác đồ chuẩn 20 tháng:

Giai đoạn tấn công: 8 tháng đầu.

[pyrazinamid/ kanamycin/ levofloxacin/ prothionamid/ cycloserin].

Giai đoạn duy trì: 12 tháng tiếp theo.

[pyrazinamid/ levofloxacin/ prothionamid/ cycloserin]

Giai đoạn duy trì: dùng 4 loại thuốc hàng ngày

Tổng thời gian điều trị là 20 tháng

1.3.4 Quy trình điều trị lao kháng thuốc

Thu nhậnBdq

ThunhậnBdq

Thu nhận

TB/R (-,?)*

Không âm hóa, thất bại

MN, XK, Hạch

Phổi,NP(**)

Không dung nạp,PĐ cá nhân

Kháng R/

MDR

Không kháng R.Nuôicấy, KSĐ I, phác đồ

cá nhânLoại trừ phác đồ ngắn

hạn

Thu nhận

PĐ chuẩn ngắn hạn

Loại trừ

PĐ chuẩn ngắn hạn

PĐchuẩnngắnhạn

TB/R(+); Hain 2/KSĐ 2(-,?)*

PĐ 20 tháng(***)

MN Khác

PĐ cánhân

Kháng hàng hai, không dung nạp,

thất bại, bỏ trị

PĐ chuẩn ngắn hạn

PĐ chuẩn 20 tháng (***)

Tiền / siêu kháng

Bdq

Không dungnạp, loại trừ

1.3.5 Liều lượng thuốc chống lao

Bảng 1.3 Liều lượng các thuốc chống lao trong điều trị lao kháng thuốc.

Thuốc Liều hằng ngày 30-35

kg

36-45 kg

46–55 kg

56-70 kg

>70 kg Pyrazinamid 20 – 30 mg/kg 1

lần/ngày 800 mg

1000mg

1200mg

1600mg

2000mg

Ethambutol 15 - 25 mg/kg 1

lần/ngày 600 mg

800mg

1000mg

1200mg

1200mg

Levofloxacin 750 - 1000 mg 1

lần/ngày 750 mg

750mg

1000mg

1000mg

1000mg

Moxifloxacin 400 mg 1

lần/ngày 400 mg

400mg

400mg

400mg

400mg

Ethionamid 500 -750 mg/ngày

chia 2 liều 500 mg

500mg

700mg

750mg

1000mg

Prothionamid 500 -750 mg/ngày

chia 2 liều 500 mg

500mg

750mg

750mg

1000mg

Cycloserin 500 -750 mg/ngày

chia 2 liều 500 mg

500mg

500mg

750mg

750mg

Bedaquinlin 400 mg 1 lần/ngày trong 2 tuần sau đó 200mg x 3 lần/tuần

Delamanid 100 mg 2 lần hàng ngày (tổng liều 1 ngày = 200 mg)

Clofazimin 100 mg hàng ngày

Linezolid 600mg 1 lần/ngày 600 mg 600

mg

600mg

600mg

600mg

Amoxicillin +

clavulanic – acid

7/1

80 mg/kg/ ngàychia 2 liều

2600mg

2600mg

2600mg

2600mg

2600mg

Amoxicillin +

clavulanic – acid

8/1

80 mg/kg/ ngàychia 2

liều

3000mg

3000mg

3000mg

3000mg

3000mg

500mg

600mg

600mg

Imipenem/

cilastatin 1000 mg imipenem/1000 mg cilastatin 2 lần/ngày

Meropenem 1000 mg 3 lần hàng ngày (hoặc liều 2000 mg 2 lần/ngày)

Bảng 1.4 Liều dùng theo cân nặng của các thuốc tiêm

Thuốc Liều hằng

ngày

30-33 kg

34-40 kg

41–45 kg

46-50 kg

51-70 kg

>70 kg Kanamycin 15 - 25 mg/kg 1

lần/ngày

500mg

625mg

750mg

875mg

1000mg

1000mg

Amikacin 15 - 25 mg/kg 1

lần/ngày

500mg

625mg

750mg

875mg

1000mg

1000mg

Capreomycin 15 - 25 mg/kg 1

lần/ngày

500mg

600mg

750mg

800mg

1000mg

1000mg

1.3.6 Theo dõi điều trị bệnh lao đa kháng thuốc

Người bệnh lao đa kháng cần được kiểm soát chặt chẽ việc dùng thuốc hàng ngàytrong cả liệu trình điều trị

Giai đoạn điều trị nội trú: Thăm khám lâm sàng hàng ngày tại giường bệnh

Giai đoạn điều trị ngoại trú: Tái khám hàng tháng tại trung tâm/điểm điều trị/điểmtái khám: khám lâm sàng, theo dõi đáp ứng điều trị, theo dõi biến chứng bệnh và tácdụng phụ của thuốc, kiểm tra cân nặng hàng tháng, theo dõi về các xét nghiệm,chụp X – Quang và một số thăm khám khác [6] [8]

 Theo dõi xét nghiệm cụ thể như sau:

Xét nghiệm nhuộm soi đàm trực tiếp làm hàng tháng

Nuôi cấy: giai đoạn tấn công 8 tháng nuôi cấy hàng tháng, giai đoạn củng cố 12tháng nuôi cấy hàng quý

Kháng sinh đồ: trước điều trị và làm kháng sinh đồ nếu người bệnh có kết quả nuôicấy vẫn dương tính sau 4 tháng điều trị

Công thức máu, chức năng gan, chức năng thận, điện giải đồ: Natri, Kali, Canxi.Chụp X – Quang phổi

Đo thính lực đồ trước điều trị và khi có chỉ định (có thể thực hiện hàng tháng tronggiai đoạn điều trị tấn công); soi đáy mắt: trước điều trị và khi có chỉ định

Điện tâm đồ (ECG).

Hooc mon tuyến giáp (TSH): 6 tháng/lần và khi có chỉ định

Xét nghiệm HIV: trước điều trị và khi cần thiết

Thử thai: trước điều trị và bất cứ khi nào có nghi ngờ

Bảng 1.5 Thời gian biểu theo dõi điều trị

Tháng XQ

Soi trực tiếp Cấy KSĐ

AST ALT Billirubin

Creatinin, ure Điện giải đồ

HIV TSH Thị

lực

Thính lực

Thử thai CTM

ECG (*)

*Kiểmtra lạinếuthấycầnthiết

NếuTSHbấtthườngthì đoT3,T4

*Khicóchỉđịnh

*TheodõisátKhi

có chỉđịnh

*Khicóchỉđịnh

4 X X X ±

Nếu cấy đàm còn (+)

1.3.7 Đánh giá kết quả điều trị lao đa kháng

Khỏi: hoàn thành liệu trình theo hướng dẫn của chương trình chống lao quốc gia

(CTCLQG) và không có dấu hiệu thất bại, đồng thời có 3 mẫu nuôi cấy âm tính liêntiếp cách nhau ít nhất 30 ngày trong giai đoạn duy trì [6] [8]

Hoàn thành điều trị: hoàn thành liệu trình theo hướng dẫn của CTCLQG và không

có dấu hiệu thất bại, tuy nhiên không đầy đủ bằng chứng về 3 mẫu nuôi cấy âm tínhliên tiếp cách nhau ít nhất 30 ngày trong giai đoạn duy trì [6] [8]

Điều trị thành công: tổng cộng của khỏi và hoàn thành điều trị [6] [8].

Thất bại: BN được bác sĩ chỉ định ngừng điều trị hoặc thay đổi vĩnh viễn ít nhất 2

thuốc chống lao trong công thức điều trị vì các lý do:

Không âm hóa vào cuối giai đoạn tấn công (*) hoặc,

Dương tính trở lại trong giai đoạn duy trì sau khi đã âm hóa (**) hoặc,

Có bằng chứng kháng thêm với fluoroquinolon hoặc thuốc tiêm hàng hai, hoặc,

Có biến cố bất lợi của thuốc (AE)

Tử vong: người bệnh tử vong do bất cứ nguyên nhân nào trong quá trình điều trị

1.4 BIẾN CỐ BẤT LỢI CỦA THUỐC KHÁNG LAO TRONG ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC

Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu về AE của thuốc chống lao Số liệu về AEgiữa các nghiên cứu/quốc gia có sự chênh lệch khá nhiều do sự khác nhau trongphác đồ điều trị, điều kiện theo dõi, khả năng phát hiện AE (đặc biệt AE được pháthiện bằng các xét nghiệm), thiết kế nghiên cứu và định nghĩa về AE trong cácnghiên cứu Tuy nhiên, nhìn chung tỷ lệ gặp AE trong điều trị lao, đặc biệt laokháng thuốc khá cao Dưới đây là bảng tổng hợp các AE của thuốc chống lao sửdụng trong điều trị lao kháng thuốc đã được ghi nhận [1]

Bảng 1.6 Tổng hợp các AE của thuốc chống lao sử dụng trong điều trị lao

kháng thuốc.

Chóng mặt Bệnh thần kinh ngoại biên Rối loạn tâm thần

Rối loạn giấc ngủ Phản ứng dị ứng Suy thận (độc trên thận)

Các AE của thuốc chống lao trong điều trị lao kháng thuốc khá phổ biến và nặng nề,gây nhiều khó khăn trong điều trị [1]

Việc sử dụng nhiều thuốc chống lao hàng hai đồng thời trong điều trị với phác đồđiều trị kéo dài (6 tháng đến 2 năm), đặc biệt các thuốc hàng hai thường có độc tínhcao hơn các thuốc chống lao hàng một Các AE của thuốc làm giảm chất lượng cuộcsống, gây gián đoạn dùng thuốc làm ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị của BN, do đógây gia tăng tỷ lệ thất bại điều trị hoặc tăng gánh nặng kháng thuốc Với những BN

có bệnh mắc kèm (HIV, viêm gan, nghiện rượu, ĐTĐ ), tình trạng suy dinh dưỡng,người bệnh không tuân thủ điều trị, thói quen tự ý dùng thuốc của người bệnh, hiểu

biết và kinh nghiệm hạn chế của cán bộ y tế là những yếu tố làm tăng tần suất xuấthiện AE ở BN, tăng nguy cơ kháng thuốc cho chính họ cũng như tăng tỷ lệ khángthuốc trong cộng đồng [1], [6].

Việc sử dụng thuốc kháng retrovius (ARV) ở người bệnh lao đồng nhiễm HIV cũnglàm tăng nguy cơ xảy ra AE Điều này cho thấy việc giám sát, dự phòng AE ởngười bệnh lao đóng vai trò quan trọng, đặc biệt ở những đối tượng nguy cơ cao(người bệnh mắc đồng thời nhiều bệnh, đặc biệt người bệnh có đồng nhiễmHIV/AIDS, người bệnh cao tuổi, người bệnh có rối loạn chức năng gan, thận…) [1],[8]

Nghiên cứu của tác giả Lê Thị Thùy Linh (2013) về báo cáo tự nguyện AE củathuốc kháng lao cho thấy trong tổng số báo cáo AE về thuốc kháng lao có một tỷ lệkhông nhỏ (33%) ghi nhận 2 thuốc nghi ngờ trở lên với cùng một nhóm biểu hiện

AE Hoạt chất bị nghi ngờ nhiều nhất là streptomycin chiếm 58,2% số báo cáo AE

về thuốc kháng lao, sau đó là rifampicin (35,6%), pyrazinamid (34,6%), isoniazid(24,4%) và ethambutol (12,6%) Các AE được báo cáo nhiều nhất đối với các thuốckháng lao là các rối loạn tổng quát của cơ thể (50,6% tổng số báo cáo AE về thuốckháng lao), rối loạn trên da (chiếm 46,3%) [11]

Một nghiên cứu phân tích gộp các dữ liệu báo cáo về các AE trong điều trị lao đakháng thuốc của tác giả Nguyễn Hồng Dương năm 2016 cho thấy tỷ lệ để xuất hiệnmột AE 68,2%, trong đó tỷ lệ ít nhất để gặp một AE nghiêm trọng là 26,9% và tỷ lệ

tử vong do AE là 3,2% Các biến cố trên hệ tiêu hóa là phổ biến nhất với 39,6% sau

đó là biến cố rối loạn hồng cầu (18,8%) và tình trạng rối loạn toàn thân (18,3%)[13]

Nghiên cứu của Yang TW và cộng sự (2017) hồi cứu trên 256 BN lao đa khángthuốc từ tháng 1/2006 – 12/2011 cho kết quả có 95 (37,1%) BN xuất hiện một hoặcnhiều AE Các AE được quan sát thường xuyên nhất bao gồm rối loạn tiêu hóa(18,4%), rối loạn tâm thần (5,5%), đau khớp (4,7%) [76]

1.5 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ TÌNH HÌNH ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG TRONG NƯỚC VÀ TRÊN THẾ GIỚI

Bảng 1.7 Các nghiên cứu trong nước và trên thế giới đã thực hiện