Nghiên cứu điều chế ba nguyên liệu magnesi hydroxyd, nhôm hydroxyd và nhôm phosphat bào chế hai thuốc điều trị đau dạ dày dạng gel thay thế sản phẩm nhập ngoại

Trong hỗn dịch keo, kích thước các tiểu phân rắn nhỏ gần như các hạt keo nên tuântheo chuyển động Brown và các hiện tượng nhiệt động khác nên khá bền vững vàthường ở trạng thái lỏng đục

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-PHẠM THỊ HỒNG NGỌC

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ BA NGUYÊN LIỆU MAGNESI HYDROXYD, NHÔM HYDROXYD VÀ NHÔM PHOSPHAT- BÀO CHẾ HAI THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU DẠ DÀY

DẠNG GEL THAY THẾ SẢN PHẨM NHẬP NGOẠI

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-PHẠM THỊ HỒNG NGỌC

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ BA NGUYÊN LIỆU MAGIE HYDROXYD, NHÔM HYDROXYD VÀ NHÔM PHOSPHAT- BÀO CHẾ HAI THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU DẠ DÀY DẠNG GEL THAY THẾ SẢN PHẨM NHẬP

NGOẠI

Ngành: Công nghệ Dược phẩm & Bào chế thuốc

Mã số: 8720202

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS LÊ MINH TRÍ

2 PGS TS TRẦN THÀNH ĐẠO

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi.Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực vàchưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Phạm Thị Hồng Ngọc

Luâ ̣n văn tốt nghiê ̣p Tha ̣c si ̃ dược học- Khóa: 2016 – 2018 Ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc

MS: 8720202 Tên đề tài: “Nghiên cứu điều chế ba nguyên liệu magnesi hydroxyd, nhôm hydroxyd,

và nhôm phosphat- bào chế hai thuốc điều trị đau dạ dày dạng gel thay thế sản phẩm

nhập ngoại”

Phạm Thị Hồng Ngọc Giảng viên hướng dẫn: 1 PGS.TS Lê Minh Trí

2 PGS.TS Trần Thành Đạo

Mở đầu và đặt vấn đề

Các thuốc dạng gel chứa các thành phần bao vết loét (dưới dạng hỗn dịch gel) có tác dụngkháng acid (antacid) tốt Các sản phẩm antacid trên thị trường chủ yếu là các sản phẩmnhập ngoại, giá thành cao Các công ty dược phẩm trong nước sản xuất antacid phải nhậpnguyên liệu dạng gel ướt với giá thành cao, chưa ổn định, ít công ty nhập nguyên liệu

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu

Nguyên liệu: gel ướt AlPO4 20%, Al(OH)3 13% và Mg(OH)2 30%

Hỗn dịch thành phẩm: hỗn dịch gel dạng gói 20 g chứa nhôm phosphat và hỗn dịch dạnggói 10 g chứa nhôm hydroxyd, magie hydroxyd và simethicon

Phương pháp nghiên cứu

Các nguyên liệu được điều chế và kiểm định tiêu chuẩn chất lượng theo tiêu chuẩn EP 8.0,USP 40

Theo dõi độ ổn định của nguyên liệu (bảo quản nguyên liệu trong điều kiện lão hóa cấp tốc

và điều kiện bảo quản dài hạn)

Xây dựng công thức, điều chế hỗn dịch thành phẩm sử dụng các nguyên liệu đã điều chếđược, chọn lựa thành phần tá dược hỗn dịch với nồng độ phù hợp

Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho thành phẩm và kiểm nghiệm chất lượng thành phẩm theotiêu chuẩn cơ sở Theo dõi độ ổn định của thành phẩm (trong điều kiện bảo quản dài hạn)

Kết quả

Đề tài đã điều chế được ba nguyên liệu dạng gel ướt: AlPO4 20% (từ AlCl3.6H2O vàNa3PO4.12H2O) đạt EP 8.0, Al(OH)3 13% (từ AlCl3.6H2O và Na2CO3) đạt USP 40,Mg(OH)2 30% (từ MgSO4.7H2O và NaOH) đạt USP 40 Các nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm.Theo dõi độ ổn định của nguyên liệu: trong điều kiện lão hóa cấp tốc (6 tháng) và điều kiệnbảo quản dài hạn (9 tháng) Kết quả: sau thời gian bảo quản các nguyên liệu ổn định

Đã điều chế thành công hai thành phẩm hỗn dịch gel, xây dựng tiêu chuẩn cơ sở, kiểm địnhthành phẩm đạt tiêu chuẩn cơ sở

Theo dõi độ ổn định của thành phẩm: hỗn dịch gel được theo dõi trong điều kiện bảo quảndài hạn (9 tháng) Sau thời gian bảo quản, các thành phẩm ổn định

Kết luận

Đề tài đã điều chế được ba nguyên liệu dạng gel ướt: AlPO4 20% với hiệu suất 95% đạttiêu chuẩn EP 8.0, Al(OH)3 13% với hiệu suất 90%, đạt tiêu chuẩn USP 40, Mg(OH)2 30%với hiệu suất 92%, đạt tiêu chuẩn USP 40

Đã điều chế được hai thành phẩm hỗn dịch gel đạt tiêu chuẩn cơ sở

Từ khóa: AlPO4 20%, Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30%, hỗn dịch gel

Final assay for the Master degree of BS Pharm – Academic course: 2016 – 2018

Specialty: Pharmaceutical Technology and Pharmaceutics

Specialty Code: 8720202 Title: “Study on preparation method of wet gel magnesium hydroxide, aluminium

hydroxide and aluminium phosphate – Preparation of two gel products for stomach pain

replaces imported products”

by Phạm Thị Hồng Ngọc Supervisor: 1 Assoc Prof Dr Lê Minh Trí

2 Assoc Prof Dr Trần Thành Đạo

Introduction

Among drugs are used for treatment stomach pain, anctacid (contain gel components) asgel suspension, has good effect In Vietnam, antacid products are imported with largequantity every year and have been sold with high price to patients Domesticpharmaceutical companies have to import wet gel materials with high price, unstable andthere’s only a few companies import

Materials and methods

Research subject

Ingredients: wet gel AlPO4 20%, Al(OH)3 13% and Mg(OH)2 30%

Oral suspension: 20 g sachet contains aluminium phosphate and 10 g sachet containsaluminium hydroxide, magnesium hydroxide and simethicone

Research Method

Preparation and quality testing of: aluminium phosphate grade EP 8.0, aluminium

hydroxide grade USP 40, magnesium hydroxide grade USP 40

Stability testing for ingredients (real-time stability testing and accelerated stability testing).Preparation two gel suspensions with composition: self- produced ingredients (grade EP8.0, USP 40), excipients with suitable concentration

Establishment house standard for gel suspensions and testing quality according to house standard Stability testing for suspensions (real-time stability testing)

in-Results and discussion

Prepared AlPO4 gel 20% (from AlCl3.6H2O and Na3PO4.12H2O) grade: EP 8.0, Al(OH)3gel 13% (from AlCl3.6H2O and Na2CO3) grade USP 40, Mg(OH)2 paste 30% (fromMgSO4.7H2O and NaOH) grade USP 40 Materials are cheap, easy to find

Stability testing for ingredients: accelerated testing (6 months) and real-time testing (9months) After storage time, ingredients were stable

Established formulation of two gel suspensions with composition: self-preparedingredients, excipients with suitable concentration

Prepared two gel suspensions, estabished in-house standard for gel suspensions

Stability testing for gel suspensions according to in-house standard Testing stability of gelsuspensions for long-term storage (9 months) After storage time, products were stable

Conclusion

Prepared three wet gel ingredients: AlPO4 20% with efficiency 95% - grade EP 8.0,Al(OH)3 13% with efficiency 90% - grade USP 40, Mg(OH)2 30% with efficiency 92% -grade USP 40

Prepared two gel suspensions, grade in-house standard

Keyword: AlPO4 20%, Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30%, gel suspension

MỤC LỤC

Trang Trang phụ bìa

Lời cam đoan i

Tóm tắt ii

MỤC LỤC iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT vii

DANH MỤC CÁC HÌNH viii

DANH MỤC CÁC BẢNG ix

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 SƠ LƯỢC VỀ BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG 3

1.1.1 Bệnh lý đau dạ dày 3

1.1.2 Điều trị bệnh đau dạ dày 3

1.2 ĐẶC ĐIỂM CÁC THUỐC KHÁNG ACID 4

1.3 KHÁI NIỆM VỀ KHẢ NĂNG TRUNG HÒA ACID 5

1.4 TỔNG QUAN VỀ NGUYÊN LIỆU 5

1.4.1 Nhôm phosphat 5

1.4.2 Nhôm hydroxyd 7

1.4.3 Magie hydroxyd 8

1.4.4 Simethicon [35], [20] 10

1.5 ĐẶC ĐIỂM VÀ THÀNH PHẦN CỦA HỖN DỊCH 11

1.6 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG CỦA HỖN DỊCH GEL 12

1.7 TÁ DƯỢC TREO DÙNG TRONG HỖN DỊCH UỐNG 13

1.8 CHẤT BẢO QUẢN SỬ DỤNG TRONG HỖN DỊCH UỐNG 18

1.9 CÁC PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ HỖN DỊCH UỐNG 20

1.9.1 Phương pháp phân tán [6], [12], [34], [38] 20

1.9.2 Phương pháp ngưng kết [6], [12], [34], [38] 20

1.10 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ ỔN ĐỊNH HỖN DỊCH 21

1.11 KHÁI NIỆM VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC [18] 22

1.12 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 23

Chương 2 NGUYÊN VẬT LIỆU, MÁY MÓC, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, MÁY MÓC 25

2.1.1 Hoá chất, thuốc thử 25

2.1.2 Máy móc - thiết bị 26

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ NGUYÊN LIỆU 29

2.2.1 Nghiên cứu điều chế nhôm phosphat 20% 29

2.2.2 Nghiên cứu điều chế nhôm hydroxyd 13% 35

2.2.3 Nghiên cứu điều chế magie hydroxyd 30% 41

2.2.4 Nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu [18] 45

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ THÀNH PHẨM 46

2.3.1 Nghiên cứu bào chế hỗn dịch gói 20 g chứa AlPO4 gel 65% 46

2.3.2 Nghiên cứu quy trình bào chế hỗn dịch gói 10 g chứa Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30% và simethicon 52

2.3.3 Kiểm soát chất lượng hỗn dịch thuốc [6], [12], [38] 59

2.3.4 Theo dõi độ ổn định của hỗn dịch thuốc [18] 60

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 61

3.1 KẾT QUẢ ĐIỀU CHẾ NGUYÊN LIỆU 61

3.1.1 Kết quả điều chế nguyên liệu nhôm phosphat 20% 61

3.1.2 Kết quả điều chế nguyên liệu nhôm hydroxyd 13% 65

3.1.3 Kết quả điều chế nguyên liệu magie hydroxyd 30% 69

3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU CHẾ THÀNH PHẨM 74

3.2.1 Kết quả quy trình bào chế thành phẩm gói 20g chứa nhôm phosphat gel 65% 74

3.2.2 Kết quả quy trình bào chế thành phẩm hỗn dịch gói 10 g chứa Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30% và simethicon 80

3.3 THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA NGUYÊN LIỆU – CHẾ PHẨM 87

3.3.1 Theo dõi độ ổn định của nguyên liệu 87

3.3.2 Theo dõi độ ổn định của thành phẩm 97

Chương 4 BÀN LUẬN 99

4.1 QUÁ TRÌNH ĐIỀU CHẾ NGUYÊN LIỆU 99 4.2 QUÁ TRÌNH ĐIỀU CHẾ THÀNH PHẨM 101 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 104 TÀI LIỆU THAM KHẢO I PHỤ LỤC IV

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

TCCS In-house standard/ Tiêu chuẩn cơ sở

ANC Acid neutreulizing capacity/ Khả năng trung hòa acid

NSAID Non-steroidal anti-inflammatory drug

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 2.1 Sơ đồ điều chế AlPO4 20% quy mô labo 29

Hình 2.2 Sơ đồ điều chế AlPO4 20% quy mô pilot 31

Hình 2.3 Sơ đồ điều chế Al(OH)3 13% quy mô labo 36

Hình 2.4 Sơ đồ điều chế Al(OH)3 13% quy mô pilot 38

Hình 2.5 Sơ đồ điều chế Mg(OH)2 30% quy mô labo 41

Hình 2.6 Sơ đồ điều chế Mg(OH)2 30% quy mô pilot 42

Hình 2.7 Sơ đồ điều chế hỗn dịch gói 20 g chứa nhôm phosphat gel 47

Hình 2.8 Nhớt kế Oswald 49

Hình 2.9 Sơ đồ điều chế hỗn dịch gói 10 g chứa (Al(OH)3, Mg(OH)2 và simethicon 53

Hình 3.1 Sự thay đổi hàm lượng AlPO4 trong điều kiện lão hóa cấp tốc/ tháng 89

Hình 3.2 Sự thay đổi hàm lượng Al(OH)3 trong điều kiện lão hóa cấp tốc/ tháng 92

Hình 3.3 Sự thay đổi hàm lượng Mg(OH)2 trong điều kiện lão hóa cấp tốc/ tháng 95

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Độ nhớt của Na CMC ở 25 oC 14

Bảng 1.2 Vai trò của Na CMC trong bào chế 15

Bảng 3.1 Kết quả kiểm định tiêu chuẩn nguyên liệu AlP04 20% theo EP 8.0 65

Bảng 3.2 Tiêu chuẩn nguyên liệu Al(OH)3 gel 13% theo USP 40 69

Bảng 3.3 Tiêu chuẩn nguyên liệu Mg(OH)2 30% theo USP 40 73

Bảng 3.4 Các công thức hỗn dịch nhôm phosphat gel sử dụng Na CMC làm tá dược treo quy mô labo (100 g) 75

Bảng 3.5 Các công thức hỗn dịch nhôm phosphat gel sử dụng Vivapur MCG 811P làm tá dược treo quy mô labo (100 g) 76

Bảng 3.6 Công thức hỗn dịch nhôm phosphat gel quy mô pilot (50 kg) 77

Bảng 3.7 Kết quả độ đồng đều khối lượng hỗn dịch nhôm phosphat gel 20 g 78

Bảng 3.8 Kết quả đo pH hỗn dịch nhôm phosphat gel 20 g 78

Bảng 3.9 Kết quả hàm lượng nhôm phosphat trong 1 gói (g) 79

Bảng 3.10 Kết quả kiểm định chất lượng hỗn dịch gói 20 g chứa AlPO4 gel 65% theo tiêu chuẩn cơ sở 80

Bảng 3.11 Các công thức sử dụng Na CMC làm tá dược treo cho 100 g hỗn dịch chứa Al(OH)3, Mg(OH)2 và simethicon quy mô labo 82

Bảng 3.12 Các công thức sử dụng Vivapur MCG 811P làm tá dược treo cho 100 g hỗn dịch chứa Al(OH)3, Mg(OH)2 và simethicon quy mô labo 82

Bảng 3.13 Công thức hỗn dịch chứa Al(OH)3, Mg(OH)2 và simethicon quy mô pilot (50 kg) 84

Bảng 3.14 Kết quả độ đồng đều khối lượng hỗn dịch gói 10 g chứa Al(OH)3, Mg(OH)2 và simethicon 85

Bảng 3.15 Kết quả đo pH hỗn dịch gói 10 g chứa Al(OH)3, Mg(OH)2 và simethicon 85

Bảng 3.16 Kết quả kiểm định hỗn dịch gói 10 g chứa Al(OH)3, Mg(OH)2 và simethicon theo TCCS 86

Bảng 3.17 Tần số thử nghiệm độ ổn định 87Bảng 3.18 Kết quả nghiên cứu độ ổn định nguyên liệu AlPO4 20% trong

điều kiện lão hóa cấp tốc / tháng 88Bảng 3.19 Kết quả nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu AlPO4 20% trong

điều kiện bảo quản dài hạn (tháng) 90Bảng 3.20 Kết quả nghiên cứu độ ổn định nguyên liệu Al(OH)3 13% trong

điều kiện lão hóa cấp tốc / tháng 91Bảng 3.21 Kết quả nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu Al(OH)3 13%

trong điều kiện bảo quản dài hạn (tháng) 93Bảng 3.22 Kết quả nghiên cứu độ ổn định nguyên liệu Mg(OH)2 30% trong điềukiện lão hóa cấp tốc (tháng) 94Bảng 3.23 Kết quả nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu Mg(OH)2 30%

trong điều kiện bảo quản dài hạn (tháng) 96Bảng 3.24 Kết quả theo dõi độ ổn định thành phẩm hỗn dịch gói 20 g

chứa AlPO4 65% (tháng) 98

Bảng 3.25 Kết quả theo dõi độ ổn định thành phẩm hỗn dịch gói 10 g chứa

Al(OH)3, Mg(OH)2 và simethicon (tháng) 98

MỞ ĐẦU

Đau dạ dày là bệnh lý khá phổ biến ở Việt Nam, do nhiều nguyên nhân như: ănuống không điều độ, thất thường, stress công việc… nên lượng bệnh nhân đangngày càng gia tăng nhanh chóng Bên cạnh một số nhóm thuốc sử dụng trong phác

đồ điều trị như kháng sinh, ức chế bơm proton, kháng thụ thể H2,… các thành phầndạng gel chứa các thành phần bao vết loét và kháng acid (antacid) có nhu cầu sửdụng rất lớn [1], [2], [3]

Các thành phần của thuốc bao vết loét trị đau dạ dày thường dưới dạng hỗn dịchgel Tại Việt Nam, hiện có các sản phẩm ngoại nhập được tiêu thụ với số lượng rấtlớn hàng năm như Phosphalugel (Pháp) khoảng 30 triệu đơn vị, Mylanta (Ý)khoảng 10 triệu đơn vị, các đơn vị sản xuất trong nước khoảng 20 triệu đơn vịthành phẩm

Các sản phẩm tương tự của các công ty trong nước hiện đều phải sử dụng nguyênliệu nhập ngoại và chất lượng chưa ổn định nên còn nhiều hạn chế Các nguyên liệusản xuất hiện nay có rất ít hãng sản xuất trên thế giới vì giá trị không cao, chuyênchở cồng kềnh, dễ nhiễm vi khuẩn và nấm mốc

Hiện nay, ở Việt Nam chỉ có công ty Shine Resource nhập về nguyên liệu của Ấn

Độ nhưng chất lượng không ổn định và rất dễ bị nhiễm khuẩn do vận chuyển bằngđường biển trong thời gian dài Các nguyên liệu này đa phần dưới dạng gel ướt (wetgel) với hàm lượng lần lượt là nhôm phosphat 20%, wet gel nhôm hydroxyd 13% vàwet gel magie hydroxyd 30% Do di chuyển lâu ngày nên cũng mất đi hàm lượngnước dẫn đến không ổn định khi sử dụng làm nguyên liệu bào chế thuốc (khi lỏng,khi quá đặc và hàm lượng khó kiểm soát)

Chính vì vậy, việc nghiên cứu điều chế các nguyên liệu trên đạt tiêu chuẩn Dượcđiển Châu Âu EP 8.0, Dược điển Mỹ USP 40 và điều chế thuốc trị đau dạ dày dạnggel nhằm thay thế các sản phẩm nhập ngoại là vấn đề rất cần thiết hiện nay

Đề tài “Nghiên cứu điều chế ba nguyên liệu nhôm phosphat, nhôm hydroxyd, magiehydroxyd và bào chế hai thuốc trị đau dạ dày dạng gel thay thế thuốc nhập ngoại”được thực hiện nhằm các mục tiêu sau:

Mục tiêu tổng quát:

Nghiên cứu điều chế ba nguyên liệu và hai thuốc điều trị đau dạ dày dạng gel đạttiêu chuẩn Dược điển Mỹ (USP 40) thay thế sản phẩm nhập ngoại: nhôm phosphatgel và sản phẩm chứa gel nhôm hydroxyd, gel magie hydroxyd và simethicon từnguyên liệu trong nước

- Kiểm định các tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm theo tiêu chuẩn cơ sở.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 SƠ LƯỢC VỀ BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG

1.1.1 Bệnh lý đau dạ dày

Loét dạ dày- tá tràng là bệnh lý đường tiêu hóa phổ biến, hậu quả của sự mất cân

bằng giữa các yếu tố gây loét (acid hydrocloric, pepsin, vi khuẩn Helicobacter pylori) và các yếu tố bảo vệ tại chỗ niêm mạc dạ dày (chất nhày, bicarbonat,

prostaglandin) [1]

Nguyên nhân của bệnh đau dạ dày

Có nhiều nguyên nhân có thể gây ra bệnh đau dạ dày, tuy nhiên bao quát và gộp lạithì các nhà khoa học đã nhận định có 2 nguyên nhân chính gây ra tình trạng đau dạdày là do việc ăn uống không điều độ và lối sống không hợp lý của mỗi cá nhân.Ngoài 2 nguyên nhân chính trên thì việc sử dụng các loại thuốc kháng viêm, giảmđau: NSAIDs (thuốc kháng viêm không chứa cấu trúc sterioid), corticoid… thườngxuyên trong quá trình điều trị những căn bệnh khác cũng có thể gây ra tình trạngnày bất cứ lúc nào Tất cả thuốc này đều làm giảm chất bảo vệ dạ dày làprostagladin [3], [4]

Khi các yếu tố này lặp đi lặp lại nhiều lần sẽ dẫn đến viêm dạ dày mãn, loét dạ dày

1.1.2 Điều trị bệnh đau dạ dày

Nguyên tắc trị bệnh đau dạ dày [20], [21]

- Chống các yếu tố gây loét:

+ Các thuốc kháng acid: trung hòa acid trong lòng dạ dày (magie hydroxyd,nhôm hydroxyd, nhôm phosphat, calci carbonat, NaHCO3…)

+ Các thuốc làm giảm bài tiết acid và pepsin

+ Thuốc kháng Histamin H2: cimetidin, famotidin, nizatidin, ranitidin…

+ Thuốc ức chế bơm proton (nhóm PPI): esomeprazol, omeprazol, lanzoprazol,pantoprazol…)

- Thuốc diệt H pylori: phối hợp nhóm thuốc PPI và kháng sinh:

+ Amoxicillin + PPI + Tinidazol

+ Ampicillin + PPI + Tinidazol+ Clarithromycin + PPI + Tinidazol

- Tăng cường yếu tố bảo vệ: bismuth subcarbonat, bismuth sub salicylat,misoprostol, alginat…

- Điều trị hỗ trợ, nâng cao sức khỏe bệnh nhân

1.2 ĐẶC ĐIỂM CÁC THUỐC KHÁNG ACID

Yếu tố tấn công niêm mạc dạ dày chính là sự tăng tiết acid HCl và pepsin Do vậy,nhằm chống lại những yếu tố tấn công này, các nhóm thuốc được sử dụng để điềutrị loét dạ dày thường là các thuốc kháng acid [8], [10]

Đây là nhóm thuốc có tác dụng giúp trung hòa acid trong dịch vị, nâng độ pH của

dạ dày lên tạo điều kiện thuận lợi cho việc tái tạo niêm mạc dạ dày đồng thời khiếnhoạt tính của pepsin giảm Các thuốc này thường có tác dụng cắt cơn đau nhưng chỉtrong thời gian sử dụng Thông thường, khi dạ dày rỗng thì các thuốc kháng acidthoát khỏi dạ dày sau 30 phút sử dụng, còn khi dạ dày có thức ăn thì sau khoảng 2giờ [11], [21]

Một thuốc antacid được gọi là lý tưởng phải mạnh để trung hòa acid dịch vị, dễuống, ít hấp thu vào máu đồng thời ít tác dụng phụ [23], [24], [31]

Các thuốc thường dùng [20]

Gồm các muối Na, Ca, Mg, Al…, các chất này thường có tính kiềm, không có tácdụng kháng tiết, mà chỉ làm giảm mật độ acid khi trung hòa với HCl trong dịch vị.Tác dụng: trung hòa acid dịch vị dạ dày, nâng pH của dạ dày lên gần 4, giúp tái tạoniêm mạc Do làm tăng pH dịch vị nên cũng đồng thời ức chế hoạt tính pepsin Kíchthích khả năng đề kháng của niêm mạc dạ dày (các antacid có nhôm liều thấp).Phân loại: có thể chia làm 2 loại:

- Thuốc kháng acid có tác dụng toàn thân (hấp thu được vào máu): trước đây dùngphổ biến Natri hydrocarbonat (NaHCO3), vì cắt cơn đau nhanh

- Thuốc kháng acid không có tác dụng toàn thân (không hấp thu hay hấp thu ít): docation tạo phức hợp kiềm, không tan, ít hấp thu được vào máu, ít gây tác dụng toàn

Những thuốc kháng acid thường chứa magie và nhôm có tác dụng kháng acid tạichỗ, do không hấp thu vào máu nên nhóm thuốc này ít gây tác dụng toàn thân.Thuốc kháng acid dạ dày có chứa magie giúp nhuận tràng, còn thuốc kháng acidchứa nhôm có thể gây táo bón cho người bệnh Với người có thận khỏe, khả năngtích lũy nhôm và magie không cao [32]

Nên sử dụng thuốc kháng acid dạ dày để điều trị viêm loét dạ dày sau bữa ăn từ 1đến 3 giờ và uống trước khi đi ngủ Chỉ nên dùng 3 - 4 lần một ngày Nhóm thuốcnày làm tăng độ pH dạ dày nên khi sử dụng sẽ ảnh hưởng đến sự hấp thu của các

loại thuốc khác do vậy nên dùng cách các thuốc khác ít nhất 2 giờ [17], [26]

Các thuốc trên thị trường hiện nay: Alusi, Phosphalugel, Almagen, Maalox,Gastropulgit (dạng bột)…

1.3 KHÁI NIỆM VỀ KHẢ NĂNG TRUNG HÒA ACID

Khả năng trung hoà acid (acid neutralizing capacity = ANC): là số mili đươnglượng (miliequivalent = mEq) của 1 dung dịch HCl 1 N được nâng lên đến pH = 3,5trong 15 phút [10],[22], [24], [28]

Theo một số tài liệu khác, ANC là số mili đương lượng của 1 dung dịch HCl 1 Nđược mang đến pH = 3,5/ tốt nhất là sau 10 phút phải lớn hơn 5 mEq tính trên mộtđơn vị đóng gói [33]

Việc tính liều cho mỗi antacid dựa vào khả năng trung hoà của antacid đó

1.4 TỔNG QUAN VỀ NGUYÊN LIỆU

1.4.1 Nhôm phosphat

Tính chất hóa lý

Tính chất vật lý: nhôm phosphat không tan trong nước

Nguyên tắc điều chế: dựa trên phản ứng hóa học:

AlCl3 + Na3PO4 → 3NaCl + AlPO4↓ [15]

Gel nhôm phosphat được điều chế từ phản ứng của dd muối nhôm loãng với cácloại muối phosphat thích hợp, sản phẩm thu được kết tủa như là một gel trung tính

Tinh chế: loại bỏ các sản phẩm phụ bằng cách rửa nhiều lần để thu được nguyênliệu tinh khiết Nhôm phosphat dạng gel 20%: hỗn dịch màu trắng chứa 20% nhômphosphat dạng keo, ở dạng vô định hình.

Tác dụng [26]

Dược động học

- Hấp thu: nhôm phosphat không được hấp thu vào cơ thể và không ảnh hưởng đếncân bằng acid - kiềm của cơ thể Nhôm phosphat hoà tan chậm trong dạ dày và phảnứng với acid hydrocloric để tạo thành nhôm clorid và nước Ngoài việc tạo nhômclorid, nhôm phosphat còn tạo acid phosphoric Khoảng 17 - 30% lượng nhômclorid tạo thành được hấp thu và nhanh chóng được thận đào thải

- Thải trừ: nhôm phosphat được đào thải qua phân [17]

Tác dụng

Nhôm phosphat được dùng như một thuốc kháng acid dịch dạ dày dưới dạng gelnhôm phosphat và dạng viên nén Gel dạng keo tạo thành một màng bảo vệ tựa chấtnhầy che phủ diện rộng niêm mạc đường tiêu hoá Lớp màng bảo vệ gồm nhômphosphat phân tán mịn làm liền nhanh ổ viêm và loét, bảo vệ niêm mạc dạ dàychống lại tác động bên ngoài và làm người bệnh dễ chịu ngay

Thuốc kháng khuẩn (nhóm cyclin, nhóm fluoroquinolon, thuốc kháng lao,

ethambutol, isoniazid, lincosamid); kháng hitamin H2; atenolol, metoprolol;

propranolol; cloroquin; diflunisal; digoxin; Natri fluorid; prednisolon và

dexamethason; indomethacin; kayexalate; kekotonazol; thuốc an thần nhóm

phenothiazin; penicillamin; muối sắt

Sự hấp thu các thuốc này giảm khi được sử dụng đồng thời bằng đường uống Nênuống các thuốc kháng acid cách xa các thuốc khác trên 2 giờ nếu có thể, 4 giờ đốivới fluoroquinolon.

Định lượng ion Al 3+

Chuẩn độ bằng dd EDTA [25]

1.4.2 Nhôm hydroxyd

Điều chế nhôm hydroxyd

Nguyên tắc: dựa trên phản ứng hóa học:

2AlCl3 + 3Na2CO3 + 3H2O → 2Al(OH)3↓ + 3NaCl + 3CO2↑ [15]Gel nhôm hydroxyd được điều chế từ phản ứng của dd muối nhôm loãng với các ddbase (ví dụ như Na2CO3), sản phẩm thu được kết tủa như là một gel trung tính.Tinh chế: loại bỏ các sản phẩm phụ bằng cách rửa nhiều lần để thu được nguyênliệu tinh khiết

Tác dụng [17]

Dược động học

Nhôm hydroxyd tan chậm trong dạ dày và phản ứng với acid hydrocloric dạ dày tạothành nhôm clorid và nước Khoảng 17-30% nhôm clorid tạo thành được hấp thu vàthải trừ nhanh qua thận ở người có chức năng thận bình thường Ở ruột non, nhômclorid chuyển nhanh thành muối nhôm không tan, kém hấp thu Nhôm có trongthành phần các thuốc kháng acid (trừ nhôm phosphat) phối hợp với phosphat từthức ăn vào tạo thành nhôm phosphat không tan trong ruột và được thải trừ quaphân Nếu chế độ ăn ít phosphat, các thuốc kháng acid chứa nhôm sẽ làm giảm hấpthu phosphat và gây chứng giảm phosphat trong máu và chứng giảm phosphat trongnước tiểu

Tác dụng

Nhôm hydroxyd có khả năng làm tăng pH dịch dạ dày chậm hơn các chất khángacid nhóm calci và magie Uống khi đói, thuốc có thể đi qua dạ dày rỗng quá nhanh

để thể hiện hết tác dụng trung hoà acid Sự tăng pH dịch vị sẽ ức chế tác dụng tiêuprotid của pepsin, tác dụng này rất quan trọng ở người loét dạ dày.

Tác dụng phụ

Nhuyễn xương, sa sút trí tuệ và thiếu máu hồng cầu nhỏ đã xảy ra ở người suy thậnmạn tính dùng nhôm hydroxyd

Giảm phosphat máu đã xảy ra khi dùng thuốc kéo dài hoặc liều cao Ngộ độc nhôm

và nhuyễn xương có thể xảy ra ở người bệnh có hội chứng urea máu cao

Thường gặp: táo bón, chát miệng, cứng bụng, buồn nôn, nôn

Ít gặp: giảm phosphat máu, giảm magie máu

Liều lượng

Dạng lỏng của các thuốc kháng acid cho hiệu quả cao hơn dạng rắn hoặc dạng bột.Trong phần lớn trường hợp, phải nhai các viên nén trước khi nuốt do thuốc có thểkhông tan hoàn toàn trong dạ dày trước khi đi vào ruột non

Dạng phối hợp thuốc kháng acid chứa hợp chất nhôm hoặc calci cùng với muốimagie có ưu điểm khắc phục tính gây táo bón của nhôm hoặc calci nhờ tính chấtnhuận tràng của magie

Liều dùng tối đa khuyến cáo để chữa các triệu chứng rối loạn tiêu hoá, khó tiêu:không quá 2 tuần

Định lượng

Định lượng bằng phương pháp complexon

Cân lượng sản phẩm tương đương 3,8 g Al(OH)3, hoà tan tan trong 10 ml HClloãng (TT), đun nóng nhẹ Làm lạnh và pha loãng thành 50 ml với nước cất Lấy 10

ml dd này, thêm NH4OH loãng cho đế khi xuất hiện tủa Thêm một lượng nhỏ HClloãng vừa đủ cho tủa tan, pha loãng thành 20 ml với nước cất, chuẩn độ bằng ddEDTA Na 0,1 M

1 ml dd EDTA Na tương đương 5,098 mg Al2O3 [39]

1.4.3 Magie hydroxyd

Công thức: Mg(OH)2 P.t.l : 58

Điều chế, tính chất: Mg2+

-Gel magie hydroxyd được điều chế từ phản ứng của dung dịch loãng của muốimagie hòa tan trong nước phản ứng tạo tủa với các loại base thích hợp Sản phẩmthu được kết tủa như là một gel trung tính.

Tinh chế: loại bỏ các sản phẩm phụ bằng cách rửa nhiều lần để thu được nguyênliệu tinh khiết

Tác dụng

Dược động học [17]

Magie hydroxyd phản ứng với acid hydrocloric tạo thành magie clorid và nước.Khoảng 15-30% lượng magie clorid vừa tạo ra được hấp thu và sau đó được thải trừqua nước tiểu ở người có chức năng thận bình thường Còn lượng magie hydroxydchưa chuyển hoá thành magie clorid thì có thể được chuyển hoá ở ruột non và đượchấp thu không đáng kể

Tác dụng [17]

Magie hydroxyd tan trong acid dịch vị, giải phóng ra các anion có tác dụng trunghòa acid dạ dày, hoặc làm chất đệm cho dịch dạ dày, nhưng không tác động đến sựsản sinh ra dịch dạ dày Kết quả là pH dạ dày tăng lên, làm giảm triệu chứng tăngacid Thuốc cũng làm giảm độ acid trong thực quản và làm giảm tác dụng của menpepsin

Tác dụng này đặc biệt quan trọng ở người bệnh loét tiêu hoá, pH tối ưu pepsin là1,5 - 2,5, do antacid làm tăng pH dạ dày lên trên 4, nên tác dụng phân giải proteincủa pepsin là thấp nhất

Thuốc còn có tác dụng nhuận tràng, nên thường được phối hợp với các muối nhômantacid để giảm tác dụng gây táo bón của các muối này

Tương tác thuốc

Tương tác do tạo phức với các kháng sinh nhóm tetracyclin, fluoroquinolon do tạophức làm bất hoạt các kháng sinh này Ngoài ra do tính kiềm nên chất này làm chomột số thuốc khó hấp thu Các antacid phải uống trước hay sau khi dùng các thuốckhác ít nhất từ 2-4 giờ

Chỉ định

Thuốc được dùng hỗ trợ cho các biện pháp khác để giảm đau do loét dạ dày tá tràng

và để thúc đẩy liền vết loét Thuốc cũng được dùng để giảm đầy bụng do tăng acid,

ợ nóng, khó tiêu và ợ chua (trào ngược dạ dày thực quản)

Tác dụng phụ

Thường gặp: miệng đắng chát, tiêu chảy khi dùng quá liều

Ít gặp: nôn hoặc buồn nôn, cứng bụng

Quá liều

Gây tiêu chảy do tác dụng của muối magie hoà tan trên đường ruột

Định lượng

Hàm lượng của Mg(OH)2 phải từ 98,0 - 100,5% tính trên MgO

Định lượng bằng phương pháp complexon trong môi trường acid hydrocloric loãng

1 ml dung dịch EDTA Na 0,1 M tương đương 0,403 mg MgO [39]

1.4.4 Simethicon [35], [20]

Cơ chế tác động

Simethicon là một chất lỏng nhớt, trong mờ, màu xám, có chứa 4-7% (kl/kl) silicondioxyd Cơ chế tác động là làm giảm sức căng bề mặt các bong bóng hơi, khiến chochúng kết hợp lại Simethicon được sử dụng để loại bỏ hơi, khí hay bọt ở đườngtiêu hóa trước khi chụp X-quang và để làm giảm căng bụng và khó tiêu Simethiconđược bài tiết theo phân ở dạng không biến đổi

Sử dụng trị liệu

Simethicon được dùng để làm giảm các triệu chứng đau do hơi dư thừa trong đườngtiêu hóa Simethicon còn được sử dụng như một chất hỗ trợ để trị liệu nhiều chứngbệnh trong đó có vấn đề tắc nghẽn hơi như nghẽn hơi sau giải phẫu, do nuốt khí,loét dạ dày, kết tràng bị co thắt hay bị kích thích Liều thông thường cho người lớndùng uống là 160-400 mg/ngày được chia thành những liều nhỏ, dùng sau mỗi bữa

ăn và trước khi đi ngủ Simethicon cũng được dùng kết hợp với các chất kháng acid,chất chống co thắt, các thuốc an thần và tiêu hóa

Dược động học

Simethicon là 1 chất trơ về mặt sinh lý học, hầu như không được hấp thu qua đườngtiêu hóa hay làm cản trở tiết dịch vị hay sự hấp thu chất bổ dưỡng Sau khi uống,thuốc được bài tiết ở dạng không đổi vào phân.

Chỉ định

Tích tụ hơi ở đường tiêu hóa, cảm giác bị ép và đầy ở vùng thượng vị, trướng bụngtạm thời do không cẩn thận trong chế độ ăn hay thiếu tập thể dục, trướng bụng saukhi giải phẫu, hội chứng dạ dày-tim, chuẩn bị cho xét nghiệm X-quang (dạ dày,ruột, túi mật, thận) và trước khi nội soi dạ dày

1.5 ĐẶC ĐIỂM VÀ THÀNH PHẦN CỦA HỖN DỊCH

Hỗn dịch là một hệ phân tán dị thể bao gồm 2 pha, pha liên tục hay pha ngoạithường ở thể lỏng hoặc bán rắn, pha phân tán hay pha nội là chất rắn không tantrong pha ngoại nhưng được phân tán đồng nhất trong pha ngoại Theo DĐVN V,hỗn dịch thuốc gồm các dạng thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài chứa các hoạtchất rắn không hoà tan, ở dạng hạt nhỏ phân tán đều trong chất dẫn [6], [12]

Đặc điểm nổi bật nhất của dạng thuốc hỗn dịch là dạng thuốc có cấu trúc thuộc hệphân tán cơ học nên rất không vững bền về mặt nhiệt động học Pha phân tán dầndần sẽ tách ra khỏi môi trường phân tán [8], [19], [27]

Về mặt lý - hoá, hỗn dịch là một hệ phân tán dị thể hay vi dị thể

Hỗn dịch thô (coarse suspension) là hệ phân tán dị thể của các tiểu phân rắn có kíchthước lớn hơn 1 µm, giới hạn tối đa của các tiểu phân rắn trong khoảng 50-75 µm.Hỗn dịch keo (collodial suspension) là hệ phân tán vi dị thể của các tiểu phân rắn cókích thước nhỏ hơn 1 µm, ví dụ như hỗn dịch nhôm hydroxyd, magie hydroxyd

Trong hỗn dịch keo, kích thước các tiểu phân rắn nhỏ gần như các hạt keo nên tuântheo chuyển động Brown và các hiện tượng nhiệt động khác nên khá bền vững vàthường ở trạng thái lỏng đục [19], [22], [27]

Trong các chất dẫn thường có các dược chất và chất phụ hòa tan hoặc phân tán.Chất phụ (tá dược) hay gặp trong các hỗn dịch thuốc thường gồm

- Các chất có tác dụng làm cho các hỗn dịch dễ hình thành và ổn định được gọi làchất gây phân tán, chất thấm hoặc chất ổn định

- Các chất để làm ngọt: đường saccharose, sorbitol, aspartam [16]…

- Các dung dịch đệm, chất điều chỉnh tỉ trọng…

- Chất tạo mùi thơm: tinh dầu hay các loại hương tổng hợp

- Các chất để bảo quản chống sự phát triển của các vi khuẩn nấm mốc: kali sorbat,nipagin, nipazol [16]…

1.6 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG CỦA HỖN DỊCH GEL

Dược điển Việt Nam chưa quy định cụ thể về phương pháp kiểm tra chất lượngchung của các hỗn dịch thuốc Theo các tài liệu có thể áp dụng nhiều phương pháp

để kiểm tra mức độ phân tán, sự đồng đều về hình dạng và kích thước của các tiểuphân dược chất rắn phân tán, vận tốc lắng cặn, độ nhớt của hỗn dịch

Xuất phát từ đặc điểm kém vững bền của dạng thuốc hỗn dịch như đã phân tích ởtrên và để đảm bảo khi sử dụng dược chất rắn không tan được phân bố đều trongcác liều thuốc, DĐVN quy định phải đóng thuốc hỗn dịch vào chai có dung tích lớnhơn thể tích của thuốc cần đựng, trên chai phải dán nhãn phụ “Lắc trước khi dùng”

và yêu cầu thuốc hỗn dịch phải đảm bảo: “Khi để yên dược chất rắn phân tán có thểtách thành lớp riêng nhưng phải trở lại trạng thái phân tán đổng đều trong chất dẫnkhỉ lắc nhẹ chai thuốc trong 1-2 phút và giữ nguyên được trạng thái phân tán đều đótrong vài phút"

Chất lượng lí tưởng đối với hỗn dịch thuốc là phải luôn ở trạng thái ổn định, nóicách khác là các tiểu phân dược chất rắn không tan phải luôn ở trạng thái phân tánđồng đều trong chất dẫn, nhưng trên thực tế không thể thực hiện được điểu này khimôi trường phân tán là một chất lỏng (chỉ có thể thực hiện được khi môi trường

phân tán là một chất mềm như các thuốc mỡ, thuốc đặt ) Yêu cầu này chỉ là tốithiểu nhằm đảm bảo khi sử dụng thuốc, lượng dược chất được phân phối tương đốiđều trong các liều Một vài phút là khoảng thời gian đủ để phân liều Do đó, nếutrước khi sử dụng ta lắc nhẹ chai thuốc mà các tiểu phân dược chất rắn dễ dàng vànhanh chóng trở lại trạng thái phân tán như ban đầu và giữ nguyên ở trạng thái đótrong khoảng thời gian vài phút sẽ đảm bảo việc phân chia liều lượng thuốc đượctương đối chính xác [6], [12], [34], [38]

1.7 TÁ DƯỢC TREO DÙNG TRONG HỖN DỊCH UỐNG

Tá dược gây treo phải là loại có tác dụng mạnh, giúp phân tán dược chất để tạothành hỗn dịch chỉ bằng cách lắc Các tá dược cần được hydrat hoá, hoặc cần nhiệt

độ hoặc cần có lực phân tán mạnh để có thể tạo thành hỗn dịch không phù hợp chodạng thuốc này Các tá dược gây treo như thạch, carbomer, methyl cellulose đượcxem là không phù hợp Cần thận trọng khi sử dụng các tá dược mang điện tích vì cóthể gây tương kỵ với các thành phần khác có trong chế phẩm Các chất gây treothường dùng cho bột hoặc cốm pha hỗn dịch là bột gôm arabic, natri carboxymethylcellulose (có thể kết hợp với cellulose vi tinh thể), propylene glycol, alginat, gômadragant, gôm xanthan, [6], [38]

Các dẫn chất của cellulose thường được dùng là tá dược treo:

- Hydropropyl Methyl Cellulose (HPMC)

- Hydroxy Ethyl Cellulose (HEC = Natrosol 250)

- CarboxyMethyl Cellulose Natri (Na CMC =Edifas)

- Microcrystalline cellulose (Avicel): loại 101, 102, 103

- Xanthan GumCác dẫn chất cellulose là một trong những tá dược được ưa chuộng nhất hiện nay vì

điểm tinh khiết, vững bền trong một phạm vi pH rộng hơn, ít bị tác dụng của vikhuẩn, nấm mốc, ít chịu ảnh hưởng của nhiệt độ [12], [16]

Carboxymethyl cellulose sodium (Na CMC) [16]

Tên thương mại: Carmellose Natri, CMC sodium, SCMC, sodium cellulose

glycolat, Aquasorb, akucell….

Tên khoa học: Sodium cellulose carboxymethyl ether

Khối lượng phân tử trung bình khoảng: 90000 - 700000 đv

Tính chất

Mô tả: bột dạng hạt màu trắng hoặc hơi trắng, không mùi.

pH: dung dịch nước 1% kl/kl có pH từ 6,0 - 8,0 hoặc 6,5 - 8,5.

Tỷ trọng khối: 0,52 g/ cm3

Tỷ trọng gõ: 0,783 g/ cm3

Hàm lượng ẩm: chứa ít hơn 10% nước Tuy nhiên Na CMC là chất hút ẩm và hấp

thu lượng nước đáng kể ở nhiệt độ 37 oC với độ ẩm tương đối khoảng 80%

Độ tan: Không tan trong aceton, ethanol, ether và toluen Phân tán dễ dàng trong

nước ở mọi nhiệt độ tạo thành dung dịch keo trong

Độ nhớt: Độ nhớt của các dung dịch Na CMC ở 25 oC được trình bày theo bảng 1.1

Bảng 1.1 Độ nhớt của Na CMC ở 25 oC

Độ nhớt Tên thương mại Nồng độ

(%)

Độ nhớt (mPa)

Tốc độ (v/p)

4 - 10, điều kiện tốt nhất là pH trung tính

Tương kỵ

Na CMC tương kỵ với dung dịch acid mạnh, các muối tan của sắt và một số kimloại khác như nhôm, thuỷ ngân và kẽm.

Kết tủa có thể xảy ra khi pH < 2 hoặc khi được trộn với ethanol (95%)

Na CMC cũng có thể hình thành các dạng giọt tụ phức tạp với gelatin và pectin.Hơn nữa, Na CMC còn tạo phức với collagen và có khả năng kết tủa một số protein

Công dụng

Vai trò của Na CMC trong bào chế được trình bày theo bảng 1.2

Bảng 1.2 Vai trò của Na CMC trong bào chế

Tác nhân nhũ hoá 0,25 - 1,0Tác nhân tạo gel 3,0 - 6,0

Na CMC là một nguyên liệu bền mặc dù hút ẩm Trong điều kiện ẩm cao, Na CMC

có thể hấp thu một lượng lớn nước (> 50%)

Các dung dịch nước bền ở pH từ 2 - 10; ở pH < 2, có thể xảy ra sự kết tủa; trong khi

đó dung dịch có pH > 10 lại giảm nhanh chóng Thông thường các dung dịch khá

ổn định và có độ nhớt tối đa ở pH từ 7 - 9

Na CMC có thể được tiệt trùng khô bằng cách duy trì ở nhiệt độ 160 oC trong 1 giờ.Tuy nhiên quá trình này có thể gây nên sự giảm rõ rệt về độ nhớt và làm hỏng một

số tính chất của dung dịch được pha chế từ nguyên liệu đã tiệt trùng

Dạng dung dịch nước cũng có thể được tiệt trùng bằng nhiệt tương tự mặc dù cũngdẫn đến sự giảm độ nhớt Độ nhớt có thể giảm đến 25%, mặc dù vậy vẫn ít giảm rõ

so với độ nhớt của dung dịch được pha chế bằng nguyên liệu đã tiệt trùng Mức độgiảm độ nhớt phụ thuộc vào trọng lượng phân tử và cấp độ thay thế: phân tử có

trọng lượng lớn hơn thì % giảm độ nhớt cao hơn Tiệt trùng các dung dịch bằng tiaphóng xạ gamma cũng vẫn dẫn đến sự giảm độ nhớt dung dịch.

Các dung dịch nước được tồn trữ trong thời gian lâu cần phải có chất bảo quảnchống vi khuẩn Nguyên liệu thô phải được bảo quản trong thùng kín và đặt ở nơikhô mát

Cellulose microcrystalline [16]

Tên thương mại: Avicel PH, MCC, Microcel….

Khối lượng phân tự: ≈ 36000

Công thức phân tử: (C6H10O5)n, n ≈ 220

Ứng dụng

MCC được sử dụng chủ yếu là làm chất kết dính trong công thức viên nén và viênnang uống nơi nó được sử dụng trong cả xát hạt ướt và nén trực tiếp Ngoài việc sửdụng như một chất kết dính, MCC cũng có thể dùng làm chất bôi trơn

Tỉ trọng biểu kiến: 0,478 g/ cm3

Tỉ trọng thực: 1,512 - 1,668 g/ cm3

pH: 5,0 - 7,5

Điểm chảy: 260 - 270 oC

Độ tan: tan ít trong dd 5% NaOH (kl/kl), không tan trong nước, dd acid loãng và

dung môi hữu cơ

Tính an toàn

MCC được sử dụng rộng rãi trong các dạng thuốc uống và thực phẩm và thườngđược xem là một nguyên liệu an toàn, không độc hại

MCC không được hấp thu một cách nhanh chóng sau khi uống và do đó ít độc hại

Cellulose microcrytalline + carboxymethylcellulose sodium [15]

Hỗn hợp cellulose vi tinh thể và carboxymethylcellulose sodium thường được sửdụng làm tá dược treo trong dược phẩm và mỹ phẩm, giúp hỗ trợ hoạt chất phân tán

và có tác dụng như một chất keo bảo vệ Tỉ lệ Na CMC trong công thức thườngchiếm 5 - 22%

Tên thương mại: VIVAPUR ® MCG

Tỉ trọng biểu kiến: 0,6 g/cm3

pH: 6,0 - 8,0 trong dd nước nồng độ 1,2% (kl/tt)

Độ ẩm: không quá 6% (kl/kl)

Ứng dụng

Thường được dùng ở nồng độ dưới 1% (kl/tt) trong hỗn dịch lỏng, trong khi nồng

độ hơn 1,2% (kl/tt) tạo ra gel đặc Khi phân tán tốt, hỗn hợp góp phần tạo độ ổnđịnh cho nhũ tương và được dùng trong một loạt các sản phẩm: thuốc xịt mũi, thuốcxịt, thuốc bôi tại chỗ, nhũ tương, kem, gel

Độ bền, bảo quản

Dễ hút ẩm và không nên tiếp xúc với ẩm, ổn định hơn ở phạm vi pH 3,5 - 11 Lưu

trữ ở nơi khô thoáng Tránh tiếp xúc với nhiệt quá mức.

Vivapur ® MCG là một tác nhân nhũ hóa và gây treo độc đáo, được sử dụng trong

một loạt các dạng bào chế dạng lỏng Do có cơ chế ổn định đặc

biệt, Vivapur ® MCG có thể được sử dụng với hàng loạt các dược chất có hoạt tính,

mở ra cơ hội cho các ứng dụng mới và mở rộng dòng sản phẩm hiện có

Vivapur ® MCG ở dạng bột chảy tự do Khi đưa vào sử dụng tạo nên môi trường

phân tán màu trắng đục bao các hạt không hòa tan, khiến cho dịch treo trở nên đồng

nhất Các hạt Vivapur ® MCG trong hệ phân tán không mùi, không vị, trơn chảy

nhưng không tạo cảm giác nhầy nhớt ở miệng Ở trạng thái hoạt động, sự giảm độnhớt phụ thuộc vào thời gian Sự tái tạo hỗn dịch/ nhũ dịch hoàn toàn phụ thuộc vàothời gian, độ nhớt trong khoảng thời gian nghỉ tiếp theo

Vivapur ® MCG được ứng dụng phổ biến vì:

• Liều lượng dễ dàng, chính xác

• Gel phân tán dễ dàng

• Dễ nuốt và dễ chịu mà không gặp vấn đề gì

• Chất lượng đồng nhất

Vivapur ® MCG được sử dụng như một tác nhân gây treo, chất nhũ hóa và chất làm

đặc cho: hỗn dịch uống, thuốc xịt mũi, gel, kem và nước thơm

Ưu điểm Vivapur ® MCG:

Methylparaben (Nipagin) [16]

CTPT: CH3(C6H4(OH)COO)

Tính chất: bột hoặc tinh thể trắng, không màu

Nipagin thường được sử dụng rộng rãi như một chất bảo quản có chức năng khángkhuẩn trong mỹ phẩm, thực phẩm và dược phẩm Nipagim có thể được sử dụng mộtmình hoặc kết hợp với các paraben khác hoặc với các tác nhân kháng khuẩn khác.

Tỉ trọng: 1,352 g/cm3

Độ tan: tan trong ethanol (1:2), ethanol 95% (1:3), ether (1:10), glycerin (1:60)

Propylparaben (Nipazol) [16]

CTPT: C10H12O3

Tính chất: tinh thể trắng hoặc bột trắng, tất cả không màu

Nipazol được sử dụng rộng rãi như một chất bảo quản có chức năng kháng khuẩntrong mỹ phẩm, thực phẩm và dược phẩm Nồng độ methylparaben sử dụng trongcác dung dịch thuốc và hỗn dịch là: 0,015 - 0,2% [15]

Tỉ trọng: 1,288 g/cm3

Độ tan: tan trong ether, aceton, ethanol 95% (1:1,1), propylen glycol (1:3,9)

Do độ hòa tan kém của các paraben nên muối natri thường được sử dụng trong côngthức

Nồng độ methylparaben sử dụng trong các dung dịch thuốc và hỗn dịch là: 0,015 0,2% Nồng độ propyl paraben thường được sử dụng trong dung dịch và hỗn dịchthuốc là: 0,01 - 0,02% Propylparaben (0,02% kl/tt) cùng với methylparaben (0,18%kl/tt) được sử dụng để bảo quản thuốc tiêm [15]

-Các paraben có hiệu quả trên phạm vi pH rộng và có phổ kháng khuẩn rộng, mặc dùtác dụng hiệu quả nhất chống lại nấm men và nấm mốc Hoạt tính kháng khuẩn tăngkhi chiều dài chuỗi phân tử alkyl tăng lên, nhưng khả năng hòa tan trong nướcgiảm; do đó hỗn hợp của paraben (methyl- kết hợp với ethyl-, propyl-,butylparaben) thường được sử dụng để bảo quản hiệu quả hơn Hiệu quả bảo quảnđược cải thiện bằng cách bổ sung propylene glycol (2-5%), phenylethyl alcohol,edetic acid, hoặc bằng cách sử dụng paraben kết hợp với khác các chất kháng khuẩnkhác Do độ hòa tan kém của paraben, muối paraben (đặc biệt là muối natri) thườngxuyên được sử dụng trong công thức Tuy nhiên, điều này có thể làm tăng độ pHcủa dung dịch đệm trong công thức

1.9 CÁC PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ HỖN DỊCH UỐNG

1.9.1 Phương pháp phân tán [6], [12], [34], [38]

Dựa trên cơ sở các phương pháp cơ học (nghiền, xay, khuấy, trộn ) hoặc phươngpháp dùng siêu âm để phân chia dược chất rắn thành các tiểu phân nhỏ và phân tánvào chất dẫn

Trong thực tế, phương pháp phân tán cơ học là phương pháp chủ yếu được áp dụngtrong việc điều chế các thuốc hỗn dịch có các dược chất rắn không hòa tan hoặc rất

ít hòa tan trong chất dẫn của thuốc, đồng thời cũng không hòa tan hoặc rất ít hòa tantrong nước, không hòa tan trong các loại dầu thực vật và ethanol

Ở quy mô điều chế hay sản xuất lớn, thường tiến hành xay hoặc nghiền dược chấtrắn đến độ nhỏ xác định

1.9.2 Phương pháp ngưng kết [6], [12], [34], [38]

Dựa trên cơ sở của quá trình kết hợp các tiểu phân kích thước bé như các ion, phân

tử micelle thành các tiểu phân lớn hơn có kích thước đặc trưng cho các tiểu phâncủa hệ phân tán hỗn dịch (đường kính > 0,1 m)

Trong thực hành, phương pháp này thường được áp dụng để điều chế các hỗn dịchthuốc mà chỉ trong quá trình điều chế dược chất rắn ở dạng tiểu phân phân tán trongchất dẫn mới được tạo ra dưới dạng kết tủa Kết tủa này thường do khi pha chế phốihợp các dược chất với chất dẫn xảy ra các hiện tượng có một số dược chất bị thayđổi dung môi hoặc phản ứng trao đổi ion với nhau để tạo ra những chất mới khônghòa tan hoặc rất ít hòa tan trong chất dẫn

Ngoài ra có thể áp dụng phương pháp này để điều chế các thuốc hỗn dịch trongthành phần có các dược chất rắn không hòa tan trong chất dẫn của thuốc nhưng lạirất dễ tan trong các dung môi trơ khác

Khi áp dụng phương pháp ngưng kết trong kỹ thuật điều chế các hỗn dịch loại này,cần lưu ý để thu được hỗn dịch thuốc có chất lượng cao, kết tủa phải nhỏ mịn, dễthấm chất dẫn nên dễ phân tán vào chất dẫn và không gây hiện tượng kết bông nổilên trên bề mặt chất dẫn

Thực tế, trong kỹ thuật bào chế hỗn dịch, có nhiều trường hợp phải kết hợp cả haiphương pháp trên [6], [12]

1.10 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ ỔN ĐỊNH HỖN DỊCH

Nhìn chung, người ta đã thống nhất rằng: tính thấm của dược chất rắn, tỉ trọng củadược chất rắn và của chất dẫn, độ nhớt của chất dẫn là những yếu tố chính cần đượcvận dụng trong kỹ thuật điều chế để thu được hỗn dịch thuốc đảm bảo chất lượng.Ảnh hưởng tính thấm môi trường phân tán của chất rắn không tan: muốn cho hỗndịch dễ hình thành và có độ vững bền cao, các tiểu phân dược chất rắn phải dễ thấmmôi trường lỏng (chất dẫn) Vì có như vậy, các tiểu phân này mới dễ phân tán đềuvào chất dẫn, không dễ dàng tập hợp và kết dính lại với nhau để thúc đẩy quá trìnhtách lớp và dễ dàng trở lại trạng thái phân tán đều trong chất đẫn khi ta lắc chaithuốc [6], [12], [34], [38]

Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng của hỗn dịch (như tỉ trọng của 2 pha, kíchthước của tiểu phân dược chất rắn phân tán và độ nhớt của dẫn chất) có thể suy ra từ

: hệ số nhớt của chất dẫng: gia tốc trọng trường = 981 cm/sHỗn dịch càng ổn định vững bền khi vận tốc tách ra của các tiểu phân dược chất rắncàng nhỏ Nói cách khác, độ vững bền của hỗn dịch là một đại lượng ngược với vậntốc nói trên [37]

Như vậy, nếu gọi U là độ bền vững của hỗn dịch, ta có thể viết thành hệ thức sau:

U =

g d d r

91

2 1

Và từ hệ thức này cho thấy được rằng hỗn dịch càng bền vững khi:

- Hiệu số tỷ trọng giữa dược chất rắn phân tán và chất lỏng môi trường phân táncàng nhỏ

- Kích thước của các tiểu phân phân tán càng bé Để làm giảm kích thước của cáctiểu phân có thể dùng lực gây phân tán mạnh và các chất gây thấm có khả năng gâyphân tán (chất diện hoạt)

- Độ nhớt của chất dẫn càng lớn Tuy nhiên hỗn dịch là đạng thuốc lỏng nên khôngthể tăng độ nhớt của môi trường phân tán lên vô hạn [22], [38]

1.11 KHÁI NIỆM VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC [18]

Định nghĩa: độ ổn định của thuốc là khả năng của dược phẩm (nguyên liệu haythành phẩm) trong điều kiện tồn trữ quy định, còn giữ được những tính chất đặctrưng về hàm lượng, chất lượng và độ tinh khiết Hay nói một cách khác, thuốc còngiữ được những đặc tính vốn có về vật lý, hoá học, vi sinh, tác dụng trị liệu và hoạttính sinh học

Độ ổn định của thuốc được đặc trưng bằng hạn dùng (Expiration date) hay tuổi thọ(Shelf- life)

Hạn dùng được coi là thời gian thuốc thay đổi không quá 10% hoặc là khoảng thờigian để hàm lượng thuốc còn 90% so với hàm lượng ban đầu (t90)

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc Có thể do quá trình vật lý(nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng), hoá học (thủy phân, oxy hoá, racemic hoá, trùng hợphoá) hoặc sinh học (nhiễm vi khuẩn, nấm mốc) xảy ra trong thời gian bảo quản làmthuốc không ổn định Cũng có thể do ảnh hưởng các điều kiện sản xuất, tiếp nhận,bảo quản, vận chuyển… tác động đến độ bền vững của thuốc

Vì vậy, phải có một số biện pháp nâng cao tính ổn định của thuốc như dùng phươngpháp ổn định vật lý nhằm cách ly thuốc với các yếu tố bên ngoài tác động lên sự ổnđịnh của thuốc; hoặc dùng phương pháp ổn định hoá học bằng cách đưa vào các

dạng thuốc các chất chống oxy hoá, chất phức hợp hoặc chất ổn định để làm giảmcác quá trình hoá học dẫn đến sự phân huỷ thuốc…

Đối với hỗn dịch thuốc việc đánh giá bao gồm:

Nhận xét cảm quan (sự tạo tủa, tạo mây), mùi, vị, màu sắc, pH, độ nhớt, khối lượngriêng, sự phân bố kích thước tiểu phân, khả năng tái phân tán, thử nghiệm vi sinh.Sau khi bảo quản, mẫu của các hỗn dịch cần định lượng theo chỉ dẫn ghi trên nhãn.Điều kiện lưu mẫu theo dõi: đối với thuốc generic, theo dõi ở 2 điều kiện dài hạn(theo dõi thực) và điều kiện lão hóa cấp tốc

Trong trường hợp chế phẩm dạng lỏng nên theo dõi dài hạn (long term) ở điều kiệnthực (real time)

Tần suất: khi nghiên cứu dài hạn, tần số thử nghiệm phải đủ để thiết lập hình ảnh về

độ ổn định của thuốc Tần số thử nghiệm ở điều kiện bảo quản dài hạn thôngthường là 3 tháng một lần trong năm đầu tiên và 6 tháng một lần trong năm thứ 2,

và một năm một lần cho các năm sau đó đến hết tuổi thọ dự kiến [18]

1.12 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC

Hiện nay đã có nhiều nghiên cứu chứng tỏ các chế phẩm chứa nhôm phosphat và

chế phẩm chứa Mg(OH)2, Al(OH)3 và simethicon có tác dụng tốt trong điều trị viêmloét dạ dày, tá tràng do tình trạng tăng acid dịch vị dưới dạng hỗn dịch uống và tácdụng chống đầy hơi của simethicon

Các chế phẩm tương tự trên thị trường

- Hỗn dịch uống Almasane Stada: gói 10 ml chứa 450 mg gel nhôm hydroxyd(dưới dạng nhôm hydroxyd 14%), 400 mg magie hydroxyd (dưới dạngmagie hydroxyd 30% và 50 mg simethicon (dưới dạng simethicon lỏng30%)

- Varogel® (công ty Shinpoong), gói 10 ml chứa 200 mg gel nhôm hydroxyd,

200 mg magie hydroxyd và 20 mg simethicon

- Aluminium phosphat gel Stada: Mỗi gói 20 g hỗn dịch uống chứa 12,38 ggel nhôm phosphat 20%

- Phosphalugel® (Boehringer Ingelheim International GmbH): gói 20 g chứaColloidal Aluminium phosphat gel 20%: 12,38 g/ gói

Trong nước đa số vẫn phải nhập nguyên liệu để sản xuất chế phẩm, việc sản xuấtnguyên liệu trong nước có thể giúp chủ động nguồn nguyên liệu, giảm giá thành sảnphẩm Cho đến hiện nay ở Việt Nam chưa có cơ sở sản xuất các nguyên liệu này

Đề tài được sự tài trợ của Bộ công thương để hoàn thiện quy trình sản xuất và nhàmáy đạt tiêu chuẩn GMP - WHO trong thời gian sắp tới

Chương 2 NGUYÊN VẬT LIỆU, MÁY MÓC,

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, MÁY MÓC

2.1.1 Hoá chất, thuốc thử

AlCl3.6H2ONa3PO4.12.H2ONa2CO3

MgSO4.7H2ONaOH

AlPO4 20%

Al(OH)3 13%

Việt Nam, tiêu chuẩn nhà sản xuấtViệt Nam, tiêu chuẩn nhà sản xuấtSolvay, tiêu chuẩn nhà sản xuấtChemisky, tiêu chuẩn nhà sản xuấtFormosa, tiêu chuẩn nhà sản xuất

Tự điều chế, đạt tiêu chuẩn USP 40

Tự điều chế, đạt tiêu chuẩn USP 40

Dung dịch đệm chuẩn pH = 7,0 / 4,0 Đức (Merck)

Hóa chất dùng trong định tính Hóa chất dùng trong định lượng

Dung dịch acid hydrocloric 2 M (TT) Dung dịch acid hydrocloric 2 M (TT)Dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) Dung dịch natri edetat 0,1 M (CĐ)Dung dịch acid nitric loãng (TT) Dung dịch amoni acetat (TT)Kali dihydrophosphat (TT) Dung dịch acid acetic loãng (TT)Dung dịch acid sulfuric (TT) Ethanol 96% (TT)

4-methylaminophenol sulfat (TT) Dung dịch dithizon 0,025% (kl/tt)Dung dịch amoni molybdat (TT) Dung dịch kẽm sulfat 0,1 M (CĐ)Dung dịch acid nitric 2 M (TT) Dung dịch acid hydrocloric 25%Natri sulfit khan (TT) Dung dịch amoniac 6 M

20,0 g Natri metabisulfit (TT) Dung dịch acid hydrocloric loãng (TT)

Dung dịch phenolphtalein (TT)Dung dịch acid HCl 0,5 M (CĐ)

Dung dịch Natri hydroxyd 0,1 M (CĐ)Dung dịch amoniac đậm đặc (TT)Dung dịch vàng metanil (TT)Dung dịch natri hydroxyd 2 M (TT)Dung dịch acid acetic 2 M (TT)Dung dịch acid hydrocloric 25% (TT)Methyl isobutyl keton (TT)

Nước cất

2.1.2 Máy móc - thiết bị

Cân điện tử Mettler Toledo, Cân phân tích GR- 200, chính xác: 0,1 mg

Máy khuấy đũa, máy khuấy từ gia nhiệt Gallenkamp-Anh

Máy li tâm Heraeus-Đức- model Labo Fuge 400

Máy quang phổ IR Shimadzu FTIR 8400s

máy chuẩn độ điện thế METTLER DL 25

Điện cực sử dụng: acid - base 111

Máy phân tán khuấy trộn 800 lít, bồn trộn 800 lít (Việt Nam sản xuất)

Máy xay gel, tủ ấm Biobase

Nồi hấp tiệt trùng Sturdy SA300VF

Máy đếm khuẩn lạc Counter 10L, tủ an toàn sinh học

Tất cả máy móc, thiết bị đều được định kỳ hiệu chuẩn

Hình 2.1 Cân phân tích – cân kĩ thuật

Hình 2.2 Máy phân tán khuấy trộn Hình 2.3 Máy li tâm

Hình 2.6 Máy đo pH Hình 2.7 Dụng cụ chuẩn độ

Hình 2.8 Nồi hấp tiệt trùng Hình 2.9 Tủ an toàn sinh học

Hình 2.10 Tủ ấm Biobase Hình 2.11 Máy đếm khuẩn lạc