Hen nặng khó điều trị và một số đề xuất thực hành ở Việt Nam

Trong các tài liệu hướng dẫn hiện nay hen nặng khó điều trị (SRA) chưa được chú ý và xác định lộ trình xử trí đúng mức. Bệnh học hen rất đa dạng và SRA là tình trạng thể hiện rõ nhất đặc điểm này. Tiếp cận thực hành xử trí nhóm bệnh nhân SRA cần hướng tới xác định kiểu hình (hay phenotype) của từng bệnh nhân.

HEN NẶNG KHÓ ĐIỀU TRỊ VÀ MỘT SỐ ĐỀ XUẤT THỰC HÀNH

là đề xuất của chuyên khoa Lao và Bệnh phổi Việt Nam không đồng nghĩa hoàn toàn với tuyến quản lý y tế Đơn vị y tế nào có đủ năng lực kỹ thuật chuyên khoa ở mức nào thì nên triển khai tuyến chức năng ở mức đó Hoạt động tuyến chức năng chỉ có ý nghĩa và có hiệu quả khi có sự gắn kết trách nhiệm của tất cả các thành viên trong hệ thống tuyến

is the most clearly expressed condition of this trait Practical approach to the management

of the SRA patient group needs to be directed toward determining the phenotype of each patient This should be done as soon as it is suspected of not responding well to standard low to moderate dose therapy Functional assignment is a proposal by the VATLD, which

is not synonymous with system of health management A medical setting at which level

of technical competence is required will have to do at this level of functional assignment Functional linearization is only meaningful and effective when there is a coherent responsibility of all members in the system of functional assignment.

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen là bệnh đường thở mạn tính có biểu hiện

lâm sàng rất khác nhau từ rất nhẹ tới rất nặng

Với trị liệu theo các hướng dẫn (guideline)

như hiện nay, trong đa số các trường hợp,

bệnh nhân đạt hiệu quả tốt (hay gọi là kiểm soát tốt) Tuy nhiên, có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân không đạt được tình trạng kiểm soát (còn triệu chứng, nhiều đợt cấp và giảm chức năng

hô hấp), còn được gọi là “khó điều trị”

Trong khoảng 1 thập niên vừa qua, y văn thông báo về tỷ lệ hen khó điều trị không nhiều

do thiếu nhất quán trong định nghĩa Chúng ta

cùng điểm qua các thuật ngữ được đề xuất

trong các tài liệu có tầm quốc tế Năm 2000,

hội thảo đồng thuận đã đề nghị sử dụng thuật

ngữ “hen kháng điều trị” (refractory asthma)

với ý nghĩa không bao hàm tính chất nguy cơ

tử vong mà để mô tả một nhóm bệnh nhân có

các tính chất nặng (severe), không đáp ứng tốt

với trị liệu corticosteroid (steroid resistant),

khó kiểm soát (difficult to control, poorly

controled, brittle, irreversible) Năm 2014,

ATS kết hợp với ERS (European Respiratory

nặng (severe asthma) cho một nhóm bệnh

nhân đã được chẩn đoán hen xác định, có

xem xét khả năng có tác động của các bệnh

đồng mắc, phải điều trị corticosteroid đường

hít (ICS) liều cao kết hợp với một thuốc

kiểm soát khác (có hay không corticosteroid

đường uống - OCS) để kiểm soát hoặc thậm

chí vẫn không đạt được kiểm soát Như vậy

theo khuyến cáo của hội nghị đồng thuận này,

thuật ngữ “hen nặng” được dành cho một

nhóm bệnh nhân hen khó điều trị và những

người có các bệnh đi kèm (như viêm xoang,

béo phì) chưa được giải quyết tốt Tài liệu

hướng dẫn của BTS (British thoracic society),

“hen khó” (difficult asthma) để chỉ một nhóm

bệnh nhân vẫn còn triệu chứng và/hoặc nhiều

đợt cấp mặc dù đã điều trị thuốc liều cao hoặc

phải dùng thường xuyên hay liên tục OCS mà

nguyên nhân có thể do kém tuân thủ điều trị,

do bệnh lý đồng mắc hoặc do bản chất bệnh

học khó điều trị Còn hướng dẫn GINA (bản

khó điều trị” và “hen nặng”

(“difficult-to-treat” and “severe asthma”) trong một chương

riêng: Những tình huống đặc biệt và có bệnh

đồng mắc Trong đó GINA cũng muốn phân biệt các thuật ngữ: Hen khó trị (difficult-to-treat) là những trường hợp nói chung đang

có các yếu tố tác động làm hen không đạt được kiểm soát, Hen kháng trị (“treatment resistant” hoặc “refractory” asthma) để chỉ những trường hợp giống như hen nặng mà

Như vậy, chúng ta cần phân biệt các thuật ngữ tiếng Anh với ít nhiều chồng lấp, không thật rõ ở trên bằng ba tình huống như sau: 1) Hen không tuân thủ: mặc dù đã điều trị thuốc kiểm soát liều cao nhưng do bệnh nhân không tuân thủ (thí dụ sử dụng thuốc, tránh phơi nhiễm) nên không đạt yêu cầu kiểm soát; 2) Hen khó kiểm soát: mặc dù đã điều trị thuốc kiểm soát liều cao nhưng do có các bệnh đồng mắc (thí dụ béo phì, viêm xoang, GERD) làm cho không đạt yêu cầu kiểm soát

và 3) Hen nặng khó điều trị: đã loại trừ các khả năng tác động tới kiểm soát, kể cả bệnh đồng mắc nhưng vẫn không đạt được kiểm soát Tình huống thứ 3 hướng tới một nhóm bệnh nhân có nền tảng bệnh học đặc biệt mà

cả trong BTS guideline và GINA đều không

đã đề cập đến thuật ngữ :“hen nặng-khó điều trị” (severe refractory asthma) Trong bài viết

kể trên các tác giả cho rằng cần làm rõ nhóm bệnh nhân có kiểu hình hen nặng khó điều trị bởi vì chúng ta cần có cách tiếp cận điều trị đặc biệt, mới, dựa trên nền tảng bệnh học của bệnh nhân mà với những thuật ngữ “không hay khó kiểm soát” như trên không xác định được cụ thể nhóm bệnh nhân này Hình 1 mô

tả minh họa cách phân loại những trường hợp hen có triệu chứng nặng theo D.R Taylor và

Hình 1 Cách phân loại khái niệm hen nặng dựa theo

D.R Taylor và cs (6) (tác giả bài viết này thay đổi mầu

để làm rõ nội dung trình bày).

Năm 2011, một cuộc họp đồng thuận quốc

tế (được gọi là sáng kiến y học - Innovative

Medicine Initiative, IMI) đã đăng một biên

bản trong đó có đề xuất định nghĩa về hen

khó điều trị theo biên bản đồng thuận của

cuộc họp này có nghĩa: 1) Bệnh nhân bị hen

không kiểm soát và/hoặc có ≥ 2 đợt cấp trong

năm trước; 2) Bệnh nhân đã được điều trị liều

cao ICS có hay không kèm theo OCS [liều

cao ICS được xác định bằng: ≥1000 mcg/

ngày fluticasone hoặc thuốc tương đương kết

hợp LABA hoặc thuốc kiểm soát khác (với

người lớn); ≥500mcg/ngày fluticasone hoặc

thuốc tương đương (với trẻ tuổi học đường),

≥400 mcg/ngày budesonide hoặc thuốc tương

đương và kháng leukotriene uống (với trẻ tuổi

tiền học đường); 3) Bệnh nhân đã được chẩn

đoán xác định hen; 4) Bệnh nhân đã được tư

vấn tốt và biết cách sử dụng đúng dụng cụ hít;

5) Bệnh nhân tuân thủ điều trị hen; 6) Bệnh

nhân không có các bệnh tiên phát khác có thể

chồng lấp về triệu chứng lâm sàng; 7) Bệnh

nhân không còn bị phơi nhiễm; 8) Đã được

ngưng các thuốc có khả năng kích thích co thắt phế quản; 9) Các bệnh đồng mắc đã được kiểm soát tốt; 10) Bệnh nhân đã được theo dõi và đánh giá ít nhất trong 6 tháng Có thể nói đây nên được xem là các bước cần xem xét và thực hiện trước khi xác định bệnh nhân

bị hen nặng khó điều trị Thuật ngữ “hen nặng khó điều trị” như vậy bao gồm hai tiêu chuẩn: hen nặng (định nghĩa lâm sàng và/hoặc chức năng hô hấp) và không đáp ứng với điều trị

hen nặng khó điều trị nên được theo dõi xác định trong môi trường chuyên khoa trong thời gian 6 tháng (7)

Hen nặng khó điều trị (severe refractory asthma, SRA) được xem là chỉ chiếm khoảng

chí có tác giả còn cho rằng thấp hơn, 3,6%

Tiếp cận xử trí SRA phải là các bác sỹ chuyên khoa hen, có kinh nghiệm xử trí hen nặng

nhiên, từ các tài liệu hướng dẫn quốc tế cũng như trong nước, vấn đề này chưa được chú

ý nhấn mạnh và lộ trình tiếp cận nhóm bệnh nhân này cũng chưa được đặt ra một cách cụ thể thay vì chỉ với hướng dẫn tăng bậc (step-up) khi không kiểm soát Hen là bệnh không đồng nhất các kiểu hình (phenotype) do có nền tảng bệnh học không giống nhau, điều này thể

định bản chất bệnh học và chỉ định điều trị chuyên biệt là rất cần thiết và điều này cần được lưu ý ngay cả trong phác đồ điều trị thường quy (3,12) Hướng dẫn cách tiếp cận cụ thể trên nhóm bệnh nhân SRA sẽ giúp cho các thầy thuốc đa khoa cũng như chuyên khoa hô hấp không chuyên hen dễ dàng hơn trong thực hành và tạo ra được sự kết nối xử trí có tính phân tuyến chức năng

2 BỆNH HỌC, PHENOTYPE VÀ TIẾP

CẬN CHẨN ĐOÁN SRA

Câu hỏi cần được đặt ra đầu tiên rằng SRA là

một bệnh hay là một nhóm bệnh Bệnh hen

được chúng ta chẩn đoán bằng triệu chứng

lâm sàng và chức năng mà thông thường

không dựa trên nền tảng sinh học/bệnh học

Với cách tiếp cận như vậy, thuật ngữ hen mà

chúng ta thường dùng (tắc nghẽn đường thở

thì thở ra, hồi phục khi sử dụng thuốc dãn phế

quản, tăng phản ứng đường thở) là không đặc

hiệu Nhiều bằng chứng cho rằng hen không

chung nặng (triệu chứng hô hấp tồn tại liên

tục, hoạt động thể lực hạn chế, nhiều đợt cấp,

và mức độ giao động PEF>30%) nhưng có

thể xảy ra trên một người đã mang tình trạng

này ngay từ đầu và suốt cuộc đời, hoặc khởi

đầu nhẹ nhưng bệnh tiến triển tăng dần đến

nặng, hoặc thậm chí khởi phát muộn, ở một

thời điểm nào đó khi đã trưởng thành mới

xuất hiện Với tính chất dị ứng cũng vậy Một

số SRA được xác định là hen atopy, số khác cho thấy liên quan đến dị ứng không rõ ràng Nhiều bệnh nhân khởi phát muộn khi trưởng thành thậm chí rất khó để xác định có hay không sự tham gia của yếu tố dị ứng trong

tiết mạn tính và tắc nghẽn mạn tính là hai đặc điểm bệnh học quan trọng cho thấy có sự khác biệt trong nhóm SRA Trong nhóm bệnh này,

có thể thấy tăng tiết mạn tính và tắc nghẽn nặng mạn tính trong khi nhóm kia không có tăng tiết và tình trạng tắc nghẽn rất thay đổi

(1,17) Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân hen nặng không đáp ứng với corticosteroid (CRS) cho thấy có hai nhóm khác nhau về bệnh học, chức năng hô hấp và lâm sàng trên nền tảng viêm tăng bạch cầu ái toan

bệnh cảnh lâm sàng nặng không đáp ứng với CRS, có hai dạng viêm tăng hay không tăng BCAT và hoàn toàn có thể đây là nền tảng của hình ảnh bệnh học với các biến đổi mạn tính (remodeling) được ghi nhận khác nhau trên đường thở (18,19)

Hình 2 Nhuộm kháng thể collagen 1 từ mô một người hen nặng BCAT (+) (A), 1 người BCAT (-) (B) và 1

người bình thường chứng (C) (Wenzel SE et al Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1001-8).

Song, nếu nhìn từ biểu hiện lâm sàng (kiểu hình hay phenotype) hen nặng, chúng

ta sẽ thấy được gì từ khái niệm phân loại ở

nhóm bệnh nhân này Hãy cùng điểm qua

những nghiên cứu và kết luận quan trọng

trong khoảng trên dưới một thập niên gần đây

về phenotype hen nặng

Năm 2003, một nhóm các nhà lâm sàng chuyên khoa ở 9 nước châu Âu cùng tập trung phân tích trong một hệ thống để tìm hiểu về cơ chế hình thành hen nặng (gọi là

ENFUMOSA, European countries formed

a European Network For Understanding

Hình 3 Số lượng tế bào trong đàm khác nhau ở bệnh

nhân hen nặng (hình cột kẻ chéo, n=99) so với những

bệnh nhân hen kiểm soát tốt (hình cột trắng, n=89) Số

liệu tính theo tỷ lệ %± SEM Không có sự khác biệt

tổng số tế bào giữa nhóm hen kiểm soát tốt (4,6±0,5

triệu tế bào/gram) so với nhóm hen nặng (5,6±0,6 triệu

tế bào/gram) Có sự khác biệt (p<0,05) tỷ lệ tế bào

Macrophage và BCĐNTT giữa hai nhóm.

Trên cơ sở so sánh với nhóm hen nhẹ, nghiên

cứu ghi nhận ở nhóm hen nặng, mặc dù đã

được điều trị bằng các thuốc kiểm soát và triệu

chứng với liều cao liên tục nhưng vẫn có biểu

hiện tắc nghẽn không hồi phục, viêm tăng

bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT), đại

thực bào (hình 3) và ít kết hợp với tạng atopy

trò của tình trạng nhiễm trùng kích hoạt hệ

thống miễn dịch bẩm sinh (innate immune)

Hiện tượng duy trì tình trạng hoạt hóa hệ

thống miễn dịch bẩm sinh như vậy là cơ sở

để giải thích các biến đổi viêm thấy trong

hen nặng và sự xuất hiện nhiều hơn các đợt

cấp mặc dù vẫn sử dụng kháng viêm steroid,

kháng bạch cầu ái toan (BCAT) Hình 4 mô

tả sự kết nối giữa hai hệ thống viêm có bản

chất miễn dịch thu được (adaptive immune)

và bẩm sinh (innate immune) mà trong y văn kinh điển chúng ta đã mô tả như là hen “ngoại sinh” và hen “nội sinh” Với hiểu biết như hiện nay, tính “ngoại sinh” và “nội sinh” đang dần xóa ranh giới, nhất là trên những trường hợp hen dai dẳng, hen nặng khó điều trị Khái niệm nội sinh đang được dần hiểu như là tác động của mội trường bên trong (“airway microenvirontment”) (22)

Hình 4 Đáp ứng viêm và tái tạo (remodeling) trong

hen với sự hoạt hóa của tầng mô nuôi trung gian (mesenchymal trophic unit): Tổn thương biểu mô làm phá hủy sự toàn vẹn hình thành điểm giao thương giữa biểu mô phế quản và các tế bào trung mô tầng dưới niêm mạc, dẫn đến hoạt hóa các tế bào cơ non (myofibroblast), gia tăng thể tích tầng mô nuôi trung gian và dẫn đến các thay đổi cấu trúc toàn bộ cấu trúc vách đường thở (Holgate ST et al The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults The Lancet, 2006 368, 780–93).

Hướng tới việc nhận định về ý nghĩa của BCAT cũng như các biomarker trong hen nặng, nghiên cứu BIOAIR (Longitudinal Assessment of Clinical Course and BIOmarkers in Severe Chronic AIRway

số lâm sàng (chức năng phổi, độ hồi phục phế quản, tuổi khởi phát) và các biomarker (BCAT, BCĐNTT trong đàm) trong 12 tháng trên 3 nhóm bệnh nhân: hen nhẹ, hen nặng và COPD Trong 12 tháng theo dõi, nghiên cứu nhận định các biến số có thay đổi theo thời

gian nhưng các biến lâm sàng ổn định hơn so

với các biến biomarker Trên nhóm hen nặng,

biến lâm sàng thay đổi 30% so với các biến

hiểu được bản chất bệnh học hen nặng,

việc phenotype cần được theo dõi trong

thời gian dài, đánh giá nhiều lần và cần kết

hợp các đánh giá lâm sàng với biomarker

Để xác định khả năng hướng dẫn điều trị của phenotype, năm 2015, nghiên cứu

ADEPT (Airways Disease Endotyping for

hợp (cluster analysis) để tìm mối liên quan

giữa phenotype và biomarker Nghiên cứu đã

theo dõi trong 12 tháng và xác định có 4 tổ

hợp (cluster) lâm sàng và biomarker Tổ hợp

1 là những trường hợp hen nhẹ, không điều trị

CRS, chức năng hô hấp bảo tồn và phenotype

viêm nhẹ Tổ hợp 2 là những trường hợp lâm

sàng hen ở mức kiểm soát một phần, tắc nghẽn

nhẹ nhưng tăng phản ứng mạnh và phenotype

Tổ hợp 3 là những trường hợp hen kiểm soát

một phần, tắc nghẽn nhẹ nhưng giảm dung

tích sống (VC), ít hồi phục với thuốc dãn phế

BCĐNTT (dạng COPD) Tổ hợp 4 là những

trường hợp hen kiểm soát kém, tắc nghẽn rõ,

hồi phục phế quản rõ với thuốc dãn phế quản

và viêm dạng hỗn hợp Cơ bản 4 dạng tổ hợp

mà ADEPT xác nhận có tính ổn định trong 12

tháng theo dõi và có thể lặp lại kết quả từ số

liệu trong một nghiên cứu khác (25)

Nhìn chung, bệnh hen xuất hiện từ lúc còn nhỏ, hầu hết là trên tạng atopy (quá mẫn

kiểu dị ứng), có tỷ lệ mắc cao nhất ở người

trẻ tuổi, không hút thuốc lá và triệu chứng

biểu hiện thành cơn, cấp tính nhưng chức

năng phổi giữa các cơn là bình thường Nhiều

nghiên cứu đã nhấn mạnh đến ý nghĩa của

thời điểm khởi phát bệnh: hen khởi phát từ trẻ

em (childhood-onset asthma- COA) và khởi phát khi đã là người lớn (adult-onset asthma- AOA) Đây cũng là đặc điểm lâm sàng mà

cả thầy thuốc và bệnh nhân đều dễ nhận biết

So với COA, AOA có tiên lượng xấu hơn và đáp ứng kém hơn với trị liệu hen chuẩn và những yếu tố nguy cơ tác động hình thành hen AOA cũng khác (nhiễm khuẩn, nội tiết, béo phì, stress), kết hợp giảm chức năng phổi nhanh hơn (26)

Hình 5 Sơ đồ thể hiện kết quả phân tích theo thuật

toán phân tích cây 80% bệnh nhân được xếp vào đúng

tổ hợp mức độ nặng Mầu sắc thể hiện sự duy trì trong

sơ đồ cây (mầu xanh dương: hen atopy nhẹ; mầu xanh lá: hen atopy nhẹ tới trung bình, mầu vàng: hen không atopy khởi phát muộn, mầu cam: hen atopy nặng, mầu đỏ: hen nặng kèm theo tắc nghẽn cố định) Kích cỡ của từng hình tương ứng với tỷ lệ của tổ hợp trong nghiên cứu Số tỷ lệ trong hình thể hiện số bệnh nhân được xếp vào đúng số của tổ hợp (Wendy C Moore et

al Identification of Asthma Phenotypes Using Cluster Analysis in the Severe Asthma Research ProgramAm

J Respir Crit Care Med Vol 181 pp 315–323, 2010).

Một nghiên cứu phân tích tổ hợp xác định

(nghiên cứu SARP, severe asthma research programme) cho thấy có 5 tổ hợp có ý nghĩa phenotype, được đánh số từ 1 tới 5 (hình 5) Trên tổng số 726 bệnh nhân tuổi từ 6 tới 80

đủ tiêu chuẩn vào phân tích có: 110 bệnh nhân phenotype 1, 321 bệnh nhân phenotype

2, 59 bệnh nhân phenotype 3, 120 bệnh nhân phenotype 4 và 116 phenotype 5 Đặc tính phenotype như sau:

- Phenotype 1: Hen dị ứng (atopic asthma)

khởi phát sớm, chức năng phổi bình thường,

ít sử dụng thuốc và chỉ sử dụng dịch vụ chăm

sóc y-tế tối thiểu

- Phenotype 2: Hen dị ứng khởi phát sớm,

chức năng phổi bảo tồn nhưng phải sử dụng

nhiều thuốc và dịch vụ chăm sóc y-tế hơn

- Phenotype 3: Gồm chủ yếu là phụ nữ

(tuổi trung niên, trung bình 50 tuổi), béo phì,

ít khả năng là hen atopy, khởi phát muộn,

dụng OCS để kiểm soát đợt cấp

- Phenotype 4: Tắc nghẽn nặng có đáp

ứng với thuốc dãn phế quản nhưng khác nhau

về mức độ sử dụng thuốc để duy trì chức

năng phổi bình thường, khác nhau về tuổi

khởi phát, khác nhau về tình trạng atopy và

sử dụng CRS 72% số bệnh nhân là khởi phát

sớm và 82% là hen atopy

- Phenotype 5: Có nhiều tính chất giống

phenotype 4 nhưng tuổi cao hơn (cao nhất

trong các phenotype), thời gian mắc bệnh dài

hơn, tình trạng chức năng phổi xấu hơn và

phải sử dụng OCS nhiều hơn và hầu hết, 69%

số bệnh nhân, là khởi phát muộn và 66% là

hen không atopy

Tất cả các phenotype đều có bệnh nhân

được xem là nặng theo định nghĩa của ATS,

tuy nhiên phenotype 4 và 5 có 70-80% là bệnh

nhân nặng Các tác giả cũng cho rằng giữa

phenotype 4, 5 có thể có một phenotype trung

gian Phenotype trung gian, so với phenotype

5, bệnh nhân trẻ hơn, tỷ lệ hen atopy cao hơn,

độ hồi phục phế quản tốt hơn

Với kết quả phân tích như trên cho

thấy tính mạn tính, tính đan xen giữa các

phenotype đã làm cho thực hành trở nên khó

khăn khi muốn tiếp cận điều trị từ bản chất

bệnh học Tuy nhiên, nếu phân tích từ góc độ

phổ biến, chúng ta thấy có những yếu tố cần phải khai thác vì thường gắn liền với một kiểu phenotype nào đó, đó là: tuổi khởi phát, mức

độ tắc nghẽn và hồi phục trước/sau sử dụng thuốc dãn phế quản Khởi phát hen từ lúc còn nhỏ (COA) thường nằm trong phenotype 1,

2, 4 trong khi khởi phát muộn (AOA) thường nằm trong phenotype 3, 5 Tính chất hồi phục phế quản thường rõ ở phenotype 1, 2, 4 trong khi ít rõ ở phenotype 3, 5 Trên cơ sở này, việc làm rõ và tiếp cận trên nền tảng viêm đối với những trường hợp SRA là cần thiết và cách

Vai trò của việc xác định bản chất viêm atopy, viêm tăng BCAT và viêm tăng BCĐNTT là quan trọng để xác định hướng điều trị đích (targeting treatment) (12,28)

Như phân tích ở trên, trong nghiên cứu

phenotype: Hen dị ứng khởi phát sớm có giảm

thuộc corticosteroid có tắc nghẽn đường thở

cố định và Hen khởi phát muộn, chủ yếu ở người lớn tuổi, phụ nữ, béo phì có giảm chức

sử dụng thông số BCAT trong đàm để phân tích và các tổ hợp của tác giả này hơi khác Tuy nhiên, Haldar P cũng nhận thấy có các phenotype: Hen atopy khởi phát sớm nặng, hen tăng BCAT khởi phát muộn và Hen khởi phát muộn trên phụ nữ béo phì không biểu hiện tăng BCAT trong đàm

Y học hiện đại có khuynh hướng đi từ bản chất bệnh học tới định nghĩa bệnh và điều

ngày vẫn phải đi theo chiều ngược lại, theo cách kinh điển, từ triệu chứng tới chẩn đoán bệnh và điều trị mà không nhất thiết phải xác định một cách chính xác nền tảng bệnh học trong mọi trường hợp Đối với SRA, định hướng phenotype, có hay không xác định

bằng các biomarker khi cần để từ đó tiếp cận

điều trị là phương pháp được nhiều tác giả đề

có cơ sở trên phương diện bệnh học khẳng

định có hai dạng tổn thương mô bệnh học

trong hen nặng: có tăng hay không BCAT

Điều này có liên quan tới các biến đổi về chức năng sinh lý và triệu chứng lâm sàng (18,30)

Hen tăng BCAT:

Đã từ lâu BCAT được biết là có liên quan trong sinh bệnh học hen và hen mạn tính

Hình 6 Hình trên: Dầy niêm mạc và lớp lưới dưới niêm mạc phế quản từ bệnh phẩn sinh thiết phế quản trên bệnh

nhân hen nặng và các nhóm đối chứng (Cohen E Tarsi et al Am J Respir Crit Care Med Vol 176 pp 138–145, 2007) Hình dưới: Số lượng BCAT và đậm độ ECP (eosinophil cationic protein) trong đàm bệnh nhân hen và người khỏe mạnh không atopy chứng (Renaud Louis et al Am J Respir Crit Care Med Vol 161 pp 9–16, 2000)

thấy trong hen mạn tính có tăng BCAT ở máu

ngoại vi và dịch rửa phế nang Sự hiện diện

của BCAT ở đường thở dự đoán khả năng

nữa, sự hiện diện của tăng BCAT trong đàm

và cần kiểm soát hen bằng CRS liều cao là

với kiểu hình có biến đổi dầy cấu trúc dưới màng nền niêm mạc đường thở (hình 2) và

lượng BCAT trong đàm cao hơn ở những

trường hợp hen nặng (hình 6), kết hợp với

tình trạng tắc nghẽn nặng hơn và tăng đáp

ứng với methacholine (37,38) Thuật ngữ hen

tăng BCAT hiện nay được sử dụng cho một

phân nhóm bệnh nhân có tăng BCAT trong

đàm, trên sinh thiết niêm mạc phế quản và

đã được điều trị đầy đủ ICS (39-42) Mặc dù

không có con số chính xác về tỷ lệ mắc nhưng

người ta ước tính có khoảng 5% bệnh nhân

Hen tăng BCAT gặp nhiều hơn trên AOA

đường hô hấp tăng BCAT là tương đối kháng

steroid, phenotype hen tăng BCAT còn đặc

trưng bằng các đặc tính lâm sàng, chức năng

và các bệnh đi kèm riêng (bảng 1) (44)

Bảng 1 Lâm sàng thông thường hen tăng BCAT

khởi phát muộn Hen khởi phát người lớn

Phân bố tương đối đều ở 2 giới

Ít hoặc không dị ứng với dị nguyên

Tăng BCAT trong máu ngoại vi

Có nguy cơ cơn hen nặng

IgE tăng nhẹ hoặc bình thường

FEV1 thấp và thường tắc nghẽn cố định

Thông khí cạm và căng phồng phổi cơ học

Viêm mũi xoang dị ứng, polype mũi

Nhậy cảm aspirin

Đáp ứng với CRS toàn thân

Đáp ứng với trị liệu kháng IL-5

Hen tăng BCAT ở bệnh nhân AOA mặc dù

dị ứng kém tính điển hình hơn so với những

trường hợp hen người lớn khác Tuy nhiên,

dù không nhạy cảm cảm với các dị nguyên hít

thông thường nhưng nhiều trường hợp vẫn có

steroid (như aspirin) (46) Về cơ chế hình thành,

y văn gần đây cho rằng có 2 lộ trình (pathway) dẫn đến tạo IL-5 hoặc là do cơ chế dị nguyên

- Th2 hoặc do cơ chế kích thích viêm không

dị nguyên -ILC2 (innate lymphoid cells) Từ

đó hình thành sự tập trung và viêm do tăng BCAT (hình 7) (44)

Phân tích sâu hơn về tăng BCAT trên đường thở và tăng BCAT máu có song hành hay không và tác động như thế nào tới tiên lượng kiểm soát hen, một nghiên cứu gần

đàm (≥3%) và tăng BCAT máu (≥400 tế

lá hoặc không, cho thấy: Nhóm viêm không tăng BCAT là 49%; Nhóm tăng BCAT trong đàm là 25%, có biểu hiện giảm chức

tăng phản ứng phế quản và tăng FeNO hơn

so với nhóm không tăng BCAT; Nhóm có tăng BCAT máu (7%) biểu hiện giống như nhóm không tăng BCAT; Nhóm đồng thời tăng BCAT máu và đàm (19%) có biểu hiện

ưu thế ở nam giới, chức năng phổi, kiểm soát hen và chất lượng sống kém nhất, kèm theo tăng phản ứng phế quản, FeNO cao nhất và tăng đợt cấp Các tác giả kết luận tăng BCAT máu và đàm đồng thời gắn liền với tiên lượng hen xấu hơn BCAT máu có mối tương quan trung bình với BCAT đàm Với điểm cắt BCAT máu >0,22, >0,26 và

2013, Zhang và cs năm 2014 và Wagener và

cs năm 2015 cho rằng có thể dự đoán chính

khả năng dự đoán tình trạng BCAT đàm tốt hơn so với periostin huyết thanh và FeNO, tuy nhiên khả năng dự đoán sẽ tăng khi kết hợp nhiều yếu tố (50)

Hen không tăng bạch cầu ái toan:

Hen không tăng BCAT hoặc hen tăng

BCĐNTT là thuật ngữ được sử dụng để mô tả

những trường hợp hen nằm trong nhóm hen

có số lượng bạch cầu trong đàm bình thường

Nhóm này lại được chia thành 2 nhóm nhỏ

hơn, tăng tỷ lệ BCĐNTT và viêm nghèo tế bào

hạt (paucigranulocytic inflammation) khi cả

BCĐNTT và BCAT đều ở mức bình thường

Bên cạnh đó cũng có những trường hợp viêm,

tăng hỗn hợp cả BCAT và ĐNTT trong đàm

Do sử dụng các điểm cắt khác nhau nên sẽ

có những con số về tỷ lệ mắc thay đổi nhưng

nhìn chung, theo nhiều nghiên cứu, tỷ lệ hen

không tăng BCAT trên người trường thành và

hiện có, đợt cấp và giảm chức năng phổi nói

chung hen không tăng BCAT nhẹ hơn so với hen tăng BCAT Hen không tăng BCAT kết hợp với giảm nhạy cảm CRS Hiện tượng hoạt hóa BCĐNTT trên đường thở, tăng viêm toàn thân được ghi nhận trong hen tăng

tăng BCAT trên đường thở còn chưa biết rõ Các kích thích như nhiễm trùng, virus, khói thuốc, bụi có thể kích thích tế bào niêm mạc giải phóng các chất hóa hướng động trong đó

có IL-8 kéo BCĐNTT tập trung tới đường thở (2,53) (hình 8) Bản thân BCĐNTT là nguồn dồi dào các gốc oxy tự do, các enzyme có

là nguyên nhân của các biến đổi mạn tính và tăng tiết không đáp ứng với CRS Một số yếu

tố đã được cho là tác nhân làm tăng BCĐNTT trong hen, bao gồm: điều trị CRS, nhiễm

Hình 7 Hai lộ trình khác nhau dẫn đến viêm đường thở tăng BCAT trong hen Trong hen dị ứng, các tế bào đuôi

gai trình diện dị nguyên cho T CD4 +, làm cho T-helper (Th)2 tạo ra các IL (4,5,13) và khởi động B-cell tạo IgE, kích thích tiết nhầy và tập trung BCAT Ở hen tăng BCAT không dị ứng, bụi, vi khuẩn, các glycolipid kích thích

tế bào biểu mô giải phóng các cytokine (IL-33,25 và thymic stromal lymphopoietin, TSLP), các chất này hoạt hóa các tế bào miễn dịch bẩm sinh nguồn gốc từ nang lympho (innate lymphoid cells, ILCs) theo cách đáp ứng miễn dịch không phụ thuộc kháng nguyên ILC2 hoạt hóa tiết ra rất nhiều IL-5,13, làm tập trung BCAT, quá tiết

nhầy và tăng phản ứng đường thở (Viết tắt: CRTH2: chemoattractant receptor homologous molecule expressed

on Th2 cells; ALX/FPR2: receptor for lipoxin A4; FcεRI: high-affinity receptor for IgE; GATA3: GATA-binding protein 3; PG: prostaglandin; ROR: retinoic acid receptor-related orphan receptor; NK: natural killer; MHC: major histocompatibility complex; TCR: T-cell receptor) (Brusselle GG, Maes T, Bracke KR Eosinophils in the spotlight: eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma Nat Med 2013; 19: 977–979).

khuẩn mạn tính đường hô hấp, giảm chết theo

chương trình BCĐNTT

Corticosteroid dạng hít (ICS) làm ức chế

hiện tượng chết theo chương trình BCĐNTT

và việc sử dụng ICS trong hen tạo ra tình

hướng tới Th2, thí dụ như OCS, cũng có thể

cũng có tác giả cho rằng yếu tố tăng trưởng,

ức chế chết theo chương trình và hóa hướng

BCĐNTT là do tế bào biểu mô niêm mạc phế

BCĐNTT trong hen

Hình 8 Sơ đồ mô tả lộ trình đưa đến viêm đường thở

không tăng BCAT và tổn thương đường thở trong hen

nặng Một số lộ trình viêm có thể viêm không tăng

BCAT và tổn thương đường thở trong hen mặc dù cơ

chế cũng còn chưa rõ ràng Một lộ trình có thể được

mô tả bằng hình: kích thích (virus, khói thuốc, bụi )

đưa đến giải phóng các chất hóa hướng động, bao gồm

IL-8 làm tập trung BCĐNTT và đường thở Sự giải

phóng IL-17A, IL-17F từ Th17 hoạt hóa cũng có thể

tạo ra các chất hóa hướng động BCĐNTT giống như

CXCL1 và IL-8 tạo ra từ tế bào biểu mô IFN-γ cũng

có thể liên quan tới hen không tăng BCAT một phần

thông qua giải phóng từ Th1 Các chất hóa học trung

gian viêm giải phóng từ BCĐNTT sẽ gây nên phì đại

tuyến chế tiết, quá tiết, tăng phản ứng đường thở, tái tạo cấu trúc không nhạy cảm với CRS Th1 và Th17

có thể làm cho tăng phản ứng đường thở, tái tạo cấu

trúc mà không cần thông qua BCĐNTT hoạt hóa (Viết

tắt: CXCL1, chemokine (C-X-C motif) ligand; IFN,

interferon; IL, interleukin; LT, leukotriene; MMP, matrix metalloproteinase; MPO, myeloperoxidase; ROC, reactive oxygen species; TNF-α, tumor necrosis factor α.) (Neil C Thomson Ther Adv Respir Dis

2016, Vol 10(3) 211– 234)

BCĐNTT trong đàm tăng kết hợp với giảm chức năng phổi và các bằng chứng kể trên có thể suy luận rằng tăng BCĐNTT là góp phần tạo nên hiện tượng tắc nghẽn cố

nghiên cứu khác năm 2014 khi theo dõi lâu dài trên bệnh nhân hen nặng nhận thấy mức

độ tăng và sự thay đổi BCAT mới kết hợp với

BCAT, nhất là khi có biểu hiện thay đổi nhiều

về số lượng là nguy cơ cao hơn trong việc hình thành tắc nghẽn cố định so với viêm

sau dùng thuốc và tính tăng phản ứng phế quản là giống nhau giữa hen tăng BCAT và

thương mạn tính phế quản của hai dạng viêm khác nhau và viêm không tăng BCAT đáp ứng kém với trị liệu CRS (63)

Viêm không tăng BCAT (tăng BCĐNTT hay nghèo tế bào viêm) có nhiều biểu hiện

gặp ở người hút thuốc lá (64-66) Trên hen nặng, hút thuốc lá cũng kết hợp có ý nghĩa với tình trạng lâm sàng, đáp ứng điều trị kém và đặc tính viêm khác biệt so với không hút hoặc đã

bỏ (66) Lâm sàng hen tăng BCĐNTT không giống hen nghèo tế bào hoặc tăng BCAT Hen tăng BCĐNTT thường kèm theo viêm

những bệnh nhân này, tổng số tế bào trong đàm và nhất là BCĐNTT tăng có liên quan tới tăng mức độ nặng bệnh hen ở hầu hết