Khảo sát tình hình nhiễm nấm và sử dụng thuốc kháng nấm trên bệnh nhân nội trú tại bệnh viện đại học y dược thành phố hồ chí minh

Do đó đề tài được thực hiện với mục tiêu: 1 khảo sát đặc điểm vi nấm gâynhiễm nấm xâm lấn, 2 khảo sát việc sử dụng thuốc kháng nấm và đánh giá tính hợp lý trong sử dụng thuốc kháng nấm t

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020

.

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi.Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực vàchưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Học viên

Ký tên và ghi rõ họ tên

Nguyễn Võ Trường Biên

.

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH NHIỄM NẤM XÂM LẤN VÀ

SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM TRÊN BỆNH NHÂN NỘI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Mở đầu

Nhiễm nấm xâm lấn là bệnh lý thường gặp trên các bệnh nhân nặng, tỷ lệ tử vongcao Tuy nhiên tại bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM chưa có nghiên cứu đầy đủ vềviệc khảo sát tình hình nhiễm nấm và sử dụng thuốc kháng nấm trong điều trị nhiễm nấmxâm lấn Do đó đề tài được thực hiện với mục tiêu: (1) khảo sát đặc điểm vi nấm gâynhiễm nấm xâm lấn, (2) khảo sát việc sử dụng thuốc kháng nấm và đánh giá tính hợp

lý trong sử dụng thuốc kháng nấm trên các bệnh nhân được điều trị nhiễm nấm xâmlấn, (3) khảo sát đáp ứng điều trị và các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị nhiễm

nấm Candida xâm lấn tại bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu cắt ngang mô tả được thực hiện trên 213 hồ sơ bệnh án (HSBA) của bệnhnhân được chỉ định thuốc kháng nấm điều trị nhiễm nấm xâm lấn trên 2 ngày trong giaiđoạn từ 01/01/2018 đến 31/12/2019 Tính hợp lý của việc sử dụng thuốc kháng nấmđược xác định dựa trên Hướng dẫn của IDSA năm 2016, Dược thư Quốc gia ViệtNam hoặc tờ hướng dẫn sử dụng của nhà sản xuất Đáp ứng điều trị nhiễm nấm

Candida xâm lấn được đánh giá qua tỷ lệ sống và nặng thêm, tử vong của bệnh nhân

sau 28 ngày từ ngày dùng thuốc kháng nấm

Kết quả

Tác nhân phân lập được nhiều nhất là nấm men chiếm tỷ lệ 97,5%, trong đó tỷ lệ bệnh

phẩm dương tính với nấm men nhưng không có kháng nấm đồ là 46,2%, chủng Candida spp chiếm tỷ lệ 50,0% với tỷ lệ loài Candida non-albicans là 31,4%, loài Candida albicans là 18,6%, chủng Cryptococcus spp (1,3%) và chủng Aspergillus spp (2,5%)

chiếm tỷ lệ rất ít Caspofungin là thuốc kháng nấm được lựa chọn điều trị khởi đầuđiều trị nhiễm nấm xâm lấn nhiều nhất trong mẫu nghiên cứu Tỷ lệ sử dụng thuốckháng nấm hợp lý chung trong mẫu nghiên cứu là 78,9% Kết quả phân tích hồi quylogistic đơn biến gợi ý các yếu tố suy thận cấp, lọc máu và thỏa nguyên tắc dự đoánOstrosky-Zeichner có liên quan đến nguy cơ nặng thêm, tử vong ở bệnh nhân nhiễm

Candida xâm lấn sau 28 ngày dùng thuốc kháng nấm.

Kết luận

Tỷ lệ bệnh nặng hơn, tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân được điều trị nhiễmnấm xâm lấn rất cao trong mẫu nghiên cứu Việc phát hiện kịp thời và điều trị kinhnghiệm sớm, đủ liều thuốc kháng nấm thích hợp dựa trên các hướng dẫn điều trị, các

quy tắc dự đoán và điểm Candida…đóng vai trò quan trọng trong công tác điều trị,

giúp cải thiện tiên lượng sống và chất lượng điều trị cho bệnh nhân

Từ khóa: bệnh nhiễm nấm xâm lấn, điều trị kinh nghiệm, Candida albicans

.

INVESTIGATION ON INVASIVE FUNGAL INFECTIONS AND THE USE

OF ANTIFUNGAL AGENTS AMONG HOSPITALIZED PATIENTS

AT UNIVERSITY MEDICAL CENTER HO CHI MINH CITY Introduction

Invasive fungal infection is an infection commonly diagnosed in critically ill patients,resulting in a high mortality rate However, there is still lack of an adequate studyassessing the infection status and the rationale of antifungal therapy in invasivecandidiasis at University Medical Center Hochiminh City (UMC HCMC) This studywas conducted to address three issues: (1) determination and characterization of fungispecies causing invasive fungal infections, (2) analysis of antifungal therapies’rationality, (3) evaluation of the response of antifungal therapies and factorssignificantly associated with invasive candidiasis treatment outcome at UMC HCMC

Materials and methods

A retrospective descriptive cross-sectional study was conducted based on analysis ofmedical records of 213 adult patients, who have been prescribed with antifungaltherapy for invasive fungal infections for more than two days from 01/01/2018 to31/12/2019 The appropriateness of drug administration was assessed using 2016IDSA guideline, Vietnamese National Drug Formulary or Summary of ProductCharacteristics from manufacturers Treatment outcome was evaluated via thesurvival rate, the increased severity of disease and the mortality of patients after 28days of antifungal treatment

Results

Yeasts are the most frequent species observed (97,5% cases), out of which 46,2% of

cases were reported without susceptibility test The proportion of Candida spp.was 50,0%, including Candida non-albicans (31,4%), Candida albicans (18,6%) Cryptococcus spp (1,3%) and Aspergillus spp (2,5%) was detected only in a few

cases for the few cases Caspofungin was the most common first-line antifungalagents in the study population The overall rate of appropriateness was 78,9% Themonovariate logistic regression analysis suggested that acute renal failure,hemodialysis and patients meeting requirements of Ostrosky-Zeichner criteria werefactors significantly associated with the risk of severity and mortality after 28-dayundergoing antifungal therapy among patients diagnosed with invasive candidiasis

Conclusion

The rate of severity and mortality was very high in the study Early diagnosis andempirical therapy with the proper use of antifungal agents based on the guidelines,the prediction rules and candida score play an important role in the improvement intreatment outcome

Key words: invasive fungal infection, empirical therapy, Candida albicans

.

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT x

DANH MỤC CÁC BẢNG xi

DANH MỤC CÁC HÌNH xiii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ CÁC VI NẤM GÂY BỆNH 3

1.1.1 Candida 3

1.1.2 Aspergillus 3

1.1.3 Cryptococcus 4

1.1.4 Các tác nhân khác 4

1.2 BỆNH NHIỄM NẤM XÂM LẤN 4

1.2.1 Định nghĩa 4

1.2.2 Dịch tễ 4

1.2.3 Yếu tố nguy cơ gây bệnh 5

1.3 ĐẠI CƯƠNG VỀ CÁC THUỐC KHÁNG NẤM 6

1.3.1 Amphotericin B 6

1.3.2 Thuốc kháng nấm nhóm azole 7

1.3.3 Thuốc kháng nấm nhóm echinocandin 9

1.3.4 Chỉ định, liều dùng một số thuốc kháng nấm thường dùng 11

1.3.5 Phối hợp thuốc 13

1.4 CHẨN ĐOÁN NHIỄM NẤM XÂM LẤN 13

1.4.1 Triệu chứng lâm sàng 13

1.4.2 Cận lâm sàng 14

1.4.3 Khó khăn trong việc chẩn đoán 15

1.5 HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM XÂM LẤN 16

.

1.5.1 Điều trị dự phòng 17

1.5.2 Điều trị định hướng 18

1.5.3 Điều trị kinh nghiệm 18

1.5.4 Điều trị mục tiêu 19

1.6 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC VÀ TRÊN THẾ GIỚI 21

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 25

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu 25

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.2.2 Cỡ mẫu 25

2.2.3 Các bước tiến hành 25

2.2.4 Các nội dung khảo sát 27

2.3 XỬ LÝ VÀ TRÌNH BÀY SỐ LIỆU 38

2.3.1 Xử lý số liệu 38

2.3.2 Trình bày số liệu 38

2.4 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 38

Chương 3 KẾT QUẢ 39

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 39

3.1.1 Tuổi và giới tính 39

3.1.2 Cân nặng và BMI 40

3.1.3 Tình trạng bệnh nhân 40

3.1.4 Khoa điều trị 43

.

3.1.5 Thời gian nằm viện 44

3.1.6 Tình trạng xuất viện 44

3.2 ĐẶC ĐIỂM VI NẤM GÂY BỆNH 45

3.2.1 Đặc điểm vi nấm phân lập được theo bệnh phẩm 46

3.2.2 Đặc điểm vi nấm theo khoa điều trị 47

3.2.3 Đặc điểm vi nấm theo loài 47

3.2.4 Kết quả kháng nấm đồ 48

3.3 KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM VÀ ĐÁNH GIÁ TÍNH HỢP LÝ TRONG SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM 49

3.3.1 Đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm 49

3.3.2 Tính hợp lý trong sử dụng thuốc kháng nấm 54

3.4 ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM CANDIDA XÂM LẤN 58

3.4.1 Đáp ứng điều trị 58

3.4.2 Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn 60

Chương 4 BÀN LUẬN 63

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 63

4.1.1 Tuổi và giới tính 63

4.1.2 Cân nặng và BMI 63

4.1.3 Tình trạng bệnh nhân 64

4.1.4 Thời gian nằm viện 66

4.1.5 Khoa điều trị 67

4.1.6 Tình trạng xuất viện 67

4.2 ĐẶC ĐIỂM VI NẤM GÂY BỆNH 67

4.2.1 Đặc điểm vi nấm phân lập được theo bệnh phẩm 68

.

4.2.2 Đặc điểm vi nấm phân lập được theo loài 69

4.2.3 Kết quả kháng nấm đồ 70

4.3 KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM VÀ ĐÁNH GIÁ TÍNH HỢP LÝ TRONG SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM 71

4.3.1 Đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm 71

4.3.2 Tính hợp lý trong sử dụng thuốc kháng nấm 73

4.4 ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM CANDIDA XÂM LẤN 75

4.4.1 Đáp ứng điều trị khi ngưng thuốc kháng nấm 75

4.4.2 Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn 76

Chương 5 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 79

5.1 KẾT LUẬN 79

5.1.1 Đặc điểm vi nấm gây bệnh 79

5.1.2 Đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm và đánh giá tính hợp lý trong sử dụng thuốc kháng nấm 80

5.1.3 Đáp ứng điều trị và các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn 80

5.2 ĐỀ NGHỊ 81

5.2.1 Đề xuất từ kết quả nghiên cứu 81

5.2.2 Hạn chế của đề tài 82

5.2.3 Hướng phát triển của đề tài 82

TÀI LIỆU THAM KHẢO 84

PHỤ LỤC PL-1 Phụ lục 1: Hướng dẫn điều trị dự phòng theo hướng nhiễm nấm Candida và Aspergillus xâm lấn PL-1 Phụ lục 2: Hướng dẫn điều trị kinh nghiệm theo hướng nhiễm nấm Candida và

.

Aspergillus xâm lấn PL-2 Phụ lục 3: Hướng dẫn điều trị mục tiêu nhiễm nấm Candida và Aspergillus xâm lấn

PL-3

Phụ lục 4: Hướng dẫn điều trị mục tiêu nhiễm nấm Cryptococcus xâm lấn ở bệnh

nhân không ghép tạng và không nhiễm HIV PL-7

Phụ lục 5: Thang điểm Charlson PL-8

Phụ lục 6: Thang điểm Candida PL-9

Phụ lục 7: Quy tắc dự đoán Ostrosky – Zeichner PL-9

Phụ lục 8: Đánh giá độ nặng suy gan theo phân loại Child-Pugh PL-10

Phụ lục 9: Phân loại mức độ độc tính trên thận theo Rifle PL-10

Phụ lục 10: Chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn PL-11

Phụ lục 11: Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân PL-12

Tài liệu tham khảo của phụ lục PL-15

.

APACHE II Acute Physiology and Chronic

Health Evaluation II score

Điểm đánh giá tình trạng sứckhỏe mạn tính và sinh lý cấp tính

CVC Central venous catheter Catheter tĩnh mạch trung tâm

Filtration Rate Độ lọc cầu thận ước tínhESCMID

European Society of ClinicalMicrobiology and InfectiousDiseases

Hiệp hội vi sinh lâm sàng và bệnhnhiễm khuẩn châu Âu

HAP Hospital-acquired Pneumonia Viêm phổi bệnh viện

ICU Intensive Care Unit Khoa Hồi sức tích cực

IDSA Infectious Diseases Society of

America

Hiệp hội các bệnh nhiễm khuẩnHoa Kỳ

IFI Invasive fungal infections Nhiễm nấm xâm lấn

MDRD Modification of Diet in Renal

Disease

Công thức MDRD (đánh giáchức năng thận)

PK/PD Pharmacokinetic/

Pharmacodynamic Dược động học/Dược lực học

.

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Các đặc tính dược động học của nhóm azole 8

Bảng 1.2 Chỉ định, liều dùng của một số thuốc kháng nấm thường dùng 11

Bảng 1.3 Hiệu chỉnh liều fluconazole ở bệnh nhân suy thận 13

Bảng 1.4 Hiệu chỉnh liều voriconazole, caspofungin ở bệnh nhân suy gan 13

Bảng 1.5 Tiêu chuẩn xác định nhiễm nấm xâm lấn từ các bệnh phẩm 19

Bảng 1.6 Các nghiên cứu về tình hình nhiễm nấm và sử dụng thuốc kháng nấm trên thế giới 21

Bảng 1.7 Các nghiên cứu về tình hình nhiễm nấm và sử dụng thuốc kháng nấm ở Việt Nam 23

Bảng 2.1 Nội dung khảo sát trong nghiên cứu 27

Bảng 2.2 Chỉ định dùng thuốc kháng nấm điều trị nhiễm nấm xâm lấn 33

Bảng 3.1 Thông số cân nặng và BMI của mẫu nghiên cứu 40

Bảng 3.2 Chức năng thận của bệnh nhân khi bắt đầu sử dụng thuốc kháng nấm 41

Bảng 3.3 Tóm tắt đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 44

Bảng 3.4 Sự phân bố kết quả nuôi cấy vi nấm theo mẫu bệnh phẩm 46

Bảng 3.5 Sự phân bố vi nấm phân lập được theo khoa điều trị 47

Bảng 3.6 Sự phân bố vi nấm phân lập được theo loài 48

Bảng 3.7 Tính nhạy cảm của một số loài vi nấm với thuốc kháng nấm 49

Bảng 3.8 Đặc điểm lựa chọn thuốc kháng nấm 50

Bảng 3.9 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo thời gian dùng thuốc kháng nấm 51

Bảng 3.10 Đặc điểm thay đổi thuốc kháng nấm của mẫu nghiên cứu 51

Bảng 3.11 Tần suất kháng sinh sử dụng cùng thuốc kháng nấm 52

Bảng 3.12 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo số lượng kháng sinh sử dụng 53

Bảng 3.13 Biến cố bất lợi của thuốc ghi nhận được 54

Bảng 3.14 Nguyên nhân chỉ định thuốc kháng nấm không hợp lý 55

Bảng 3.15 Đánh giá tính hợp lý lựa chọn thuốc kháng nấm dựa trên đặc điểm bệnh nhân theo tác nhân gây bệnh nghi ngờ hoặc xác định 56

Bảng 3.16 Tính hợp lý chung của mẫu nghiên cứu trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn

.

58

Bảng 3.17 Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng, cận lâm sàng 59 Bảng 3.18 Kết quả phân tích hồi quy logistic đơn biến về mối liên quan giữa các yếu tố

khảo sát với nguy cơ nặng thêm, tử vong ở bệnh nhân nhiễm Candida xâm lấn 60

Bảng 4.1 Tỷ lệ của một số yếu tố nguy cơ gây nhiễm nấm xâm lấn trong các nghiên cứu

65

.

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Các chiến lược điều trị nhiễm nấm xâm lấn 17

Hình 2.1 Các bước tiến hành nghiên cứu 26

Hình 3.1 Quá trình lựa chọn mẫu nghiên cứu 39

Hình 3.2 Sự phân bố nhóm tuổi theo giới tính 40

Hình 3.3 Sự phân bố bệnh nhiễm khuẩn đồng mắc của mẫu nghiên cứu 41

Hình 3.4 Sự phân bố bệnh lý đồng mắc của mẫu nghiên cứu 42

Hình 3.5 Sự phân bố chỉ số bệnh kèm Charlson của mẫu nghiên cứu 42

Hình 3.6 Một số yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn của mẫu nghiên cứu 43

Hình 3.7 Sự phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị trong mẫu nghiên cứu 43

Hình 3.8 Tóm tắt kết quả thu thập dữ liệu đặc điểm vi nấm gây nhiễm nấm xâm lấn 46

Hình 3.9 Quá trình đánh giá tính hợp lý trong sử dụng thuốc kháng nấm 54

Hình 3.10 Kết quả điều trị khi ngưng thuốc kháng nấm 59

.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm nấm xâm lấn là bệnh lý thường gặp trên các bệnh nhân nặng, tỷ lệ tử vongcao, đặc biệt ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch và các bệnh nhân ở khoa hồisức tích cực [62] Tần suất nhiễm nấm xâm lấn đang tăng lên nhanh chóng trong vònghơn 30 năm qua [62] Những nguyên nhân chính góp phần gây ra sự gia tăng này là

do tình trạng sử dụng kháng sinh phổ rộng, liệu pháp ức chế miễn dịch trong các bệnh

tự miễn hay chống thải ghép, bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch mắc phải, ung thư, sửdụng các thiết bị xâm lấn, dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch…[48], [56], [64]

Tình trạng nhiễm nấm xâm lấn thường khó chẩn đoán do không có triệu chứng đặchiệu và dễ bị nhầm lẫn với các nhiễm khuẩn khác dẫn đến việc sử dụng rộng rãi vàkhông thích hợp các thuốc kháng nấm làm tăng sự chọn lọc các chủng vi nấm khángthuốc, gia tăng chi phí điều trị, tăng nguy cơ độc tính và tử vong cao [1], [62], [71].Các thuốc kháng nấm như amphotericin B có thể gây độc thận, phản ứng khi truyềnthuốc hay các thuốc nhóm azole, nhóm echinocandin gây độc tính trên gan…[1] Mộtnghiên cứu ở bệnh viện Tây Ban Nha cho thấy tỷ lệ sử dụng thuốc kháng nấm khônghợp lý lên đến 57%, trong đó có 16% các trường hợp không cần thiết sử dụng thuốckháng nấm [88] Ngoài ra việc chẩn đoán muộn và chậm trễ trong điều trị do chờ kếtquả xét nghiệm vi sinh là một trong những nguy cơ làm tăng tỷ lệ tử vong của bệnhnhân [8]

Ngày nay, song song với các chương trình quản lý kháng sinh, chương trình quản lýthuốc kháng nấm cũng đã được áp dụng tại nhiều quốc gia trên thế giới [70], [94].Tại bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ bệnh nhân nội trú đượcchỉ định thuốc kháng nấm điều trị nhiễm nấm xâm lấn ngày càng tăng Việc phát hiện

và điều trị kịp thời, nhất là ở những bệnh nhân nặng có vai trò rất quan trọng trongcông tác điều trị, giúp giảm nguy cơ biến chứng, tỷ lệ tử vong cũng như giảm gánhnặng về kinh tế và thời gian nằm viện cho người bệnh, tuy nhiên trong những năm quabệnh viện chưa có nghiên cứu đầy đủ về việc khảo sát tình hình nhiễm nấm và sử dụngthuốc kháng nấm trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn

Do đó đề tài “Khảo sát tình hình nhiễm nấm xâm lấn và sử dụng thuốc kháng nấm

.

trên bệnh nhân nội trú tại bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh” đượcthực hiện nhằm đóng góp thêm thông tin về tình hình nhiễm nấm xâm lấn tại bệnhviện hiện nay, giúp các bác sĩ, dược sĩ lâm sàng sớm lựa chọn được loại thuốc điềutrị phù hợp và từ đó có kế hoạch quản lý sử dụng thuốc hiệu quả

3 Khảo sát đáp ứng điều trị và các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị nhiễm nấm

Candida xâm lấn tại bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM.

.

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ CÁC VI NẤM GÂY BỆNH

Ước tính có khoảng 400 loài gây bệnh cho người và động vật [11] Trong đó, nấm

Candida và Aspergillus là 2 tác nhân gây bệnh phổ biến nhất trên thế giới, chiếm hơn

95% trường hợp nhiễm nấm xâm lấn [78] Có thể phân loại nấm thành ba nhóm sau:

nấm men (Candida, Cryptococcus ), nấm sợi hay còn gọi là nấm mốc (Aspergillus, Rhizopus…) và nấm lưỡng hình (mọc ở dạng nấm men, phát triển ở dạng sợi như Histoplasmosis, Blastomycosis…) [6], [11] Với người, nấm có thể gây nhiều bệnh

nguy hiểm, khó điều trị như: các bệnh ngoài da, nấm nội tạng, nấm có thể xâm nhập vàotất cả các cơ quan, tổ chức trong cơ thể [11] Trong phạm vi luận văn, chúng tôi chỉ tậptrung trình bày về các tác nhân gây nhiễm nấm xâm lấn

1.1.1 Candida

Là tác nhân gây bệnh hàng đầu trong nhiễm nấm xâm lấn, chiếm tỷ lệ lên đến 70 –90% và là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong (40 – 60%) tại khoa hồi

sức tích cực [84] Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm Candida máu lên đến 40% ngay

cả khi được điều trị bằng thuốc kháng nấm [53], [84]

Nấm men Candida có sẵn ở trong cơ thể (nguồn gốc nội sinh trong cơ quan tiêu hóa

như miệng, ruột, phế quản, da, âm đạo…) bình thường ở dạng hoại sinh không gây

bệnh Khi gặp điều kiện thuận lợi, Candida dạng hoại sinh sẽ chuyển sang ký sinh và

gây bệnh [6]

Có ít nhất 15 loài Candida gây bệnh ở người, trong đó thường gặp nhất là 5 tác nhân gây bệnh phổ biến: C albicans, C glabrata, C tropicalis, C parapsilosis, và C krusei [72].

Ngày nay, việc sử dụng rộng rãi và không thích hợp các thuốc kháng nấm làm gia

tăng các loài Candida kháng thuốc, các loài Candida kháng với nhóm azole ngày càng nhiều và hơn 50% các loài gây bệnh là C non-albicans [53].

1.1.2 Aspergillus

Nấm mốc Aspergillus sống phổ biến trong môi trường và không khí, có thể xâm nhập

vào cơ thể do hít phải các bào tử nấm gây ra nhiều thể bệnh, trong đó thể bệnh ở phổi

.

là hay gặp nhất, tỷ lệ tử vong lên đến 64% [6], [30], [34]

Có khoảng 19 loài Aspergillus gây bệnh ở người, trong đó chủ yếu là A fumigatus (85%), A flavus, A.niger và A terreus [6], [82].

Những tác nhân khác hiếm gặp hơn nhưng tỷ lệ tử vong cao và đang có xu hướng gia

tăng trong những năm qua, bao gồm các chủng: Actinomycetes, Fusarium, Scedosporium, Mycetoma, Histoplasma, Sporothix… [6], [60].

1.2 BỆNH NHIỄM NẤM XÂM LẤN

1.2.1 Định nghĩa

Nhiễm nấm xâm lấn (Invasive fungal infections – IFI) là bệnh do nấm gây ra tại các

mô sâu của cơ thể, được xác định bằng các xét nghiệm mô bệnh học hoặc nuôi cấy[71], [76] Bệnh nhiễm nấm xâm lấn thường diễn biến mạn tính do vi nấm cần có thờigian dài để phát triển nhưng cũng có thể cấp tính [11]

1.2.2 Dịch tễ

Trên thế giới, nhiễm nấm xâm lấn đã trở thành gánh nặng trong công tác điều trị bệnh

Ở Mỹ, tỷ lệ nhập viện do bất kỳ loại nhiễm nấm nào tăng khoảng 5,7% mỗi năm (từ

1980 – 1994) [62] Trong đó, Candida là một trong bốn căn nguyên hàng đầu gây

nhiễm khuẩn huyết tại bệnh viện, chiếm 9,0% tổng số tác nhân gây bệnh [95]

Aspergillus làm tỷ lệ nhập viện và số ngày nằm viện tăng ít nhất gấp 8 lần trong vòng

30 năm (1976 – 1996) [62]

Ở Việt Nam, tại bệnh viện Bạch Mai, tỷ lệ gia tăng nhiễm nấm xâm lấn trên tổng sốtác nhân gây bệnh phân lập được vào năm 2013 là 7,0% và tăng lên đến 10,6% vàonăm 2016 [4] Tại viện Huyết học truyền máu Trung ương năm 2015, vi nấm là tác nhânđứng đầu gây ra nhiễm khuẩn, chiếm tỷ lệ 21,0% số ca và là tác nhân thứ hai gây ra

nhiễm khuẩn huyết (chỉ sau E coli) với tỷ lệ 16,1% Tỷ lệ bệnh nhân tử vong do nhiễm

.

nấm ghi nhận được lên đến 30,7% [10]

1.2.3 Yếu tố nguy cơ gây bệnh

Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân: bệnh nhiễm nấm xâm lấn thường xảy ra ở bệnhnhân có tình trạng suy giảm miễn dịch, giảm bạch cầu trong máu, đặc biệt là nhữngngười có bệnh lý huyết học ác tính, bệnh nhân ghép tế bào gốc hoặc ghép tạng rắn.Các yếu tố nguy cơ khác bao gồm bệnh đái tháo đường và suy thận [60]

Các yếu tố liên quan đến điều trị: bao gồm việc sử dụng rộng rãi các thuốc corticoid,thuốc ức chế miễn dịch và các thiết bị xâm lấn (thở máy, catheter tĩnh mạch trungtâm, lọc máu…) [53]

Bệnh nấm Candida

Nhiều yếu tố nguy cơ có thể dẫn đến nhiễm nấm Candida xâm lấn đã được báo cáo

gồm: bệnh nhân suy giảm miễn dịch, bệnh nhân nằm dài ngày ở khoa Hồi sức tíchcực, phẫu thuật ổ bụng, viêm phúc mạc, viêm tụy cấp, bỏng, dùng kháng sinh phổrộng, sử dụng catheter tĩnh mạch trung tâm, dinh dưỡng ngoài đường tiêu hóa, thôngkhí cơ học kéo dài, suy thận, chạy thận nhân tạo, đái tháo đường, điểm APACHE II ≥

20, có tình trạng cư trú của Candida trên 2 vị trí trong cơ thể [60], [73], [84], [87].

Bệnh nấm Aspergillus

Bệnh thường gặp nhiều ở những người thường tiếp xúc với lông thú, nông dân, ngườigià, người dùng kháng sinh lâu ngày [11] Những bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm

nấm Aspergillus bao gồm: bệnh nhân mắc các bệnh máu ác tính, ghép tủy, ghép tế

bào gốc tạo máu, ghép tạng rắn, có tình trạng suy giảm miễn dịch khác như HIV,bệnh suy giảm miễn dịch bẩm sinh nặng, sử dụng corticoid liều cao kéo dài trên 3tuần, giảm bạch cầu trung tính trong máu trên 10 ngày liên tiếp, đang điều trị bằngcác thuốc ức chế miễn dịch trong vòng 3 tháng…[41], [43], [60], [61]

Bệnh nấm Cryptococcus

Nhiễm nấm Cryptococcus nên được xem xét ở tất cả bệnh nhân suy giảm miễn dịch

có các triệu chứng sốt, đau đầu và thần kinh trung ương Khi nhiễm bệnh, viêm màngnão là biểu hiện thường gặp nhất, đặc biệt xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân khoa hồi sứctích cực, bệnh nhân nhiễm HIV và người được ghép tạng rắn [60]

.

1.3 ĐẠI CƯƠNG VỀ CÁC THUỐC KHÁNG NẤM

1.3.1 Amphotericin B

Amphotericin B là thuốc kháng nấm phổ rộng, thuộc nhóm polyen macrolid, có tác dụng

kìm nấm trên hầu hết các loài nấm men và nấm sợi như Candida spp., Aspergillus spp., Mucor spp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum…[1].

Một số loài như C glabrata, C krusei đang dần giảm nhạy cảm và nhiều loài khác

đã xuất hiện các biến chủng đề kháng với amphotericin B [38]

Cơ chế tác dụng

Amphotericin B kháng nấm nhờ gắn vào sterol (chủ yếu là ergosterol) ở màng tế bào nấmlàm biến đổi tính thấm của màng, gây ly giải tế bào nấm Amphotericin B cũng gắn vớisterol của người (chủ yếu cholesterol) nên giải thích được một phần độc tính của thuốc đốivới người [1]

Dược động học [1]

 Hấp thu: amphotericin B hấp thu rất kém qua đường tiêu hóa, do đó thuốc chủ yếuđược tiêm truyền tĩnh mạch, chỉ dùng đường uống để điều trị tại chỗ

 Phân bố: amphotericin B liên kết với protein ở mức cao, phân bố rộng rãi trong

cơ thể nhưng chỉ một lượng nhỏ vào trong dịch não tủy

 Chuyển hóa: rất chậm và không bị ảnh hưởng do suy thận, suy gan hoặc thẩmphân máu

 Thải trừ: amphotericin B bài tiết rất chậm qua thận, 2 - 5% liều đã dùng bài tiếtdưới dạng hoạt tính sinh học, lượng thuốc tích lũy trong nước tiểu cao (khoảng40% sau 7 ngày) nên có nguy cơ gây độc cao với thận

Chỉ định

Amphotericin B được chỉ định trong các bệnh nhiễm nấm tại chỗ hay nhiễm nấm toàn thânnặng [1] Amphotericin B có thể được dùng đơn độc hoặc phối hợp với flucytosine để

điều trị viêm màng não do nấm Cryptococcus neoformans [3] Tuy nhiên việc sử dụng

amphotericin B bị giới hạn do khoảng trị liệu hẹp và các tác dụng bất lợi nghiêm trọngbao gồm độc tính trên thận và phản ứng khi truyền thuốc Nguy cơ độc tính trên thậntăng đáng kể khi dùng chung các thuốc gây độc thận khác [68]

.

Amphotericin B có các dạng bào chế sau: amphotericin B thông thường (amphotericin

B deoxycholate) và amphotericin B dạng bào chế lipid (lipid formulation) Các chế phẩmlipid của amphotericin B ít độc hơn nhiều so với dạng amphotericin B thông thườngnhưng cũng đắt hơn nhiều Các amphotericin B dạng bào chế lipid bao gồm amphotericin

B liposome (L-Amb), amphotericin B lipid complex (ABLC) hay còn gọi làamphotericin B phức hợp với phospholipid, amphotericin B phức hợp với cholesterylsulfat (ABCD) [1], [3]

Mối liên quan giữa sự khác nhau về cấu trúc và dược động của 3 dạng bào chế lipidcủa amphotericin B và hiệu quả điều trị vẫn chưa được chứng minh, mặc dù dạng nàyđược báo cáo là an toàn hơn nhiều so với dạng amphotericin B thông thường [45]

Chống chỉ định

Thời kỳ mang thai: phân loại mức an toàn B, chỉ nên sử dụng khi cân nhắc lợi íchnhiều hơn nguy cơ Thời kỳ cho con bú: cân nhắc khi sử dụng [1]

Tác dụng không mong muốn [1], [3]

Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền (> 10%): sốt, ớn lạnh, buồn nôn, đau đầu, nôn.Chức năng thận (> 10%): rối loạn chức năng thận, tăng ure huyết, toan ống thận, suy thận.Các phản ứng khác: hạ kali huyết, hạ magie huyết, hạ huyết áp, thở nhanh, đau tại vịtrí tiêm, dị cảm, bí tiểu, đau ngực, khó thở…

Với các dạng bào chế khác nhau thì tỉ lệ xuất hiện ADR sẽ khác nhau (trong các chếphẩm dạng lipid, ABLC có độc tính trên thận cao nhất, ABCD gây tăng ít urê, L-Ambgây độc cho thận ít nhất)

1.3.2 Thuốc kháng nấm nhóm azole

Các thuốc thuộc nhóm azole được dùng trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn bao gồm:fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole và isavuconazole [68]

Đa số các thuốc thuộc nhóm azole có phổ kháng nấm rộng, chống nhiều loại nấm men

và nấm sợi khác nhau Phổ tác dụng thay đổi tùy theo sự khác biệt về khả năng ức chếmen 14α-demethylase và enzyme đích giữa các loài khác nhau [38]

Fluconazole chỉ có tác dụng chống nấm men, có tác dụng tốt với C albicans, C parapsilosis, C tropicalis, C lusitaniae và C neoformans, riêng C krusei kháng tự

.

nhiên Itraconazole có phổ tương tự fluconazole và bổ sung thêm Aspergillus.

Voriconazole, posaconazole và isavuconazole có phổ kháng nấm rộng, chống lại hầu hết

các loài Candida và Aspergillus Voriconazole có phổ tác dụng rộng hơn, hiệu quả với

cả các loài C albicans, C glabrata và C krusei kháng fluconazole [38], [68], [75].

Cơ chế tác dụng

Nhóm azole kháng nấm nhờ ức chế men 14α-demethylase của nấm, làm giảm tổnghợp ergosterol của vách tế bào và kìm hãm sự phát triển của tế bào nấm [1]

Dược động học

Các đặc tính dược động học của nhóm thuốc azole được trình bày ở bảng 1.1 [1], [103]

Bảng 1.1 Các đặc tính dược động học của nhóm azole Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Isavuconazole

pH của dạdày

Sinh khả dụng

> 55%, sự hấpthu bị ảnhhưởng đáng kểbởi thức ăn và

pH của dạ dày

Sinh khảdụng > 90%,

sự hấp thu bịảnh hưởngbởi thức ăngiàu chất béo

Sinh khả dụng

8 – 47%, sựhấp thu tăngnhiều lần khidùng với bữa

ăn có nhiềuchất béo và đồuống có ga

Sinh khả dụng

> 90%, sự hấpthu không bịảnh hưởng bởithức ăn hay pHcủa dạ dày

Phân bố Phân bố

rộng rãitrong các mô

và dịch cơthể

Liên kết vớiprotein huyếttương > 99%,chủ yếu vớialbumin; hòatan tốt tronglipid, nồng độtrong các môcao hơn nhiềutrong huyếtthanh

Phân bố rộngrãi trong các

mô Tỷ lệthuốc gắn vàoprotein huyếttương khoảng58%, thuốcvào được dịchnão tủy

Liên kết vớiprotein huyếttương > 99%,chủ yếu vớialbumin

Liên kết vớiprotein huyếttương > 98%,chủ yếu vớialbumin

.

nước tiểu(80%) ởdạng thuốckhông đổi

Chủ yếu quaphân (54%),trong đó dưới18% ở dạngthuốc khôngđổi

Chủ yếu quanước tiểu(80%), trong

đó dưới 2% ởdạng thuốckhông đổi

(71%), nướctiểu (13%) ởdạng thuốckhông đổi

(33%), nướctiểu (<1%) ởdạng thuốckhông đổi

Chỉ định

Do đặc tính dược lực và dược động học khác nhau giữa các thuốc nhóm azole, vai tròđiều trị bệnh nấm xâm lấn của mỗi thuốc cũng khác nhau Chỉ định và liều dùng củacác thuốc nhóm azole sẽ được trình bày trong các phụ lục 1, 2, 3

Chống chỉ định [1]

Fluconazole, voriconazole chống chỉ định trên bệnh nhân rối loạn chuyển hóaporphyrin cấp Voriconazole không nên dùng ở bệnh nhân suy thận hoặc bệnh nhânlọc máu do có thể tích lũy tá dược mang cyclodextrin gây độc thận [68] Itraconazolecần thận trọng khi dùng ở bệnh nhân suy tim sung huyết do tác dụng hướng cơ timcủa thuốc

Thời kỳ mang thai: fluconazole, voriconazole chỉ nên sử dụng khi cân nhắc lợi íchnhiều hơn nguy cơ Thời kỳ cho con bú: không nên sử dụng fluconazole

Tác dụng không mong muốn [1]

Tác dụng không mong muốn chung của nhóm azole bao gồm táo bón, buồn nôn, tiêuchảy, nhiễm độc gan và kéo dài khoảng QT Fluconazole, posaconazole vàisavuconazole nhìn chung dung nạp tốt và ít gặp các tác dụng không mong muốn Tỷ

lệ các tác dụng không mong muốn thường cao hơn ở itraconazole và voriconazole

1.3.3 Thuốc kháng nấm nhóm echinocandin

Nhóm echinocandin (caspofungin, micafungin, anidulafungin) là hợp chất bán tổng

hợp lipopeptid, chỉ có hiệu quả với Candida spp và Aspergillus spp do bị kháng tự nhiên bởi nhiều chi nấm như Cryptococcus, Trichosporon, Fusarium [38] Tuy

.

nhiên echinocandin hiện được xem là lựa chọn đầu tay điều trị kháng nấm ở những

bệnh nhân nặng do có phổ rộng hơn đối với các các loài C non-albicans (bao gồm

cả C krusei và C glabrata) và an toàn hơn, cũng như ít tương tác thuốc hơn

amphotericin B (cả dạng deoxycholate và liposome) [18]

 Phân bố: caspofungin gắn kết cao với albumin Sự phân bố vào các mô đạt đỉnh

từ 1,5 – 2 ngày sau khi dùng thuốc, 92% liều dùng được phân bố vào các mô

 Chuyển hóa: caspofungin trải qua tình trạng thoái biến tự nhiên tạo thành hợpchất vòng mở

 Thải trừ: caspofungin thải trừ khỏi huyết tương thường chậm, khoảng 75% liềuđánh dấu phóng xạ được phát hiện sau 27 ngày

Chỉ định

Caspofungin hiện đang được khuyến cáo là liệu pháp đầu tay trong điều trị nhiễm

nấm Candida xâm lấn và là thuốc thay thế hiệu quả trong điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn [72], [85].

Những dữ liệu PK/PD gần đây cũng cho thấy rằng caspofungin là lựa chọn tối ưu hơn

micafungin và anidulafungin vì tỷ lệ điều trị thành công nấm Candida cao hơn có ý

caspofungin qua sữa do đó không nên cho con bú trong thời kỳ này

Tác dụng không mong muốn

Những bất thường về lâm sàng hoặc xét nghiệm được báo cáo của các thuốc nhómechinocandin là tương đối nhẹ và hiếm khi phải ngừng thuốc, bao gồm các báo cáo vềđộc tính trên gan và phản ứng khi truyền thuốc Thuốc không cần chỉnh liều ở bệnhnhân suy thận hoặc lọc máu, cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan mức độ trungbình [44], [97] Một số tác dụng ngoại ý như sốt, viêm tắc tĩnh mạch, nhức đầu, tăngcreatinine huyết thanh và tăng aminotransferase [102] Phù phổi, hội chứng suy hô hấp

ở người lớn và thâm nhiễm thấy trên X-quang cũng đã được báo cáo ở bệnh nhân nhiễm

Aspergillus xâm lấn [100].

1.3.4 Chỉ định, liều dùng một số thuốc kháng nấm thường dùng

Chỉ định, liều dùng của một số thuốc kháng nấm thường dùng được tóm tắt trong

bảng 1.2 dưới đây.

Bảng 1.2 Chỉ định, liều dùng của một số thuốc kháng nấm thường dùng [60], [72], [85]

Nhiễm Candida xâm lấn

Fluconazole IV/PO: liều nạp 800mg, liều duy

trì 400mg/ngày

Hiệu chỉnh liều khi suythận Theo dõi chức nănggan khi dùng liều caohoặc kéo dài Ngừng nếu

có triệu chứng độc gan

Voriconazole

IV: liều nạp 6mg/kg mỗi 12 giờtrong 1 ngày, liều duy trì 4mg/kg mỗi 12 giờ

PO: < 40 kg: 100mg mỗi 12 giờ,

> 40 kg: liều 200 – 300 mg (3 –

4 mg/kg) mỗi 12 giờ

Chú ý tương tác thuốc.Không khuyến cáo dùngkhi CrCl < 30 ml/ phút.Đường tiêm tĩnh mạch cóthể tích lũy gây suy thận

Caspofungin IV: liều nạp 70mg, liều duy trì

Anidulafungin IV: liều nạp 200mg, liều duy trì

Amphotericin B

deoxycholatea IV: liều 0,3 – 1,0 mg/kg/ngày Không cần chỉnh liều,

theo dõi chức năng thận

và gan Nếu ure huyếthoặc creatinine tăng gấpđôi bình thường phảingừng thuốc ngay hoặcgiảm liều cho đến khichức năng thận tốt lên [3]

Amphotericin B dạng

bào chế lipida IV: liều 3 – 5mg/kg/ngày

Nhiễm Aspergillus xâm lấn

Voriconazole

IV: liều nạp 6mg/kg mỗi 12 giờtrong 1 ngày, liều duy trì 4mg/kg mỗi 12 giờ

PO: < 40 kg: 100mg mỗi 12 giờ,

> 40 kg: liều 200 – 300 mg (3 –

4 mg/kg) mỗi 12 giờ

Chú ý tương tác thuốc.Không khuyến cáo dùngkhi CrCl < 30 ml/ phút.Đường tiêm tĩnh mạch cóthể tích lũy gây suy thận

Isavuconazole IV/PO: liều 200mg mỗi 8 giờ x

6 liều, sau đó 200mg/ ngày

Chú ý tương tác thuốc.Không khuyến cáo dùngkhi CrCl < 30 ml/ phút.Amphotericin B

deoxycholatea IV: 1 – 1,5 mg/kg/ ngày Không cần chỉnh liều,

theo dõi chức năng thận

và gan

Amphotericin B dạng

bào chế lipida IV: 5mg/kg/ngày

Caspofungin IV: liều nạp 70mg, liều duy trì

giảm độc tính với thận Dùng acetaminophen và diphenhydramine trước có thể giúplàm giảm các phản ứng liên quan tới truyền thuốc Trong các trường hợp nặng, cũng

có thể dùng hydrocortisone 50 – 100mg tiêm tĩnh mạch

Bảng 1.3 Hiệu chỉnh liều fluconazole ở bệnh nhân suy thận [103]

≤ 50 mL/phút Giữ nguyên liều nạp, liều duy trì giảm 50%Lọc màng bụng Giữ nguyên liều nạp, liều duy trì giảm 50%

Bảng 1.4 Hiệu chỉnh liều voriconazole, caspofungin ở bệnh nhân suy gan [103]

Suy gan Liều dùng so với liều khuyến cáo Voriconazole

Điểm Child – Pugh A hoặc B(*) Giữ nguyên liều nạp, liều duy trì giảm 50%

Caspofungin

Điểm Child – Pugh A Giữ nguyên liềuĐiểm Child – Pugh B Giữ nguyên liều nạp 70 mg, liều duy trì 35 mg(*) Cách tính điểm Child – Pugh được trình bày ở phụ lục 8

1.3.5 Phối hợp thuốc

Sự kết hợp của amphotericin B hoặc nhóm azole với nhóm echinocandin gợi ý tăng tácdụng hiệp đồng trong một số nghiên cứu tiền lâm sàng Tuy nhiên, các thiết kế thử

nghiệm khác nhau và kết quả mâu thuẫn của các thử nghiệm tiền lâm sàng và in vitro

dẫn đến sự không chắc chắn về các cách giải thích (khuyến nghị yếu, bằng chứng chấtlượng thấp) Do đó, việc điều trị kết hợp không nên thực hiện thường xuyên, chỉ nênkết hợp khi nhiễm nấm xâm lấn tiến triển và cân nhắc cụ thể ở từng bệnh nhân [85]

1.4 CHẨN ĐOÁN NHIỄM NẤM XÂM LẤN

1.4.1 Triệu chứng lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhiễm xâm lấn thường không đặc hiệu, dễ nhầm lẫn với

.

các bệnh nhiễm khuẩn, bệnh tiềm ẩn hoặc các biến chứng trong quá trình điều trị, cóthể gồm: sốt, nhiễm khuẩn huyết tiến triển với suy đa tạng mặc dù đã điều trị bằng khángsinh phổ rộng [51], [72]

Có đến gần 30% bệnh nhân nhiễm Candida xâm lấn có thể vẫn không có triệu chứng đặc hiệu lúc khởi bệnh [30] Nhiễm Candida xâm lấn còn liên quan đến những tổn thương da

nổi rash dạng nốt lớn thường nhầm với dị ứng thuốc, có thể lan tỏa ra nhiều cơ quan gâynhiễm khuẩn huyết, viêm nội nhãn, viêm nội tâm mạc hay viêm màng não [6], [72]

Bệnh nhân nhiễm Aspergillus xâm lấn thường xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng

đặc trưng của thuyên tắc phổi cấp tính như: đau ngực kiểu viêm màng phổi, khó thởtiến triển dẫn đến suy hô hấp, ho ra máu, thâm nhiễm trên X-quang ngực Ở người

suy giảm miễn dịch, Apergillus còn xâm lấn vào máu gây huyết khối, hoại tử mô do

tắc nghẽn mạch [22]

Bệnh do Cryptococcus xâm lấn diễn biến từ từ, các cơ quan tổn thương chính là thần

kinh trung ương và phổi, ngoài ra còn có da, tuyến tiền liệt, phúc mạc, mắt Viêmmàng não là thể thường gặp nhất chiếm đến 85% các trường hợp Các dấu hiệu kíchthích màng não và phù não dần dần xuất hiện như chóng mặt, buồn nôn, nôn ói, cổcứng, giảm thị thực, thay đổi về tâm thần như ngủ gà, giảm trí nhớ, lú lẫn Sốt nhẹthường xảy ra trễ sau khi có các dấu hiệu viêm não, màng não [24]

1.4.2 Cận lâm sàng

Ngày nay, sự gia tăng ngày càng nhiều các chủng vi nấm gây bệnh và sự đa dạng củacác phương pháp cận lâm sàng đặt ra một thách thức lớn cho các bác sĩ để đưa ra chẩnđoán chính xác cho bệnh nhiễm nấm xâm lấn Không có một xét nghiệm hay hìnhảnh học nào có độ nhạy và độ đặc hiệu hoàn toàn, do đó để có kết quả điều trị tối ưucần kết hợp giữa triệu chứng bệnh và các xét nghiệm cận lâm sàng [30]

Xét nghiệm cận lâm sàng về nấm học

Các phương pháp tiếp cận hiện nay có thể được phân loại thành xét nghiệm trực tiếp

và gián tiếp dựa trên các bệnh phẩm vô trùng [30], [38], [59]:

 Xét nghiệm trực tiếp: soi kính hiển vi trực tiếp (soi tươi, nhuộm soi), nuôi cấy vàđịnh danh vi nấm, kháng nấm đồ và mô bệnh học

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.

Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.

 Xét nghiệm gián tiếp: dựa trên dấu ấn sinh học tìm kháng nguyên trong các dịch

cơ thể, hay phương pháp sinh học phân tử PCR, T2 Candida panel

 Aspergillus spp.: có thể phát hiện dựa vào kháng nguyên galactomannan (GM)trong huyết tương, huyết thanh, dịch rửa phế quản hoặc dịch não tủy

 Nhiễm nấm xâm lấn (trừ bệnh do Cryptococcus và các nấm Zygomycetes): cóthể phát hiện dựa vào β-D-glucan (BDG) trong huyết thanh

Xét nghiệm cận lâm sàng về hình ảnh học [30], [38], [42]

Chụp X quang, cắt lớp vi tính độ phân giải cao (CT) và chụp cộng hưởng từ (MRI)

là các công cụ hữu ích để chẩn đoán sớm bệnh nhiễm nấm xâm lấn, đặc biệt là bệnhgây ra bởi nấm mốc ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính

 Biểu hiện của bệnh nấm đường hô hấp dưới: tổn thương đặc, viền rõ, có hoặckhông có dấu hiệu quầng sáng, dấu hiệu hình liềm khí, tổn thương tạo thành hang

 Biểu hiện của bệnh nấm trong viêm khí phế quản: có loét khí phế quản, khí phế quảnnổi các cục nhỏ giả mạc, mảng bám hoặc vẩy khi soi phế quản

 Biểu hiện của bệnh nấm vùng mũi xoang: chẩn đoán hình ảnh cho thấy viêm xoang

và ít nhất có 1 trong 3 triệu chứng: đau cấp khu trú (đau lan lên mắt), loét mũi vớimảng bám màu đen, loét mở rộng các xoang mũi bên qua các thành mũi, bao gồm

cả vào ổ mắt

 Biểu hiện của bệnh nấm vùng dịch não tủy: chẩn đoán hình ảnh cho thấy một trong

2 dấu hiệu: tổn thương khu trú hoặc dày màng não trên MRI hoặc CT

 Biểu hiện của bệnh nấm Candida lan tỏa: sau giai đoạn nhiễm Candida huyết tronghai tuần trước đó, xuất hiện thêm 1 trong 2 triệu chứng thực thể gồm các ổ áp xe nhỏdạng bia ở gan hoặc lách, hoặc xuất tiết võng mạc tiến triển khi khám mắt

1.4.3 Khó khăn trong việc chẩn đoán

 Công đoạn lấy mẫu: khó khăn trong việc lấy mẫu không bị tạp nhiễm (nước tiểu,

dịch tiết đường hô hấp…) Sự hiện diện của Candida hay Aspergillus trong dịch

tiết đường hô hấp không thể được xem là một đặc điểm của bệnh nhiễm nấm xâmlấn vì có thể chỉ là vi nấm cư trú [30], [72]

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.

Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.

 Cấy máu: kết quả thường có trễ (2 – 3 ngày), độ nhạy tùy vị trí nhiễm nấm, tỷ lệ

dương tính có thể chỉ khoảng 25 – 45% ở bệnh nhân nhiễm Candida xâm lấn

không giảm bạch cầu trung tính [22]

– Các phương pháp xét nghiệm gián tiếp: cho kết quả nhanh chóng và nhạy hơn sovới phương pháp nuôi cấy Tuy nhiên nhược điểm của các xét nghiệm này là đắttiền và một số xét nghiệm chưa được chuẩn hóa

 Xét nghiệm gián tiếp tìm kháng nguyên trong huyết thanh [30], [42]:

 Xét nghiệm β-D-glucan: có thể xác định được các loài Candida, Aspergillus, Fusarium, Saccharomyces…, có độ nhạy cao (65 – 100%)

nhưng không đặc hiệu (31 – 79%), có thể dương tính giả [53]

 Xét nghiệm Mannan và anti-mannan: đặc hiệu cho Candida, độ nhạy phụ thuộc vào loài, thấp hơn đối với C parapsilosis, C krusei (40 – 50%) và cao hơn đối với C albicans, C glabrata (80-100%), cho kết quả muộn hơn

xét nghiệm β-D-glucan [53]

 Xét nghiệm Galactomannan đặc hiệu cho Aspergillus và nấm mốc khác nhưng

độ nhạy tương đối (độ nhạy dao động 21 – 86%, độ đặc hiệu 80 – 92%) [42]

 Các kỹ thuật sinh học phân tử PCR (độ nhạy 82 – 98%, độ đặc hiệu 87 – 98%),

T2 Candida panel (độ nhạy 91%, độ đặc hiệu 94%) đặc hiệu cho Candida, là

các kỹ thuật mới, có nhiều hứa hẹn nhưng chưa sử dụng thường quy vì chi phírất đắt [53]

1.5 HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM XÂM LẤN

Một số hiệp hội chuyên môn trên thế giới đã ban hành các hướng dẫn điều trị bệnh

nấm xâm lấn gây ra bởi 2 loài Candida và Aspergillus như: Hiệp hội các bệnh nhiễm

khuẩn Hoa Kỳ (IDSA) năm 2016 [72], [85], Hiệp hội vi sinh lâm sàng và bệnh nhiễmkhuẩn châu Âu (ESCMID) năm 2019 [47]

Một bệnh nhân có thể đủ điều kiện cho một hoặc nhiều những cách tiếp cận điều trịnhiễm nấm xâm lấn vào những thời điểm khác nhau trong quá trình điều trị bệnh tiềm

ẩn Hình 1.1 thể hiện các cách tiếp cận trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn dựa trên cácbằng chứng vi sinh học, khả năng nhiễm nấm xâm lấn (dấu hiệu lâm sàng, cận lâm

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.

Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.

17

sàng, yếu tố nguy cơ nhiễm nấm…) của bệnh nhân gồm: điều trị dự phòng, điều trị định hướng, điều trị kinh nghiệm, điều trị mục tiêu

Khả năng nhiễm nấm xâm lấn

Hình 1.1 Các chiến lược điều trị nhiễm nấm xâm lấn

Nguồn: Eggimann et al (2011) [37]

1.5.1 Điều trị dự phòng

Điều trị dự phòng là biện pháp dùng thuốc kháng nấm khi bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm nấm xâm lấn nhưng chưa có dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng hay bằng chứng nhiễm nấm xâm lấn [36], [47]

Việc sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng ở người trưởng thành bệnh nặng đã được đánh giá trong một số nghiên cứu, liên tục báo cáo làm giảm nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn Tuy nhiên, tác động của các biện pháp lên việc giảm tỷ lệ tử vong vẫn còn gây tranh cãi Do đó, tại châu Âu, ESCMID khuyến cáo không dùng thường quy thuốc kháng nấm dự phòng ở bệnh nhân nặng [47]

Ở những bệnh nhân ghép tạng rắn, tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn sau khi cấy ghép dao động

từ 3 – 42% tùy theo cơ quan được cấy ghép và dịch tễ học tại các trung tâm cấy ghép Nhìn chung, tỷ lệ mắc bệnh có xu hướng cao nhất ở những người ghép phổi, gan

và thấp nhất ở những người ghép tim, thận Việc sử dụng kháng nấm thường để dự

phòng Aspergillus ở người ghép gan, phổi và các chủng Candida ở người ghép gan,

ruột và tuyến tụy [101]

Định hướng

Dự phòng

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.

Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.

Điều trị định hướng được chỉ định khi bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm nấm xâm lấn

và có từ một chỉ dấu sinh học có ý nghĩa trở lên nhưng chưa có bằng chứng nhiễm nấm xâm lấn hay dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng [47], [80]

Trong nhiều nghiên cứu, các tiêu chí để bắt đầu điều trị định hướng vẫn chưa rõ ràng

Sử dụng quá nhiều biện pháp kháng nấm là nguyên nhân gây tăng chi phí điều trị và

sự xuất hiện thêm nhiều chủng nấm kháng thuốc, điều này có tầm ảnh hưởng quan trọng khi xem xét vai trò của điều trị định hướng [47]

Điều trị định hướng theo hướng nhiễm Candida xâm lấn hiện nay đã không còn được

khuyến cáo Tiêu chuẩn này đã được đề cập trong phần điều trị của IDSA năm 2009 Tuy nhiên, IDSA lưu ý rằng các tiêu chí để bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng nấm ở những bệnh nhân không giảm bạch cầu trung tính có bằng chứng thấp trong hướng dẫn này, và sau đó đã không còn được đề cập trong hướng dẫn sửa đổi của IDSA năm

2016 [47], [72]

Thời gian điều trị và hướng dẫn điều trị định hướng theo hướng nhiễm Aspergillus xâm lấn: tương tự như ở bệnh nhân điều trị kinh nghiệm theo hướng nhiễm Aspergillus [85]

1.5.3 Điều trị kinh nghiệm

Điều trị kinh nghiệm được chỉ định khi bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm nấm xâm lấn, có dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng, bất kể dấu ấn sinh học có hay không, trong khi chờ kết quả nuôi cấy nấm từ bệnh phẩm [54] Điều trị kháng nấm theo kinh nghiệm càng sớm càng tốt là yếu tố quyết định sống sót ở bệnh nhân nặng [47], [72]

Thời gian điều trị: đối với bệnh nhân nghi ngờ nhiễm Candida máu xâm lấn có cải thiện là ít nhất 02 tuần, tương tự như điều trị Candida xâm lấn hướng mục tiêu [72]

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.

Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.

19

Sau 4 – 5 ngày điều trị kinh nghiệm, nếu bệnh nhân không có đáp ứng lâm sàng và

không có bằng chứng nhiễm Candida xâm lấn hoặc kết quả nuôi cấy bệnh phẩm âm

tính với nấm cần cân nhắc ngừng điều trị [72] Thời gian điều trị đối với bệnh nhân

nghi ngờ nhiễm Aspergillus xâm lấn không được xác định rõ, nên tiếp tục trong tối thiểu

6 – 12 tuần tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng, việc duy trì sử dụng thuốc ức chế miễn dịch, cũng như mức độ cải thiện trên lâm sàng của bệnh [85]

Hướng dẫn chi tiết thuốc kháng nấm điều trị kinh nghiệm theo hướng nhiễm Candida

và Aspergillus xâm lấn theo IDSA 2016 được trình bày trong Phụ lục 2

1.5.4 Điều trị mục tiêu

Điều trị mục tiêu được chỉ định khi bệnh nhân có đầy đủ dữ liệu để chẩn đoán, bao gồm các bằng chứng nhiễm nấm xâm lấn từ bệnh phẩm, các kết quả cận lâm sàng (mục 1.4.2) và triệu chứng lâm sàng (mục 1.4.1) phù hợp bệnh cảnh nhiễm nấm xâm lấn [57]

Bảng 1.5 Tiêu chuẩn xác định nhiễm nấm xâm lấn từ các bệnh phẩm [71]

từ vị trí vô trùng cho thấy các

tế bào nấm men

Mô bệnh học, tế bào học, hoặc soi trực tiếp bệnh phẩm cho thấy sợi hoặc dạng giống nấm sợi bắt màu đen kèm theo bằng chứng tổn thương mô

và có bất thường về lâm sàng hoặc X-quang phù hợp với bệnh cảnh nhiễm nấm

Phân lập được nấm mốc từ nuôi cấy bệnh phẩm lấy bằng quy trình

vô trùng và có bất thường về lâm sàng hoặc X-quang phù hợp với bệnh cảnh nhiễm nấm (ngoại trừ dịch rửa phế quản, phế nang, bệnh phẩm xoang sọ và nước tiểu)

Máu

Cấy máu ra nấm men (như

các loài Cryptococcus hoặc Candida) hoặc nấm dạng

nấm men (như các loài

Trichosporon)

Cấy máu ra nấm mốc (như

Fusarium spp.) trong bệnh cảnh

nhiễm nấm phù hợp

Nếu kết quả cấy máu ra các loài

Aspergillus luôn là do tạp nhiễm

Huyết thanh học: Dịch não tủy

Kháng nguyên Cryptococcus

trong dịch não tủy cho thấy

nhiễm Cryptococcus lan tỏa

Không ứng dụng được

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.

Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.

20

Thời gian điều trị và hướng dẫn chi tiết thuốc kháng nấm điều trị mục tiêu nhiễm

Candida và Aspergillus xâm lấn theo IDSA 2016 được trình bày trong Phụ lục 3 Một số khuyến cáo trong điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn [5], [55], [72]:

- Xem xét loại bỏ catheter tĩnh mạch trung tâm (CVC) càng sớm càng tốt nếu nghi ngờ nguồn nhiễm do CVC và tùy theo tình trạng bệnh

- Nên chuyển từ echinocandin sang fluconazole ở những bệnh nhân ổn định lâm sàng có chủng vi nấm nhạy cảm fluconazole và cấy máu âm tính sau 5 – 7 ngày điều trị

- Tất cả bệnh nhân cần được kiểm tra đáy mắt trong tuần đầu tiên sau khi chẩn đoán

- Việc phát hiện Candida spp trong đàm hay mẫu bệnh phẩm khí phế quản (dịch hút khí phế quản hoặc dịch rửa phế quản phế nang) chỉ là Candida cư trú và không

Một số khuyến cáo trong điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn:

- Can thiệp ngoại khoa nên được xem xét đối với các vị trí nhiễm nấm dễ dàng tiếp cận loại bỏ như trường hợp viêm xoang, viêm nội tâm mạc, viêm tủy xương, viêm

hệ thần kinh trung ương khu trú do Aspergillus

- X – quang phổi được khuyến cáo sử dụng sau ít nhất 2 tuần điều trị để đánh giá đáp ứng của bệnh nhân

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.

Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.

21

1.6 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC VÀ TRÊN THẾ GIỚI

Bảng 1.7 và bảng 1.8 trình bày một số nghiên cứu khảo sát tình hình nhiễm nấm và sử dụng thuốc kháng nấm trong nước và trên thế giới

Bảng 1.6 Các nghiên cứu về tình hình nhiễm nấm và sử dụng thuốc kháng nấm trên thế giới

Tác giả, năm Địa điểm nghiên cứu Đối tượng

Thiết kế nghiên cứu,

BN có sử dụng thuốc kháng nấm toàn thân

Nghiên cứu can thiệp,

- Tỷ lệ tử vong ở BN nội trú (không bao gồm BN điều trị dự phòng)

là 26% sau can thiệp, so với 38% trước can thiệp (p = 0,1) Tỷ lệ tử vong, tỷ lệ kháng thuốc không bị ảnh hưởng xấu bởi can thiệp

Leroy O.,

2016 [55]

87 khoa ICU tại Pháp

BN sử dụng thuốc kháng nấm toàn thân

Nghiên cứu cắt ngang

mô tả,

- Có 65% BN được điều trị thuốc kháng nấm theo kinh nghiệm và 35% BN điều trị mục tiêu

- Trong các BN điều trị kháng nấm theo kinh nghiệm có 70% BN

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.

Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.

22

Tác giả, năm Địa điểm

Đối tượng nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu,

cỡ mẫu

Tóm tắt kết quả

do nghi ngờ hoặc có bằng chứng nhiễm

Candida xâm

lấn

n = 835 mẫu nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn Trong vòng trung vị 4

ngày, có 49% BN có kết quả xét nghiệm dương tính chuyển sang điều trị hướng mục tiêu và 33% BN vẫn điều trị theo kinh nghiệm

- C albicans là mầm bệnh chính (65,3%), kế đến là C glabrata

(15,9%) Tỷ lệ tử vong trong vòng 28 ngày ở BN nhiễm nấm

Candida xâm lấn là 40,0%, trong đó 25,4% ở BN nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp và 26,7% ở BN nhiễm nấm Candida ở mô sâu khác

Bốn nguyên nhân liên quan đến tỷ lệ tử vong có ý nghĩa thống kê là: ức chế miễn dịch (p = 0,04), tuổi (p < 0,001), chỉ số SAPS > 46

ở BN khoa ICU (p < 0,001), phẫu thuật (p = 0,001)

Valerio M.,

2011 [88]

Bệnh viện

ở Marid, Tây Ban Nha

BN có chỉ định dùng thuốc kháng nấm

Nghiên cứu cắt ngang

mô tả,

n = 100 mẫu

- Có 25% đơn thuốc kháng nấm từ các khoa huyết học và ung thư, 21%

từ các đơn vị hồi sức tích cực, 12% từ khoa phẫu thuật, và 42% từ các khoa y tế khác

- Thuốc kháng nấm được dùng theo kinh nghiệm/ định hướng là 62%, điều trị dự phòng là 15%, điều trị mục tiêu là 20% và chỉ định không phân loại là 3%

- Tỷ lệ sử dụng thuốc kháng nấm không hợp lý là 57%, trong đó 16% không cần thiết sử dụng thuốc kháng nấm

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.

Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.

23

Bảng 1.7 Các nghiên cứu về tình hình nhiễm nấm và sử dụng thuốc kháng nấm ở Việt Nam

Tác giả Địa điểm Đối tượng

nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu,

cỡ mẫu

Tóm tắt kết quả

Bùi Ngọc Thực và công sự,

2019 [4]

Bệnh viện Bạch Mai

Số lượng tiêu thụ thuốc kháng nấm và

số ngày nằm viện của BN

Nghiên cứu cắt ngang

mô tả,

n = 278 mẫu

- Có 23/26 đơn vị trong bệnh viện sử dụng thuốc kháng nấm

- Mức độ tiêu thụ trung bình tính theo DDD/1000 ngày nằm viện: của toàn viện là 13,00; 3 khoa sử dụng nhiều gồm khoa truyền nhiễm là 158,07; khoa hồi sức tích cực là 121,17 và trung tâm Huyết học- truyền máu là 78,82

- Itraconazole và fluconazole là hai thuốc kháng nấm được dùng nhiều nhất Amphotericin B dạng phức hợp lipid bắt đầu được sử dụng nhiều Bắt đầu đưa vào điều trị các thuốc mới như caspofungin

và voriconazole

Nguyễn Nhị

Hà, Phạm Hồng Nhung,

2017 [8]

Bệnh viện Bạch Mai

Các chủng nấm gây bệnh phân lập được

Nghiên cứu cắt ngang

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.

Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.

24

Tác giả Địa điểm Đối tượng

nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu,

cỡ mẫu

Tóm tắt kết quả

Trần Phủ Mạnh Siêu,

Hồ Quang Thắng, 2009 [13]

Bệnh viện Nhiệt đới TPHCM

Các loại bệnh phẩm có yêu cầu soi cấy nấm

Nghiên cứu cắt ngang

- Bệnh nhiễm nấm phổi: BN lớn tuổi đặt nội khí quản, đặt ống thở, người

nghiện thuốc lá chiếm tỷ lệ cao Chủng vi nấm thường gặp là C albicans (80%)

- C albicans và các chủng Candida khác nhạy cảm gần như 100% với

các thuốc kháng nấm thông thường như ketoconazole, clotrimazole, amphotericin B

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.

Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.

25

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Hồ sơ bệnh án (HSBA) của bệnh nhân nội trú điều trị tại bệnh viện Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh được chỉ định thuốc kháng nấm toàn thân trong khoảng thời gian từ tháng 01/2018 đến tháng 12/2019

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu

HSBA của bệnh nhân trên 18 tuổi được chỉ định thuốc kháng nấm toàn thân trên 2 ngày

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- HSBA của phụ nữ có thai và cho con bú

- HSBA của bệnh nhân bỏ viện, trốn viện

- HSBA của bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị thuốc kháng nấm trước khi nhập viện

- HSBA của bệnh nhân có các chẩn đoán nhiễm nấm không phải là nhiễm nấm xâm lấn, bao gồm: nhiễm nấm da, niêm mạc, hầu họng, thực quản, âm đạo, u nấm do

Aspergillus

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp cắt ngang mô tả

2.2.2 Cỡ mẫu

Hồi cứu HSBA của toàn bộ bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu và không thuộc tiêu chuẩn loại trừ trong thời gian từ 01/01/2018 đến 31/12/2019

2.2.3 Các bước tiến hành

- Thiết kế biểu mẫu khảo sát thông tin (Phụ lục 11)

- Thu thập thông tin từ hồ sơ bệnh án qua biểu mẫu

- Nhập số liệu, phân tích và xử lý thống kê bằng phần mềm IBM SPSS 25 và Microsoft Excel 2013

Các bước tiến hành nghiên cứu được trình bày tóm tắt trong hình 2.1

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.

Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.

26

Hình 2.1 Các bước tiến hành nghiên cứu

Ghi chú: tại bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM, xét nghiệm vi sinh tổng quát được

thực hiện bởi khoa Vi sinh Xét nghiệm tìm, định danh vi nấm được thực hiện bởi khoa Ký sinh và thường được thực hiện sau khi có kết quả bệnh phẩm dương tính với nấm men từ khoa Vi sinh Việc thực hiện đồng thời xét nghiệm tìm, định danh vi nấm

và xét nghiệm vi sinh áp dụng đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm nấm xâm lấn

Mẫu nghiên cứu

Chỉ định xét nghiệm vi sinh tổng quát (vi khuẩn, nấm men)

Chỉ định xét nghiệm tìm, định danh

vi nấm (soi, nuôi cấy và làm kháng nấm đồ, PCR, giải phẫu bệnh) Nấm men (+)

Không có kháng nấm đồ

Đặc điểm vi nấm gây nhiễm nấm xâm lấn

Kết quả nghiên cứu:

tính hợp lý trong sử dụng thuốc kháng nấm

điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn

Nấm men (-)

Có kháng nấm đồ

Không chỉ định định danh và làm kháng nấm đồ vi nấm (+) Định danh Định danh vi nấm (-)

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.

Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.

27

2.2.4 Các nội dung khảo sát

Các nội dung cần khảo sát trong nghiên cứu và cách trình bày số liệu được thể hiện chi tiết trong bảng 2.1

Bảng 2.1 Nội dung khảo sát trong nghiên cứu

Tiêu chí

Cách trình bày

1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.

Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.