Nồng độ FeNO trong thực hành lâm sàng hen phế quản

Bài viết trình bày những yếu tố ảnh hưởng đến kết quả đo FeNO, ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm FeNO, đề xuất sử dụng FeNO trong thực hành lâm sàng, hướng nghiên cứu và triển vọng trong tương lai.

1 GIỚI THIỆU

Enzyme Nitric oxide synthase (NOS) là men

xúc tác quá trình chuyển hóa của Arginine

thành citrulline để tạo thành NO NO tồn tại

ở 3 dạng riêng biệt: nội mô (eNOS), cảm ứng

(iNOS) và nơron (nNOS) (1) Nghiên cứu gần

đây chỉ ra rằng ở những bệnh nhân có hen cơ

địa dị ứng, sự tổng hợp quá mức iNOS trong

biểu mô hệ hô hấp thông qua STAT-6 và chất

đáp ứng viêm Th2-cytokines interleukin(IL)

và IL-13 (2) làm tăng nồng độ NO trong khí

thở ra (FeNO) Nồng độ NO trong khí thở

ra đó có thể được xem như một dấu ấn sinh

học trực tiếp của cơ chế đáp ứng viêm qua

trung gian Th2 trong niêm mạc phế quản, và

có thể xem như một chỉ định trực tiếp đánh

giá đáp ứng viêm loại Th2 Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng đối với những bệnh nhân có viêm đường thở liên quan đến Th2, phương pháp

đo FeNO sẽ cung cấp thông tin về khả năng đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid FeNO có thể giúp xác định những bệnh nhân viêm đường thở có đáp ứng với các liệu pháp chống viêm, đặc biệt corticosteroid dạng hít (ICS) (3-5), và để quản lí điều trị và theo dõi bệnh nhân có viêm đường thở

2 NHỮNG YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ ĐO FeNO

Nên cân nhắc, xem xét kỹ càng trong quá trình phiên giải những thông số FeNO bởi nó

bị tác động bởi rất nhiều yếu tố

NỒNG ĐỘ FeNO TRONG THỰC HÀNH

LÂM SÀNG HEN PHẾ QUẢN

Tổng thư ký Hội Hô hấp Việt Nam Phó giám đốc Trung tâm Hô hấp - BV Bạch Mai

Bảng 1 Các yếu tố quan trọng trên lâm sàng ảnh hưởng tới FeNO,

ảnh hưởng tới nồng độ FeNO và làm thế nào để đo FeNO trong mỗi trường hợp

vào số lượng thuốc hút mỗi ngày

Sử dụng những thông tin về sự thay đổi của bệnh nhân gần đây như có sử dụng liệu pháp chống viêm?

Sử dụng thức ăn chứa

nitrate Tăng từ 40-60%, tăng lớn nhất là từ 1-2 giờ sau ăn Yêu cầu bệnh nhân nhịn ăn, không sử dụng thực phẩm nhiều lá xanh trong ngày đo hoặc

là nếu đã sử dụng thì nói rõ số lượng

Cần lưu ý rằng giá trị tuyệt đối của FeNO

là khác nhau tùy vào các thiết bị sử dụng Một

nghiên cứu của Boot và cộng sự cho thấy thiết

bị phát quang hóa học và thiết bị điện hóa từ

hai nhà sản xuất khác nhau không thể hoán đổi cho nhau do thiết bị phát quang hóa học tạo ra giá trị thấp hơn một chút (6) Để duy trì

sự chính xác trong việc giải thích và so sánh

các giá trị FeNO, điều quan trọng là trong quá

trình nghiên cứu và thực hành lâm sàng phải

dùng cùng một thiết bị vì các quy trình phân

loại giữa các thiết bị có thể khác nhau

Phương pháp đo NO trong khí thở ra:

Đây là phương pháp đo được thực hiện rộng

rãi nhất và giúp cung cấp thông tin trả lời cho

các vấn đề của các BS lâm sàng Các hội nghị

đồng thuận đã mô tả rõ các phương thức đo

này, và nhấn mạnh chủ yếu vào việc tránh

nhiễm NO từ vùng mũi xoang, và sự phụ

thuộc của nồng độ NO trong khí thở ra tuỳ

theo lưu lượng thở ra

Hình 1 Đo FeNO tại TTHH BV Bạch Mai (hình trái)

và hiển thị kết quả đo (38ppb) trên máy NIOX (USA)

(hình phải)

3 ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA XÉT

NGHIỆM FeNO

Chẩn đoán và đánh giá viêm đường thở:

Hen là một bệnh viêm đường thở mạn tính

liên quan tới đáp ứng quá mức của đường hô

hấp (AHR) (7,8) Mặc dù kiểu hình chủ yếu

của viêm trong hen có tăng bạch cầu ái toan,

nhưng không phải tất cả các bệnh nhân đều

biểu hiện kiểu hình này Một số nghiên cứu

khác nhau cho thấy ở bệnh nhân hen, nồng đồ

FeNO tăng liên quan tới tình trạng tăng bạch

cầu ái toan trong máu, đờm, dịch rửa phế

quản và niêm mạc đường hô hấp (9-12) FeNO

có thể có giá trị trợ giúp trong chẩn đoán hen

Một nghiên cứu so sánh giữa FeNO, đếm số

lượng bạch cầu ái toan trong đờm và đo chức

năng hô hấp ở cả trẻ em và người lớn cho thấy

độ nhạy của đo chức năng hô hấp thấp hơn (47%) so với cả FeNO (88%) và đếm bạch cầu ái toan trong đờm (86%) FeNO và đếm bạch cầu ái toan trong đờm thể hiện độ đặc hiệu đến 92% so với 73% trong đo chức năng

hô hấp (13) FeNO từ lâu được coi là một dấu ấn gián tiếp của viêm đường thở có bạch cầu

ái toan Tuy nhiên, một số nghiên cứu chỉ ra FeNO điển hình hơn với kiểu viêm tại chỗ loại Th2, đặc biệt ở niêm mạc phế quản thay

vì kiểu viêm có bạch cầu ái toan nói chung được đo trong máu hoặc đờm Ví dụ, nồng

độ FeNO tương quan tốt hơn ở bạch cầu ái toan trong phế quản so với bạch cầu ái toan trong đờm (2,14,15) Sự mất liên kết giữa FeNO

và kiểu viêm có bạch cầu ái toan được nhấn mạnh qua các nghiên cứu kháng thể đơn dòng (mAb) kháng IL-5 and IL-13, cho thấy việc điều trị với mepolizumab, anti-IL-5 mAb làm giảm đáng kể bạch cầu ái toan trong máu và đờm nhưng không ảnh hưởng tới nồng độ FeNO (15), trong khi điều trị với lebrikizumab, anti-IL-13 mAb lại làm giảm đáng kể nồng

độ FeNO mà không giảm bạch cầu ái toan máu (16)

Một thuộc tính quan trọng của FeNO là khả năng có thể dự đoán đáp ứng với ICS trong điều trị hen và các bệnh viêm đường thở khác (5,17,18) Nghiên cứu cho thấy các đối tượng (đặc biệt bệnh nhân hen) có nồng độ FeNO ban đầu cao thường có xu hướng đáp ứng với ICS (5), và trong hầu hết các trường hợp, nồng độ FeNO giảm nhanh khi bắt đầu điều trị với ICS (19) Ngược lại, những người

có nồng độ FeNO cơ sở trong mức bình thường thì thường ít đáp ứng với ICS hơn (5) Smith và cs đã nghiên cứu tỉ mỉ lợi ích của FeNO trong việc dự đoán đáp ứng với ICS ở các bệnh nhân có tuổi từ 12 tới 75 với các

triệu chứng ở đường hô hấp chưa được chẩn

đoán trước đây (5) Bất kể chẩn đoán cuối cùng

là gì, những bệnh nhân có nồng độ FeNO ở

mức cao nhất (>47ppb) đáp ứng tốt hơn đáng

kể so với flucasone dạng hít (tăng FEV1, tăng

lưu lượng đỉnh trung bình buổi sáng, cải thiện

triệu chứng và giảm AHR trong adenosine

monophophate [AMP] hơn những người có

nồng độ FeNO ở mức trung bình (15- 47 ppb)

hoặc thấp (<15ppb) Tuy nhiên, khoảng 1/2

bệnh nhân có nồng độ FeNO trung bình được

chẩn đoán hen sau này so với gần 90% những

người ở mức cao, điều này có thể giải thích

tình trạng kém đáp ứng với ICS ở các bệnh

nhân có nồng độ FeNO trung bình (5) Hahn và

cs đã chứng minh rằng bệnh nhân < 18 tuổi,

ho mạn tính không kiểm soát, những người

có nồng độ FeNO cao (>35ppb) có xu hướng

đáp ứng tích cực với ICS hơn những người có

nồng độ FeNO thấp (<35ppb) (17)

Các bằng chứng chưa đồng thuận khác cũng được báo cáo Klaassen và cs đã nêu

ra các triệu chứng, chứ không phải nồng độ

FeNO, mới dự đoán khả năng đáp ứng với

ICS ở trẻ em được chẩn đoán hen muộn với

các triệu chứng khò khè tái phát (20) Tuy nhiên,

đáng chú ý là trong nghiên cứu này, FeNO

được đo bằng phương pháp thở tự nhiên (tidal

breathing) chứ không phải phương pháp đo

trực tuyến được khuyến cáo Prieto và cs đã

chỉ ra một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân (độ tuổi

từ 18 đến 70 tuổi) có ho mạn tính đáp ứng tốt

với ICS, ở nồng độ cơ sở 20ppb FeNO không

có ích trong việc dự đoán đáp ứng này (21)

Viêm đường thở và đáp ứng với ICS:

Corticoid dạng hít được khuyến cáo để kiểm

soát lâu dài bệnh hen ở cả trẻ em và người lớn

do khả năng làm giảm nền viêm đường thở

và làm giảm nguy cơ xuất hiện đợt cấp (7,22,23)

Mối liên hệ giữa mục tiêu lâm sàng và liều

ICS có thể khác nhau trong bệnh hen, một số bệnh nhân có thể cần ICS liều cao để đạt được mức độ kiểm soát bệnh chấp nhận được Tuy nhiên, ICS liều cao làm tăng nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn như nấm candida

ở miệng, rối loạn giọng nói, khàn giọng, đục thủy tinh thể và chậm phát triển ở trẻ em (24) Tối ưu liều ICS là việc quan trọng để tăng cường sự an toàn với bệnh nhân, trong khi vẫn duy trì kiểm soát bệnh hen và giảm thiểu các đợt cấp

Theo cách truyền thống, chuẩn liều ICS dựa trên đánh giá về bệnh sử, triệu chứng và các xét nghiệm chức năng phổi tiêu chuẩn Một số nghiên cứu đã khám phá ra giá trị của FeNO trong việc quản lý bệnh nhân hen, đặc biệt là dự đoán nguy cơ trầm trọng hơn, chuẩn liều và đánh giá việc tuân thủ ICS Các nghiên cứu chuẩn liều không nhất quán, một

số nghiên cứu báo cáo về lợi ích còn số khác thì không Smith và cs đã chỉ định ngẫu nhiên

97 bệnh nhân hen cần điều trị với ICS để điều chỉnh dựa trên các phép đo FeNO hoặc các hướng dẫn thông thường So với nhóm sử dụng triệu chứng (nhóm kiểm chứng), liệu pháp FeNO làm giảm đáng kể liều ICS trung bình ở nhóm chủ động đo FeNO (nhóm hoạt động) (641 vs 370 mg; pZ 0.003), kèm theo

xu hướng giảm tỉ lệ đợt cấp không đáng kể (0.49 vs 0.90) (25) Powell và cs đã đã sử dụng thuật toán điều trị dựa trên FeNO để tối ưu liều ICS ở những phụ nữ mang thai mắc hen không hút thuốc Những bệnh nhân tham gia ngẫu nhiên vào việc điều chỉnh liều ICS này

sử dụng hoặc triệu chứng lâm sàng (nhóm kiểm chứng) hoặc nồng độ FeNO (nhóm hoạt động) Các liều ICS tăng lên khi nồng độ FeNO > 29 ppb và giảm khi < 16 ppb Liều ICS trung bình duy trì hằng ngày và tỉ lệ đợt cấp thấp hơn đáng kể ở nhóm đo FeNO so với nhóm nhóm kiểm chứng (liều ICS: p Z

0.043; tỷ lệ đợt cấp 0.288 vs 0.616, p Z 0.001)

(26) Gần đây hơn, một nghiên cứu đa trung

tâm được thực hiện tại các cơ sở chăm sóc

sức khoẻ ban đầu bởi Syk và cs cho thấy kết

quả hen được cải thiện mà không tăng việc sử

dụng ICS (27) Bệnh nhân hen được chọn ngẫu

nhiên để điều trị với ICS và một thuốc đối

kháng thụ thể leukotriene dựa vào hoặc giá

trị FeNO (nhóm hoạt động) hoặc chăm sóc

theo tiêu chuẩn (nhóm đối chứng) và theo dõi

trong 1 năm Trong nhóm hoạt động, điều trị

được cải thiện ở mức FeNO 25 ppb và bị giảm

xuống ở mức <20 ppb Nhóm dựa vào FeNO

cho thấy sự cải thiện rõ rệt trong kiểm soát

hen (dựa trên thang điểm ACQ) so với nhóm

đối chứng, và tỷ lệ đợt cấp giảm gần 50%

Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác đã thất

bại trong việc chỉ ra rằng các chiến lược điều

trị dựa vào FeNO cung cấp nhiều lợi ích hơn

trong việc kiểm soát hen khi so sánh với các

chiến lược điều trị thông thường (28-30) Szefler

và cs đã tiến hành một thử nghiệm lâm sàng

ngẫu nhiên, mù đôi, song song ở 546 thanh

thiếu niên nội thành và người trẻ tuổi (tuổi

từ 12 đến 20) bị hen kéo dài và chứng minh

rằng việc bổ sung các phép đo lường FeNO

vào chăm sóc lâm sàng dựa trên hướng dẫn

dẫn đến liều ICS cao hơn đáng kể (khác nhau

118,9 mg/ngày, p Z 0.001) mà không có sự

cải thiện quan trọng về lâm sàng trong kiểm

soát hen Tuy nhiên, chăm sóc dựa trên FeNO

cho thấy sự giảm đáng kể nguy cơ của nhu

cầu ít nhất một đợt sử dụng prednisone cho

đợt cấp hen (29) Hơn nữa, các phân tích sau

đó nhấn mạnh rằng ở các phân nhóm bệnh

nhân hen có béo phì, số lượng bạch cầu ái

toan trong máu cao hơn và dị ứng nhiều hơn

có thể có lợi từ phép đo FeNO (29) De Jongste

và cs đã nghiên cứu tác động của việc theo

dõi hàng ngày các triệu chứng hen cùng với

/hoặc không với các số liệu FeNO vào việc

quản lý 151 trẻ em hen dị ứng (28) Cả hai cách

tiếp cận đều chỉ ra kiểm soát bệnh hen được cải thiện và việc sử dụng liều ICS thấp hơn

mà không có sự khác biệt thống kê giữa các nhóm nghiên cứu Liều ICS chỉ được điều chỉnh mỗi 3 tuần và các tác giả công nhận việc điều chỉnh liều thường xuyên hơn dựa vào FeNO có thể đã đưa đến những kết quả tốt hơn Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên,

mù đơn của Shaw và cs, dựa trên các chỉ dẫn của FeNO hoặc hướng dẫn của Hiệp hội Lồng ngực Anh (BTS) ở 118 người mắc bệnh hen (30), cho thấy sự giảm không đáng kể đợt cấp hen cùng với sự giảm đáng kể liều ICS cuối cùng trong nhóm dựa vào FeNO so với nhóm dựa trên hướng dẫn Gần đây, một nghiên cứu của Calhoun và cs đã không thể chứng tỏ sự giảm của tỉ lệ điều trị thất bại, đây là điểm kết luận chính, bằng một chiến lược dựa trên FeNO so với chiến lược dựa vào bác sĩ hoặc dựa trên triệu chứng (31) Trong một phân tích nhỏ theo mùa, các tác giả cho thấy tỷ lệ thất bại điều trị thấp hơn đáng kể trong mùa thu, đây là mùa có nguy cơ cao, theo chiến lược dựa vào FeNO so với chiến lược dựa trên bác

sĩ Hơn nữa, chiến lược dựa trên FeNO cung cấp sự cải thiện đáng kể các triệu chứng hàng ngày cũng như phản ứng methacholine so với nhóm dựa trên bác sĩ

Rõ ràng là các vấn đề phương pháp luận

và các ngưỡng giá trị được sử dụng trong các nghiên cứu can thiệp khác nhau dựa trên FeNO

có thể giải thích sự khác biệt giữa các nghiên cứu Do đó, một tổng quan của Cochrane, so sánh các điều chỉnh ICS dựa trên các phép

đo FeNO hoặc các triệu chứng lâm sàng, kết luận rằng FeNO có thể không được khuyến cáo thường xuyên cho thực hành lâm sàng vào thời điểm này và các nghiên cứu sâu hơn được khuyến khích (32) Kết quả chính trong phân tích tổng hợp này là tỷ lệ các đối tượng

có ít nhất một đợt cấp hen, do đó phân tích

không tính đến các đối tượng với nhiều cơn

hen (3,33).Các phân tích tiếp theo có thể bao

gồm tỉ lệ đợt cấp hàng năm hoặc thời gian

đến lần cấp đầu tiên, đã được nhóm chuyên

trách ATS/ERS đề xuất vào kết quả trong các

thử nghiệm lâm sàng bệnh hen (34) Hai phân

tích tổng hợp gần đây dựa trên tỉ lệ đợt cấp,

đã báo cáo rằng quản lý hen dựa vào FeNO có

lợi hơn các phương pháp thông thường (3,33)

Đo nồng độ FeNO ở trẻ em:

FeNO được quan tâm đặc biệt trong chẩn đoán

và hình thái bệnh hen ở những trẻ nghi ngờ bị

hen, nhằm đạt được điều trị và kiểm soát hen

tối ưu Chẩn đoán hen ở trẻ em, đặc biệt là trẻ

trước tuổi đi học, có thể là một thách thức

Moeller và cs báo cáo rằng ở những trẻ 3 đến

47 tháng tuổi thở khò khè, mức FeNO cao

hơn đáng kể ở trẻ bị hen thở khò khè tái phát

thường xuyên và là chỉ số tốt để dự đoán bệnh

hen so với trẻ khò khè dai dẳng sớm nhưng

có giá trị thấp ở trẻ không thở khò khè do đó

FeNO giúp dự đoán sự tiến triển của bệnh (35)

Thông tin này có thể giúp các bác sĩ lâm sàng

xác định trẻ có tiềm năng đáp ứng với ICS (36)

Mặc dù việc theo dõi kiểm soát hen trong chăm sóc ban đầu hiện đang tập trung chủ

yếu vào việc đánh giá các triệu chứng lâm

sàng và các thông số chức năng của phổi,

hướng dẫn của GINA và hướng dẫn ATS về

FeNO cho rằng viêm đường thở có thể được

đánh giá cho các chiến lược điều trị tối ưu

(8,37) Tuy nhiên, ở những bệnh nhân trong mọi

lứa tuổi, sự phân ly giữa các công cụ đánh giá

kiểm soát hen, như các bộ câu hỏi đã được

kiểm chứng, và mức độ viêm phế quản đường

thở đã được chứng minh (38) Trong khi việc

giảm mức FeNO có thể là dấu hiệu cho thấy

đáp ứng với điều trị bằng ICS (39), nhưng mức

FeNO cao cho thấy khả năng tái phát cao

hơn khi giảm hoặc ngừng sử dụng ICS (39-40)

Dựa trên những dữ liệu này, các nghiên cứu khác đã điều tra những ảnh hưởng của việc chuẩn độ corticosteroid dựa trên FeNO ở trẻ

em với các kết quả mâu thuẫn nhau (28,29,42,43) Một số giải thích về sự không nhất quán trong các phát hiện đã được đề xuất trong báo cáo nghiên cứu ngẫu nhiên điều trị hen, nhấn mạnh các vấn đề thiết kế và phương pháp nghiên cứu, điều mà có thể đưa đến các kết luận khác nhau giữa các nghiên cứu như đã thảo luận ở trên (44) Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi, và có kiểm soát ở 99 bệnh nhân nhi bị hen dị ứng kéo dài, chiến lược đo lường dựa trên FeNO không cải thiện được tỷ

lệ những ngày không xuất hiện triệu chứng, nhưng có liên quan đến giảm cơn hen, tăng sử dụng LTRA và tăng liều ICS (83)

Hiện tại, FeNO có thể được xem như một công cụ hỗ trợ hữu ích trong thực hành lâm sàng cho trẻ em, đặc biệt là trong các môi trường chuyên khoa, nhằm nhận biết tốt hơn tình trạng viêm đường thở ở trẻ có thở khò khè, cũng như một hướng dẫn sử dụng ICS

và để có đánh giá toàn diện hơn việc kiểm soát bệnh

Tuân thủ điều trị:

Nồng độ NO trong khí thở ra có thể giữ vai trò trong việc đánh giá tuân thủ theo liệu pháp ICS, vì FENO đáp ứng nhanh và phụ thuộc vào liều lượng của việc điều trị bằng ICS (46) Điều này có lợi vì việc tuân thủ theo liệu pháp ICS là một điều kiện tiên quyết trong việc kiểm soát hen Beck – Ripp và cs đánh giá sự tuân thủ của trẻ em với việc hít budesonide bằng cách kiểm tra hàm lượng FeNO sau những thay đổi liên tục trong điều trị Ngược lại với các xét nghiệm chức năng phổi tiêu chuẩn, có một sự tương quan đáng kể giữa FeNO và sự tuân thủ điều trị (47) Koster và

cs sự cho biết việc gia tăng hàm lượng FeNO

(>25 ppb) trong ICS ở trẻ em có liên quan

đến giảm sự tuân thủ điều trị (OR Z 0.25,

95%CI Z 0.15 - 0.41) Các tác giả gợi ý

việc nâng cao kiến thức của phụ huynh về

đặc điểm của thuốc và đọc các phản hồi

về FeNO tạo nên ảnh hưởng tích cực đến

việc tuân thủ điều trị, từ đó tăng khả năng

kiểm soát hen (48) Cuối cùng, McNicholl và

cs cho thấy khi bệnh nhân hen khó chữa được

điều trị bằng budesonide và theo dõi dựa trên

hàm lượng FeNO, sự tuân thủ của bệnh nhân

làm giảm mạnh nồng độ FeNO

Hướng dẫn điều trị cho các loại thuốc chống

viêm:

Trong bệnh hen, corticosteroid chủ yếu hoạt

động trên sự giải phóng cytokine qua trung

gian Th2 và đáp ứng viêm kế tiếp Vì ICS

là phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh

nhân viêm đường thở dị ứng nên hầu hết các

nghiên cứu đều tập trung vào việc sử dụng

FeNO trong việc điều trị ICS Tuy nhiên, dữ

liệu về giá trị của nó trong việc xác định đáp

ứng đối với các phương pháp điều trị khác

bao gồm thuốc đối kháng thụ thể leukotriene

(LTRAs) và các thuốc sinh học bao gồm

omalizumab (kháng-IgE), lebrikizumab

(kháng-13) và mepolizumab (kháng

IL-5), các thuốc đặc hiệu cho loại Th2 đang

được gia tăng Ví dụ, các nghiên cứu đã chỉ ra

rằng FeNO có thể hữu ích trong việc dự đoán

đáp ứng với LTRA ở bệnh nhân hen (49,50)

Omalizumab được chỉ định để điều trị bệnh

nhân bị hen dị ứng nặng liên tục không kiểm

soát mặc dù điều trị tối đa Hanania và cs đã

đánh giá giá trị của FeNO trong việc dự đoán

tần suất đợt cấp ở những bệnh nhân đó và cho

thấy những người trong nhóm FeNO nồng độ

cao giảm đợt cấp nhiều hơn khi điều trị bằng

omalizumab so với những người trong nhóm

FeNO nồng độ thấp (53% so với 16%) (51)

Trong khi các tác giả cho rằng cần có thêm

nhiều nghiên cứu để khám phá giá trị của FeNO, nghiên cứu này chứng minh mạnh mẽ giá trị tiên đoán của FeNO trong đáp ứng với điều trị bằng omalizumab (51) Corren và cs đã nghiên cứu việc điều trị lebrosizumab ở bệnh nhân bị hen không kiểm soát Sự cải thiện chức năng phổi tăng lên, được đo bằng % thay đổi của FEV1 tuần thứ 12, được quan sát thấy ở những bệnh nhân trước điều trị có hàm lượng cao huyết thanh periostin (protein biểu

mô kích thích- IL-13) và FeNO (theo thứ tự lần lượt 14,0% và 14,2%) so với những bệnh nhân có hàm lượng thấp periostin và FeNO (lần lượt là 5,1% và 4,8%) (16)

Dự báo nguy cơ đợt cấp:

Zeiger và cs nhận thấy nồng độ FeNO ở trẻ

em và người lớn bị hen ở mức >300% dự kiến thông thường (khoảng 35 đến 50 ppb tùy thuộc vào các yếu tố riêng biệt) tiên đoán sự suy giảm chức năng phổi (sử dụng quá nhiều thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn) và nguy

cơ (các đợt cấp với prednisolone) vào năm tới (52) Ở những người trưởng thành, việc kết hợp FeNO và FEV1 tiên đoán nguy cơ của các đợt cấp Nghiên cứu này được tiến hành trong hơn

18 tháng trên bệnh nhân hen ổn định về lâm sàng đã cho thấy 85% khả năng mắc các đợt cấp trong tương lai ở mức FeNO 28 ppb và FEV1 76%, trong khi ở mức FeNO của ≤ 28 ppb và FEV1> 76% không có nguy cơ bùng phát các đợt cấp F e NO cũng được chứng minh là có ích trong việc tiên đoán sự mất kiểm soát bệnh hen khi điều trị corticosteroid Jones và cs (53) đã loại bỏ ICS trong điều trị với 78 bệnh nhân hen nhẹ và trung bình từ

18 đến 74 tuổi trong tối đa 6 tuần hoặc cho đến khi họ mất kiểm soát hen Ở những bệnh nhân bị mất kiểm soát, mức FeNO nền tăng lên đáng kể so với những bệnh nhân duy trì kiểm soát (lần lượt là 2,16 lần so với 1,44 lần,

p Z 0,004) Thêm vào đó, FeNO được tính

đến như một giá trị tiên đoán tích cực từ 80%

đến 90% để dự đoán và chẩn đoán sự mất

kiểm soát (53) Trong một nghiên cứu khác ở

trẻ em, tại giá trị cut-off 49 ppb, FeNO có độ

nhạy 71% và đặc hiệu 93% đối với dự đoán

hen tái phát (được định nghĩa là nhiều hơn 1

đợt cấp mỗi tháng, hoặc cần điều trị với beta

– agonist 4 ngày/tuần trong tối thiểu 2 tuần,

hoặc dao động đỉnh hàng ngày > 20% sau khi

ngừng dùng corticosteroid) (40)

Dự báo nguy cơ suy giảm chức năng phổi:

FeNO cũng có thể dự đoán suy giảm chức

năng phổi trong tương lai (3) Sonnappa và

cs nghiên cứu sự tương quan giữa bệnh lý

đường hô hấp đối với 2 tuổi và chức năng

phổi đối với 5 tuổi (trung bình) ở trẻ em bị

hen nặng bằng cách thực hiện sinh thiết, xét

nghiệm chức năng phổi và đo FeNO Độ

dày lớp màng tế bào Retina (RBM) và tăng

bạch cầu ái toan niêm mạc (nhưng không

ảnh hưởng đến chức năng phổi) đo được ở

bệnh nhân 2 tuổi tương quan đáng kể với các

phép đo FeNO ở bệnh nhân 5 tuổi (54) Tiếng

khò khè nhiều cơn ở trẻ em có liên quan đến

chức năng phổi bất thường, trong khi đó tiếng

thở khò khè ngắt đoạn (virus) thì không (55)

Sonnappa và cs trước đó đã chứng minh mặc

dù hai nhóm có chức năng phổi tương tự, bệnh

nhân hen thở khò khè nhiều cơn biểu lộ mức

FeNO cao hơn đáng kể so với những người

thở khò khè ngắt quãng (55) Van Veen và cs

cho thấy FeNO có thể dự đoán sự suy giảm

nhanh chức năng phổi ở những bệnh nhân

hen với liệu pháp ICS FeNO ở mức 20 ppb

(đo được ở tốc độ thở ra 100 mL / s) đi cùng

với sự suy giảm FEV1 so với mức FeNO<20

ppb, với sự suy giảm nhanh chức năng phổi

40,3 mL / năm Bệnh nhân có nồng độ FeNO

>20 ppb có nguy cơ 57% bị suy giảm FEV1

(25 mL / năm) nhanh hơn so với bệnh nhân có

FeNO <20 ppb (30% ) (56)

4 ĐỀ XUẤT SỬ DỤNG FeNO TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

Phạm vi ứng dụng lâm sàng:

Nền tảng của chẩn đoán hen là đánh giá rối loạn chức năng của đường thở và viêm đường thở, trong khi, theo hướng dẫn của GINA/BTS mục đích của việc kiểm soát hen là đạt được

sự kiểm soát bao gồm phòng ngừa các triệu chứng, triệu chứng thức dậy vào ban đêm, nhu cầu sử dụng thuốc cứu trợ, các đợt cấp, hạn chế vận động và đạt được chức năng phổi bình thường (FEV1 và/hoặc PEF >80%) (7,8)

Các bằng chứng hiện tại cho thấy rằng FeNO rất hữu ích trong: (i) phát hiện yếu

tố Th2 liên quan đến viêm đường thở dưới trong điều kiện như hen, ho mạn tính, viêm phế quản tăng bạch cầu ái toan, và đôi khi

cả COPD; (ii) dự đoán đáp ứng với ICS và các liệu pháp chống viêm; (iii) tiếp tục theo dõi bệnh và theo dõi bệnh nhân hen sau chẩn đoán ban đầu sử dụng các quy trình tiêu chuẩn Xem xét các yếu tố đã được thảo luận trước đây ảnh hưởng đến các giá trị FeNO (tuổi, chiều cao, giới tính, hút thuốc lá, tiếp xúc với chất gây dị ứng, nhiễm rhinovirus và hấp thu nitrate) chúng tôi đề xuất một khuôn khổ hướng dẫn kết hợp các phép đo FeNO vào hướng dẫn kiểm soát hen của GINA/ BTS Tuy nhiên, trong các thử nghiệm lâm sàng tiếp, tốt nhất là các nghiên cứu thực tế,

sẽ được yêu cầu để nghiên cứu và xác nhận mỗi đề xuất

Ngưỡng giá trị của FeNO:

Do hiệu quả trên mỗi tác nhân viêm là khác nhau nên rất khó để định nghĩa ngưỡng giá trị chung Hướng dẫn về việc áp dụng FeNO vào thực hành lâm sàng năm 2011 gợi ý rằng khi FeNO<25 ppb (ở trẻ em: <20 ppb) cho thấy

rõ ràng sự không đáp ứng với ICS, trong khi FeNO >50 ppb (ở trẻ em: >35ppb) cho thấy

có đáp ứng với ICS FeNO từ 25-50 ppb (ở trẻ

em từ 20-35 ppb) nên được lý giải thận trọng

tùy theo trường hợp lâm sàng Báo cáo về sự

phơi nhiễm liên tục hoặc tiếp xúc cao với các

dị nguyên như là một tác nhân có liên quan

đến mức độ FeNO cao hơn theo như hướng

dẫn trên (37) Tuy nhiên, với bằng chứng gần

đây từ một nghiên cứu trên 154 người lớn bị

hen điều trị bằng steroid đơn thuần cho thấy

rằng mức FeNO trung gian (từ 25-50 ppb) có

kiểu đáp ứng với điều trị ICS tương tự như

ở những bệnh nhân có mức FeNO cao (>

50ppb), ngược lại những bệnh nhân có mức

bình nguyên FeNO thấp (<25ppb) có đáp ứng

kém hơn (57) Điều này đúng như nguyên tắc

với kết quả tích cực trong những nghiên cứu

của Powell và cs và Syk và cs, khi FeNO ở

mức 29 và 25ppb sự điều trị với ICS đã được

chỉ ra theo thứ tự định sẵn trong hướng dẫn

của nhóm (26,27) Hơn nữa, Hanania và cs đã

có báo cáo về những bệnh nhân với mức bình

nguyên FeNO >/= 20 ppb có đáp ứng tốt hơn

với omalizumab so với những bệnh nhân có

mức bình nguyên FeNO thấp hơn (51), Corren

và cs cũng có báo cáo về những bệnh nhân

với mức bình nguyên FeNO >21ppb có đáp ứng tốt hơn những bệnh nhân có mức bình nguyên FeNO dưới 21ppb (16) Tất cả những kết quả trên được hỗ trợ bởi nghiên cứu của Sverrild và cs, nghiên cứu đã chỉ ra rằng mức FeNO dưới 20ppb đã loại bỏ khả năng phản ứng của mannitol với độ nhạy là 100% và mức </= 30ppb đã loại bỏ khả năng phản ứng của mannitol với độ đặc trưng là 90% ở mẫu quần thể bất kỳ trong 180 người trẻ hay các thiếu niên không hút thuốc và điều trị bằng steroid đơn thuần (58) Hơn nữa, những kinh nghiệm lâm sàng của họ chỉ ra rằng nhiều bệnh nhân có mức FeNO trung gian theo như định nghĩa của hướng dẫn áp dụng FeNO vào thực hành lâm sàng năm 2011 có thể đáp ứng tích cực với ICS

Dựa trên những bằng chứng hiện nay có thể đề xuất những quyết định điều trị được dựa trên 2 mức độ ngưỡng giá trị: ngưỡng thấp với phạm vi </= 5-25ppb và ngưỡng cao với phạm

vi </= 35-50ppb, cả hai ngưỡng đều tùy thuộc vào các yếu tố cá thể, ví dụ về tuổi (bảng 2) Bảng tóm tắt được đề xuất sử dụng tùy theo trường hợp bệnh cảnh lâm sàng khác nhau

Bảng 2 Gợi ý về việc đưa ra các quyết định lâm sàng dựa vào FeNO

trong tiếp cận bệnh nhân hen hoặc nghi mắc hen.

Nồng độ FeNO* và tình trạng viêm đường thở

Nếu khám bệnh nhân lần đầu, nghi hen và chưa được điều trị

Hướng chẩn đoán Xem xét chẩn đoán nguyên nhân khác

(không phải hen)

Ủng hộ chẩn đoán hen

Hướng điều trị Bệnh nhân không đáp ứng với ICS Không

dùng ICS.

Bệnh nhân có thể đáp ứng với ICS Thử dung ICS liều thấp.

Bệnh nhân có thể đáp ứng với ICS Thử dung ICS liều trung bình.

Hướng dẫn lâm sàng dựa vào nồng độ FeNO:

- Hỗ trợ các quyết định chẩn đoán/điều trị ban đầu ở những bệnh nhân không được điều

trị trước đó có chẩn đoán không chắc chắn

(bảng 2)

Giá trị FeNO thấp hơn ngưỡng (15-25 ppb) có thể được hiểu là có khả năng gây

viêm do Th2 thấp và phản ứng không đáp ứng

được với liệu pháp điều trị ICS/chống viêm

ở những bệnh nhân không hút thuốc Giá trị

FeNO dưới ngưỡng này ở một bệnh nhân

chưa được chẩn đoán trước đây có thể chỉ ra

phản viêm không qua Th2 và chẩn đoán khác

với hen hay viêm phế quản tăng bạch cầu ái

toan Cần xem xét lại chẩn đoán và có chiến

lược điều trị bằng các thuốc chống viêm khác

- Hướng dẫn các quyết định điều trị ở những bệnh nhân được chẩn đoán đang điều

trị chống viêm

Giá trị FeNO cao hơn ngưỡng (35-50 ppb) có thể được hiểu là mức độ cao của viêm

do Th2 và khả năng chẩn đoán hen cao, tăng

nguy cơ nặng thêm các triệu chứng và các đợt

cấp ở các bệnh nhân hen được điều trị kéo

dài, đặc biệt khi có số lượng bạch cầu ái trong

máu toan tăng cao (59) FeNO trên ngưỡng này cho thấy việc kiểm tra tuân thủ điều trị bao gồm kỹ thuật hít vào và sự phơi nhiễm với môi trường cần được tiến hành hoặc thay đổi sang một phương pháp điều trị chống viêm khác

- Quản lý/theo dõi các quyết định điều trị,

sự thay đổi FeNO trong phương pháp điều trị chống viêm sau có thể áp dụng được và dễ dàng diễn giải hơn so với giá trị FeNO tuyệt đối

Giảm FeNO từ ngưỡng cao xuống ngưỡng thấp hơn (bảng 2) có thể được hiểu

là có khả năng phản ứng tích cực đối với việc giới thiệu hoặc tăng cường ICS hoặc các liệu pháp chống viêm khác

5 HƯỚNG NGHIÊN CỨU VÀ TRIỂN VỌNG TRONG TƯƠNG LAI

Vẫn còn một số lĩnh vực cần được nghiên cứu thêm để tăng cường hiệu quả lâm sàng và lợi ích về chi phí của đo lường FeNO trong chẩn đoán và quản lý các bệnh về đường hô hấp Một số câu hỏi nghiên cứu cần phải trả lời nhằm làm rõ vài trò, hiệu quả lâm sàng và chi phí hiệu quả của FeNO, bao gồm:

Nếu bệnh nhân đã được chẩn đoán hen và đang điều trị

Hướng điều trị Đáp ứng viêm loại Th2 đang được kiểm

soát

Kiểm tra tuân thủ điều trị, kỹ thuật hít và phơi nhiễm dị nguyên

Kiểm tra tuân thủ điều trị,

kỹ thuật hít và phơi nhiễm dị nguyên Dự báo: tăng nguy cơ

bị đợt cấp hoặc triệu chứng xấu đi bất chấp tiền căn trước đó.

Hướng thay đổi điều

trị

Xem xét giảm liều ICS nếu hen đã được kiểm soát ít nhất 3-6 tháng

Nếu có đợt cấp trước

đó, tăng liều ICS

Tăng liều ICS, đặc biệt nếu kèm với tăng bạch cầu ái toan trong máu, hoặc xem xét 1 loại ICS khác Có thể gợi ý hen kháng ICS và cần thêm liệu pháp kháng viêm toàn thân

* Chú thích: Ngưỡng chính xác tùy thuộc vào tuổi, chiều cao và giới.

- Giá trị FeNO thấp có thể loại trừ được

nhu cầu điều trị lâu dài ICS ở những bệnh

nhân không được điều trị?

- FeNO có giúp kiểm soát bệnh hen tốt

hơn không? Tại sao một số nghiên cứu thất bại

trong việc chỉ ra lợi ích lâm sàng và FeNO?

- Nhóm bệnh nhân nào có thể có lợi nhất

từ việc điều chỉnh liều ICS dựa trên FeNO

- Vai trò FeNO trong thực hành lâm sàng,

cụ thể đối với nhóm bệnh nhân nào?

- Khía cạnh chi phí - hiệu quả của đo

lường FeNO trong thực tế lâm sàng như là

một công cụ để tạo điều kiện cho việc chẩn

đoán và điều trị các bệnh viêm đường thở?

Cho đến nay, bằng chứng về giá trị của

phương pháp đo FeNO để chẩn đoán và quản

lý các bệnh đường hô hấp không được hỗ trợ

rõ ràng do một số yếu tố: sự khác biệt trong

thiết kế nghiên cứu, cỡ mẫu, phương pháp,

các thông số lâm sàng, ứng dụng các thiết bị

đo FeNO khác nhau, và sự không nhất quán

trong các giai đoạn cuối nghiên cứu đã được

xác định trước Mặc dù các yếu tố này, khi

được sử dụng để đánh giá bệnh đáp ứng ICS

kết hợp với dữ liệu lâm sàng và các xét nghiệm

chức năng phổi chuẩn, bằng chứng hiện tại

hỗ trợ thêm giá trị của các phép đo FeNO

FeNO có khả năng cung cấp thông tin phân

biệt về sự viêm đường thở do Th2, một cách

đơn giản, nhanh chóng, không xâm lấn và có

khả năng tái tạo Đo lường FeNO thậm chí còn đơn giản hơn spiromery và do đó dễ dàng được thực hiện ngay cả trong chăm sóc ban đầu Đến nay, không có xét nghiệm nào khác

có được các thuộc tính này Như vậy, FeNO

đã được cung cấp thêm thông tin hữu ích cho thực hành lâm sàng để hỗ trợ chẩn đoán, dự báo và đáp ứng nhu cầu của ICS và các liệu pháp sinh học, và để đánh giá sự tuân thủ điều trị Bằng cách này, FeNO trở nên hữu ích và

có hiệu quả kinh tế trong y khoa Sử dụng FeNO làm giảm tỉ lệ đợt cấp và có thể giúp xác định những bệnh nhân có các kiểu hình hen khác biệt, ví dụ: những người có nguy

cơ suy giảm chức năng phổi trong tương lai hoặc mất kiểm soát hen trong ICS hoặc liệu pháp sinh học Mặc dù các nghiên cứu đang tiến hành sẽ cung cấp thêm bằng chứng cho thấy rằng việc sử dụng FeNO thường xuyên kết hợp với các biện pháp lâm sàng thông thường và xét nghiệm chức năng phổi có thể giúp chẩn đoán và điều trị bệnh viêm đường thở, đặc biệt là hen

Các phương pháp tiếp cận nhằm cải thiện chẩn đoán và điều trị hen có thể làm giảm chi phí chăm sóc sức khoẻ cũng như cải thiện chất lượng cuộc sống ở những bệnh nhân bị hen có kiểm soát kém và những bệnh nhân không cần thiết điều trị với ICS (60) Một số nghiên cứu ở châu Âu cho thấy việc sử dụng FeNO trong theo dõi điều trị hen kéo dài và chẩn đoán hen sẽ giúp tiết kiệm chi phí (60,61)

Tài liệu tham khảo

1 Hart CM Nitric oxide in adult lung disease Chest

1999;115: 1407-17.

2 Alving K, Malinovschi A Basic aspects of exhaled

nitric oxide Eur Respir Monogr 2010;49:1131.

3 Mahr TA, Malka J, Spahn JD Inflammometry in

pediatric asthma: a review of fractional exhaled

nitric oxide in clinical practice Allergy Asthma Proc

2013;34:210-9.

4 Dweik RA, Sorkness RL, Wenzel S, Hammel J, Curran- Everett D, Comhair SA, et al Use of exhaled nitric oxide measurement to identify a reactive, at-risk phenotype among patients with asthma Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:1033-41.

5 Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Filsell S, McLachlan C, Monti-Sheehan G, et al Exhaled nitric oxide: a predictor of steroid response Am J Respir Crit Care Med 2005;172:453-9.