So sánh hiệu quả hóa xạ trị triệt để ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến xa tại chỗ với cisplatin liều cao mỗi ba tuần và liều thấp mỗi tuần

Với những tiến bộ trong phương pháp điều trị hiện tại, ung thư cổ tử cung có tiên lượng tốt nếu được phát hiện ở giai đoạn sớm, sống còn 5 năm khoảng 80 – 90%.Tuy nhiên ở Việt Nam thực t

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

ĐƯỜNG HÙNG MẠNH

SO SÁNH HIỆU QUẢ HÓA-XẠ TRỊ TRIỆT ĐỂ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG GIAI ĐOẠN TIẾN XA TẠI CHỖ VỚI CISPLATIN LIỀU CAO MỖI BA TUẦN VÀ

LIỀU THẤP MỖI TUẦN

TP HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS TRẦN ĐẶNG NGỌC LINH

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Chuyên ngành: Ung thư

Mã số: NT 62 72 23 01

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu, các kết quả nghiên cứu nêu trong luận văn là trung thực và chưa được công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

TP Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2018

Học viên

Đường Hùng Mạnh

MỤC LỤC

Trang

Đặt vấn đề 1

Mục tiêu nghiên cứu 3

Chương 1 Tổng quan tài liệu 4

1.1 Đại cương về ung thư cổ tử cung 4

1.2 Các yếu tố tiên lượng 11

1.3 Điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến xa tại chỗ 13

Chương 2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 23

2.1 Đối tượng nghiên cứu 23

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.3 Các tiêu chuẩn đánh giá 30

2.4 Sơ đồ nghiên cứu 36

Chương 3 Kết quả nghiên cứu 37

3.1 Đặc điểm các nhóm bệnh nhân 37

3.2 Điều trị 42

3.3 Độc tính 43

3.4 Đáp ứng sau điều trị 46

3.5 Tái phát – di căn 49

3.6 Sống còn 53

Chương 4 Bàn luận 60

4.1 Đặc điểm các nhóm bệnh nhân 60

4.2 Điều trị 65

4.3 Độc tính 70

4.4 Đáp ứng sau điều trị 74

4.5 Tái phát – di căn 76

4.6 Sống còn 79

Kết luận 84

Kiến nghị 85

Tài liệu tham khảo 1

Phụ lục 1: Phiếu ghi nhận thông tin bệnh án 7

Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt – Anh

Bảng thuật ngữ chung cho các sự kiệnbất lợi

Common Terminology Criteria forAdverse Events

Carcinôm tế bào gai Squamous cell carcinoma

Chụp cắt lớp điện toán Computed tomographyChụp cắt lớp phát positron Position Emission Tomography

Hệ thống quản trị thử nghiệm lâm sàngtrên nền web

Web-based Clinical TrialManagement SystemHội Ung thư Nội khoa Châu Âu European Society for Medical

OncologyHóa-xạ trị đồng thời Concurrent chemoradiation

Hội Xạ trị trong Hoa Kỳ The American Brachytherapy SocietyHội Phụ khoa và Sản khoa Thế giới International Federation of

Gynecology and ObstetricsLiên hiệp Quốc tế Chống Ung thư Union for International Cancer

ControlMạng lưới Ung thư Quốc gia của Hoa

Groupe Européen de European Society of TherapeuticRadiation Oncology

Nhóm Ung Thư Phụ Khoa Gynecologic Oncology GroupNhóm Ung Thư Tây Nam Hoa Kỳ Southwestern Oncology GroupNhóm Xạ Trị Ung Thư Radiation Therapy Oncology Group

Sống còn bệnh không tiến triển Progression Free SurvivalSống còn đặc hiệu bệnh Disease Specific SurvivalSống còn không bệnh Disease free survival

Suất liều thấp Low dose rate

Tân sinh trong biểu mô cổ tử cung Cervical Intraepithelial NeoplasiaThể tích bướu đại thể Gross tumor volume

Thể tích đích trên lâm sàng Clinical target volume

Tỉ số nguy cơ tích lũy Hazard ratioTiêu chuẩn Đánh giá Đáp ứng đối với

LesionsVi-rút gây u nhú ở người Human Papilloma Virus

Ủy ban Quốc tế về đơn vị và đo lườngbức xạ

International Commission onRadiation Units and Measurements

Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ American Joint Committee on Cancer

Xạ trị trong mô Interstitial brachytherapy

Xạ trị điều biến liều Intensity modulated radiation therapy

AJCC American Joint Committee on Cancer

CIN Cervical Intraepithelial Neoplasia

CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events

DSS Disease Specific SurvivalECOG Eastern Cooperative Oncology GroupEORTC European Organisation for Research and Treatment of

CancerESMO European Society for Medical OncologyFIGO International Federation of Gynecology and ObstetricsGEC-ESTRO Groupe Européen de Curiethérapie-European Society of

Therapeutic Radiation OncologyGFR Glomerular Filtration Rate

HR Hazard RatioHSIL High‐grade Squamous Intraepithelial Lesions

ICRU International Commission on Radiation Units and

Measurements

IMRT Intensity Modulated Radiation Therapy

LENT-SOMA Late Effects Normal Tissue Task Force - Subjective,

Objective, Management and AnalyticLSIL Low‐grade Squamous Intraepithelial Lesions

NCCN National Comprehensive Cancer Network

PFS Progression Free Survival

RECIST The Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

RTOG Radiation Therapy Oncology Group

UICC Union for International Cancer Control

Danh mục các bảng

Trang

Bảng 1.1 Xếp giai đoạn ung thư cổ tử cung theo FIGO 2009 [9] 8

Bảng 1.2 Xếp giai đoạn ung thư cổ tử cung theo AJCC phiên bản 8 [11] 9

Bảng 1.3 Một số nghiên cứu chứng minh vai trò của hóa-xạ trị đồng thời [29] 19

Bảng 2.1 Đánh giá độc tính cấp theo CTCAE 4.0 [42] 32

Bảng 2.2 Đánh giá độc tính muộn theo RTOG/EORTC kết hợp LENT-SOMA [8] 34

Bảng 3.1 Các đặc điểm lâm sàng – dịch tễ 38

Bảng 3.2 Tóm tắt các đặc điểm bệnh lý 40

Bảng 3.3 Các đặc điểm điều trị của bệnh nhân 42

Bảng 3.4 Các độc tính cấp ghi nhận được 43

Bảng 3.5 Các độc tính muộn ghi nhận được 45

Bảng 3.6 Đặc điểm của các trường hợp không đạt đáp ứng hoàn toàn 47

Bảng 3.7 Ảnh hưởng của các yếu tố lên thời gian đạt đáp ứng hoàn toàn 48

Bảng 3.8 Ảnh hưởng của các yếu tố lên tỉ lệ bệnh tái phát – di căn 51

Bảng 3.9 Ảnh hưởng của các yếu tố lên thời gian bệnh tái phát – di căn 52

Bảng 3.10 Sự ảnh hưởng của các yếu tố lên OS 55

Bảng 3.11 Sự ảnh hưởng của các yếu tố bệnh học và điều trị lên PFS 58

Bảng 4.1 So sánh kích thước bướu với một số nghiên cứu 62

Bảng 4.2 So sánh liều xạ tại điểm A trong một số nghiên cứu 66

Bảng 4.3 So sánh độc tính cấp trong một số nghiên cứu 72

Bảng 4.4 So sánh liều xạ và tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn của một số nghiên cứu 76

Bảng 4.5 So sánh tỉ lệ bệnh tái phát – di căn trong một số nghiên cứu 77

Bảng 4.6 So sánh phác đồ điều trị và sống còn trong một số nghiên cứu 81

Danh mục các biểu đồ

Trang

Biểu đồ 3.1 Độ tuổi lúc chẩn đoán bệnh 39

Biểu đồ 3.2 Nồng độ HgB trước điều trị 39

Biểu đồ 3.3 So sánh kích thước bướu trên lâm sàng giữa 2 nhóm 41

Biểu đồ 3.4 So sánh giai đoạn FIGO giữa 2 nhóm 41

Biểu đồ 3.5 Tỉ lệ bệnh nhân hoàn tất xạ trị trong thời gian dự kiến 42

Biểu đồ 3.6 So sánh mức độ tăng men gan giữa 2 nhóm 44

Biểu đồ 3.7 So sánh tỉ lệ xảy ra độc tính cấp độ 3 – 4 giữa 2 nhóm 44

Biểu đồ 3.8 So sánh mức độ viêm trực tràng xuất huyết giữa 2 nhóm 45

Biểu đồ 3.9 So sánh mức độ đáp ứng sau điều trị giữa 2 nhóm bệnh nhân 46

Biểu đồ 3.10 So sánh các phương thức bệnh tái phát – di căn của 2 nhóm 49

Biểu đồ 3.11 So sánh tỉ lệ tái phát tại chỗ - tại vùng của 2 nhóm 50

Biểu đồ 3.12 Tỉ lệ di căn xa của 2 nhóm bệnh nhân 50

Biểu đồ 3.13 So sánh tình trạng cuối cùng của 2 nhóm 53

Biểu đồ 3.14 Sống còn toàn bộ của 2 nhóm 54

Biểu đồ 3.15 Nguy cơ tử vong tích lũy của 2 nhóm 56

Biểu đồ 3.16 Sống còn bệnh không tiến triển của 2 nhóm 57

Biểu đồ 3.17 Nguy cơ bệnh tiến triển tích lũy của 2 nhóm bệnh nhân 59

Biểu đồ 4.1 Sống còn toàn bộ theo kĩ thuật xạ trị trong 83

Danh mục các hình

Trang

Hình 1.1 Tỉ lệ mắc bệnh và tử vong của các loại ung thư ở phụ nữ 4

Hình 1.2 Tỉ lệ mắc bệnh và tử vong các loại ung thư ở phụ nữ Việt Nam 5

Hình 1.3 Bộ áp Vienna 16

Hình 1.4 Đường phân bố liều của xạ trị trong 17

Hình 2.1 Mô phỏng xạ trị ngoài 3D với 4 trường chiếu, toàn bộ PTV nằm trong vùng của đường liều 95%, “điểm nóng” chịu liều cao nhất là 106,3% 26

Hình 2.2 Che chì đường giữa sau 45 Gy và tiếp tục tăng liều vào chu cung, vùng chậu đến 50,4 Gy 26

Hình 2.3 Bộ áp chuẩn Fletcher – Suit và khung cố định ngoài 27

Hình 2.4 CT-scan kiểm tra vị trí của bộ áp 28

Hình 2.5 Mô phỏng quy ước và lập kế hoạch xạ trị trong 28

Hình 3.1 Sang thương cổ tử cung trước và sau điều trị 49

Đặt vấn đề

Trên thế giới, ung thư cổ tử cung là ung thư phụ khoa phổ biến thứ 2 chỉ sau ung thư

vú Tại Việt Nam, theo Globocan 2012 ung thư cổ tử cung có xuất độ chuẩn tuổi là10,6/100.000 dân, đứng thứ 2 về ung thư phụ khoa, thứ 4 trong các loại ung thư ở phụ

nữ và đứng thứ 6 về tử suất Riêng tại TP Hồ Chí Minh, theo Nguyễn Chấn Hùng vàcộng sự, ung thư cổ tử cung đứng thứ 2 trong số 10 loại ung thư phổ biến nhất giai đoạn

2003 – 2004 Với những tiến bộ trong phương pháp điều trị hiện tại, ung thư cổ tử cung

có tiên lượng tốt nếu được phát hiện ở giai đoạn sớm, sống còn 5 năm khoảng 80 – 90%.Tuy nhiên ở Việt Nam thực trạng phổ biến là bệnh nhân thường đến nhập viện ở giaiđoạn bệnh đã tiến xa tại chỗ hoặc đã di căn [3],[22]

Đã có nhiều công trình chứng minh hóa-xạ trị đồng thời với cisplatin là mô thức điềutrị có hiệu quả tốt nhất đối với ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến xa tại chỗ Đây cũng làđiều trị tiêu chuẩn hiện tại Tuy nhiên liều cisplatin và khoảng cách giữa các chu kì hóatrị là bao nhiêu để điều trị đạt tối ưu thì vẫn chưa hoàn toàn ngã ngũ Các thử nghiệmlâm sàng trước đây chứng minh phác đồ cisplatin liều 40 mg/m2 da mỗi tuần đem lạikết quả điều trị tốt nhất Tuy nhiên thử nghiệm lâm sàng pha II do Ryu và cộng sự công

bố năm 2011 cho thấy một hướng tiếp cận khác Hóa-xạ trị đồng thời với phác đồcisplatin liều 75 mg/m2 da mỗi 3 tuần giúp bệnh nhân ít chịu độc tính hơn và đạt sốngcòn toàn bộ cao hơn so với phác đồ cisplatin 40 mg/m2 da mỗi tuần [49]

Tại bệnh viện Ung bướu TP Hồ Chí Minh (BV Ung bướu) phác đồ điều trị được ápdụng cho ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến xa tại chỗ là hóa-xạ trị đồng thời với cisplatinliều 40 mg/m2 da mỗi tuần Nếu phác đồ cisplatin liều 75 mg/m2 da mỗi 3 tuần có hiệuquả điều trị tương đương phác đồ đang sử dụng thì thực tiễn lâm sàng sẽ có thêm mộtlựa chọn để tối ưu hơn nữa việc cá thể hóa trên từng bệnh nhân Chúng tôi thực hiệnnghiên cứu nhằm so sánh hiệu quả của 2 phác đồ trên nhóm bệnh nhân ung thư cổ tửcung giai đoạn tiến xa tại chỗ tại BV Ung bướu

Câu hỏi nghiên cứu: Phác đồ hóa-xạ trị đồng thời với cisplatin liều 75 mg/m2 da mỗi

3 tuần có hiệu quả tương đương cisplatin liều 40 mg/m2 da mỗi tuần khi điều trị ung thư

cổ tử cung giai đoạn tiến xa tại chỗ không?

Mục tiêu nghiên cứu

1 Xác định và so sánh sự tuân thủ điều trị, các độc tính cấp và độc tính muộn của

2 phác đồ

2 Xác định và so sánh tỉ lệ đáp ứng điều trị của 2 phác đồ

3 Xác định và so sánh tỉ lệ bệnh tái phát – tiến triển, sống còn toàn bộ 3 năm vàsống còn bệnh không tiến triển 3 năm của 2 phác đồ

Chương 1 Tổng quan tài liệu

1.1.1 Dịch tễ học ung thư cổ tử cung

Theo Globocan 2012, ung thư cổ tử cung chiếm 7,9% các trường hợp ung thư ở phụ nữ

và đứng thứ 4 về độ phổ biến sau ung thư vú, đại trực tràng và phổi Ước tính trên toàncầu năm 2012 có 528.000 trường hợp mắc mới trong đó khoảng 85% xảy ra ở các khuvực đang phát triển Ung thư cổ tử cung gây ra 266.000 trường hợp tử vong trong năm

2012, chiếm 7,5% của tất cả các trường hợp tử vong vì ung thư ở phụ nữ, trong đókhoảng 87% xảy ra ở các khu vực đang phát triển Tại Hoa Kỳ, 47% các trường hợpung thư cổ tử cung ở giai đoạn trễ, tỉ lệ mắc bệnh cao nhất ở độ tuổi từ 50 – 79 tuổi[20],[22]

Hình 1.1 Tỉ lệ mắc bệnh và tử vong của các loại ung thư ở phụ nữ

(Nguồn: Globocan 2012 – có chỉnh sửa)[22]

Tại Việt Nam, theo Globocan 2012 ung thư cổ tử cung có xuất độ chuẩn tuổi là10,6/100.000 dân, đứng thứ 4 trong các loại ung thư ở phụ nữ, chiếm 9,4% và đứng thứ

6 về tử suất, chiếm 6,8% Riêng tại TP Hồ Chí Minh, theo Nguyễn Chấn Hùng và cộng

sự, ung thư cổ tử cung đứng thứ 2 trong số 10 loại ung thư phổ biến nhất giai đoạn 2003– 2004 [3],[22]

Hình 1.2 Tỉ lệ mắc bệnh và tử vong các loại ung thư ở phụ nữ Việt Nam

(Nguồn: Globocan 2012 – có chỉnh sửa)[22]

1.1.2 Bệnh học ung thư cổ tử cung

Vi-rút gây u nhú ở người (HPV) được tìm thấy trong hơn 99% các trường hợp và đãđược xác định là điều kiện cần để gây ra ung thư cổ tử cung Các đồng yếu tố khác làmtăng nguy cơ ung thư cổ tử cung bao gồm hút thuốc lá, uống thuốc tránh thai dài ngày,sinh nhiều con, điều kiện kinh tế xã hội thấp, suy giảm miễn dịch và đồng nhiễm cácbệnh lây qua đường tình dục khác [9],[34]

Phần lớn các trường hợp ung thư cổ tử cung khởi đầu bằng những sang thương tiền ungtại vùng biểu mô chuyển tiếp gọi là tân sinh trong biểu mô cổ tử cung (CIN) Có 3 độCIN tùy mức tổn thương lan từ lớp đáy đến lớp bề mặt biểu mô CIN 1 còn gọi là tổnthương trong biểu mô cổ tử cung độ thấp (low grade CIN) tương ứng với tổn thươnggiới hạn ở 1/3 dưới của lớp biểu mô CIN2 và CIN 3 còn gọi là tổn thương trong biểu

mô cổ tử cung độ cao (high grade CIN) tương ứng với tổn thương lan đến 1/3 giữa và1/3 trên của lớp biểu mô Tuổi thường gặp của CIN là 20 – 35 tuổi Nếu không điều trị,khoảng 50% CIN 1 chuyển sang CIN 3, phần còn lại chuyển sang CIN 2 hoặc khôngthay đổi CIN 1 có thể thoái triển tự nhiên, CIN 2 và CIN 3 không thể tự thoái triển.CIN 3 có thể chuyển sang carcinôm tại chỗ rồi thành ung thư xâm nhập trong 60 – 70%

Nhìn chung, quá trình từ CIN cho đến ung thư cổ tử cung xâm nhập diễn ra rất chậm,với thời gian từ 10 – 30 năm [2],[34].

Trên đại thể, tổn thương phổ biến nhất có dạng một khối sùi, ít gặp hơn là dạng loét,khuyết sâu với đáy gồ ghề phá huỷ cấu trúc của cổ tử cung Dạng thâm nhiễm (ăn cứng)với tổn thương phát triển vào trong lỗ cổ tử cung và khuynh hướng ăn cứng toàn thể cổ

tử cung Bướu ở giai đoạn trễ có thể gặp phối hợp các dạng trên Ngoài ra ở giai đoạnsớm có thể gặp tổn thương có dạng một nốt cứng, một vết loét nông hoặc một vùngdạng hạt dễ chảy máu [5],[21]

Giải phẫu bệnh thường gặp nhất là carcinôm tế bào gai, chiếm 75 - 77% carcinôm ở cổ

tử cung Carcinôm tuyến là loại giải phẫu bệnh thường gặp thứ hai, trước đây chỉ chiếmkhoảng 5 – 10% nhưng hiện nay tại các nước phát triển carcinôm tuyến chiếm 10 – 25%toàn bộ carcinôm tử cung Carcinôm tế bào gai – tuyến ít gặp, gồm cả hai thành phần tếbào gai ác tính và tế bào tuyến ác tính Các dạng giải phẫu bệnh khác hiếm gặp vàthường có độ ác tính cao hơn như carcinôm tế bào hình gương, carcinôm tế bào đáydạng thần kinh nội tiết, carcinôm bọc dạng tuyến [2],[9],[21],[29],[34] [5],[21],[34]

1.1.3 Chẩn đoán ung thư cổ tử cung

Tất cả bệnh nhân cần được hỏi bệnh sử và khám lâm sàng kĩ lưỡng đặc biệt là đánh giácác cơ quan vùng chậu, chu cung và vách âm đạo - trực tràng Bấm sinh thiết sangthương cổ tử cung Xét nghiệm huyết học và đánh giá chức năng gan, thận X-quangngực thẳng thường quy cho tất cả các trường hợp để loại trừ di căn phổi Hình ảnh họcvùng bụng và chậu nên được chỉ định cho bệnh nhân từ giai đoạn IB1 trở lên, tức là cáctrường hợp đã có bướu trên đại thể Chụp cộng hưởng từ (MRI) có thể dùng để đánhgiá kích thước và độ xâm lấn, lan rộng của bướu vào chu cung, bàng quang, trực tràng.Nội soi bàng quang và trực tràng nên được cân nhắc khi bướu lớn và hình ảnh học gợi

ý xâm lấn các cơ quan tương ứng [9]

Chụp cắt lớp điện toán (CT) và MRI có thể dùng để đánh giá hạch vùng Tuy nhiên cáctrường hợp bướu lớn hoại tử thường có hạch lymphô phản ứng và hình ảnh hạch lớn ghinhận được không nhất thiết là hạch di căn Theo Selman và cộng sự, CT và MRI có độ

nhạy trong đánh giá di căn hạch chậu ở các trường hợp ung thư cổ tử cung lần lượt là57,5% và 55,5%, độ đặc hiệu lần lượt là 92,3% và 93,2% MRI khảo sát vùng chậu tốthơn CT có thể đánh giá thêm tình trạng di căn hạch cạnh động mạch chủ bụng và cáctạng khác trong ổ bụng Độ nhạy của CT khi đánh giá di căn hạch cạnh động mạch chủbụng là 34% Chụp cắt lớp phát positron (PET) có độ nhạy (74,7%), độ đặc hiệu (97,6%)cao hơn CT và MRI tuy nhiên giá thành cũng cao hơn rất nhiều và là một lực cản lớntrong thực hành lâm sàng [9],[50].

Chẩn đoán giai đoạn của ung thư cổ tử cung là chẩn đoán lâm sàng Chẩn đoán giaiđoạn không thay đổi kể cả khi có bằng chứng mô bệnh học sau phẫu thuật hoặc pháthiện các tổn thương chứng tỏ bệnh tiến triển trong quá trình điều trị [29]

Bảng đánh giá dựa trên lâm sàng của Hội Phụ khoa và Sản khoa Thế giới (FIGO) là hệthống xếp giai đoạn được sử dụng phổ biến nhất của ung thư cổ tử cung Phiên bản mớinhất của hệ thống này là FIGO 2009 tiếp tục nhấn mạnh vai trò chủ lực của thăm khámlâm sàng Các phương tiện hình ảnh học với mục đích hỗ trợ xác định kích thước bướu

và đánh giá sự lan rộng của tổn thương được khuyến khích nhưng không bắt buộc FIGOkhông đưa hạch vùng vào xếp giai đoạn Kể cả khi hạch vùng được tìm thấy qua cácphương tiện hình ảnh học ban đầu hoặc trong lúc phẫu thuật đều không làm thay đổigiai đoạn Thận ứ nước cần được đánh giá bằng các phương tiện hình ảnh học nhưngkhông yêu cầu chứng minh sự suy giảm chức năng trên xạ hình thận Đánh giá xâm lấnbàng quang và trực tràng cần có bằng chứng giải phẫu bệnh Cầm cân nhắc nội soi bàngquang và trực tràng tuỳ trường hợp Lưu ý trong trường hợp có sự phân vân giữa haihay nhiều giai đoạn bệnh, nên xếp bệnh nhân vào giai đoạn sớm hơn [9]

Ngoài FIGO, giai đoạn ung thư cổ tử cung còn có thể xếp hạng theo hệ thống TNM củaLiên hiệp Quốc tế Chống Ung thư (UICC) và Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ (AJCC) Hệthống này xếp giai đoạn dựa trên 3 yếu tố là bướu (T), hạch (N) và di căn xa (M) [9]

Bảng 1.1 Xếp giai đoạn ung thư cổ tử cung theo FIGO 2009 [9]

I Ung thư khu trú cổ tử cung (sự ăn lan lên thân tử cung không

cần để ý đến)

IA Ung thư chỉ chẩn đoán được trên vi thể Tất cả các tổn thương

quan sát được – thậm chí xâm lấn bề mặt nông – được xếp T1bhay giai đoạn IB Sự xâm lấn giới hạn ở mô đệm với độ sâu tối

đa là 5 mm và độ rộng tối đa là 7mm

IA1 Xâm lấn mô đệm chiều sâu ≤3mm tính từ màng đáy và chiều

rộng ≤7mm

IA2 Xâm lấn mô đệm chiều sâu >3mm nhưng ≤5mm tính từ màng

đáy và chiều rộng ≤7mm

IB Tổn thương quan sát được trên lâm sàng hoặc chỉ quan sát được

trên vi thể nhưng lớn hơn giai đoạn IA

IB1 Bướu có đường kính lớn nhất thấy được trên lâm sàng ≤ 4 cm

IB2 Bướu có đường kính lớn nhất thấy được trên lâm sàng > 4 cm

II Bướu xâm lấn âm đạo nhưng chưa tới 1/3 dưới hoặc xâm lấn

chu cung nhưng chưa tới vách chậu

IIA Xâm lấn âm đạo nhưng không xâm lấn chu cung

IIA1 Bướu có đường kính lớn nhất thấy được trên lâm sàng ≤ 4 cm IIA2 Bướu có đường kính lớn nhất thấy được trên lâm sàng > 4 cm IIB Xâm lấn chu cung nhưng chưa tới vách chậu

III Xâm lấn đến 1/3 dưới âm đạo hoặc vách chậu; các trường hợp

thận ứ nước hoặc mất chức năng trừ khi có nguyên nhân khác

IVA Xâm lấn niêm mạc bàng quang hoặc trực tràng

IVB Di căn xa hoặc bướu lan xa hơn vùng chậu

Bảng 1.2 Xếp giai đoạn ung thư cổ tử cung theo AJCC phiên bản 8 [11]

Tx Không thể đánh giá được bướu nguyên phát

T0 Không có bằng chứng của bướu nguyên phát

T1 Ung thư khu trú cổ tử cung (sự ăn lan lên thân tử cung không

cần để ý đến)

T1a Ung thư chỉ chẩn đoán được trên vi thể Tất cả các tổn thương

quan sát được – thậm chí xâm lấn bề mặt nông – được xếp T1bhay giai đoạn IB Sự xâm lấn giới hạn ở mô đệm với độ sâu tối

đa là 5 mm và độ rộng tối đa là 7mm

T1a1 Xâm lấn mô đệm chiều sâu ≤ 3 mm tính từ màng đáy và chiều

rộng ≤ 7 mm

T1a2 Xâm lấn mô đệm chiều sâu >3mm nhưng ≤5mm tính từ màng

đáy và chiều rộng ≤7mm

T1b Tổn thương quan sát được trên lâm sàng hoặc chỉ quan sát được

trên vi thể nhưng lớn hơn giai đoạn IA

T1b1 Bướu có đường kính lớn nhất thấy được trên lâm sàng ≤ 4 cm T1b2 Bướu có đường kính lớn nhất thấy được trên lâm sàng > 4 cm T2 Bướu xâm lấn âm đạo nhưng chưa tới 1/3 dưới hoặc xâm lấn

chu cung nhưng chưa tới vách chậu

T2a Xâm lấn âm đạo nhưng không xâm lấn chu cung

T2a1 Bướu có đường kính lớn nhất thấy được trên lâm sàng ≤ 4 cm T2a2 Bướu có đường kính lớn nhất thấy được trên lâm sàng > 4 cm T2b Xâm lấn chu cung nhưng chưa tới vách chậu

T3 Xâm lấn đến 1/3 dưới âm đạo hoặc vách chậu; các trường hợp

thận ứ nước hoặc mất chức năng trừ khi có nguyên nhân khác

T3a Xâm lấn 1/3 dưới âm đạo và chưa xâm lấn vách chậu

T3b Xâm lấn vách chậu hoặc thận ứ nước hoặc thận mất chức năng

T4 Xâm lấn niêm mạc bàng quang hoặc trực tràng, hoặc bướu lan

xa hơn vùng chậu

Giai đoạn N Đặc điểm lâm sàng

Nx Hạch vùng không thể đánh giá được

T3a N bất kì M0 IIIA

Kích thước bướu và giai đoạn bệnh là các yếu tố tiên lượng quan trọng Nhiều tác giả

cho rằng giá trị tiên lượng của FIGO bị giảm hoặc mất khi hiệu chỉnh theo đường kínhbướu trên lâm sàng Theo Min Sun Kyung và cộng sự, kích thước bướu là một yếu tốtiên lượng độc lập đối với sống còn Nguy cơ tương đối (RR) giữa nhóm có kích thướcbướu từ 4 – 6 cm với nhóm có kích thước bướu ≤ 4 cm là 3,528 (95% CI = 1,077 –10,872) Đối với giai đoạn FIGO, theo Hội Ung thư Hoa Kỳ (ACS), sống còn toàn bộ(OS) 5 năm đối với ung thư giai đoạn IB là 80%, giai đoạn IIB là 58% và IIIB là 32%[7],[9],[30]

Di căn hạch chậu là yếu tố tiên lượng quan trọng của ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến

xa tại chỗ Theo Quinn và cộng sự, bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến xa tạichỗ có tỉ lệ hạch dương tính từ 30 – 60% Giai đoạn càng trễ di căn hạch càng tăng.Theo Macdonald và cộng sự, di căn hạch chậu là một yếu tố tiên lượng độc lập sốngcòn đặc hiệu bệnh (DSS) [tỉ số nguy cơ tích lũy (HR) = 1,3, khoảng tin cậy 95% (95%CI) = 1,07 – 1,59] và OS (HR = 1,23, 95% CI = 1,03 - 1,47) [9],[35],[47]

Các yếu tố khác

Tuổi bệnh nhân là yếu tố tiên lượng sống còn của ung thư cổ tử cung giai đoạn sớm.

Theo Quinn và cộng sự, đối với ung thư cổ tử cung FIGO I bệnh nhân ≥ 50 tuổi sẽ cónguy cơ tử vong cao hơn có ý nghĩa (HR = 1,45; 95% CI = 1,22 – 1,71) Tuy nhiên ởgiai đoạn trễ hơn (FIGO II, III, IV) khác biệt sống còn không ý nghĩa (HR gần bằng 1)[47]

Giảm Hemoglobin (HgB) trước điều trị là một yếu tố tiên lượng của ung thư cổ tử

cung Theo bảng thuật ngữ chung cho các sự kiện bất lợi (CTCAE) phiên bản 4.0, thiếu

Thiếu máu trước điều trị tương quan có ý nghĩa với tăng tỉ lệ di căn xa (44% so với25%, p = 0,0001), giảm thời gian sống còn không bệnh (DFS) và giảm tỉ lệ kiểm soáttại chỗ [51].

Giải phẫu bệnh: Carcinôm tế bào gai và carcinôm tuyến là hai loại giải phẫu bệnh

chính của ung thư cổ tử cung Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để chứng minh giátrị tiên lượng của hai loại mô học này Dù một số chỉ ra không có sự khác biệt giữa hainhóm Phần lớn các nghiên cứu cho thấy carcinôm tuyến có tiên lượng xấu hơncarcinôm tế bào gai cùng giai đoạn Sự khác biệt rõ hơn khi giai đoạn từ FIGO IB2 trởlên Kiểm soát tại chỗ không khác biệt nhưng carcinôm tuyến có tỉ lệ di căn xa cao hơn.Nhìn chung, bệnh nhân với giải phẫu bệnh là carcinôm tuyến sẽ có nguy cơ tử vong caohơn carcinôm tế bào gai 39% ở giai đoạn IB1 – IIA và 21% ở giai đoạn IIB – IVA [9]

Grad mô học là yếu tố tiên lượng độc lập DSS (p = 0,0003) và DFS (p < 0,0001) Theo

Macdonald và cộng sự, nguy cơ tử vong đặc hiệu do ung thư của grad 2 so với grad 1

là 1,03 (95% CI = 0,81 – 1,33) nhưng grad 3 so với grad 1 là 1,6 (95% CI = 1,29 –2,04) Nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân của grad 2 so với grad 1 là 0,96 (95% CI

= 0,79 – 1,17) nhưng grad 3 so với grad 1 là 1,47 (95% CI = 1,23 – 1,77) Theo Quinn

và cộng sự, giá trị tiên lượng của Grad mô học giảm khi giai đoạn bệnh tăng [35],[47]

Nồng độ kháng thể kháng carcinôm tế bào gai được coi là một yếu tố tiên lượng độc

lập Tuy nhiên giá trị đem lại dựa trên chi phí – lợi ích của xét nghiệm này vẫn chưa đạtđược đồng thuận Các yếu tố khác bao gồm tế bào học dịch ổ bụng, lượng tiểu cầu trongmáu, sự biểu hiện cyclooxygenase-2, galectin và các thụ thể của các yếu tố tăng trưởngkhác Sự hiện diện DNA của HPV trong các tế bào lymphô khỏe mạnh là một yếu tốtiên lượng xấu FDG – PET có thể được sử dụng như một yếu tố tiên lượng nhờ cácthuật toán đặc biệt [9]

Đột biến PIK3CA có mối tương quan mạnh với OS Bệnh nhân giai đoạn IB/II có tiên

lượng xấu hơn nếu bị đột biến Tuy nhiên đột biến không làm thay đổi tiên lượng củabệnh nhân giai đoạn III/IVA Đột biến PIK3CA tìm thấy trong 23% ung thư cổ tử cung,84% là carcinôm tế bào gai [9]

Đối với nhóm bệnh nhân được phẫu thuật cắt tử cung tận gốc, các yếu tố tiên lượng xấubao gồm xâm lấn mạng mạch máu và mạch bạch huyết, xâm lấn sâu mô đệm (xâm lấn

≥ 10 mm hoặc > 70% mô đệm), xâm lấn chu cung Bướu xâm lấn thân tử cung có tỉ lệ

di căn xa cao hơn Mô đệm nhiều phản ứng viêm là một yếu tố tiên đoán điều trị thuậnlợi [9]

Giai đoạn tiến xa tại chỗ gồm FIGO từ IB2 đến IVA Hướng dẫn của Mạng lưới Ungthư Quốc gia của Hoa Kỳ (NCCN) cho rằng bệnh lý tiến xa bao gồm FIGO IIB đếnIVA Tuy nhiên dựa trên nhiều nghiên cứu cho thấy kích thước bướu > 4 cm là một yếu

tố quan trọng liên quan đến sống còn và thất bại điều trị Nhiều tác giả, bao gồm các tácgiả trong Hội Ung thư Nội khoa Châu Âu (ESMO) xếp FIGO IB2 vào giai đoạn bệnh

lý tiến xa tại chỗ [6],[32],[37],[43]

1.3.1 Các chiến lược điều trị

Các chiến lược điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến xa tại chỗ bao gồm:[6]

- Hóa-xạ trị đồng thời

- Hóa trị tân hỗ trợ, theo sau là phẫu thuật và/hoặc hóa-xạ trị đồng thời

- Phẫu thuật trong một số trường hợp, theo sau là xạ trị hoặc hóa-xạ trị đồng thời

1.3.2 Xạ trị

Xạ trị ung thư cổ tử cung đã trải qua hơn một thế kỷ phát triển kể từ khi MargaretCleaves sử dụng nguồn Radium lần đầu tiên điều trị bệnh nhân tại New York năm 1903.Hiện tại ngành xạ trị đã đạt được nhiều tiến bộ về kỹ thuật và các phác đồ điều trị Nhiềubằng chứng cho thấy xạ trị có thể điều trị hiệu quả ung thư cổ tử cung Tỉ lệ đáp ứng xạtrị cao, các tác dụng phụ có thể kiểm soát, nhất là bướu giai đoạn sớm [29]

Xạ trị đơn thuần thất bại từ 20 – 65% đối với mục tiêu kiểm soát ung thư cổ tử cunggiai đoạn tiến xa tại chỗ Trong khi đó, hóa trị không phải là mô thức hiệu quả Tuynhiên hóa trị tân hỗ trợ kết hợp với phẫu thuật và hóa trị tân hỗ trợ kết hợp với xạ trị đã

được chứng minh là đem lại lợi ích Từ đó đặt ra giả thuyết phối hợp hóa-xạ trị đồngthời với mong muốn có thể kết hợp lợi ích của cả 2 mô thức Hóa trị làm tăng sự nhạycảm của các tế bào ung thư, nhờ đó làm tăng hiệu quả kiểm soát của xạ trị Ngày nay,hóa-xạ trị đồng thời là điều trị tiêu chuẩn đối với ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến xatại chỗ [37],[38],[56].

Trong xạ trị quy ước, thể tích xạ trị thường lớn do được xác định dựa vào các mốcxương Thể tích xạ lớn đảm bảo đủ liều lên thể tích bướu đại thể (GTV) và thể tích đíchtrên lâm sàng (CTV) Đồng thời tác động của các sai lệch do chuyển động cũng giảmxuống tối thiểu Tuy nhiên bệnh nhân sẽ chịu tác dụng phụ đáng kể do thể tích lớn môlành nằm trong vùng chiếu xạ Xạ trị ngoài với mô phỏng 3 chiều (3D) dựa trên hìnhảnh CT hoặc MRI giúp xác định chính xác GTV và CTV Xạ trị điều biến liều (IMRT)kết hợp các đường đẳng liều với kĩ thuật mô phỏng 3D để xây dựng kế hoạch điều trịtrong đó liều xạ được tính toán sao cho phù hợp mô đích nhất, giúp tăng liều tối đa lên

mô bướu và giảm liều còn tối thiểu lên mô lành [29]

Về mức năng lượng, chùm photon năng lượng cao (15 – 18 MV) thường được lựa chọn

vì có độ xuyên thấu cao Nhờ đó có thể xạ trị vùng chậu với 4 trường chiếu (trước, sau,

và hai bên) hoặc 2 trường chiếu (trước và sau) mà vẫn đảm bảo được liều lên da khôngquá cao Sử dụng chùm photon năng lượng thấp hơn (4 – 6 MV) độ xuyên thấu cũng sẽkém hơn và cần phối hợp 4 trường chiếu để giảm liều lên da [9]

Liều xạ từ 45 – 55 Gy là đủ để kiểm soát di căn hạch chậu vi thể trong phần lớn trườnghợp Nếu có hạch đại thể hoặc xâm lấn rộng chu cung, tổng liều vào vùng chậu cần từ

60 – 66 Gy để kiểm soát hiệu quả Phần lớn các tác giả xạ trị ngoài vùng chậu từ 40 –

45 Gy sau sau đó chuyển sang xạ trị trong [9]

Không có tiêu chuẩn cố định khi dựng trường chiếu Dựa trên hình ảnh mô phỏng bằng

CT scan, các giới hạn có thể được xác định như sau:[10]

- Giới hạn trên: khe gian đốt sống L4/5

- Giới hạn dưới: cách giới hạn thấp nhất của sang thương 3 cm, thường nằm dưới

lỗ bịt

- Giới hạn bên: cách bờ ngoài khung chậu 2 cm

- Giới hạn sau: bao gồm toàn bộ xương cùng

- Giới hạn trước: cách bờ trước khớp mu 1 cmĐối với FIGO IIIA (bướu lan đến 1/3 dưới âm đạo), cần lấy giới hạn dưới đến hết âmđạo để phủ được hạch bẹn Nếu hạch chậu chung dương tính, nâng giới hạn trên lên tốithiểu 4 cm, thường ở khe gian đốt sống L3/4 [10]

Xạ trị trong được áp dụng từ những năm đầu thế kỉ 20 và vẫn đang giữ vai trò quantrọng trong điều trị ung thư cổ tử cung Kỹ thuật xạ trị trong sử dụng một bộ áp để đưanguồn phóng xạ vào trong kênh cổ tử cung và lòng tử cung Nhờ đó nguồn phóng xạ cóthể áp sát mô bướu và duy trì được khoảng cách đủ xa với mô lành [9]

Xạ trị trong suất liều thấp (LDR) sử dụng nguồn Radium-226, Cesium-137 được nạpthủ công với suất liều khoảng 0,4 – 2 Gy/h Trong khi xạ trị trong suất liều cao (HDR)

sử dụng một nguồn Iridium-192 (Ir192) hoặc Coball-60 (Co60) và điều khiển bằng hệthống máy tính nhờ đó đảm bảo được an toàn bức xạ cho vận hành viên Ngày nay chủyếu sử dụng kĩ thuật HDR, suất liều ≥ 12 Gy/h Nguồn xạ sẽ di chuyển và dừng tại nhiều

vị trí trong hệ thống ống của bộ áp để phát xạ theo kế hoạch điều trị được thiết lập trên

hệ thống máy tính [9]

Nhiều loại bộ áp đã được chế tạo dựa trên kỹ thuật của 3 hệ thống Stockholm, Paris, vàManchester Tuy nhiên, trong 3 thập kỷ qua bộ áp chuẩn Fletcher-Suit là được sử dụngrộng rãi nhất Bộ áp này sử dụng kỹ thuật nạp nguồn sau, được chế tạo dựa trên hệ thốngManchester cho phép đảm bảo tính linh hoạt và an toàn Liều xạ từ nguồn đến mô xungquanh được thể hiện qua điểm A, khái niệm được đưa ra trong hệ thống Manchester.Nhìn chung đây là điểm nằm ở vị trí cách đường giữa kênh cổ tử cung 2 cm và trên vòmtúi cùng bên của âm đạo 2 cm Tương ứng với khoảng giữa dây chằng rộng, nơi giaonhau giữa động mạch tử cung và niệu quản Liều xạ tại điểm A có mối liên hệ với tỉ lệ

di chứng và kiểm soát bệnh 5 năm trong nhiều nghiên cứu Điểm A cũng ít bị ảnh hưởngbởi các thay đổi nhỏ trong quá trình đặt bộ áp, có thể dùng làm tiêu chuẩn để so sánhgiữa các bệnh nhân và đánh giá hiệu quả lâm sàng Điểm B nằm cùng phương ngangvới điểm A và cách điểm A 3 cm, biểu hiện cho vùng hạch chậu Liều xạ tại điểm Bbằng khoảng 1/3 - 1/4 liều tại điểm A [9],[10],[29],[59].

Năm 1985, Ủy ban Quốc tế về đơn vị và đo lường bức xạ (ICRU) xuất bản báo cáo thứ

38 (ICRU38) ICRU38 đã cung cấp một cơ sở hợp lý cho việc tính toán, ghi nhận vàbáo cáo liều lượng trong quá trình điều trị dựa trên hình ảnh x-quang quy ước SauICRU38, các kỹ thuật mô phỏng 3D sử dụng máy CT hoặc MRI ra đời với nhiều ưu thế

Mô phỏng 3D cho phép kiểm tra vị trí của bộ áp và tính toán liều lên mô lành CT cólợi điểm về thiết bị trong khi MRI cho khả năng khảo sát mô mềm tốt hơn và đánh giáchính xác hơn sự lan rộng của bướu vào tử cung và mô quanh cổ tử cung Nhóm CácNhà Xạ Trị trong Châu Âu thuộc Hiệp Hội Xạ Trị Ung Thư Châu Âu (GEC-ESTRO)cũng đã xuất bản nhiều hướng dẫn sử dụng MRI lên kế hoạch xạ trị ung thư cổ tử cung[9],[59]

Hình 1.3 Bộ áp Vienna

(Nguồn: trang điện tử của hãng Elekta)[17]

Xạ trị trong mô chưa được áp dụng rộng rãi trong điều trị ung thư cổ tử cung Tuy nhiên,đây là phương pháp có tiềm năng đem lại hiệu quả cho những trường hợp khó, giúp đảmbảo liều lên bướu và giảm liều lên mô lành Bộ áp Vienna là dụng cụ kết hợp cả xạ trịtrong hốc và xạ trị trong mô, đã được chứng minh hiệu quả đối với ung thư cổ tử cung cóbướu lớn và bất đối xứng Xạ trị trong mô cần được thực hiện với mô phỏng 3D [28]

Hình 1.4 Đường phân bố liều của xạ trị trong

I – xạ trị trong quy ước; II, III – kết hợp xạ trị trong và trong mô; A: Điểm A quy ước

(Nguồn: trang điện tử của hãng Elekta)[17]

Liều xạ trị hiệu quả trong các phác đồ điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến xa tạichỗ vẫn chưa đạt được sự đồng thuận tuyệt đối Các tác giả Âu – Mỹ thường xạ trị vớitổng liều vào điểm A từ 80 – 90 Gy, một số tác giả châu Á có xu hướng xạ trị liều thấphơn Tác giả Richard Bermudez chủ trương xạ trị ngoài với phân liều 1,8 Gy đến liều

45 Gy toàn vùng chậu sau đó che chì đường giữa và tăng liều vào chu cung hạch chậulên 50 – 54 Gy Bướu lớn hay kém đáp ứng tăng liều lên đến 60 Gy Liều xạ vào hạchcạnh động mạch chủ là 45 Gy, tăng liều lên 60 Gy nếu hạch lớn Xạ trị trong suất liềucao 6 Gy x 5 phân liều hoặc 7 Gy x 4 phân liều Tổng liều vào điểm A cho giai đoạnIB2 – IIB là 75 – 85 Gy và III – IVA là 85 – 90 Gy [10]

Liều vào trực tràng và bàng quang nên < 70% tổng liều điểm A Giới hạn tổng liều xạtrị ngoài và xạ trị trong lên niêm mạc trực tràng và đại tràng sigma < 75 Gy Liều vàobàng quang không nên quá 90 Gy Tuy nhiên nên ưu tiên tính toán sao cho đủ liều vàobướu Liều vào niêm mạc 1/3 trên âm đạo < 120 Gy, 1/3 giữa âm đạo < 80 – 90 Gy, 1/3dưới âm đạo < 60 – 70 Gy, nhìn chung liều xạ > 50 – 60 Gy có thể gây xơ và hẹp âmđạo có ý nghĩa Liều giới hạn lên tử cung < 100 Gy, niệu quản < 75 Gy và đầu xươngđùi < 50 Gy [10],[18],[60]

Biến chứng muộn là kết quả của sự thúc đẩy phản ứng viêm mạch và xơ hóa Các biếnchứng muộn thường nặng nề hơn so với biến chứng cấp và thường xuất hiện sau nhiềutháng đến nhiều năm Tỉ lệ rò trực tràng và rò bàng quang từ 1,4 – 5,3% Tỉ lệ hẹp âmđạo và niệu quản từ 1 – 3% Tỉ lệ tắc ruột hoặc thủng ruột < 5%, gãy cổ xương đùi <5% [10],[38].

1.3.3 Vai trò của hóa trị tân hỗ trợ

Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh lợi ích của hóa trị tân hỗ trợ và phẫu thuật so với

xạ trị đơn thuần đối với ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến xa tại chỗ Theo một phântích tổng hợp đăng trên tạp chí ung thư Châu Âu năm 2003, hóa trị tân hỗ trợ và phẫuthuật làm giảm 35% nguy cơ tử vong so với xạ trị đơn thuần (HR = 0,65; p = 0,0004).Hóa trị tân hỗ trợ kết hợp với xạ trị cũng đem lại lợi ích về sống còn so với xạ trị đơnthuần nếu chu kỳ hóa trị < 14 ngày (HR = 0,83; p = 0,046) hoặc phác đồ cisplatin > 25mg/m2 da mỗi tuần (HR = 0,91; p = 0,20) Hóa trị tân hỗ trợ với chu kỳ > 14 ngày (HR

= 1,25; p = 0,005) hoặc liều cisplatin < 25 mg/m2 da (HR = 1,35; p = 0,002) đưa đếnkết cục xấu hơn so với xạ trị đơn thuần Tuy nhiên các nghiên cứu trong phân tích nàyđều so sánh với xạ trị đơn thuần, vốn không còn là điều trị tiêu chuẩn Nhiều nghiêncứu ngẫu nhiên dẫn đầu bởi GOG và các trung tâm khác cho thấy hóa trị tân hỗ trợkhông đem lại lợi ích so với hóa-xạ trị đồng thời [37],[38],[56]

Một phân tích tổng hợp khác cho thấy lợi ích của hóa trị tân hỗ trợ kết hợp với phẫuthuật so với phẫu thuật đơn thuần Tỉ lệ kiểm soát tại chỗ cao hơn (tỉ số chênh [OR] =

0,67; p = 0,04), kiểm soát hạch vùng tốt hơn (OR= 0,54; p < 0,0001) và ít bị xâm lấnchu cung hơn (OR = 0,58; p = 0,002) Do đó so sánh với phẫu thuật đơn thuần, hóa trịtân hỗ trợ đem lại lợi ích cho bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến xa tại chỗ, có

di căn hạch và xâm lấn chu cung trên MRI Giảm tỉ lệ phải xạ trị sau mổ, qua đó giảm

tỉ lệ di chứng điều trị cho bệnh nhân [37]

Bảng 1.3 Một số nghiên cứu chứng minh vai trò của hóa-xạ trị đồng thời [29] Nghiên

4 g/m2/96h (2 chu kỳ)

- Phác đồ 2: Xạ trị vùng chậu+ hydroxyurea 3g/m2 (2 lần/

tuần)

Đáp ứnghoàn toàn

- Phác đồ 2: Xạ trị hỗ trợvùng chậu

- Phác đồ 2: Xạ trị vùng chậu+ cisplatin 50 mg/m2 + 5-FU

4 g/m2/96h + hydroxyurea 2g/m2

- Phác đồ 3: Xạ trị vùng chậu+ hydroxyurea 3 g/m2

90-01[40]

1999 IB – IIA

(bướu ≥ 5cm)IIB –IVAHạch (+)

- Phác đồ 1: Xạ trị vùng chậu+ cisplatin 75 mg/m2 + 5-FU

4 g/m2/96h (3 chu kỳ)

- Phác đồ 2: Xạ trị vùng chậu+ mở rộng trường chiếu

IB và IIA với bướu lớn nên được hóa-xạ trị đồng thời với phác đồ cisplatin GOG 120tái khẳng định hóa-xạ trị đồng thời với phác đồ dựa trên cisplatin là lựa chọn điều trịcho ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến xa tại chỗ Đồng thời GOG 120 cũng cho thấy,

hóa-xạ trị đồng thời với cisplatin liều cao hơn (50 mg/ m2) và kết hợp với 5-FU khôngđem lại hiệu quả nhiều hơn so với cisplatin liều 40 mg/ m2 [25],[38],[40],[48],[61].Năm 2010, nhóm các nhà nghiên cứu của thư viện Cochrane công bố một phân tích gộpbao gồm dữ liệu của tất cả các nghiên cứu ngẫu nhiên có liên quan được cập nhật đếntháng 10 năm 2009 So sánh với xạ trị đơn thuần, hóa-xạ trị đồng thời làm giảm nguy

cơ tử vong (HR = 0,69; 95% CI = 0,61 – 0,77) và tăng 10% OS Nguy cơ tái phát cũnggiảm (HR = 0,66; 95% CI = 0,59 – 0,73) và DFS tăng thêm 13% Lợi ích trên OS giảmkhi giai đoạn tăng, cụ thể OS 5 năm đối với giai đoạn IB – IIA, IIB và III – IVA tăngthêm lần lượt là 10%, 7% và 3% (p = 0,017) Lợi ích trên DFS không thay đổi theo giaiđoạn bệnh Tỉ lệ tái phát tại chỗ giảm rõ rệt (OR = 0,59; 95% CI = 0,50 – 0,69) và xuhướng giảm tỉ lệ di căn xa (OR = 0,81; 95% CI = 0,65 – 1,01) Tuy nhiên tỉ lệ biếnchứng nặng độ 3 - 4 cũng cao hơn, bao gồm cả các độc tính lên đường tiêu hóa (OR =1,98; 95% CI = 1,49 – 2,63) Phác đồ hóa trị thường sử dụng nhất là cisplatin 40 mg/m2mặc dù các phác đồ không có platinum vẫn đem lại lợi ích điều trị [12],[37]

GOG 120 chứng minh bổ sung 5-FU vào phác đồ cisplatin không đem lại hiệu quả trongkhi bệnh nhân phải chịu thêm độc tính GOG 165 được thiết kế với mục tiêu so sánhhiệu quả giữa phác đồ 5-FU 225 mg/m2 da/ngày truyền tĩnh mạch liên tục trong 5 ngày

và phác đồ cisplatin 40 mg/m2 da mỗi tuần Nghiên cứu dự kiến hoàn tất vào năm 2013nhưng phải kết thúc sớm vào năm 2005 khi các phân tích sớm cho thấy phác đồ 5-FU

có tỉ lệ thất bại điều trị cao hơn 35% so với phác đồ cisplatin [31],[37],[48]

Năm 2011, Duenas-Gonzalez và cộng sự công bố nghiên cứu pha III so sánh hiệu quảgiữa phác đồ phối hợp gemcitabine với cisplatin và phác đồ cisplatin đơn chất Phác đồphối hợp sẽ hóa trị đồng thời với xạ ngoài trong 6 tuần, sau đó hóa hỗ trợ thêm 2 chu

kỳ sau khi kết thúc xạ trị trong Kết quả phác đồ phối hợp làm tăng sống còn khôngbệnh tiến triển (PFS) 3 năm (77,4% so với 65%; p = 0,029) và OS (HR = 0,68; p =0,0224) Tuy nhiên độc tính độ 3 và độ 4 cũng cao hơn (86,5% so với 46,3%, p < 0,001),bao gồm 2 trường hợp tử vong do độc tính hóa trị ở phác đồ kết hợp gemcitabine [15].Gần đây nhất, Gupta và cộng sự (2018) đã công bố nghiên cứu pha III trên 633 bệnhnhân ung thư cổ tử cung giai đoạn IB2, IIA và IIB, so sánh hiệu quả của hoá trị tân hỗ

trợ (phác đồ paclitaxel và carboplatin) sau đó cắt tử cung tận gốc với hoá xạ trị đồngthời Kết quả, hoá trị tân hỗ trợ kiểm soát bệnh kém hơn (DFS 5 năm 69,3% so với76,7%; HR = 1,38; 95% CI = 1,02 – 1,87) và OS tương đương (75,4% so với 74,7%;

HR = 1,025; 95% CI = 0,75 – 1,4) [19]

Hóa-xạ trị đồng thời với phác đồ cisplatin đơn chất liều 40 mg/m2 da mỗi tuần đượcxem là phác đồ điều trị chuẩn hiện nay Ngoài ra phác đồ sử dụng cisplatin liều 75mg/m2 da mỗi 3 tuần cũng được sử dụng trong một số nghiên cứu như RTOG 90-01 vàđem lại hiệu quả tốt khi so sánh với xạ trị đơn thuần Tuy nhiên hiệu quả của phác đồmỗi 3 tuần so sánh với phác đồ mỗi tuần vẫn chưa được trực tiếp chứng minh Năm

2011, Ryu và cộng sự đã tiến hành thử nghiệm lâm sàng pha II nhằm mục đích so sánh

sự tuân thủ điều trị, độc tính và kết quả điều trị giữa phác đồ cisplatin liều 40 mg/m2 damỗi tuần và liều 75 mg/m2 da mỗi 3 tuần Kết quả không có sự khác biệt về sự tuân thủđiều trị giữa 2 nhóm (86,3% ở nhóm mỗi tuần so với 92,5% ở nhóm 3 tuần, p > 0,05).Giảm bạch cầu hạt độ 3 – 4 thường gặp ở nhóm hóa trị mỗi tuần hơn nhóm 3 tuần(39,2% so với 22,6%; p = 0,03) OS 5 năm cao hơn ở nhóm hóa trị mỗi 3 tuần cao hơnnhóm mỗi tuần (88,7% so với 66,5%; HR = 0,375; p = 0,03) [49]

Chương 2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Dân số chọn mẫu là bệnh nhân ung thư cổ tử cung điều trị tại khoa Xạ 2 – BV Ungbướu trong thời gian từ đầu năm 2014 đến hết năm 2017

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh

- Ung thư nguyên phát của cổ tử cung

- Giải phẫu bệnh là carcinôm tế bào gai, carcinôm tuyến hoặc carcinôm gai tuyếncủa cổ tử cung

- Giai đoạn tiến xa tại chỗ (FIGO 2009: IB2, IIA2, IIB, IIIB, IVA)

- Chỉ số hoạt động cơ thể (KPS) ≥ 60 hoặc ECOG từ 0 – 2

- Bệnh nhân có dự trữ tủy và chức năng gan, thận chịu đựng được hóa trị (lượngbạch cầu hạt trong máu (ANC) ≥ 1.500/mcl và tiểu cầu trong máu ≥ 100.000/mcl,

độ lọc cầu thận (cGFR) ≥ 60 mL/ph, men gan (AST và ALT) ≤ 2,5 lần giá trị caonhất của ngưỡng bình thường người lớn (ULN), với giá trị ULN quy ước là 40)

- Bệnh nhân đồng ý tham gia điều trị và ký giấy xác nhận

2.1.2 Tiêu chuẩn loại ra

- Bệnh nhân đã được phẫu thuật cắt tử cung

- Đã hoặc đang bị ung thư cơ quan khác

- Bệnh nhân đã từng hóa trị hoặc xạ trị trước đó

- Dị ứng với thuốc nhóm platinum

- Bệnh nội khoa nặng kèm theo, có thai hoặc đang nuôi con bằng sữa mẹ

Công thức tính cỡ mẫu:

𝑛 ≥ 𝐶

2𝑝(1 − 𝑝)

𝑑2Trong đó:

• Ngưỡng sai lầm α = 0,05  C = 1,96

• d là độ sai số dự kiến, d = 0,10

• p là tỉ lệ đáp ứng lâm sàng hoàn toàn dự kiến, p = 0,85

Từ đó ta có n ≥ 49 Vậy, số bệnh nhân tối thiểu cần cho nghiên cứu là 49 trường hợp

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu

Hồi cứu hồ sơ bệnh án của bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến xa tại chỗ đãđược điều trị một trong hai phác đồ hóa-xạ trị đồng thời trong thời gian từ 2014 – 2017.Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào một trong hai phác đồ thông qua hệ thống quảntrị thử nghiệm lâm sàng trên nền web (hệ thống e-Velos) Tỉ lệ chọn ngẫu nhiên là 1:1

- Lập kế hoạch điều trị bằng phần mềm Eclipse 6.05 của công ty Varian.

• Thể tích đích trên lâm sàng (CTV): Bao gồm vùng bướu, cổ tử cung, thân tửcung, một phần âm đạo, chu cung và hạch chậu 2 bên

• Thể tích đích theo kế hoạch (PTV): Bao gồm CTV cộng thêm 1,2 – 1,7 cmtheo mọi hướng để hạn chế ảnh hưởng do chuyển động của các cơ quan, quátrình đặt bệnh và cử động của bệnh nhân

• Thể tích các cơ quan lành nằm trong vùng xạ trị bao gồm bàng quang và trựctràng

- Dựng 4 trường chiếu trước, sau, phải, trái Liều xạ vào PTV phải đảm bảo từ95% đến 107% liều dự tính

- Xạ trị ngoài: Thực hiện trên máy xạ trị gia tốc CLINAC C/D 2100 của công tyVarian, mức năng lượng photon 18 MV

Lập kế hoạch điều trị

Xạ trị ngoài Chụp CT

mô phỏng

Hình 2.1 Mô phỏng xạ trị ngoài 3D với 4 trường chiếu, toàn bộ PTV nằm trong vùng

của đường liều 95%, “điểm nóng” chịu liều cao nhất là 106,3%

(Bệnh nhân: LÊ THỊ THU L., số hồ sơ:15053/14 )

Hình 2.2 Che chì đường giữa sau 45 Gy và tiếp tục tăng liều vào chu cung, vùng

chậu đến 50,4 Gy

(Bệnh nhân: LÊ THỊ THU L., số hồ sơ:15053/14 )

Quy trình xạ trị trong nạp nguồn sau suất liều cao

- Bộ áp: Sử dụng bộ áp chuẩn Fletcher – Suit Bộ áp này gồm 1 ống trong lòng tửcung và 2 ống trong âm đạo Bộ áp có thể điều chỉnh được để phù hợp cho từngbệnh nhân Ống trong lòng tử cung có 3 độ cong khác nhau là 15o, 30o và 45o.Ống 30o thường được sử dụng nhất do chiều dài lòng tử cung phổ biến thường

từ 5 – 8 cm phù hợp với độ cong này

- Quá trình đặt bộ áp thực hiện có tiền mê Bộ áp được cố định trong bằng gạc nhét

âm đạo vào túi cùng trước và túi cùng sau Cố định ngoài bằng khung cố định

Hình 2.3 Bộ áp chuẩn Fletcher – Suit và khung cố định ngoài

(Bệnh nhân: LÊ THỊ THU L., số hồ sơ:15053/14 )

Nạp nguồn

Mô phỏng

Lập kế hoạch điều trị Đặt bộ áp

Hình 2.4 CT-scan kiểm tra vị trí của bộ áp

(Bệnh nhân: LÊ THỊ THU L., số hồ sơ:15053/14)

- Lần xạ trị trong đầu tiên, bệnh nhân sẽ được chụp CT-san để kiểm tra vị trí của

bộ áp trong lòng tử cung và âm đạo

- Mô phỏng: Mô phỏng 2D quy ước với 2 tư thế thẳng và nghiêng Xác định vị tríđiểm A, điểm B, bàng quang và trực tràng

- Lập kế hoạch điều trị 2D theo ICRU38, liều xạ được tính vào điểm A Ngoài racòn tính liều vào điểm B, bàng quang và trực tràng

- Nạp nguồn: Sử dụng máy nạp nguồn Iridium 192

Hình 2.5 Mô phỏng quy ước và lập kế hoạch xạ trị trong

(Bệnh nhân: LÊ THỊ THU L., số hồ sơ:15053/14 )

2.2.2.2 Phác đồ hóa trị đồng thời

Bệnh nhân được hệ thống e-Velos chọn ngẫu nhiên vào nhóm điều trị phác đồ cisplatinliều 40 mg/m2 da mỗi tuần (nhóm 1 tuần) hoặc cisplatin liều 75 mg/m2 da mỗi 3 tuần(nhóm 3 tuần)

Nhóm 1 tuần

Bệnh nhân được hóa trị 6 đợt với cisplatin đơn chất, chu kỳ 1 tuần, trong 6 tuần liên tiếp.Liều cisplatin 40 mg/m2 da, pha trong 500 ml dung lịch natriclorid 0,9% truyền tĩnh mạchtrong 1 đến 2 giờ, bắt đầu hóa trị vào ngày xạ trị đầu tiên, ngay trước khi bắt đầu xạ trị.Hóa trị đồng thời

2.2.3 Theo dõi sau điều trị

Sau khi hoàn tất điều trị bệnh nhân sẽ xuất viện nếu không có chỉ định điều trị khác.Quy trình theo dõi bao gồm tái khám mỗi 3 tháng một lần trong 2 năm đầu, mỗi 6 thángmột lần trong 3 năm tiếp theo và sau đó là mỗi năm một lần

Các phương tiện theo dõi:

- Khám lâm sàng và tế bào học cổ tử cung (Pap smear) tất cả các lần tái khám

- CT scan, tổng phân tích tế bào máu (TPTTBM), chức năng gan, thận vào thờiđiểm 6 tháng và 24 tháng kể từ khi được nhận vào nghiên cứu

- Cận lâm sàng khác như CT scan ngực, MRI, xạ hình xương,… khi có chỉ định

- Trường hợp bướu tồn tại kéo dài sau 3 tháng điều trị hay tiến triển thêm từ lúckết thúc điều trị sẽ được bấm sinh thiết để có bằng chứng mô bệnh học

Định nghĩa các sang thương

- Sang thương đích là các sang thương bướu hoặc hạch thỏa mãn các tiêu chí sau:

• Bướu có đường kính lớn nhất đo được trên CT scan ≥ 10 mm hoặc đườngkính lớn nhất xác định được qua khám lâm sàng ≥ 10 mm

• Hạch ác tính xác định trên CT scan có kích thước trục ngắn nhất ≥ 15 mm

- Sang thương ngoài sang thương đích là tất cả các sang thương khác Bao gồm

bướu có đường kính lớn nhất < 10 mm và hạch bệnh lý có kích thước trục ngắnnhất ≥ 10 mm và < 15 mm (hạch < 10 mm không có ý nghĩa bệnh lý)