Suy giảm nhận thức trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 có biến chứng thận

Đái tháo đường ĐTĐ đã được chứng minh là một yếu tố nguy cơ độc lập củasuy giảm nhận thức SGNT và suy giảm nhận thức nhẹ SGNTN.[9] Nhiều yếu tốcủa đái tháo đường cũng đã được chứng minh

VÕ THÀNH NAM

SUY GIẢM NHẬN THỨC TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 CÓ BIẾN CHỨNG THẬN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi Các số liệu

và kết quả trong luận án là trung thực và chưa ai công bố trong bất kỳ công trình nàokhác

TP HCM ngày tháng nămTác giả luận án

VÕ THÀNH NAM

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH –VIỆT ii

DANH MỤC BẢNG iii

DANH MỤC HÌNH iv

DANH MỤC SƠ ĐỒ v

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 SUY GIẢM NHẬN THỨC, SUY GIẢM NHẬN THỨC NHẸ VÀ SA SÚT TRÍ TUỆ 3

1.1.1 Suy giảm nhận thức 3

1.1.2 Suy giảm nhận thức nhẹ……….3

1.1.3 Sa sút trí tuệ 6

1.1.4 Thăm khám thần kinh và các thang điểm đánh giá chức năng tâm thần kinh 9

1.2 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ SUY GIẢM NHẬN THỨC 14

1.2.1 Sinh lý bệnh của đái tháo đường và suy giảm nhận thức 15

1.2.2 Các yếu tố liên quan giữa đường huyết và chức năng nhận thức 23

1.3 BỆNH THẬN MẠN VÀ SUY GIẢM NHẬN THỨC 23

1.4 CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN: 25 1.4.1 Đái tháo đường và nguy cơ bệnh Alzheimer và sự suy giảm trong nhận thức 25

1.4.2 Đái tháo đường và nguy cơ sa sút trí tuệ: nghiên cứu gộp của các nghiên cứu

mô tả 25

1.4.3 Đánh giá chức năng nhận thức đái tháo đường ở người lớn tuổi: 26

1.4.4 Ảnh hưởng của rối loạn chức năng thận lên nhận thức, theo dõi 3 năm ở bệnh nhân lớn tuổi đái tháo đường type 2: liên quan với tình trạng viêm 26

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27

2.2.1 Dân số mục tiêu 27

2.2.2 Dân số chọn mẫu 27

2.2.3 Tiêu chuẩn chọn 27

2.2.4 Tiêu chuẩn loại trừ 27

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.2.2 Cỡ mẫu 28

2.2.3 Kỹ thuật lấy mẫu 28

2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu 29

2.2.5 Định nghĩa biến 32

2.2.6 Xử lý và phân tích số liệu 35

2.3 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 36

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA NHÓM BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU 37

3.1.1 Giới tính và dân tộc 37

3.1.2 Tuổi 38

3.1.3 Chỉ số khối cơ thể và đặc điểm hình thể và các đặc điểm khác 39

3.1.4 Đặc điểm của đái tháo đường type 2 của dân số nghiên cứu 41

3.1.5 Đặc điểm bệnh thận mạn trên dân số nghiên cứu 46

3.2 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG NHẬN THỨC VÀ TỶ LỆ SUY GIẢM NHẬN THỨC Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 CÓ BIẾN CHỨNG THẬN 49

3.2.1 Kết quả đánh giá chức năng nhận thức 49

3.2.2 Tỷ lệ suy giảm nhận thức ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có biến chứng thận 51

3.3 ĐẶC ĐIỂM CỦA SUY GIẢM NHẬN THỨC Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 CÓ BIẾN CHỨNG THẬN 52

3.3.1 Trong dân số nghiên cứu 52

3.3.2 Trong dân số suy giảm nhận thức 53

3.3.3 Đặc điểm của thang điểm Moca của nhóm bệnh nhân bình thường, suy giảm nhận thức nhẹ và sa sút trí tuệ 54

3.3.4 Đặc điểm của các biến số khác của nhóm bệnh nhân bình thường, suy giảm nhận thức nhẹ và sa sút trí tuệ 56

3.4 MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA SUY GIẢM NHẬN THỨC VỚI CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ LIÊN QUAN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 CÓ BIẾN CHỨNG THẬN 58

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 60

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG 60

4.1.1 Tỉ lệ giới tính của dân số nghiên cứu 60

4.1.2 Tuổi của dân số nghiên cứu 61

4.1.3 Chỉ số khối cơ thể và đặc điểm hình thể 63

4.1.4 Đặc điểm của đái tháo đường type 2 của dân số nghiên cứu 64

4.1.5 Đặc điểm bệnh thận mạn trên dân số nghiên cứu 654.2 TỈ LỆ SUY GIẢM NHẬN THỨC Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE

2 CÓ BIẾN CHỨNG THẬN 654.3 ĐẶC ĐIỂM CỦA SUY GIẢM NHẬN THỨC Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁOĐƯỜNG TYPE 2 CÓ BIẾN CHỨNG THẬN 674.4 MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA SUY GIẢM NHẬN THỨC VÀ CÁC YẾU TỐLIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 CÓ BIẾN CHỨNGTHẬN 76KẾT LUẬN 81KIẾN NGHỊ 83TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH –VIỆT

TÊN TIẾNG ANH TÊN TIẾNG VIỆT

ADA American diabetes association (Hiệp hội Đái Tháo

Đường Hoa Kỳ)AGEs Advanced glycation end-product (các chất chuyển hóa

của quá trình glycat)

BMI Body mass index (chỉ số khối cơ thể)

DSM-5 Diagnostic and Statistical manual of Mental disorders-5

(Hướng dẫn chẩn đoán các rối loạn tâm thần kinh, ấnbản 5)

EEG Electroencephalography (điện não đồ)MCI Mild cognitive impairment (suy giảm nhận thức nhẹ)

MRI Magnetic resonance imaging (cộng hưởng từ)NINCDS-ADRDA National Institute of Neurological and Communicative

Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease andRelated Disorders Association

PET Positron Emission Tomography (chụp phát xạ vi tính)TMT-B Trail Making Test B (test nối từ B)

IADL Instrumental activities of daily living (bảng đánh giá

hoạt động sống hàng ngày bằng dụng cụ)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1-1: Loại suy giảm nhận thức nhẹ và diễn tiến có thể xảy ra 5

Bảng 1-2: Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Alzheimer theo NINCDS-ADRDA 8

Bảng 1-3: So sánh các ưu khuyết điểm các thang điểm đánh giá chức năng nhận thức thường dùng 9

Bảng 2-1: Thu thập biến số về nhân trắc của nghiên cứu 30

Bảng 2-2: Các giai đoạn của bệnh thận mạn 33

Bảng 3-1: Các đặc điểm dân số nghiên cứu khác 40

Bảng 3-2: Đặc điểm biến số điểm MoCA của nhóm bệnh nhân bình thường, suy giảm nhận thức nhẹ và sa sút trí tuệ 54

Bảng 3-3: Đặc điểm các biến số của nhóm bệnh nhân bình thường, suy giảm nhận thức nhẹ và sa sút trí tuệ 56

DANH MỤC HÌNH

Hình 1-1: Thay đổi nhận thức của SGNTN theo thời gian 4

Hình 1-2: Tóm tắt các cơ chế có thể gây suy giảm nhận thức trên bệnh nhân đái tháo đường 16

Hình 1-3: Sinh bệnh học của suy giảm nhận thức trong bệnh thận mạn 24

Hình 3-1: Tỉ lệ giới tính 37

Hình 3-2: Đặc điểm độ tuổi của dân số nghiên cứu 38

Hình 3-3: Đặc điểm hình thể theo chỉ số khối cơ thể 39

Hình 3-4: Đặc điểm thời gian đái tháo đường của dân số nghiên cứu 41

Hình 3-5: Tỉ lệ dùng thuốc uống và insulin chích 42

Hình 3-6: Đặc điểm đường huyết tĩnh mạch đói 43

Hình 3-7: Đặc điểm HbA1C của dân số nghiên cứu 44

Hình 3-8: Đặc điểm biến chứng mạch máu ngoài thận của dân số nghiên cứu 45

Hình 3-9: Thời gian mắc bệnh thận do đái tháo đường (năm) 46

Hình 3-10: Tỉ lệ bệnh nhân có Albumin niệu 47

Hình 3-11: Độ lọc cầu thận ước tính 48

Hình 3-12: Phân độ các giai đoạn của dân số nghiên cứu 48

Hình 3-13: Tỉ lệ thang điểm MoCA trong nghiên cứu 49

Hình 3-14: Tỉ lệ thang điểm IADL trong nghiên cứu 50

Hình 3-15: Tỉ lệ suy giảm nhận thức 51

Hình 3-16: Tỉ lệ suy giảm nhận thức nhẹ và sa sút trí tuệ 52

Hình 3-17: Tỉ lệ bệnh nhân SSTT và STNTN trong nhóm SGNT 53

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ Đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 29

MỞ ĐẦU

Sa sút trí tuệ (Dementia) là một hội chứng do nhiều nguyên nhân, ảnh hưởnghơn 5 ngàn người ở Hoa Kỳ và tốn chi phí y tế hàng năm từ 157 tới 215 tỉ đô laMỹ.[31] Sa sút trí tuệ (SSTT) được định nghĩa là sự thoái hoá thần kinh mắc phải vềkhả năng nhận thức làm ảnh hưởng tới hoạt động sinh hoạt hàng ngày Ngoài ra, gầnđây thuật ngữ suy giảm nhận thức nhẹ (mild cognitive impairment) cũng được sửdụng rộng rãi hơn để mô tả sự suy giảm chức năng nhận thức chưa đủ tiêu chuẩn chẩnđoán sa sút trí tuệ nhưng làm thay đổi nhận thức đủ để nhận ra hoặc đo lường được.Suy giảm nhận thức nhẹ tăng nguy cơ tiến triển thành SSTT khoảng 10 % mỗi năm

và đã được Diagnostic and Statistical manual of Mental disorders-5 (DSM-5) [8] coi

là một quá trình liên tục dẫn tới sa sút trí tuệ

Đái tháo đường (ĐTĐ) đã được chứng minh là một yếu tố nguy cơ độc lập củasuy giảm nhận thức (SGNT) và suy giảm nhận thức nhẹ (SGNTN).[9] Nhiều yếu tốcủa đái tháo đường cũng đã được chứng minh liên quan tới suy giảm nhận thức nhưkiểm soát đường huyết kém và HbA1C cao.[68] Cơn hạ đường huyết cũng là yếu tốthuận lợi gây sa sút trí tuệ và cũng đang được quan tâm nhiều hiện nay vì các cơn hạđường huyết liên quan một cách đáng kể với chức năng nhận thức giảm nặng về cuốiđời.[62] Và ngược lại, SGNT làm tăng tỉ lệ cơn hạ đường huyết trên bệnh nhân đáitháo đường

Bệnh thận mạn do đái tháo đường (diabetic nephropathy) là một trong nhữngbệnh thận tiến triển do tổn thương mạch máu do đái tháo đường type 1 hay type 2 gâyrối loạn hệ thống lọc tại thận tiến triển tới bệnh thận mạn giai đoạn cuối Não và thậnđược cho là có liên quan với nhau qua nhiều cơ chế, và một trong các cơ chế có thể

do sự giống nhau về mặt huyết động học của giường mao mạch và giải phẫu bệnhhọc xuất hiện ở các mạch máu nhỏ ở cả hai cơ quan.[38] Bên cạnh đó, tình trạng tăngđường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường gây rối loạn các vi mạch máu thông quaảnh hưởng chức năng của tế bào nội mạc, là hậu quả của sự viêm vi mạch và các chất

oxy hoá, làm giảm độ lọc cầu thận hay gây tiểu albumin niệu tương tự ảnh hưởng lêncác mạch máu não nhỏ ở não, có thể dẫn tới suy giảm nhận thức.[46] Nghiên cứucũng đã cho thấy ở bệnh nhân bệnh thận mạn có lọc máu, tỉ lệ hiện mắc của suy giảmnhận thức lên tới 87%; trong đó 14% nhẹ, 36% trung bình, và 37% nặng.[47]

Sự hiện diện của suy giảm nhận thức thực sự là một thách thức cho các nhàthực hành lâm sàng khi cố gắng đạt mục tiêu về mức kiểm soát đường huyết ở bệnhnhân đái tháo đường, cũng như mục tiêu kiểm soát các yếu tố nguy cơ làm nặng hơnbệnh thận mạn Theo Kapil Gudala và cộng sự,[28] nghiên cứu phân tích gộp chothấy đái tháo đường tăng 73% nguy cơ sa sút trí tuệ Tại Việt Nam, nghiên cứu của

Vũ Anh Nhị và Tống Mai Trang cho thấy tỉ lệ suy giảm nhận thức trên bệnh nhân đáitháo đường trong bệnh viện là 65,8%.[6] Hiện nay vẫn chưa có nghiên cứu nào về tỷ

lệ và đặc điểm suy giảm nhận thức trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 có biếnchứng thận tại Việt Nam Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Suy giảm nhậnthức trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 có biến chứng thận” với các mục tiêu cụthể sau:

1) Xác định tỷ lệ suy giảm nhận thức trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 có biếnchứng thận

2) Đặc điểm của suy giảm nhận thức ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường type 2 có biếnchứng thận

3) Khảo sát các yếu tố liên quan đến suy giảm nhận thức ở bệnh nhân đái tháo đườngtype 2 có biến chứng thận

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

SA SÚT TRÍ TUỆ:

1.1.1 SUY GIẢM NHẬN THỨC:

Suy giảm nhận thức là một hội chứng của bệnh não, thường có tính chất mạntính hoặc tiến triển từ từ Trong đó có sự suy giảm nhiều chức năng cao cấp của vỏnão như trí nhớ, tư duy, định hướng, sự hiểu biết, khả năng tính toán, năng lực họctập, ngôn ngữ và sự phán đoán Người bệnh mất khả năng kiềm chế cảm xúc, họ bịsuy giảm đáng kể về chức năng trí tuệ và thường gặp trở ngại trong công việc cũngnhư sinh hoạt thường ngày

SGNT là trạng thái suy giảm về chức năng nhận thức xảy ra trên những người

mà tình trạng thức tỉnh vẫn bình thường và không bị những bệnh vốn có thể gây rasuy giảm nhận thức như sảng hay trầm cảm Tình trạng suy giảm nhận thức này mangtính nặng dần và không thể đảo ngược với biểu hiện nổi bật là suy giảm về trí nhớ.Ngoài ra, SGNT còn kèm các rối loạn nhận thức khác như rối loạn chức năng điềuhành, rối loạn ngôn ngữ và rối loạn khả năng tiến hành các cử động hữu ý

1.1.2 SUY GIẢM NHẬN THỨC NHẸ:

Khái niệm suy giảm nhận thức nhẹ (SGNTN) do Petersen và cộng sự [52] đưa

ra là sự khiếm khuyết về nhận thức xảy ra trên những bệnh nhân lớn tuổi mà khôngphải là sa sút trí tuệ SGNTN mô tả một giai đoạn thoái hoá thần kinh kéo dài làmchức năng nhận thức không còn bình thường tương đối so với tuổi, nhưng sinh hoạthàng ngày chưa ảnh hưởng Mặc dù SGNTN có thể không gây khó khăn cho việc tựsinh hoạt của bệnh nhân, SGNTN tăng nguy cơ bệnh nhân bị sảng, tình trạng suygiảm chức năng nhận thức một cách đột ngột khi bệnh nhân có bệnh lý cấp tính.SGNTN là một giai đoạn trung gian giữa khả năng nhận thức bình thường và sa súttrí tuệ

Hình 1-1: Thay đổi nhận thức của SGNTN theo thời gian

(Nguồn: Petersen et al 2004)Tiêu chuẩn SGNTN theo DSM-5 gồm:[8]

A Bằng chứng có suy giảm nhận thức một hay nhiều vùng chức năng so với trướcđây dựa vào than phiền của bệnh nhân, người thân và có bằng chứng trên các test tâmthần kinh

B Suy giảm nhận thức này không ảnh hưởng tới hoạt động thường ngày của bệnhnhân

C Suy giảm nhận thức này không do sảng hay lú lẫn cấp

D Không có bệnh tâm thần kinh nào lý giải được tình trang suy giảm nhận thứcnày

SGNTN được phân dưới nhóm dựa vào có mất trí nhớ hay không mất trí nhớ,

và suy giảm nhận thức nhẹ một vùng nhận thức hay nhiều vùng nhận thức SGNTN

có mất trí nhớ thường gặp và thường được đề cập trong y văn hơn các dạng khác Cácloại suy giảm nhận thức nhẹ có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau

Bảng 1-1: Loại suy giảm nhận thức nhẹ và diễn tiến có thể xảy ra

(Nguồn: Winblad et al 2004)Loại suy giảm

nhận thức nhẹ

Vùng bịsuy giảm

Nhóm nguyên nhân

Thoái hóa Mạch

máu

Tâmthần

Chấn thương

Mất trí nhớ

Một vùngnhận thức

Bệnh Alzheimer SSTT

mạchmáu

Trầmcảm

Sa sút trí tuệtrán thái dương

Chấn thương

sọ não

Nhiều vùngnhận thức

Sa sút trí tuệ thểLewy

SSTTmạchmáu

Chấn thương

sọ não

1.1.3 SA SÚT TRÍ TUỆ:

Sa sút trí tuệ (SSTT) là trạng thái suy giảm nhận thức xảy ra trên những người

mà tình trạng thức tỉnh vẫn bình thường và không bị những bệnh vốn có thể gây rasuy giảm nhận thức như sảng hay trầm cảm Tình trạng suy giảm nhận thức này mangtính nặng dần và không thể đảo ngược với biểu hiện nổi bật là suy giảm về trí nhớ.Ngoài ra, SSTT còn kèm các rối loạn khác của nhận thức như rối loạn chức năng điềuhành, rối loạn ngôn ngữ và rối loạn khả năng tiến hành các cử động hữu ý Chẩn đoán

sa sút trí tuệ đòi hỏi bằng chứng của sự suy giảm chức năng nhận thức nhiều hơn sovới người cùng tuổi và sự thay đổi đủ nặng làm ảnh hưởng hoạt động sống hàng ngàycủa bệnh nhân

Tiêu chuẩn chẩn đoán sa sút trí tuệ theo DSM -5:[8]

A Bằng chứng của suy giảm nhận thức đáng kể một hay nhiều vùng nhận thức(tập trung chú ý, chức năng điều hành, học tập và trí nhớ, ngôn ngữ, thị giác khônggian và nhận thức xã hội) so với trước đây dựa trên:

1 Than phiền của người bệnh hoặc người thân, hoặc ghi nhận của thầy thuốc vềsuy giảm rõ rệt chức năng nhận thức của BN và

2 Suy giảm đáng kể trong biểu hiện nhận thức tốt nhất được xác định bằng cáctest tâm thần kinh đã được chuẩn hóa hoặc nếu không thì dựa trên đánh giá lâm sàng

có chất lượng khác

B Suy giảm nhận thức làm ảnh hưởng tới hoạt động sống hàng ngày (cần sự hỗtrợ tối thiểu ở các hoạt động sống phức tạp như trả hoá đơn, dùng thuốc điều trị…)

C Bệnh nhân không bị mê sảng, lú lấn cấp

D Suy giảm nhận thức không phải do nguyên nhân tâm thần kinh khác (ví dụ trầmcảm hay tâm thần phân liệt)

Bệnh Alzheimer (AD) chiếm tỉ lệ 60 tới 80% bệnh nhân sa sút trí tuệ Ước tínhtổng chi phí trung bình hàng năm cho việc chăm sóc mỗi bệnh nhân sa sút trí tuệ doAlzheimer giai đoạn cuối khoảng 50,000 đô la Mỹ,[63] trong khi đó, những tổn hại

về mặt vật chất và tinh thần cho các thành viên gia đình và người chăm sóc là khôngđong đếm được AD có thể biểu hiện ở người trẻ từ 20- 29 tuổi, nhưng nó vẫn lànguyên nhân của sa sút trí tuệ thường gặp nhất ở người lớn tuổi Bệnh nhân đôi khibiểu hiệu nhiều nhất với triệu chứng mất trí nhớ tình tiết một cách mơ hồ trước khixuất hiện sa sút trí tuệ tiến triển chậm nhiều năm sau Trong bệnh Alzheimer mất trínhớ điển hình, xét nghiệm hình ảnh học của não chỉ ra hình ảnh teo não bắt đầu ởthùy thái dương giữa, trước khi tiến triển ra phía ngoài và trong của thuỳ đỉnh cũngnhư thuỳ thái dương và phía ngoài vỏ não thuỳ trán Quan sát dưới kính hiển vi, cónhững mảng viêm thần kinh (neuritic plaques) chứa beta amyloid (Aβ), đám rối tơsợi thần kinh (neurofibrillary tangles) tạo thành bởi protein tau, và tích tụ Aβ ở cácthành mạch máu ở vỏ não và màng mềm Nhận diện các đột biến gen và các gen nhạycảm gây bệnh Alzheimer cung cấp một nguyên lý để giải thích sinh bệnh học củabệnh Alzheimer Yếu tố nguy cơ về di truyền chính của bệnh Alzheimer làapolipoprotein ε4 (Apo ε4) Mang 1 allen ε4 tăng nguy cơ bệnh Alzheimer lên 2-3lần trong khi 2 allen tăng nguy cơ lên 16 lần.[22]

Bảng 1-2: Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Alzheimer theo NINCDS-ADRDA:[20]

Chắc chắn

bệnh

Alzheimer

Tiêu chuẩn chẩn đoán của khả năng là bệnh Alzheimer

Mô bệnh học phù hợp với bệnh Alzheimer

Có thể là bệnh

Alzheimer

Sa sút trí tuệ với khởi phát và diễn tiến khác

Có sự hiện diện của bệnh lý hệ thống và bệnh lý não khácGiảm sút tăng dần một chức năng nhận thức

Sa sút trí tuệ mạch máu là sa sút trí tuệ liên quan tới bệnh lý mạch máu não cóthể chia ra làm hai nhóm lớn: SSTT do nhồi máu đa ổ và SSTT do bệnh lý chất trắnglan tỏa Bệnh lý mạch máu não thường gặp ở bệnh nhân Châu Á hơn Châu Âu và Bắc

Mỹ, có lẽ do tỉ lệ xơ vữa động mạch nội sọ cao hơn Bệnh nhân bị đột quỵ nhiều lần

có thể phát triển thành suy giảm nhận thức mạn tính gọi là SSTT do nhồi máu đa ổ.Các lần đột quỵ này có thể lớn hay nhỏ (có thể là lỗ khuyết) và thường ảnh hưởngnhiều vùng khác nhau của não Xác xuất xảy ra SSTT phụ thuộc phần lớn vào tổngthể tích vỏ não bị tổn thương Nhiều BN với SSTT do nhồi máu đa ổ có tiền sử tănghuyết áp, ĐTĐ, bệnh mạch vành, và các biểu hiện khác của xơ vữa động mạch Mộtnhóm BN SSTT có hình ảnh MRI tăng tin hiệu chất trắng 2 bên trên xung T2, gọi làbệnh lý chất trắng lan tỏa, thường liên qua tới nhồi máu lỗ khuyết SSTT này có thểkhởi phát âm thầm, diễn tiến chậm, hoặc tiến triển kiểu bậc thang như SSTT do nhồimáu não đa ổ SSTT này là kết quả của nhồi máu mạn tính các động mạch nhỏ, xuyên

và các tiểu động mạch Các nguyên nhân gây tắc các động mạch nhỏ là yếu tố nguy

cơ quan trọng của bệnh lý chất trắng lan tỏa, trong đó THA là nguyên nhân chính

1.1.4 THĂM KHÁM THẦN KINH VÀ CÁC THANG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG TÂM THẦN KINH:

Sự khác biệt giữa đánh giá bệnh nhân nghi ngờ suy giảm nhận thức so với cácvấn đề khác là bệnh sử từ bệnh nhân có thể không đầy đủ và không đáng tin cậy Vì

lý do này, bệnh sử với người chăm sóc hay người thân là sự bổ sung cần thiết

Thăm khám bệnh nhân nghi ngờ sa sút trí tuệ bao gồm bệnh sử và các bài đánhgiá tình trạng nhận thức Các bài đánh giá này không thể nào diễn giải được nếu ngườithực hiện không hiểu rõ được khả năng nhận thức của một vùng bị tổn thương và ảnhhưởng tới các vùng khác nhận thức khác như thế nào Ví dụ, test thăm khám chứcnăng điều hành sẽ không khả thi cho bệnh nhân mất ngôn ngữ nếu test đó phụ thuộcvào sự thông hiểu hướng dẫn thực hiện thông qua ngôn ngữ lời nói Hai thang điểmđược ứng dụng nhiều nhất trên lâm sàng là MMSE (Mini Mental State Examination)

và MoCA (Montreal Cognitive Assessment)

Bảng 1-3: So sánh các ưu khuyết điểm các thang điểm đánh giá chức năng nhận

thức thường dùng:[32]

MMSE Thang điểm 30,

Thang điểm đượcxài nhiều nhất(24/30)

Test được dùng rộngrãi, ngắn, có thể dùng

để phân độ nặng

Nặng về các test đòi hỏicác vùng của lời nói,không thích hợp để chẩnđoán phân biệt hay pháthiện suy giảm nhận thứcnhẹ

MoCA Thang điểm 30,

dùng để phát hiện sasút trí tuệ sớm(24/30)

Tương đối dễ làm,không bị sai lầm khinghiêng về một vùngchức năng nhất định

Không thích hợp chobệnh nhân sa sút trí tuệgiai đoạn nặng

1.1.4.1 GIỚI THIỆU VỀ MOCA:

MoCA là công cụ tầm soát chức năng nhận thức được phát triển để nhận biết suy giảm nhận thức nhẹ Nó là một test đơn giản khoảng 10 phút đánh giá nhiều vùng chức năng nhận thức gồm trí nhớ, ngôn ngữ, chức năng thần kinh cao cấp, thị giác không gian, tính toán, trừu tượng, chú ý tập trung và định hướng MoCA đánh giá được bệnh nhân suy giảm nhận thức nhẹ có điểm MMSE bình thường.[18] Độ nhạy

và độ đặc hiệu của MoCA chẩn đoán SGNTN do bệnh Alzheimer và phân biệt với nhóm chứng khoẻ mạnh thì tốt Một số yếu tố giải thích vì sao MoCA nhạy hơn test MMSE: MoCA test gồm nhiều từ, ít test đòi hỏi học tập, và khoảng thời gian để nhớ lại có trì hoãn lâu hơn MMSE Các chức năng thần kinh cao cấp, và các xử lý đòi hỏi thị giác không gian phức tạp cũng được đánh giá nhiều hơn về số lượng và nhiều bài tập hơn MMSE Ở Việt Nam, thang điểm MoCA đã được việt hóa, chứng minh độ nhạy, độ đặc hiệu và được dùng trong một số nghiên cứu về SGNT.[1, 3, 5]

Các vùng chức năng được đánh giá bởi MoCA:

a) THỊ GIÁC KHÔNG GIAN VÀ CHỨC NĂNG ĐIỀU HÀNH:

Test Nối Từ : bên cạnh kỹ năng thị giác vận động và thị giác không gian, test

nối từ trailt making-B (TMT-B) đòi hỏi tâm thần kinh linh hoạt để thay đổi giữa số

và chữ chủ yếu phụ thuộc và chức năng của thùy trán

Sao Chép Hình Khối: để sao chép được hình khối, đối tượng phải chuyển đổi

các nét chữ hai chiều sang một hình khối ba chiều không gian Khả năng này được củng cố bằng kinh nghiệm học tập Sau khi lên kế hoạch không gian, thị giác vận động cũng đóng góp vai trò để sao chép hình khối

Vẽ Đồng Hồ: vẽ đồng hồ được sử dụng rộng rãi để phát hiện sa sút trí tuệ và

suy giảm nhận thức nhẹ Chức năng lên kế hoạch, khái quát hoá và trình bày biểu tượng liên quan tới việc thực hiện vẽ mặt đồng hồ và điền các con số một cách chính xác Vẽ đồng hồ cũng cần kỹ năng thị giác không gian của thuỳ đỉnh-chẩm được bảo

tồn, cùng sự tham gia của hệ thống đỉnh trán để diễn giải thị giác không gian và kiểm soát vận động trong test vẽ đồng hồ

c) CHÚ Ý TẬP TRUNG:

Đọc Dãy Số: đọc dãy số xuôi đo lường khả năng lưu giữ kích thích thị giác và

khả năng nhẩm lại Đọc dãy số ngược đòi hỏi trí nhớ công việc, và khả năng tuân thủ mệnh lệnh để đọc ngược dãy số trước khi nhẩm lại Đây là phần đòi hỏi chức năng điều hành của não

Đập Tay Khi Nghe Chữ Cái: ở test này, đối tượng nghe và đập tay khi nghe

chữ cái A được đọc lên trong một chuỗi các chữ cái Tập trung, bao gồm sự chú ý và duy trì sự chú ý là chức năng chủ yếu để định danh được chữ cái A và ngăn cản sự đập tay cho các kí tự khác không phải chữ A Nó có độ nhạy để phát hiện rối loạn nhận thức sau chấn thương sọ não nhẹ và hội chứng sau chấn động não Test này chưa được làm nghiên cứu kỹ cho các bệnh thoái hoá thần kinh Trong MoCA, bệnh nhân suy giảm nhận thức nhẹ và nhóm chứng thực hiện test này tốt, trong khi bệnh Alzheimer thì rối loạn nặng test này

Trừ 7 Liên Tiếp: Tính toán thì cần thiết trong hoạt động sống mỗi ngày, Ở đối

tượng bình thường, thuỳ trán trước và thuỳ đỉnh 2 bên được hoạt hoá trong phần tính toán, cùng với thuỳ trán dưới bên trái và hồi góc Trong test trừ 7 liên tiếp, fMRI thấy

sự hoạt hoá vùng tiền vận động, phần sau thuỳ đỉnh và thuỳ trán trước hai bên Hoạt hoá thuỳ trán trước thì liên quan tới trí nhớ công việc để có thể trừ 7 liên tiếp

d) NGÔN NGỮ:

Lặp Lại Câu: lặp lại câu được thực hiện bởi hệ thống thuỳ thái dương, thuỳ

đỉnh và thuỳ trán bên trái Lặp lại câu phức tạp cũng cần chú ý tập trung để nhớ các

từ được thực hiện bằng hệ thống trí nhớ công việc của của thuỳ trán Trình độ học vấn cũng đóng vai trò trong lặp lại câu, diễn giải kết quả của test này cũng nên lưu ý tới trình độ học vấn của đối tượng

Trôi Chảy Từ: trôi chảy từ chia ra làm trôi chảy âm (chữ cái) và ngữ nghĩa

(phạm trù) Trôi chảy từ trong MoCA chủ yếu phụ thuộc vào thuỳ trán khi so sánh với trôi chảy ngữ nghĩa, và được duy trì bởi cả thuỳ thái dương và thuỳ trán Trôi chảy từ đòi hỏi sự phối hợp của kiến thức về danh từ và ngữ nghĩa của nó, để di chuyển từ từ này tới từ khác, trí nhớ công việc, lên kế hoạch tìm kiếm và ức chế các

từ không liên quan phụ thuộc chủ yếu vào thuỳ trán, và một phần thuỳ thái dương Trình độ học vấn và giáo dục ảnh hưởng tới test này, bệnh nhân học vấn thấp nêu ít

từ hơn trình độ cao Vì bảng chữ cái không tồn tại trong hệ thống chữ hiện hành, ở một số quốc gia như Trung Quốc, Hàn Quốc, trôi chảy từ được thay bằng trôi chảy ngữ nghĩa (nêu tên con vật) Test trôi chảy từ liên quan tới chức năng điều hành của thuỳ trán

e) TƯ DUY TRỪU TƯỢNG

Sự giống nhau giữa các đối tượng đòi hỏi kiến thức về ngữ nghĩa và tư duy suy nghĩ về khái niệm Chức năng điều hành của thuỳ trán và kiến thức ngữ nghĩa của thuỳ đỉnh-thái dương có thể liên quan khi có thêm nhiều cặp từ khó và đòi hỏi kiến thức hơn

f) NHỚ LẠI CÓ TRÌ HOÃN

Nhiều từ để nhớ lại hơn (5 so với 3), ít đòi hỏi sự học tập (2 so với 6), và thời gian dài hơn giữa nhớ lại tức thì và nhớ lại muộn (5 phút so với 2 phút) có thể là nguyên nhân mà MoCA nhạy hơn để phát hiện suy giảm nhận thức nhẹ có rối loạn trí nhớ khi so sánh với thang điểm MMSE Trong nghiên cứu thang điểm MoCA đầu tiên được thực hiện, bệnh nhân MCI nhớ lại trung bình 1,17 từ, trong khi đối tượng bình thường là 3,73 từ trên 5 từ.[48]

Gợi ý theo phạm trù và gợi ý nhiều lựa chọn cung cấp thông tin hữu ích cho việc phân biệt rối loạn mã hoá trí nhớ, với đặc điểm là rối loạn mã hoá trí nhớ không cải thiện khi gợi ý, trong khi rối loạn truy xuất trí nhớ thì cải thiện khi gợi ý Rối loạn truy xuất trí nhớ có thể liên quan với thuỳ đỉnh trong và mất chất trắng thuỳ trán, giảm chuyển hoá hồi đai dưới, tổn thương cấu trúc dưới vỏ và hệ thống hồi hãi mã- thuỳ đỉnh- thuỳ trán.[24] Truy xuất trí nhớ thường liên quan tới các bệnh sa sút trí tuệ mà sinh bệnh học ảnh hưởng các cấu trúc dưới vỏ như sa sút trí tuệ mạch máu bệnh Parkinson, và bệnh Huntington Rối loạn mã hoá trí nhớ liên quan tới teo và giảm chuyển hoá hồi hải mã.[17] Bệnh nhân Alzheimer thường thực hiện kém trong nhớ lại có trì hoãn và không cải thiện sau khi gợi ý, và có tỉ lệ cao trả lời sai khi so sánh với bệnh nhân Parkinson và Hungtington Rối loạn mã hoá trí nhớ còn gặp trong hội chứng Wernicke và Korsakoff, thiếu máu não hay xuất huyết não vùng chiến lược, hay khối u ảnh hưởng tới vòng Papez (bao gồm hải mã, thể vòm, thể vú, đồi thị và hồi góc), và sau phẫu thuật cắt thuỳ thái dương trong để kiểm soát động kinh, như được mô tả đầu tiên bởi Milner và cộng sự trên bệnh nhân HM nổi tiếng.[44]

hướng tháng và năm có tính giá trị tốt nhất gợi ý khiếm khuyết chức năng nhận thức Tuy nhiên, định hướng không phải là một chỉ điểm tốt để phát hiện suy giảm nhận thức nhẹ Định hướng thời gian còn dự đoán được suy giảm nhận thức theo thời gian,

và rối loạn trí nhớ lời nói Định hướng không gian thì không phân biệt được suy giảm nhận thức nhẹ và sa sút trí tuệ, nhưng có thể phát hiện suy giảm nhận thức rất nặng

đã quá rõ mà không cần tầm soát chức năng nhận thức

Người lớn tuổi bị đái tháo đường có nguy cơ cao bị giảm nhận thức và phải nhập viện Sự hiện diện của mức độ suy giảm nhận thức từ rối loạn hoạt động mơ hồ đến mất trí nhớ và sa sút trí tuệ Những người bị đái tháo đường có tỷ suất hiện mắc

sa sút trí tuệ (bệnh Alzheimer, sa sút trí tuệ mạch máu) cao hơn những người dung nạp đường huyết bình thường.[50, 51] Ảnh hưởng của tăng đường huyết và tăng insulin máu lên não là những khía cạnh của nhiều nghiên cứu gần đây

Suy giảm nhận thức là một thách thức cho các nhà lâm sàng để giúp bệnh nhân đạt được mục tiêu cá nhân hoá về đường huyết, huyết áp và mức mỡ máu Rối loạn nhận thức làm cho bệnh nhân khó khăn trong việc chăm sóc bản thân như theo dõi đường huyết và điều chỉnh liều insulin Nó cũng cản trở bệnh nhân duy trì chế độ ăn hợp lý cho người đái tháo đường Khi nhà lâm sàng đang điều trị cho những người bệnh nhân như vậy, tầm quan trọng của việc nhận ra để đơn giản hoá liệu pháp điều trị và dặn dò về người chăm nuôi tất cả các phương diện chăm sóc bệnh nhân

Kiểm soát đường huyết kém sẽ kèm với suy giảm chức năng nhận thức, và đái tháo đường kéo dài sẽ làm xấu dần chức năng nhận thức.[54] Có những nghiên cứu đang được tiến hành để đánh giá liệu việc phòng ngừa hay trì hoãn đái tháo đường khởi phát có giúp duy trì chức năng nhận thức ở người lớn tuổi Tuy nhiên, những nghiên cứu kiểm tra ảnh hưởng của kiểm soát tích cực đường huyết và huyết áp để đạt mục tiêu vẫn không làm giảm việc suy giảm chức năng nhận thức của não.[36]

Người lớn tuổi bị đái tháo đường nên sàng lọc cẩn thận và theo dõi suy giảm nhận thức Vài tổ chức đã xuất bản các bài đánh giá đơn giản như là thang điểm MMSE hay MoCA giúp nhận diện những bệnh nhân cần đánh giá tâm thần kinh, đặc biệt là những người nghi ngờ sa sút trí tuệ (bị mất trí nhớ và giảm hoạt động trong cuộc sống hàng ngày) Sàng lọc hàng năm về suy giảm nhận thức được chỉ định cho người từ 65 tuổi trở lên để phát hiện sớm suy giảm nhận thức nhẹ hoặc sa sút trí tuệ Những người được sàng lọc có ghi nhận suy giảm nhận thức nên được đánh giá và chẩn đoán phù hợp, bao gồm giới thiệu bệnh nhân đến chuyên khoa để được đánh giá tâm thần kinh, chẩn đoán sớm suy giảm nhận thức và loại suy giảm nhận thức, ảnh hưởng của suy giảm loại và đưa ra phác đồ điều trị tương ứng với từng bệnh nhân

1.2.1 SINH LÝ BỆNH CỦA ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ SUY GIẢM NHẬN

THỨC:

Sinh lý bệnh học của suy giảm nhận thức trên bệnh nhân đái tháo đường vẫn chưa được biết rõ Các nhà nghiên cứu đưa đưa ra nhiều giả thuyết có bằng chứng tồn tại: bao gồm có thể có vai trò góp phần của tình trạng tăng đường huyết, bệnh lý mạch máu, tình trạng hạ đường huyết, tình trạng đề kháng insulin, và sự lắng đọng amyloid

ở não.[40] Mặc dù ngày càng có nhiều nghiên cứu đi sâu vào từng cơ chế để làm sáng

tỏ vấn đề này, nhưng có vẻ quan điểm cho rằng mối liên quan giữa suy giảm nhận thức và đái tháo đường là sự kết hợp của những yếu tố trên, và còn phụ thuộc vào loại đái tháo đường, các bệnh đi kèm, tuổi cũng như phương pháp điều trị

Hình 1-2: Tóm tắt các cơ chế có thể gây suy giảm nhận thức trên bệnh nhân đái tháo

đường

SGNT trên BN ĐTĐ

Tăng đường huyết gây bệnh lý mạch máu nhỏ

Bệnh lý mạch máu lớn

Hạ đường huyết

Đề kháng Insulin

Không có sự hiện diện của C-Peptide

Không có sự hiện diện của Apoe4 Allene

1.2.1.1 VAI TRÒ CỦA TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT

Tăng đường huyết làm kích hoạt con đường polyol, tăng sự thành lập các chất chuyển hóa cuối của quá trình glycat (advanced glycation end products-AGEs), protein kinase C kích hoạt diacyglycerol, tăng lượng đường chuyển hóa qua con đường hexosamine Tất cả những cơ chế này có thể xảy ra ở não bộ và gây thay đổi chức năng nhận thức.[12, 14]

Vai trò của AGEs và thụ thể của AGEs trong việc góp phần gây tăng biến chứng trên não của bệnh nhân đái tháo đường vẫn chưa rõ Những con chuột đái tháo đường (32% HbA1c so với 12% HbA1c ở chuột có kiểm soát đường huyết) có biểu hiện suy giảm nhận thức có sự tăng thụ thể AGEs (RAGEs) ở tế bào thần kinh và thần kinh đệm cũng như sự hủy hoại chất trắng và myelin, cho thấy khả năng thụ thể AGEs có vai trò trong việc gây suy giảm nhận thức.[65] Người ta tìm thấy có nhiều phẩm nhuộm có N-carboxymethylysine (một loại của AGEs) trên các lát cắt não của bệnh nhân tử thiết mắc đái tháo đường và Alzheimer so với bệnh nhân chỉ mắc Azheimer đơn thuần Tuy nhiên, nghiên cứu tử thiết thứ hai thì thất bại do cho thấy không có sự khác biệt về số lượng của AGEs trên bệnh nhân Alzheimer có đái tháo đường hoặc không đái tháo đường

Việc quan sát chất chitin trong não, là N-acetylglucosamine polymer sản phẩm của con đường Hexosamine, vốn tăng trong não tử thiết của bệnh nhân Alzheimer Nếu sự tăng đường huyết làm tăng con đường chuyển hóa glucose sang hướng tạo chitin, thì sự tích lũy phân tử này có thể góp phần gây ảnh hưởng đến chức năng nhận thức

Dùng streptozotocin để gây đái tháo đường thực nghiệm trên chuột (đường huyết 20,72 ± 2,25 so với 6,04 ± 0,64 mmol/l trên chuột kiểm soát đường huyết), Aragano và cộng sự phát hiện có sự tăng RAGEs, galactin-3 (phân tử có thể gây xơ vữa mạch máu), tăng kích hoạt con đường Polyol, tăng superoxide trên não chuột thí nghiệm Yếu tố gây sao mã B, một gen đánh dấu sự viêm nhiễm được điều chỉnh bởi AGESs, và protein S-100, chất đánh dấu cho tổn thương ở não bộ, gắn lên RAGEs,

và phức hợp này được thấy nhiều ở hồi hải mã ở động vật thí nghiệm, các vùng khác

ở não chưa ghi nhận hiện tượng này

Hơn nữa, tăng đường huyết gây tổn thương cơ quan đích, ảnh hưởng chất dẫn truyền: giảm acetylcholin, giảm serotonin, giảm hoạt động dopamine, tăng norepineprine được thấy trên động vật thí nghiệm và góp phần gây suy giảm nhận thức Có một điều thú vị là tất cả sự thay đổi này đều có thể trở về bình thường khi tiêm insulin Mức đường huyết không ổn định lúc cao lúc thấp trên bệnh nhân kiểm soát đường huyết kém cũng làm giảm chức năng chất dẫn truyền

1.2.1.2 VAI TRÒ CỦA BỆNH LÝ MẠCH MÁU:

Bệnh nhân đái tháo đường tăng nguy cơ nhồi máu não gấp 2 - 6 lần,[43] và bệnh lý mạch máu đã được xem là nguyên nhân góp phần gây suy giảm nhận thức trên những bệnh nhân này Tử thiết trên bệnh nhân mắc đái tháo đường type 1 lâu năm cho thấy có sự thay đổi trên mạch máu gây thoái hóa não lan tỏa, giả lắng đọng canxi, mất myelin của dây thần kinh sọ và tủy sống và xơ hóa dây thần kinh Sự dày màng đáy của thành mạch máu được xem là dấu chỉ điểm của bệnh lý mạch máu nhỏ

do đái tháo đường.[33] Bệnh nhân đái tháo đường được phát hiện có giảm thể tích lưu lượng máu não và lưu lượng máu càng giảm khi thời gian mắc bệnh càng dài Có một điều thú vị là lưu lượng máu lên não ở bệnh nhân đái tháo đường tương tự bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer Ngoài ra, người ta còn phát hiện có sự kích thích thụ thể thromboxan A2 trên bệnh nhân đái tháo đường làm mạch máu khó dãn nở, từ đó gây tăng nguy cơ thiếu máu não cục bộ Sự đồng tồn tại giữa thiếu máu não cục bộ và tăng đường huyết gây bất lợi cho não nhiều hơn, vì tăng đường huyết cung cấp nhiều chất nền hơn và từ đó lactate được hình thành, gây acid hóa tế bào và làm tổn thương xấu hơn Có một cơ chế khác cũng được chứng minh là có sự tích lũy glutamate gây tổn thương neuron thần kinh trên não

1.2.1.3 VAI TRÒ CỦA HẠ ĐƯỜNG HUYẾT

Không có gì phải bàn cãi khi hạ đường huyết nặng và kéo dài sẽ gây tổn thương và chết não.[10] Người ta ghi nhận trên động vật thí nghiệm đường huyết ở khoảng 0,12 – 1,36 mmol/l thì sau 30 - 60 phút tế bào thần kinh sẽ bị hủy hoại, tăng aspartate trong dịch ngoại bào, kiềm hóa máu, neuron không sử dụng được năng lượng, và cuối cùng dẫn đến đẳng điện trên điện não đồ (EEG) Vỏ não, hạch nền, hải

mã là những nơi dễ bị tổn thương do hạ đường huyết nhất Ở động vật thí nghiệm, hạ đường huyết gây tổn thương có chọn lọc lên neuron mà không gây ảnh hưởng lên tế bào hình sao và tế bào thần kinh đệm ít gai Có vài giả thiết cho rằng hạ đường huyết gây hủy hoại tế bào thần kinh do sự tăng hoạt động quá mức của thụ thể NMDA và khi có kháng thể kháng thụ thể NMDA thì sự hủy hoại tế bào thần kinh sẽ được ngăn chặn, điều này mở ra một hướng điều trị mới hữu ích cho các trẻ em đái tháo đường type I vốn dễ bị tổn thương não do hạ đường huyết

1.2.1.4 VAI TRÒ CỦA ĐỀ KHÁNG INSULIN VÀ THOÁI HÓA DẠNG BỘT

Vai trò của insulin trên chuyển hóa ở não và chức năng của nó vẫn đang được nghiên cứu, đây là một lĩnh vực hấp dẫn các nhà nghiên cứu trong suốt 20 năm qua Ngày xưa não được xem là một cơ quan độc lập insulin; tuy nhiên nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy đây là một vấn đề cần xác minh lại Thụ thể insulin và mRNA được tìm thấy khắp nơi trong não chuột thí nghiệm qua phương pháp hóa mô miễn dịch đặc biệt ở hành khứu, hạ đồi, hải mã, tiểu não, vỏ não và hạnh nhân não, tuy nhiên vai trò của insulin trên chuyển hóa glucose ở não con người vẫn chưa được biết rõ Mặc dù vậy có những thí nghiệm khác dùng kỹ thuật chụp cắt lớp phát xạ hạt nhân (PET) phát hiện có sự tăng chuyển hóa glucose ở não có ý nghĩa khi insulin trong máu tăng cao và giảm đi khi có sự đề kháng insulin ngoại biên vốn là cơ chế sinh bệnh của đái tháo đường type 2, có vai trò trong bệnh Alzheimer

Bệnh Alzheimer được chẩn đoán trên lâm sàng dựa vào sự suy giảm trí nhớ từ

từ và tiến triển dần dần ít nhất là một trong các lĩnh vực nhận thức, xã hội, nghề nghiệp Người mắc bệnh đái tháo đường có nguy cơ mắc Alzheimer cao gấp 1,2 – 1,7 lần so với người bình thường.[41]

Cơ chế của tình trạng kháng insulin gây thay đổi chức năng nhận thức vẫn chưa rõ, nhưng có giả thiết cho rằng có sự liên quan với chất dẫn truyền thần kinh trên sự thành lập trí nhớ Ví dụ: sự suy giảm hoạt động của sự tiết acetylcholine ở trung ương được xem như góp phần trong cơ chế sinh bệnh của Alzheimer Người ta gây đái tháo đường thực nghiệm trên chuột bằng cách chích streptozotocin và ghi nhận có sự giảm sản xuất và phóng thích acetylcholine so với nhóm chuột có kiểm soát đường huyết Có một điều thú vị là bệnh nhân Alzheimer có biểu hiện giảm hấp thu đường trên PET và giảm số lượng vận chuyển glucose ở mạch máu não nhỏ, vỏ não thùy trán, hải mã, nhân đuôi, thùy đỉnh, thùy chẩm, thùy thái dương Người ta còn cho rằng ở bệnh nhân Alzheimer, tình trạng kháng insulin ở não thì cần lượng insulin nhiều hơn để cải thiện trí nhớ Tuy nhiên, lượng insulin ở não nhiều hơn ở những bệnh nhân này nhưng vẫn không đủ bù trừ cho tình trạng đề kháng insulin Hiện nay, chưa có bằng chứng khẳng định tăng insulin máu cải thiện trực tiếp chức năng nhận thức, mà gián tiếp thông qua sự phóng thích epinephrine, tăng cả insulin

và epinephrine làm tăng lactate máu và được sử dụng như là nguồn năng lượng chuyển hóa ở não nhưng vẫn chưa có bằng chứng cho thấy liệu pháp lactate hữu ích cho bệnh nhân Alzheimer

Tình trạng kháng insulin và đái tháo đường type 2 gây suy giảm nhận thức thông qua 3 cơ chế gián tiếp Thứ nhất, suy giảm nhận thức trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 có liên quan tới yếu tố gây viêm là yếu tố góp phần thúc đẩy bệnh Alzheimer phát triển thông qua cơ chế mạch máu lớn Bệnh nhân đái tháo đường type

2 được ghi nhận có tăng CRP, 1-antichymotrypsin, IL-6.[29] Phát hiện này cho thấy

có thể đái tháo đường type 2 và bệnh Alzheimer có chung cơ chế sinh bệnh học, vì Alzheimer cũng tăng các chất đánh dấu viêm nhiễm này Cơ chế thứ hai đó là sự cắt đứt trục hạ đồi, tuyến yên vốn thường thấy ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 và tình

trạng kháng insulin qua đó gây tăng cortisol máu.[37] Có một vài nghiên cứu khác thấy mối tương quan thuận giữa tăng cortisol máu và suy giảm nhận thức Ở những người khỏe mạnh điều trị với dexamethasone, cortisol, và hydrocortisol để giảm tình trạng stress đều có kết quả kém khi đánh giá trí nhớ Có nhiều nghiên cứu ủng hộ quan điểm này khi ghi nhận có sự phá hủy cấu trúc và giảm các chức năng của neuron

ở hồi hải mã ở động vật thực nghiệm dùng glucocorticoids Cơ chế thứ ba mà tình trạng kháng insulin gián tiếp gây suy giảm nhận thức là sự hình thành các mảng lão hóa thấy trong bệnh Alzheimer Đám rối tơ sợi thần kinh nội bào và mảng lão hóa ngoại bào tạo nên mảng beta amyloid vốn là bệnh học của Alzheimer.[42] Beta amyloid được tạo thành từ sự phân cắt của protein tiền amyloid (APP) bởi beta và gama secretase Beta amyloid cuối cùng được phân cắt bởi insulin và gắn vào RAGEs

và tạo thành những vi sợi thần kinh đệm, gây rối loạn chức năng của tế bào thần kinh Hơn nữa có những bằng chứng khẳng định insulin và kháng insulin ảnh hưởng cơ chế chuyển hóa của APP và beta amyloid và cuối cùng làm tăng các mảng lão hóa ở não Trong một về nghiên cứu nồng độ APP, tiền chất beta amyloid thấp ở bệnh nhân kháng insulin và bệnh Alzheimer Tuy nhiên không phải tất cả các nghiên cứu đều ủng hộ quan điểm này do đó cần nhiều nghiên cứu hơn nữa để xác định sinh lý bệnh của beta amyloid và insulin trước khi đưa ra kết luận cuối cùng

Có một điều thú vị khi quan sát trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 người ta ghi nhận có sự mất tế bào beta của tiểu đảo tụy và lắng đọng amyloid trên tiểu đảo, điều này tương tự như bệnh nhân Alzheimer mất tế bào thần kinh và lắng đọng amyloid trên não Ở một nghiên cứu khác cho thấy sự lắng đọng amyloid trên tiểu đảo tụy nhiều ở bệnh nhân Alzheimer so với bệnh nhân không mắc bệnh, có thể do

mô não và mô tụy của bệnh nhân đái tháo đường type 2 có cùng cơ chế sinh bệnh là thiếu protein chaperone, protein vận chuyển nội bào Trên mô hình chuột thí nghiệm mắc đái tháo đường type 2 người ta ghi nhận có sự tăng tỉ lệ mắc Alzheimer so với đái tháo đường type 1 do có liên quan đến sự tăng APP, beta amyloid, beta secretase

và mất tế bào thần kinh

Có mối liên quan giữa sự hiện diện của allen Apo ε4 khi có tình trạng kháng insulin và suy giảm nhận thức trên bệnh nhân Alzheimer Điều kì lạ là mặc dù sự hiện diện của allen Apo ε4 làm tăng tỉ lệ mắc Alzheimer nhưng dường như tình trạng kháng insulin là yếu tố nguy cơ duy nhất có ý nghĩa trên bệnh nhân mắc Alzheimer

mà không có allen Apo ε4 và những bệnh nhân này sẽ cải thiện trí nhớ khi tăng insulin trong máu, điều này không xảy ra trên bệnh nhân Alzheimer có allen Apo ε4 Dựa trên những thông tin này thì tình trạng kháng insulin và allen Apo ε4 có vẻ là những yếu tố nguy cơ độc lập riêng biệt cho sự phát triển bệnh Alzheimer và điều này đang tiếp tục được nghiên cứu

Sự liên quan giữa tình trạng đề kháng insulin và bệnh Alzheimer còn được nghiên cứu một cách đầy đủ hơn và từ đó phát hiện ra đồng vận tăng sinh vi thể peroxy kích hoạt thụ thể (PPRA) có thể điều trị được Alzheimer Cho đến ngày nay,

có 2 nghiên cứu chứng minh rosiglitazone có tác động có lợi đến trí nhớ bệnh nhân Alzheimer Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên số lượng tham gia nhỏ năm 2005 Watson và cộng sự [61] cho thấy trí nhớ và sự tập trung được cải thiện trên bệnh nhân mắc Alzheimer mức độ nhẹ khi được điều trị 6 tháng với rosiglitazone Trên một nghiên cứu qui mô hơn năm 2006 bệnh nhân Alzheimer mà không có allen Apo ε4

có cải thiện với các bài kiểm tra đánh giá nhận thức sau 6 tháng điều trị rosiglitazone, điều này không xảy ra trên bệnh nhân có allen Apo ε4.[56] Có nhiều cơ chế được đưa

ra để giải thích tại sao đồng vận tăng sinh vi thể peroxy kích hoạt thụ thể (PPRA) tác động tích cực trên bệnh Alzheimer và có các giả thiết được đưa ra: giảm nồng độ glucocorticoid trong huyết thanh, giảm sự thành lập tế bào thần kinh đệm, chống lại các mảng ß amyloid vốn gây thoái hóa thần kinh, giảm sự hình thành các mảng ß amyloid; tăng sự thoái biến ß amyloid và giảm sự phosphoryl hóa protein tau vốn là

cơ chế để tạo nên các đám vi sợi thần kinh Có điều thú vị là hiện nay người ta vẫn chưa biết cơ chế rõ ràng bằng cách nào rosiglitazone gây tác động điều trị trên bệnh nhân Alzheimer dù rosiglitazone không qua được hàng rào máu não

1.2.2 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN GIỮA ĐƯỜNG HUYẾT VÀ CHỨC NĂNG NHẬN THỨC:

Việc kiểm soát đường huyết cũng có mối liên quan với chức năng nhận thức Trong 1 nghiên cứu gần 2000 phụ nữ mãn kinh Yaffe và cộng sự thấy rằng khi HbA1c lớn hơn 7% thì khả năng mắc suy giảm nhận thức tăng gấp 4 lần.[64] Theo Grodstein

và cộng sự [27] người cao tuổi mắc đái tháo đường dùng thuốc uống thì có số điểm tương tự các bệnh nhân không mắc đái tháo đường trong các bài kiểm tra đánh giá chức năng nhận thức Có những nghiên cứu khác cũng cho thấy mối tương quan ngược giữa HbA1c và trí nhớ công việc, chức năng điều hành, học tập, các hoạt động tâm thần vận động phức tạp, trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 Điều này càng ủng hộ giả thiết kiểm soát đái tháo đường càng kém càng làm chức năng nhận thức kém đi Chức năng nhận thức cũng bị ảnh hưởng bởi thời gian mắc đái tháo đường

và đái tháo đường có biến chứng, ví dụ như bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường

Não và thận có nhiều điểm tương đồng trong cấu trúc giải phẫu, sự giống nhau

về mặt huyết động học của giường mao mạch và giải phẫu bệnh học xuất hiện ở các mạch máu nhỏ ở cả hai cơ quan này đều là hệ thống mạch máu cho phép sự tưới máu với thể tích lớn và liên tục Điều đó lý giải sự dễ dàng tổn thương các vi mạch máu gây ra bởi THA và ĐTĐ, là kết quả của quá trình rối loạn các vi mạch máu thông qua ảnh hưởng chức năng của tế bào nội mô, như là hậu quả của sự viêm vi mạch và sự tác động của các chất oxy hoá, làm giảm độ lọc cầu thận hoặc gây tiểu albumin niệu trong bệnh thận mạn, tương tự ảnh hưởng lên các mạch máu não nhỏ ở não, gây ra các sang thương chất trắng, có thể dẫn tới suy giảm nhận thức.[46] Sự tương đồng trong cấu trúc giải phẫu, và cơ chế đặc biệt dễ tổn thương này được củng cố bằng các bằng chứng hình ảnh học: ở bệnh nhân có độ lọc cầu thận thấp, có sang thương chất trắng, nhồi máu não im lặng, và vi xuất huyết nhiều hơn bệnh nhân có độ lọc cầu thận bình thường.[60]

Hình 1-3 Sinh bệnh học của suy giảm nhận thức trong bệnh thận mạn:

Yếu tố nguy cơ mạch máu truyền

 Tăng homocysteine máu

 Rối loạn đông cầm máu

 Rối loạn giấc ngủ

 Nhiều thuốc điều trị

 Lọc máu

 Suy dinh dưỡng

Ảnh hưởng hệ thần kinh trung ương:

 Rối loạn sử dụng adenosine triphosphate

 Rối loạn chuyển hóa canxi và phospho

 Thay đổi các amino acid

 Tăng ure huyết

 Giữ muối và nước

SUY GIẢM NHẬN THỨC

1.4 CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN:

1.4.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ NGUY CƠ BỆNH ALZHEIMER

VÀ SỰ SUY GIẢM TRONG NHẬN THỨC:[9]

Đặt vấn đề: ít có nghiên cứu về vấn đề đái tháo đường và nguy cơ bệnh Alzheimer và sự suy giảm trong nhận thức trước đây

Mục tiêu: đánh giá sự liên quan của đái tháo đường với yếu tố nguy cơ của bệnh Alzheimer và sự thay đổi về nhận thức

Thiết kế: nghiên cứu đoàn hệ Tham gia: trong vòng 9 năm, 824 người lớn tuổi (lớn hơn 55 tuổi) được kiểm tra định kỳ mỗi năm

Kết quả: có 127 bệnh nhân bị đái tháo đường (15,4%) Trong khoảng thời gian theo dõi trung bình 5,5 năm, 151 bệnh nhân được chẩn đoán bệnh Alzheimer Thông

kê cho thấy đái tháo đường tăng 65% nguy cơ của bệnh Alzheimer so với nhóm không đái tháo đường (hazard ratio: 1,65, khoảng tin cậy 95%: 1,10-2,47)

Kết luận: đái tháo đường có thể tăng nguy cơ bệnh Alzheimer và có thể ảnh hưởng nhiều hệ thống nhận thức khác nhau

1.4.2 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ NGUY CƠ SA SÚT TRÍ TUỆ: NGHIÊN CỨU GỘP CỦA CÁC NGHIÊN CỨU MÔ TẢ:[28]

Mục tiêu: khảo sát sự liên quan của đái tháo đường và nguy cơ của các loại sa sút trí tuệ, bệnh Alzheimer, và sa sút trí tuệ mạch máu

Phương pháp nghiên cứu: Các nghiên cứu mô tả tỉ lệ mới mắc của sa sút trí tuệ, bệnh Alzheimer, và sa sút trí tuệ mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường được lấy

từ Pubmed, EMBASE, và các cơ sở dữ liệu khác lấy tới tháng 1 năm 2012 Nguy cơ tương đối (RR) với khoảng tin cậy 95% được tính toán

Kết quả: tổng cộng 28 nghiên cứu được đưa vào phân tích, nguy cơ tương đối của sa sút trí tuệ là 1,73; bệnh Alzheimer là 1,56; và sa sút trí tuệ mạch máu là 2,27

ở bệnh nhân đái tháo đường

Kết luận: ở bệnh nhân đái tháo đường tăng nguy cơ sa sút trí tuệ 73%, bệnh Alzheimer 56%, và sa sút trí tuệ mạch máu 127%

1.4.3 ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG NHẬN THỨC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ở NGƯỜI LỚN TUỔI:[6]

Mục tiêu: đánh giá loại nhận thức nào có thể bị ảnh hưởng do đái tháo đường Xác định những yếu tố nguy cơ của đái tháo đường làm nặng thêm chức năng nhận thức

Phương pháp: mô tả hàng loại ca

Kết quả: Tỉ lệ bệnh nhân đái tháo đường có suy giảm nhận thức (MMSE <24đ)

là 65,89% Tỉ lệ sống phụ thuộc vào người khác là 38,76% Và tuổi càng cao, giới tính nữ, trình độ học vấn thấp sẽ gây suy giảm các lĩnh vực nhận thức

1.4.4 ẢNH HƯỞNG CỦA RỐI LOẠN CHỨC NĂNG THẬN LÊN NHẬN THỨC, THEO DÕI 3 NĂM Ở BỆNH NHÂN LỚN TUỔI ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2: LIÊN QUAN VỚI TÌNH TRẠNG VIÊM:[35]

Mục tiêu: khảo sát mối liên quan giữa rối loạn chức năng thận lên nhận thức

ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 trong 3 năm, kèm đánh giá sự liên quan tới tình trạng viêm

Phương pháp: 4 bảng đánh giá nhận thức: Mini Mental State Examination (MMSE), gợi nhớ từ (word recall), Digit Symbol Substitution (DSS) và Stroop Color Word được đánh giá trên 67 bệnh nhân Rối loạn chức năng thận được định nghĩa khi

có sự hiện diện của đạm niệu và độ lọc cầu thận (eGFR) < 60ml/min/1,73 m2 Các chất đánh dấu sinh học tình trạng viêm, như protein C phản ứng siêu nhạy (hs-CRP), yếu tố hoại tử u apha (TNF-α) Interleukin (IL) 1 và IL-6

Kết quả: suy giảm nhận thức được tìm thấy ở bệnh nhân có bệnh thận Test DSS thì liên quan độc lập với độ giảm độ lọc cầu thận, trong khi MMSE có vẻ liên quan tới tình trạng tiểu đạm sau khi loại bỏ các yếu tố khác Tiểu đạm còn liên quan mạnh và độc lập với suy giảm gợi nhớ từ Ở bệnh nhân có độ lọc cầu thận giảm kéo dài, có xu hướng giảm điểm MMSE và DSS, trong khi bệnh nhân vừa chẩn đoán tiểu albumin niệu, có xu hướng giảm điểm gợi nhớ từ Tình trạng tăng hs-CRP, TNF- α,

IL 6 liên quan tới chức năng nhận thức và bệnh thận, tuy nhiên, tình trạng tăng này không phải là yếu tố tiên lượng độc lập với tình trạng suy giảm nhận thức

Kết luận: Nghiên cứu cho thấy sự liên hệ giữa suy giảm nhận thức và bệnh thận do đái tháo đường, đặc biệt là sự tiến triển của albumin niệu Vì vậy, theo dõi chức nặng thận là quan trọng để bảo tồn cả chức năng của thận và nhận thức trên bệnh nhân đái tháo đường type 2

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

2.2.4 TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ:

 BN có tiền căn tổn thương não như đột quỵ não, u não, viêm não, chấn thương đầu gây máu tụ, bệnh não do gan, …

 BN có bệnh thận không phải do nguyên nhân đái tháo đường type 2

 BN đã được chẩn đoán và hoặc điều trị sa sút trí tuệ trước thời điểm nghiên cứu

 BN đang bị rối loạn sự thức tỉnh (sảng, lơ mơ, hôn mê, …)

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

2.2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU:

Nghiên cứu cắt ngang mô tả

2.2.2 CỠ MẪU:

Sử dụng công thức tính dùng để ước tính một tỷ lệ:

𝑛 = Z1−α/22 p(1 − p)

d2Trong đó:

n: cỡ mẫu tối thiểu cần thiết

Z2 (1-α/2): hệ số tin cậy với Z2

(1-α/2 = 1,962 tương ứng với α = 0,05 (KTC 95%) d: khoảng khác biệt tối thiểu của các tỷ lệ ước lượng

p: tỷ lệ dự kiến trước trong quần thể theo hồi cứu y văn

Theo nghiên cứu của tác giả Tống Mai Trang và cộng sự, tỷ lệ suy giảm nhận thức trên bệnh nhân đái tháo đường là 65,89%, chọn d = 0,1 Như vậy cỡ mẫu tối thiểu ước tính là 100 bệnh nhân

2.2.3 KỸ THUẬT LẤY MẪU:

Chọn mẫu thuận tiện Chúng tôi liên tục thu nhận các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn nhận bệnh và không có tiêu chuẩn loại trừ tại Khoa Nội Tiết bệnh viện An Bình