Khảo sát tỉ lệ đái tháo đường, tiền đái tháo đường ở bệnh nhân nhiễm siêu vi viêm gan b, siêu vi viêm gan c mạn

Ngày càng có nhiều công trình nghiên cứu đã được tiến hành để tìm hiểu cơ chế sinh lý bệnh của đái tháo đường, trong đó có vai trò của các bệnh lý ganmạn tính, đặc biệt là tình trạng nhi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

CHUYÊN NGÀNH: NỘI TIẾT

MÃ SỐ: NT 62 72 20 15

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS NGUYỄN THY KHUÊ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu,kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kì

công trình nghiên cứu nào khác.

Người thực hiện đề tài

VÕ DUY QUAN

MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA

LỜI CAM ĐOAN i

MỤC LỤC ii

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT v

DANH MỤC CÁC BẢNG ix

DANH MỤC CÁC HÌNH xi

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ xii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ xiii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 ĐẠI CƯƠNG BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 4

1.1.1 Định nghĩa đái tháo đường 4

1.1.2 Dịch tễ học 4

1.1.3 Tiêu chí chẩn đoán ĐTĐ và các khái niệm trung gian 5

1.1.4 Phân loại bệnh đái tháo đường 6

1.1.5 Tiền đái tháo đường 6

1.1.6 Yếu tố nguy cơ của tình trạng ĐTĐ và tiền ĐTĐ 8

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH LÝ VIÊM GAN SIÊU VI 12

1.2.1 Bệnh học viêm gan siêu vi B và viêm gan siêu vi C 12

1.2.2 Dịch tễ học viêm gan siêu vi B, C 14

1.2.3 Chẩn đoán bệnh nhân nhiễm HBV và HCV 16

1.2.4 Tiêu chí chẩn đoán viêm gan siêu vi B, viêm gan siêu vi C 19

1.3 CƠ CHẾ BỆNH SINH GIỮA TÌNH TRẠNG VIÊM GAN SIÊU VI VÀ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA GLUCOSE 21

1.3.1 Viêm gan siêu vi B 21

1.3.2 Viêm gan siêu vi C 22

1.4 TÁC ĐỘNG CỦA CÁC RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA GLUCOSE LÊN

1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU HIỆN NAY 26

1.5.1 Các nghiên cứu trên thế giới 26

1.5.2 Các nghiên cứu tại Việt Nam 27

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 28

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 28

2.3 PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU 28

2.3.1 Cách chọn mẫu 28

2.3.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu 28

2.3.3 Tiêu chuẩn loại trừ 29

2.3.4 Cỡ mẫu 29

2.4 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU 30

2.4.1 Phương pháp tiến hành 30

2.4.2 Kiểm soát các sai lệch, sai số 38

2.5 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 41

2.6 VẤN ĐỀ Y ĐỨC 41

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 TỶ LỆ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG, TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TRONG DÂN SỐ NGHIÊN CỨU 42

3.2 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 45

3.3 PHÂN TÍCH ĐƠN BIẾN CÁC ĐẶC ĐIỂM TRONG NHÓM BỆNH NHÂN NHIỄM SIÊU VI VIÊM GAN CÓ CÁC RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA GLUCOSE 57

3.4 PHÂN TÍCH HỒI QUY ĐA BIẾN MỐI LIÊN HỆ GIỮA CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ VIỆC PHÁT TRIỂN ĐTĐ VÀ TIỀN ĐTĐ TRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM HBV, NHIỄM HCV 62

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 64

4.1 TỶ LỆ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG, TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM HBV, HCV 64

4.1.1 Tỷ lệ ĐTĐ trên nhóm bệnh nhân nhiễm HBV, nhiễm HCV 64

4.1.2 Tỷ lệ tiền ĐTĐ trên nhóm bệnh nhân nhiễm HBV và nhiễm HCV 67

4.2 ĐẶC ĐIỂM CƠ BẢN CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU 71

4.2.1 Đặc điểm dân số học 71

4.2.2 Lối sống, chế độ ăn uống và luyện tập 71

4.2.3 Đặc điểm bệnh lý 71

4.2.4 Mức độ tổn thương gan 72

4.2.5 Đặc điểm huyết thanh học 72

4.2.6 Các đặc điểm trên nhóm bệnh nhân nhiễm siêu vi viêm gan có rối loạn chuyển hóa gluocse 73

4.3 PHÂN TÍCH HỒI QUY CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ PHÁT TRIỂN ĐTĐ VÀ TIỀN ĐTĐ TRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM SIÊU VI VIÊM GAN B, SIÊU VI VIÊM GAN C 73

4.3.1 Phân tích đơn biến 73

4.3.2 Phân tích đa biến 78

4.4 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 83

KẾT LUẬN 84

KIẾN NGHỊ 85

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU PHỤ LỤC 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Tiếng việt

Kí hiệu

Cholesterol TP Cholesterol toàn phần

HATTr Huyết áp tâm trương

RLCHLP Rối loạn chuyển hóa lipid

RLDNG Rối loạn dung nạp glucose

RLĐHĐ Rối loạn đường huyết đói

Tiếng Anh

Kí hiệu

ADA American Diabetes Association Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ

ALT Alanine Aminotransferase

Anti HBc Hepatitis B core Antibody Kháng thể kháng lõi của siêu vi

viêm gan B

APRI Aspartate to Platelet Ratio Index Chỉ số tỷ số Aspartate trên tiểu cầu

AntiHBs Hepatitis B surface antibody Kháng thể kháng kháng nguyên bề

mặt của siêu vi viêm gan B

Anti HCV Hepatitis C Antibody Kháng thể kháng siêu vi viêm gan C

AST Aspartate Aminotransferase

CAP Controlled Attenuation Parameter Thông số giảm âm kiểm soát

CDC Centers for Disease Control and

Nghiên cứu dịch tễ học Đái tháođường: phân tích phối hợp theo tiêuchuẩn chẩn đoán tại châu Âu

DNA Deoxyribonucleic acid Acid deoxyribonucleic

DPP Diabetes Prevention Program Chương trình phòng ngừa đái tháo

đường

Kí hiệu

eGFR Estimated Glomerular Filtration

GAD Glutamic Acid Decarboxylase

GLUT4 Glucose Transporter 4 Chất vận chuyển Glucose 4

HbA1c Glycosylated Hemoglobin type

A1c

HBsAg Hepatitis B surface antigen Kháng nguyên bề mặt của siêu vi

viêm gan B

HCC Hepatocellular carcinoma Ung thư biểu mô tế bào gan

HDL – C High density lipoprotein

IDF International Diabetes Federation Hiệp hội Đái tháo đường Thế giới

IGF Insulin – like growth factor Yếu tố tăng trưởng giống insulin

IL – 6 Interleukin 6

INR International Normalized Ratio Chỉ số bình thường hóa quốc tế

Kí hiệu

LDL – C Low Density Lipoprotein

NHS Nurses' Health Study Nghiên cứu sức khỏe Điều dưỡng

OGTT Oral Glucose Tolerence Test Nghiệm pháp dung nạp glucose

RT – PCR Reverse transcription polymerase

chain reaction

Phản ứng chuỗi polymerase phiên

mã ngượcSVR Sustained viral response Đáp ứng siêu vi bền vững

TNFR Tumor necrosis factor receptor Thụ thể của yếu tố hoại tử mô

TNF – α α Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử khối u – α

ULN Upper limits of normal Giới hạn trên bình thường

VLDL – C Very low density Lipoprotein Lipoprotein mật độ rất thấp

WDF World Diabetes Foundation Quỹ Đái tháo đường Thế giới

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1: Bảng phân loại THA theo JNC VII năm 2003 33

Bảng 2.2: Phân độ béo phì dành cho dân số Đông Nam Á 34

Bảng 2.3: Phân loại các mức độ đường huyết dựa theo đường huyết khi đói, và HbA1c 35

Bảng 2.4: Thang điểm xơ hóa METAVIR 38

Bảng 2.5: Thông số giảm âm được kiểm soát 38

Bảng 3.1: Tỷ lệ ĐTĐ trên các đối tượng nghiên cứu 42

Bảng 3.2: Tỷ lệ ĐTĐ trên các đối tượng nghiên cứu 43

Bảng 3.3: Tỷ lệ tiền ĐTĐ trên các đối tượng nghiên cứu 44

Bảng 3.4: Đặc điểm chung của toàn bộ đối tượng nghiên cứu 45

Bảng 3.5: Đặc điểm chung của toàn bộ đối tượng nghiên cứu 46

Bảng 3.6: Đặc điểm tiền căn bệnh lý của đối tượng nghiên cứu 46

Bảng 3.7: Đặc điểm tiền căn bệnh lý của đối tượng nghiên cứu 47

Bảng 3.8: Đặc điểm thói quen của đối tượng nghiên cứu 48

Bảng 3.9: Đặc điểm thói quen của đối tượng nghiên cứu 49

Bảng 3.10: Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 50

Bảng 3.11: Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 51

Bảng 3.12: Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 52

Bảng 3.13: Đặc điểm huyết thanh chẩn đoán siêu vi 53

Bảng 3.14: Đặc điểm hình ảnh học của đối tượng nghiên cứu 54

Bảng 3.15: Các đặc điểm của nhóm bệnh nhân nhiễm siêu vi viêm gan B, siêu vi viêm gan C có ĐTĐ 55

Bảng 3.16: Các đặc điểm của nhóm bệnh nhân nhiễm siêu vi viêm gan B, siêu vi viêm gan C có tiền ĐTĐ 56

Bảng 3.17: Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ của ĐTĐ 57

Bảng 3.18: Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ của tiền ĐTĐ 59

Bảng 3.19: Phân tích hồi quy đa biến 62

Bảng 4.1: Kết quả nghiên cứu về tỷ lệ đái tháo đường ở bệnh nhân nhiễm HBV,

Bảng 4.2: Kết quả nghiên cứu về tỷ lệ tiền đái tháo đường ở bệnh nhân nhiễm HBV,HCV của một số tác giả 69

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1: Bản đồ dịch tễ học HBV trên thế giới 15Hình 1.2: Bản đồ dịch tễ học HCV trên thế giới 16

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Diễn tiến của viêm gan siêu vi B 13

Sơ đồ 1.2: Diễn tiến của viêm gan siêu vi C 14

Sơ đồ 2.1: Quy trình tiến hành nghiên cứu 40

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1: Dự báo số người mắc ĐTĐ trên thế giới giai đoạn 1980 – 2030 4Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ tiền ĐTĐ và ĐTĐ trên 3 nhóm bệnh nhân nhiễm HBV, nhiễmHCV và nhóm đồng nhiễm HBV, HCV 45

ĐẶT VẤN ĐỀ

Từ những năm cuối thế kỷ trước, các chuyên gia y tế thế giới đã nhậnđịnh “thế kỷ XXI sẽ là thế kỷ của các bệnh lý Nội tiết và rối loạn chuyển hóa;trong đó bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) là một trong số những bệnh phát triểnnhanh nhất” Hiện nay, cùng với tình trạng gia tăng dân số thế giới, kéo dài tuổithọ trung bình, sự đô thị hóa kéo theo tình trạng thay đổi lối sống và gia tăng tỷ

lệ người béo phì, tỷ lệ người mắc bệnh đái tháo đường trên thế giới đang gia tăngmột cách nhanh chóng Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ước tính số lượng ngườimắc đái tháo đường trên toàn thế giới sẽ tăng từ 171 triệu người vào năm 2000 vàđạt mức “đại dịch” với số lượng người mắc bệnh là 366 triệu người vào năm

2030, trong đó các nước đang phát triển có tốc độ gia tăng nhanh nhất, từ 84 triệungười lên 228 triệu người [87] Các nước Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam,đang là điểm nóng trên bản đồ dịch tễ của đái tháo đường

Bệnh đái tháo đường mang lại gánh nặng lớn về kinh tế cho y tế toàn cầu,ước tính chi phí y tế để điều trị và ngăn ngừa bệnh đái tháo đường và các biếnchứng của nó trên toàn cầu dự kiến khoảng 376 tỷ USD vào năm 2010 (chiếm11,6% tổng chi phí y tế thế giới), đến năm 2030 con số này dự kiến sẽ vượt quá

490 tỷ USD [76] Bên cạnh gánh nặng y tế do bản thân tình trạng đái tháo đườngmang lại, những biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ của đái tháo đườngnhư nhồi máu cơ tim, đột quỵ và đoạn chi không do chấn thương đã làm giảmtiên lượng sống còn, chất lượng cuộc sống của bệnh nhân đồng thời gia tăngthêm chi phí điều trị

Ngày càng có nhiều công trình nghiên cứu đã được tiến hành để tìm hiểu

cơ chế sinh lý bệnh của đái tháo đường, trong đó có vai trò của các bệnh lý ganmạn tính, đặc biệt là tình trạng nhiễm siêu vi viêm gan B, siêu vi viêm gan C.Các kết quả nghiên cứu bước đầu cho thấy tình trạng rối loạn chuyển hóa glucosetiến triển song hành c ng với sự tiến triển của bệnh lý gan, đồng thời việc xuất

hiện các rối loạn chuyển hóa glucose sẽ làm nặng thêm các tổn thương gan sẵn có

và giảm đáp ứng với quá trình điều trị viêm gan do siêu vi

Cùng với mối liên hệ trên và những gánh nặng về kinh tế và xã hội màbệnh ĐTĐ mang lại, việc phát hiện, chẩn đoán và điều trị sớm các tình trạngnày, đặc biệt là trên những bệnh nhân nhiễm siêu vi viêm gan B, siêu vi viêmgan C có ý nghĩa rất quan trọng Tại Việt Nam đã có một vài nghiên cứu đánhgiá vai trò của bệnh lý viêm gan siêu vi B, siêu vi viêm gan C trong sự phát triểncủa tình trạng rối loạn chuyển hóa glucose Những nghiên cứu này đã bước đầuthiết lập mối quan hệ giữa tình trạng nhiễm siêu vi viêm gan B, siêu vi viêm gan

C và sự xuất hiện của các bệnh lý chuyển hóa, đặc biệt là ĐTĐ và tình trạng đềkháng insulin Tuy nhiên số lượng các nghiên cứu còn ít và cho kết quả khôngthống nhất, đồng thời kết quả của các nghiên cứu này chưa cho thấy rõ vai tròcủa các yếu tố nguy cơ khác như: tải lượng siêu vi, phân típ kiểu gen siêu vi (đốivới HCV), thời gian nhiễm bệnh, tác động của điều trị HCV, hội chứng chuyểnhóa, tình trạng gan nhiễm mỡ trong việc phát triển các rối loạn chuyển hóaglucose trên bệnh nhân nhiễm siêu vi viêm gan B, siêu vi viêm gan C Vì vậy đểgóp phần tìm hiểu thêm về vấn đề trên chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu:

“Khảo sát tỷ lệ đái tháo đường, tiền đái tháo đường ở bệnh nhân nhiễm siêu vi

viêm gan B, siêu vi viêm gan C mạn”.

2 Khảo sát mối liên quan giữa các yếu tố nguy cơ truyền thống và các yếu

tố nguy cơ liên quan tới tình trạng nhiễm siêu vi viêm gan với việc xuấthiện tình trạng đái tháo đường và tiền đái tháo đường

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẠI CƯƠNG BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1.1.1 Định nghĩa đái tháo đường

Đái tháo đường là một bệnh mạn tính, có tính di truyền, là hậu quả của tìnhtrạng thiếu insulin tuyệt đối hoặc tương đối, đặc trưng bởi tình trạng tăng đườnghuyết c ng với các rối loạn quan trọng về chuyển hóa đường, đạm, mỡ, chấtkhoáng

1.1.2 Dịch tễ học

Đái tháo đường là một trong những bệnh mạn tính phổ biến và có tốc độ giatăng tỷ lệ mắc nhanh nhất trên thế giới Tại các nước phát triển, tốc độ gia tăng tỷ lệmới mắc ĐTĐ hằng năm là 42% và các nước đang phát triển tốc độ này là 170%

Biểu đồ 1.1: Dự báo số người mắc ĐTĐ trên thế giới giai đoạn 1980 – 2030 (Nguồn: “Diabetes Research and Clinical Practice 2011; 94:311 – 32” [84])

C ng với sự phát triển kinh tế và tình trạng đô thị hóa ở khu vực Châu Á, tỷ

lệ ĐTĐ tại khu vực này cũng đang gia tăng với tốc độ nhanh chóng Tổ chức Y tếthế giới đã cảnh báo về sự xuất hiện của đại dịch ĐTĐ ở Châu Á vào thế kỷ XXI,

trong đó Đông Nam Á là một điểm nóng trên bản đồ ĐTĐ thế giới Nhiều nghiêncứu cho thấy tỷ lệ ĐTĐ tại các nước thuộc khu vực Đông Nam Á tương đối cao TạiSingapore năm 1975 tỷ lệ ĐTĐ là 2%, năm 1984 là 4,7%, năm 1992 là 8,6% vànăm 1998 là 9% Tại Philippines, kết quả điều tra quốc gia năm 2008 cho thấy tỷ lệĐTĐ là 7,2%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 6,5% và rối loạn đường huyết đói

là 2,1% Tại Indonesia tỷ lệ ĐTĐ ở khu vực thành thị là 8,3% và khu vực nông thôn

là 5,8% [25]

Tại Việt Nam số lượng người mắc ĐTĐ vào năm 2012 là khoảng 3 triệungười, đa số ở độ tuổi từ 20 – 79, và dự tính tới năm 2030 con số này là 3,2 triệungười, chiếm 4,16% dân số [34]

1.1.3 Tiêu chí chẩn đoán ĐTĐ và các khái niệm trung gian

Tháng 6 năm 1997, Ủy ban các chuyên gia về chẩn đoán và phân loại bệnhĐTĐ đã công bố tiêu chí chẩn đoán và phân loại mới của bệnh ĐTĐ tại hội nghịthường niên của Hiệp hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ (American DiabetesAssociation – ADA) tại Boston Tiêu chí này mới được WHO công nhận năm 1998.Năm 2003 ADA công bố tiêu chí mới về mức đường huyết đói và tới đầu năm 2010đưa thêm tiêu chí về glycosylated Hemoglobin A1c (HbA1c) để chẩn đoán ĐTĐ

Đối với tiêu chí (1), (2), (3) nếu không có triệu chứng tăng đường huyết hoặcmất b chuyển hóa cấp tính, thì phải lặp lại xét nghiệm một lần nữa vào một ngàykhác (thông thường từ 2 đến 7 ngày sau) để xác định chẩn đoán

Các khái niệm trung gian (tiền ĐTĐ):

(1) Rối loạn đường huyết đói khi đường huyết khi đói  100 mg/dL và

< 126 mg/dL (5,6 – 6,9 mmol/L)

(2) Rối loạn dung nạp glucose khi đường huyết 2 giờ sau nghiệm pháp dungnạp 75 gam glucose đường uống  140 mg/dL và < 200 mg/dL (7,8 – 11 mmol/L)

(3) HbA1c: 5,7 – 6,4%

1.1.4 Phân loại bệnh đái tháo đường

– Đái tháo đường típ 1: Tình trạng phá huỷ các tế bào β tụy, thường dẫn đến

thiếu hụt insulin tuyệt đối

– Đái tháo đường típ 2: Tình trạng đề kháng insulin phối hợp tình trạng suy

giảm dần chức năng của tế bào β tụy dẫn tới sự thiếu hụt insulin tương đối

– Đái tháo đường thai kì: Tình trạng ĐTĐ được chẩn đoán trong tam cá

nguyệt thứ hai hoặc ba của thai kỳ mà không ghi nhận tình trạng ĐTĐ trước khimang thai

– Các típ ĐTĐ đặc biệt khác: ĐTĐ do bệnh tụy ngoại tiết, ĐTĐ do bệnh tụy

nột tiết, ĐTĐ do thuốc hay do độc chất, nhiễm trùng, ĐTĐ do khiếm khuyết chứcnăng tế bào β (MODY)

1.1.5 Tiền đái tháo đường

Thuật ngữ tiền đái tháo đường được d ng để miêu tả tình trạng đường huyếtkhi đói cao hơn giá trị bình thường nhưng dưới ngưỡng chẩn đoán ĐTĐ.Theo ADA, tiền ĐTĐ bao gồm 2 tình trạng: rối loạn đường huyết đói (RLĐHĐ),

và rối loạn dung nạp glucose (RLDNG), được định nghĩa là nồng độ đường huyết

2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp 75 gam glucose đường uống nằm trong khoảng

140 – 199 mg/dL Tuy nhiên, WHO lại sử dụng ngưỡng đường huyết đói trongkhoảng 110 mg/dL – 126 mg/dL để chẩn đoán tình trạng RLĐHĐ, trong khi chấpnhận tiêu chuẩn chẩn đoán RLDNG tương tự ADA [65] Bên cạnh đó, ADA còn sửdụng giá trị HbA1c trong khoảng 5,7 – 6,4% như một chỉ dấu của tình trạng tiềnĐTĐ [18]

Về mặt sinh bệnh học, tình trạng RLDNG và RLĐHĐ mặc d c ng biểu hiệntình trạng đề kháng insulin nhưng chỉ có sự tương đồng một phần trong cơ chế bệnhsinh nền tảng và diễn tiến bệnh sinh Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng những bệnhnhân RLDNG chủ yếu là do sự đề kháng insulin tại cơ, trong khi đó những bệnhnhân RLĐHĐ lại có tình trạng đề kháng insulin tại gan nặng và đề kháng insulin tại

cơ thấp Măc d cả hai tình trạng RLDNG và RLĐHĐ cùng được đặc trưng bởi việcgiảm pha bài tiết sớm của insulin tuy nhiên những bệnh nhân có RLDNG có thêmtình trạng giảm pha bài tiết muộn của insulin [11]

Nhiều tác giả đã ghi nhận những bệnh nhân tiền ĐTĐ có nguy cơ tiến triểnthành ĐTĐ thật sự cao hơn những người có mức đường huyết bình thường Theo sốliệu của Cuộc điều tra quốc gia về Dinh dưỡng và sức khoẻ Hoa Kỳ – NHANES(National Health And Nutrition Examination Survey) trong năm 2005 – 2006 [35],

tỷ lệ tiền ĐTĐ trong dân số Hoa Kỳ là 34,6% Đến năm 2010, khoảng một phần badân số từ 20 tuổi trở lên tại Hoa Kỳ (ước tính khoảng 79 triệu người) có tình trạngtiền ĐTĐ Chương trình phòng ngừa ĐTĐ – DPP (Diabetes Prevention Program) tạiHoa Kỳ cho thấy mỗi năm có khoảng 10% những người có tình trạng RLDNG sẽtiến triển thành ĐTĐ thật sự [56] Những bệnh nhân có đồng thời hai tình trạngRLDNG và RLĐHĐ dường như gia tăng nguy cơ mắc ĐTĐ cao hơn khi so sánhvới những người chỉ có một trong hai tình trạng trên [68]

Đã có những bằng chứng cho thấy tình trạng tiền ĐTĐ làm gia tăng nguy cơxuất hiện các biến cố mạch máu lớn và biến cố mạch máu nhỏ Dữ liệu từ chươngtrình DPP ghi nhận 7,9% bệnh nhân RLDNG có bệnh lý võng mạc tại thời điểmchẩn đoán [42] Tương tự, tác giả Ziegler trong nghiên cứu của mình ghi nhận13% bệnh nhân tiền ĐTĐ có biến chứng thần kinh ngoại biên [90] Trong Nghiêncứu DECODE (Diabetes Epidemiology the Collaborative Analysis Of DiagnosticCriteria in Europe) trên khoảng 30.000 người tham gia và theo dõi trong 11 năm(329.050 người năm), cho thấy mức gia tăng biến cố tim mạch tỷ lệ với mức đườnghuyết 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp 75 gam glucose đường uống Trong khi đógiữa đường huyết đói và tử vong do mọi nguyên nhân có mối quan hệ có hình chữ J

và những người có nồng độ đường huyết đói từ 81 – 90 mg/dL có nguy cơ tử vongtương đối do mọi nguyên nhân và tử vong không do tim mạch thấp nhất Ngoài ra,nghiên cứu này còn cho thấy tình trạng RLDNG có thể làm gia tăng nguy cơ pháttriển các bệnh lý mạch máu cao hơn so với RLĐHĐ với RR lên tới 34% (sau khihiệu chỉnh với các biến số như BMI, huyết áp, và nồng độ cholesterol) [41] Nghiêncứu NHANES II cũng cho thấy những người có tình trạng RLDNG tăng 42% nguy

cơ tử vong do mọi nguyên nhân và 19% nguy cơ tử vong do tim mạch [71]

Những kết quả trên đây cho thấy cần phải có sự quan tâm, phát hiện và điềutrị sớm tình trạng tiền ĐTĐ, can thiệp vào yếu tố nguy cơ nhằm giảm tỷ lệ phát triểnthành bệnh ĐTĐ thật sự và gánh nặng bệnh tật lâu dài của ĐTĐ

1.1.6 Yếu tố nguy cơ của tình trạng ĐTĐ và tiền ĐTĐ

– Tuổi: Đái tháo đường là một trong những bệnh mạn tính thường gặp, có tỷ

lệ mới mắc và hiện mắc gia tăng song hành c ng với sự già đi của dân số thế giới.Tuổi làm gia tăng tình trạng đề kháng insulin thông qua các quá trình: suy giảmchức năng sinh lý tế bào β tụy theo tuổi và gia tăng tình trạng đề kháng insulin đikèm với sự giảm vận động dần theo tuổi Kết quả Nghiên cứu DECODE trên dân số

Châu Âu, tỷ lệ gia tăng đường huyết trung bình 2 giờ sau ăn tăng theo tuổi, đặc biệtsau tuổi 60 [91]

– Giới: Tỷ lệ mắc ĐTĐ ở nữ giới và nam giới thay đổi tùy từng v ng địa lý

và tùy theo nghiên cứu Trong cuộc khảo sát năm 2004 tại Thái Lan, tỷ lệ hiện mắcĐTĐ ở nữ là 7,4% còn ở nam là 6% [86] Trong khi ở Trung Quốc tỷ lệ mắc ĐTĐ ởnam cao hơn nữ như trong cuộc điều tra về dịch tễ học năm 2008, tỷ lệ này nam là10,6% còn ở nữ là 8,8% [83]

– Yếu tố gia đình: Nhiều nghiên cứu đã cho thấy những người có người thân

ở thế hệ thứ nhất mắc ĐTĐ sẽ gia tăng nguy cơ phát triển tình trạng ĐTĐ trongtương lai cao gấp 2 tới 3 lần so với nhóm dân số không có tiền căn gia đình Nghiêncứu của tác giả Valdez và cs [43] trên 3 nhóm: nhóm người có tiền căn gia đìnhnguy cơ cao (2 người trực hệ bị ĐTĐ hoặc 1 người trực hệ với 2 người không trực

hệ nhưng c ng 1 họ), nhóm người có tiền căn gia đình nguy cơ trung bình (1 ngườitrực hệ hoặc 2 người không trực hệ), nhóm có tiền căn gia đình thông thường(không có tiền căn gia đình hoặc có 1 người nhưng không phải trực hệ) cho thấykhả năng mắc ĐTĐ ở nhóm có nguy cơ cao gấp 5 – 7 lần nhóm thông thường vànguy cơ ở nhóm trung bình cao gấp 2 – 3 lần nhóm thông thường

– Yếu tố chủng tộc: ĐTĐ là bệnh lý được ghi nhận ở tất cả các dân tộc,

nhưng với tỷ lệ mắc hoàn toàn khác nhau Dữ liệu từ nghiên cứu Sức khỏe của Điềudưỡng - Nurses' Health Study (NHS) theo dõi trong 20 năm tại Hoa Kỳ, cho thấynguy cơ phát triển ĐTĐ ở phụ nữ sau khi hiệu chỉnh với BMI gia tăng đáng kể ởdân số Châu Á, người Mỹ gốc Tây Ban Nha, và người Mỹ gốc Phi với nguy cơtương đối (RR) so với người Mỹ da trắng lần lượt là 2,26, 1,86, và 1,34 [73]

– Tiền căn ĐTĐ thai kỳ: Trong đa số trường hợp mắc ĐTĐ thai kỳ, mức

đường huyết của thai phụ sẽ trở lại bình thường sau sinh Tuy nhiên một số bệnhnhân có thể phát triển tình trạng RLDNG ở lần sinh sau và 30 – 50% bệnh nhân sẽtiến triển thành ĐTĐ thực sự sau giai đoạn mang thai

– Tăng huyết áp: Tăng huyết áp có thể là hậu quả hay là yếu tố tham gia dẫn

đến ĐTĐ Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng tăng huyết áp thường kết hợp vớiĐTĐ Tác giả Jaakko Tuomilehto trong nghiên cứu của mình ghi nhận tỷ lệ tănghuyết áp ở người ĐTĐ cao gấp 2 lần so với người bình thường [50] Tại Việt Nam,một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tăng huyết áp ở bệnh nhân ĐTĐ khá cao nhưnghiên cứu của Nguyễn Khoa Diệu Vân, Nguyễn Thị Thanh Hương tỷ lệ tăng huyết

áp ở bệnh nhân ĐTĐ tại Hà Nội là 62,2% [10]

– Béo phì: Tình trạng béo phì, đặc biệt là béo bụng được xem là những yếu

tố đương nhiên dẫn tới tình trạng đề kháng insulin và ĐTĐ Nghiên cứu NHS đãchứng minh nguy cơ mắc ĐTĐ trong 14 năm ở các điều dưỡng có chỉ số BMI banđầu > 35 kg/m2

cao hơn gấp 100 lần so với những người có BMI < 22 kg/m2 [30].Tuy nhiên, chỉ số BMI chỉ phản ánh khối lượng mỡ toàn cơ thể, trong khi đóyếu tố có vai trò quan trọng trong mối liên hệ giữa béo phì với bệnh ĐTĐ lại là sựphân bố mỡ trong cơ thể, đặc biệt là tình trạng béo phì trung tâm (béo phì dạngnam) Các nghiên cứu gần đây cho thấy chỉ số vòng eo có giá trị tiên đoán cho tìnhtrạng phát triển của ĐTĐ tốt hơn BMI và tỷ số eo/hông vì vòng eo phản ánh sựphân bố mỡ ở tạng sâu, một yếu tố dẫn tới tình trạng đề kháng insulin và ĐTĐ.Nghiên cứu của tác giả Alain Gautier và cs trên các đối tượng RLĐHĐ cho thấynhững người có vòng eo lớn sẽ tăng tỷ lệ mới mắc ĐTĐ đặc biệt là ở người có BMIthấp (< 25 kg/m2) hơn là người có BMI cao (> 25 kg/m2) [39]

– Hoạt động thể lực: Lối sống tĩnh tại làm giảm việc sử dụng năng lượng,

gây tăng cân và làm tăng nguy cơ mắc ĐTĐ Ngược lại, vận động thể lực làm tăngnhạy cảm insulin và dung nạp glucose Trong một nghiên cứu đoàn hệ trên nam giớitạo Hồng Kông, mức vận động thể lực thấp và sức mạnh cơ bắp tại thời điểm 18tuổi có liên quan đến nguy cơ phát triển ĐTĐ sau 25 năm, ngay cả ở nam giới vớiBMI bình thường [29] Ở những người có tiền căn ĐTĐ trong gia đình, việc tập

luyện và thực hiện lối sống lành mạnh sẽ làm chậm, thậm chí phòng ngừa được sựkhởi phát của ĐTĐ trên lâm sàng

– Chế độ ăn: Chế độ ăn nhiều rau, trái cây, cá, thịt gia cầm và ngũ cốc, làm

giảm nguy cơ ĐTĐ, trong khi đó chế độ ăn nhiều thịt đỏ, thịt chế biến và sử dụngnhiều nước ngọt làm tăng nguy cơ ĐTĐ Thức ăn có nhiều chất béo gây rối loạnchuyển hóa glucose bằng nhiều cơ chế khác nhau như giảm khả năng gắn insulinvào thụ thể, gây rối loạn vận chuyển glucose, giảm tổng hợp glycogen và tích tụTriglycerides ở cơ vân [8] Bên cạnh đó việc sử dụng nhiều đồ uống có nồng độglucose cao, đặc biệt là nước ngọt, có liên quan đến tình trạng béo phì ở trẻ em vàgia tăng nguy cơ mắc ĐTĐ Trong một nghiên cứu tiến cứu trên 59.000 phụ nữ Mỹgốc Phi, khi so sánh những nhóm phụ nữ có mức tiêu thụ nước ngọt khác nhau đượctính bằng đơn vị ly chuẩn (được định nghĩa là 1 chai hoặc lon nước ngọt có thể tích375ml) trong mỗi tháng, các tác giả đã nhận thấy những người tiêu thụ nước ngọt từhai ly chuẩn mỗi ngày trở lên có nguy cơ mắc ĐTĐ cao, tỷ số bệnh mới mắc (IRR)

so với nhóm sử dụng một ly chuẩn mỗi ngày là 1,24 (KTC 95%: 1,06 – 1,45), đốivới tình trạng sử dụng nước trái cây, tỷ số IRR là 1,31 (KTC 95%: 1,13 – 1,52) sovới người chỉ d ng 1 đơn vị chuẩn mỗi tháng [67]

– Rượu bia: Việc tiêu thụ nhiều thức uống có cồn làm giảm hấp thụ glucose

và RLDNG thông qua sự tác động trực tiếp của rượu lên tế bào tiểu đảo tụy và sự

ức chế bài tiết và tăng đề kháng insulin So với những người không uống rượu,những người d ng càng nhiều alcohol thì nguy cơ phát triển tình trạng ĐTĐ cànggia tăng [57] Tuy nhiên những người sử dụng rượu bia từ ít tới trung bình lại giảmnguy cơ phát triển ĐTĐ Trong một nghiên cứu ở Israel đã cho thấy những người sửdụng một ly rượu vang mỗi ngày (đỏ hay trắng) đều giảm đường huyết đói khoảnggần 20 mg/dL [72] Một cơ chế khả dĩ có thể là do alcohol làm giảm đỉnh đườnghuyết sau ăn, ngoài ra việc sử dụng rượu bia ở mức trung bình làm gia tănghormone adiponectin, tác động trực tiếp làm cải thiện nhạy cảm insulin (trên môhình động vật) [20]

– Thuốc lá: Tình trạng hút thuốc lá có liên quan đến tình trạng đề kháng

insulin, là yếu tố nguy cơ dẫn đến ĐTĐ ở cả nam lẫn nữ Trong một phân tích gộpbao gồm 25 nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu, kết quả cho thấy những người đang hútthuốc có nguy cơ mắc ĐTĐ cao hơn so với những người không hút thuốc, RR hiệuchỉnh kết hợp là 1,4 (KTC 95%: 1,3 – 1,6) [88]

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH LÝ VIÊM GAN SIÊU VI

1.2.1 Bệnh học viêm gan siêu vi B và viêm gan siêu vi C

1.2.1.1 Viêm gan siêu vi B

– Viêm gan siêu vi B cấp tính: Biểu hiện lâm sàng của tình trạng viêm gan

do siêu vi B (HBV) cấp tính thường phong phú và đa dạng Tỷ lệ nhiễm HBV cấp cótriệu chứng lâm sàng tương đối thấp, khoảng 10% trường hợp và phụ thuộc vào tuổicủa bệnh nhân Ở người lớn có khoảng 25% người nhiễm HBV có biểu hiệu lâmsàng

– Viêm gan siêu vi B mạn tính: Viêm gan siêu vi B mạn tính được định nghĩa

là tình trạng HBsAg dương tính kéo dài trên 6 tháng Khoảng 90% trường hợp nhiễmHBV ở tuổi trưởng thành sẽ hồi phục hoàn toàn Chỉ có 10% chuyển thành ngườimang siêu vi mạn tính Tuy nhiên nếu nhiễm siêu vi viêm gan B từ lúc mới sinhkhoảng 90% sẽ trở thành người mang bệnh mạn tính

Đa số các trường hợp viêm gan mạn tính không có biểu hiện điển hình, khithăm khám có thể không phát hiện được triệu chứng gì đặc hiệu Bệnh diễn tiến âmthầm đến khi được phát hiện nhờ các triệu chứng của những tình trạng suy tế bào gantrong những đợt viêm bùng phát hoặc những biểu hiện của tình trạng ung thư gan.

Sơ đồ 1.1: Diễn tiến của viêm gan siêu vi B

(Nguồn: Torresi et al, 2000 [77])

1.2.1.2 Viêm gan siêu vi C

Thời gian ủ bệnh thường của HCV kéo dài từ 2 đến 26 tuần Giai đoạn viêmgan cấp tính thường chấm dứt sau 2 đến 12 tuần Tuy nhiên, có đến 80% số ngườimới bị nhiễm bệnh sẽ chuyển thành viêm gan siêu vi C mạn tính

Viêm gan siêu vi C mạn tính được định nghĩa là tình trạng Anti HCV dươngtính kéo dài trên 6 tháng sau khi nhiễm siêu vi viêm gan C Ða số bệnh nhân viêmgan siêu vi C mạn tính không có triệu chứng Nhưng có khoảng 10% đến 25% bệnhnhân nhiễm HCV mạn tính sẽ diễn tiến trong khoảng 10 đến 40 năm, dẫn đến nhữnghậu quả nghiêm trọng như gan nhiễm mỡ, xơ gan, và ung thư gan

Sơ đồ 1.2: Diễn tiến của viêm gan siêu vi C.

(Nguồn: Stephen L Chen, 2006 [26])

1.2.2 Dịch tễ học viêm gan siêu vi B, C

1.2.2.1 Tình hình nhiễm siêu vi viêm gan B

Viêm gan siêu vi B và các biến chứng của nó là một vấn đề quan trọng của y

tế công cộng toàn cầu, đặc biệt ở các nước đang phát triển Các chuyên gia ước tính

có khoảng hai tỷ người trên thế giới có bằng chứng cho thấy đã từng hoặc đangnhiễm siêu vi viêm gan B, trong đó 75% là người Châu Á và 248 triệu người làngười lành mang bệnh mạn tính [66] Tỷ lệ lưu hành HBsAg toàn bộ được báo cáo

là khoảng 3,6% Tuy nhiên tỷ lệ hiện mắc HBV thay đổi theo từng v ng địa lí tùythuộc vào điều kiện kinh tế và vệ sinh môi trường

Theo hệ thống của WHO, Việt Nam được xếp vào v ng có tỷ lệ lưu hành cao,

tỷ lệ nhiễm HBV ở Việt Nam trung bình vào khoảng 15% Tuy nhiên kết quả nghiên

tỉnh, thành phố trong cả nước là khá cao Nghiên cứu tại Hà Nội tỷ lệ này là15% – 25%, một nghiên cứu khác ghi nhận tỷ lệ HBsAg (+) trong nhóm phụ nữ khỏemạnh ở độ tuổi sinh đẻ tại Thành phố Hồ Chí Minh là 12,6% [6]

Hình 1.1: Bản đồ dịch tễ học HBV trên thế giới

(Nguồn: CDC, 2001 [24])

1.2.2.2 Tình hình nhiễm siêu vi viêm gan C

Theo WHO, tỷ lệ nhiễm HCV ước tính trên toàn thế giới là 2,2%, tương ứngvới khoảng 170 triệu người nhiễm HCV [48] Tỷ lệ mới mắc của HCV khó xác định

vì hầu hết các trường hợp viêm gan siêu vi C cấp không có biểu hiện trên lâm sàng

Đa phần các trường hợp không phát hiện nhiễm HCV cho đến khi có bệnh lý gan tiếntriển hoặc biểu hiện HCC

Tỷ lệ nhiễm siêu vi viêm gan C trong dân số chung ở Việt Nam thấp, tập trungchủ yếu ở những người tiêm chích ma túy Tại Việt Nam tỷ lệ nhiễm HCV ở ngườibình thường khoảng 2 – 4%, tỷ lệ này đặc biệt cao ở người nghiện ma túy 31% Ở

TP Hồ Chí Minh tỷ lệ nhiễm ở quần thể bình thường 3,2 – 4,2%, ở người nghiệnchích 87 – 96,9% [5]

Hình 1.2: Bản đồ dịch tễ học HCV trên thế giới

(Nguồn: Journal of Hepatology, 2014 [40])

1.2.3 Chẩn đoán bệnh nhân nhiễm HBV và HCV

1.2.3.1 Lâm sàng:

Phần lớn bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng Đôi khi bệnh nhân

sẽ có các triệu chứng như mệt mỏi, buồn nôn, chán ăn, ít gặp hơn là đau bụng, vàng mắt, vàng da Thăm khám có thể thấy gan to, hơi chắc, bờ t , có thể có lách to và sao mạch Một số ít trường hợp sẽ có biểu hiện suy tế bào gan cấp.

1.2.3.2 Xét nghiệm:

+ Men AST, ALT tăng cao, + Bilirubin trong máu tăng, chủ yếu là trực tiếp, + Những trường hợp nặng thì thời gian prothrombin máu kéo dài, một

số trường hợp có thể giảm albumin máu,

1.2.3.3 Dấu ấn miễn dịch của HBV và HCV

a Dấu ấn miễn dịch của HBV:

– Kháng nguyên bề mặt của siêu vi B (HBsAg): xuất hiện khoảng

2 – 12 tuần sau khi nhiễm siêu vi và khoảng 2 – 6 tuần trước khi có triệu chứng lâmsàng

– Kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt của siêu vi B (Anti HBs): là dấu

ấn huyết thanh phản ánh tình trạng đã từng nhiễm và (hay) được miễn nhiễm đối vớiHBV Trong phần lớn các trường hợp, Anti HBs bắt đầu xuất hiện khi HBsAg đãbiến mất Thời điểm xuất hiện Anti HBs rất thay đổi, từ 1–10 tuần, có khi đến 6 thángsau khi HBsAg biến mất

– Kháng nguyên lõi siêu vi viêm gan B (HBcAg): là kháng nguyên cấu trúc

nhân nucleocapsid, có thể được phát hiện trong nhân tế bào gan bị nhiễm HBV nhưngkhông bao giờ có trong huyết thanh

– Kháng thể kháng HBc (Anti HBc): là dấu ấn huyết thanh quan trọng nhất

để chứng minh bệnh nhân đã từng bị nhiễm HBV Có 2 loại Anti HBc :

+ Anti HBc IgM: có nồng độ cao trong huyết thanh của bệnh nhân trong

giai đoạn nhiễm siêu vi viêm gan B cấp, kéo dài trong vài tháng, sau đó giảm dần vàbiến mất trong giai đoạn mạn tính

+ Anti HBc IgG: xuất hiện sau và tồn tại trong một thời gian dài ở bệnh

nhân nhiễm siêu vi viêm gan B mạn tính

– Kháng nguyên HBe (HBeAg): được tổng hợp trong giai đoạn siêu vi nhân

lên, liên quan đến sự hiện diện các virion hoàn chỉnh và là bằng chứng về tính lâynhiễm cao, xuất hiện sau HBsAg vài ngày và biến mất khi siêu vi ngừng nhân lên.Tuy nhiên trong trường hợp xảy ra đột biến tiền lõi (precore mutation), HBeAgkhông được tổng hợp nhưng sự nhân đôi của siêu vi vẫn diễn ra

– Kháng thể kháng HBe (Anti HBe): Sự chuyển huyết thanh HBeAg (+)

sang Anti HBe (+) có thể xảy ra một cách tự nhiên hoặc sau khi điều trị với thuốckháng siêu vi Tuy nhiên một số trường hợp có Anti HBe (+) nhưng HBeAg có thể táixuất hiện trở lại do các đợt tái hoạt động của HBV

– HBV DNA: là một dấu chỉ điểm chính xác của mức độ nhiễm siêu vi và có

thể tương quan với nồng độ men gan và song song với sự hiện diện của HBsAg tronghuyết thanh Khi HBV DNA (+) chứng tỏ siêu vi đang ở giai đoạn nhân lên mạnh mẽ

Có sự liên quan chặt chẽ giữa HBV DNA với tính lây nhiễm của siêu vi

b Dấu ấn miễn dịch của HCV:

Dấu ấn của siêu vi viêm gan C trong huyết thanh người thường được sử dụng

là Anti HCV Sự có mặt của Anti HCV trong huyết thanh người chứng tỏ người đãnhiễm siêu vi viêm gan C Ngoài dấu ấn Anti HCV thì HCV RNA cũng là dấu ấnchứng tỏ siêu vi đang trong giai đoạn nhân lên

1.2.3.4 Kỹ thuật xét nghiệm huyết thanh học:

Nhiều kỹ thuật giúp phát hiện HBV và HCV đã được sử dụng bao gồm:– Kỹ thuật xét nghiệm nhanh HBsAg và Anti HCV: là xét nghiệm sắc kýmiễn dịch định tính để phát hiện sự có mặt của kháng nguyên bề mặt của HBV haykháng thể kháng HCV trong huyết thanh hoặc huyết tương

– Kỹ thuật ELISA: là kỹ thuật dựa vào sự kết hợp giữa kháng nguyên vớikháng thể gắn enzym để phát hiện kháng thể hoặc kháng nguyên trong huyết thanh

Kỹ thuật này có độ nhạy cao, áp dụng được c ng lúc nhiều mẫu bệnh phẩm Hiệnnay kỹ thuật ELISA được sử dụng rộng rãi trên thế giới để phát hiện HBsAg, AntiHBs, Anti HBc và Anti HCV

– Kỹ thuật RT – PCR: là kỹ thuật có giá trị chẩn đoán cao, cho phép pháthiện trực tiếp HBV và HCV trong huyết thanh nhờ khả năng khuếch đại sao chép

OH ở vị trí 3’ trong phản ứng tổng hợp DNA, vì vậy phương pháp này còn được gọi

là phương pháp dideoxy Kỹ thuật này được d ng trong việc xác định kiểu gen củasiêu vi viêm gan C

Hiện tại tại Việt Nam nhiều cơ sở khám chữa bệnh đã thực hiện được các kỹthuật xét nghiệm nhanh HBsAg, Anti HCV; kỹ thuật ELISA, kỹ thuật RT – PCR và

kỹ thuật Sequencing trong việc chẩn đoán bệnh nhân nhiễm HBV, nhiễm HCV

1.2.4 Tiêu chí chẩn đoán viêm gan siêu vi B, viêm gan siêu vi C

1.2.4.1 Chẩn đoán viêm gan siêu vi B

(a) Tiêu chí chẩn đoán viêm gan siêu vi B cấp tính [2]

+ Bilirubin tăng cao, chủ yếu là Bilirubin trực tiếp

+ HBsAg (+) hoặc (–) và Anti HBc IgM (+)

* Thể viêm gan tối cấp:

– Lâm sàng: Người bệnh có biểu hiện suy gan cấp kèm theo các biểu hiệncủa bệnh lý não gan

– Xét nghiệm: AST, ALT tăng cao, Bilirubin tăng cao, chủ yếu là Bilirubintrực tiếp, HBsAg (+) hoặc (–) và Anti HBc IgM (+), thời gian đông máu kéo dài,giảm tiểu cầu Bệnh nhân được xác định nhiễm HBV bằng một xét nghiệmElisa HBsAg (+)

(b) Tiêu chí chẩn đoán viêm gan siêu vi B mạn tính [2]

– HBsAg (+) > 6 tháng, hoặc HBsAg (+) và Anti HBc IgG (+)

– AST và ALT tăng cao liên tục và kéo dài

– Có bằng chứng tổn thương mô bệnh học tiến triển, xơ gan (được xác địnhbằng sinh thiết gan hoặc đo độ đàn hồi gan hoặc Fibrotest hoặc chỉ số APRI(AST to Platelet Ratio Index) sau khi loại trừ các nguyên nhân khác

1.2.4.2 Chẩn đoán viêm gan siêu vi C

(a) Tiêu chí chẩn đoán viêm gan siêu vi C cấp tính [1]

Chưa có một xét nghiệm nào cho phép khẳng định một trường hợp viêm gansiêu vi C cấp Các triệu chứng lâm sàng chỉ là biểu hiện của một trường hợp viêmgan cấp bởi bất cứ tác nhân siêu vi nào mà thôi

Chỉ có thể khẳng định nhiễm siêu vi viêm gan C cấp khi:

(1) có chuyển đảo Anti HCV từ âm tính sang dương tính hay(2) Anti HCV âm tính nhưng HCV RNA dương tính

(b) Tiêu chí chẩn đoán nhiễm siêu vi viêm gan C mạn tính [1].

– Thời gian nhiễm HCV > 6 tháng

– Có hoặc không có biểu hiện lâm sàng

– Anti HCV dương tính và HCV RNA dương tính

– Không có/hoặc có xơ hóa gan, xơ gan

1.3 CƠ CHẾ BỆNH SINH GIỮA TÌNH TRẠNG VIÊM GAN SIÊU VI VÀ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA GLUCOSE

Thuật ngữ “Bệnh đái tháo đường do gan” đã được đề cập từ những năm đầuthế kỷ XIX Ước tính 60 – 80% tổng số bệnh nhân bệnh gan mạn tính có tình trạngrối loạn chuyển hóa glucose (bao gồm tiền đái tháo đường và đái tháo đường) Mặc

d cơ chế bệnh sinh của mối liên quan giữa tình trạng rối loạn chuyển hóa glucosevới các bệnh gan mạn tính khá phức tạp và chưa sáng tỏ, nhưng nhiều tác giả chorằng quá trình này có sự phối hợp của các yếu tố nguy cơ căn bản như môi trường,dinh dưỡng, chuyển hóa, và sự tham gia của những thay đổi phức tạp trong các giaiđoạn khác nhau của quá trình suy chức năng gan trên bệnh nhân mắc bệnh gan mạntính Bên cạnh đó, một trong các biểu hiện đặc trưng trên các bệnh nhân bệnh ganmạn tính cũng như các tình trạng viêm mạn tính khác là sự thay đổi của trục hormonetăng trưởng (GH) và yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF), một yếu tố tác động rấtmạnh lên sự kiểm soát đường huyết

1.3.1 Viêm gan siêu vi B

Nhiều nghiên cứu dịch tễ chỉ ra rằng bệnh nhân nhiễm HBV có nguy cơ giatăng tần suất mới mắc ĐTĐ cao hơn so với bệnh nhân không nhiễm HBV [31], tuynhiên cũng có nhiều nghiên cứu không tìm thấy mối liên hệ nào giữa tình trạng rốiloạn chuyển hóa glucose và viêm gan siêu vi B [38] Cơ chế bệnh sinh của tình trạngrối loạn chuyển hóa glucose trên những bệnh nhân nhiễm HBV chưa thật sự đượchiểu rõ Tuy nhiên nhiều tác giả đã đề xuất 2 yếu tố chính dẫn tới hiện tượng này là:tình trạng đề kháng insulin và sự tổn thương tế bào β tụy

Một vài tác giả đã ghi nhận tình trạng nhiễm HBV mạn tính có thể gây rốiloạn con đường tín hiệu insulin thông qua tác động trực tiếp của siêu vi và yếu tốviêm mạn tính Các chất trung gian gây viêm như TNF – α và Nitric oxide gây rối

loạn chức năng gan, dẫn đến suy giảm tác dụng chuyển hóa của insulin và cuối cùngdẫn đến đề kháng insulin Đồng thời tác giả Ji và cs báo cáo rằng protein pre – S2của HBV làm giảm sự biểu hiện của gen thụ thể insulin, dẫn đến kháng insulin [51].Bên cạnh đó còn có bốn loại protein có nguồn gốc từ bộ gen HBV bao gồm proteinpolymerase, protein bề mặt, protein lõi và protein HBx, trong đó, protein HBx cóthể liên quan chặt chẽ nhất với gan nhiễm mỡ, tình trạng viêm và bệnh liên quanđến HBV [80]

Nhiều tác giả cũng ghi nhận có sự liên quan giữa tình trạng nhiễm HBV vàtình trạng rối loạn chuyển hóa glucose thứ phát sau tổn thương tế bào β tụy Trongphần lớn các bệnh nhân nhiễm HBV có RLDNG, HBV DNA và và kháng nguyên bềmặt HBsAg đã được phân lập trên các tế bào nang tuyến và các tế bào tiểu đảo tụy,

c ng với sự điều hòa xuống của thụ thể insulin và Tyrosine kinase, cho thấy tìnhtrạng tổn thương tế bào β tụy [74] Sự sao chép của HBV ở các vị trí ngoài gan, nhưtuyến tụy, dẫn đến tổn thương tế bào tụy và cuối cùng có thể dẫn đến ĐTĐ

1.3.2 Viêm gan siêu vi C

Những năm gần đây ngày càng nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên quan giữarối loạn chuyển hóa glucose và HCV Siêu vi viêm gan C được chứng minh là yếu tốnguy cơ của đái tháo đường, không phụ thuộc vào kiểu gen Tình trạng rối loạnchuyển hóa glucose ở bệnh nhân nhiễm HCV trước khi khởi phát xơ gan nhấn mạnhđến vai trò đặc hiệu của HCV đối với sự phát triển tình trạng đề kháng insulin và rốiloạn chuyển hoá glucose

Một cơ chế được cho là có liên quan đến hiện tượng đề kháng insulin ở bệnhnhân nhiễm HCV là sự sản xuất các cytokin tiền viêm trong quá trình nhiễm siêu vi.Nhiều báo cáo đã cho thấy có sự gia tăng nồng độ TNF – α trong huyết thanh vàmật độ thụ thể của nó trên bệnh nhân nhiễm HCV Tác giả Knobler và cs đã thấyrằng nồng độ TNF – α huyết thanh gia tăng đáng kể ở bệnh nhân HCV có ĐTĐ so

việc điều trị IFN – α trước đó hoặc tình trạng xơ gan [54] Về mặt sinh lý, TNF – αtác động thông qua ít nhất 2 thụ thể bề mặt tế bào đã được biết (TNFR1 và TNFR2).Tác động này dẫn tới đề kháng insulin thông qua nhiều cơ chế, đặc biệt là qua sự ứcchế sự phosphoryl hóa Tyrosin của ISR – 1 (Insulin Receptor Substrate – 1), từ đólàm giảm tác động của insulin lên mô ngoại vi và giảm sự dung nạp glucose củagan Ngoài ra, TNF – α cũng điều chỉnh biểu hiện mRNA của GLUT4 (GlucoseTransporter 4) trong mô cơ và mô mỡ và có liên quan đến sự giảm biểu hiện củaIRS – 1 và PPARs (the Peroxisome Proliferator – Activated Receptors) Bên cạnh

đó những bệnh nhân nhiễm HCV còn cho thấy có sự gia tăng nồng độ của IL – 6,một cytokine đa năng được sản xuất bởi nhiều loại tế bào khác nhau bao gồm cả tếbào gan, so với quần thể chung và có liên quan đến mức độ viêm trên mô bệnh học.Một trong những tác động của IL – 6 là thúc đẩy sự đề kháng insulin bằng cách ứcchế sự sao chép của protein vận chuyển glucose – GLUT4, IRS – 1 và PPAR [53]

Gần đây, người ta đã chứng minh rằng tình trạng đề kháng GH thứ phát sautổn thương tế bào gan xuất hiện từ rất sớm và gia tăng c ng với mức độ tổn thương

tế bào gan Tình trạng đề kháng này này làm gia tăng tín hiệu kích thích trục hạ đồi– tuyến yên tăng sản xuất GH Khi GH tác động lên thụ thể, nó ức chế sựphosphoryl hóa Tyrosin của IRS – 1 và IRS – 2 dẫn đến giảm sự nhạy cảm của môđối với kích thích của insulin Ngoài ra GH còn đối kháng hoạt động của insulinthông qua việc thúc đẩy sự biểu hiện của các chất ức chế protein mang phần đặchiệu – SH2 của chuỗi truyền tin cytokine (SOC), gây ức chế con đường tín hiệu củathụ thể tiếp nhận insulin

Tuy nhiên một vấn đề đang còn tranh cãi là tình trạng đề kháng insulin liênquan đến HCV là hậu quả do tác động của siêu vi viêm gan C trên tế bào gan hay là

do các yếu tố hiệu ứng khác ở các mô ngoại vi (mô mỡ, cơ xương) Một nghiên cứuđược tiến hành trên các bệnh nhân ĐTĐ nhiễm HCV được ghép gan, sau phẫu thuật

có sự cải thiện về tình trạng dung nạp glucose, mặc dù tình trạng đề kháng insulinchưa được cải thiện hoàn toàn Những bệnh nhân này vẫn còn giảm sự thu nạp

glucose ở tế bào cơ và giảm sự chuyển hóa không oxy của glucose Điều này chứng

tỏ tình trạng đề kháng insulin vẫn tồn tại sau ghép gan ở các mô ngoại vi, đặc biệt là

cơ xương [14]

Ngoài ra việc tác động lên sự nhạy cảm insulin, HCV còn gây ra tình trạngRLDNG thông qua tác động trực tiếp lên tế bào β tụy Sử dụng kỹ thuật RT – PCRtrên mô tụy lấy ra từ giải phẫu tử thi ở những người bị nhiễm HCV, Yan và cs ghinhận sự hiện diện của RNA của HCV trong tất cả chín mẫu mô tụy được khảo sát,tuy nhiên, tải lượng siêu vi thấp hơn so với ở mô gan [89] Các tế bào β tụy bịnhiễm HCV được ghi nhận có những tổn thương về cả hình thái và chức năng, baogồm giảm đáp ứng insulin với glucose Một số tác giả cho rằng HCV có thể kíchhoạt một phản ứng miễn dịch chống lại tế bào β tụy dẫn đến ĐTĐ, quá trình nàyđược cho rằng là do HCV có v ng amino acid tương đồng với kháng nguyên GAD(Glutamic Acid Decarboxylase) [45] Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây khôngtìm thấy bất kỳ sự khác biệt đáng kể nào trong tần suất kháng thể kháng tế bào đảotụy trong số những bệnh nhân ĐTĐ có và không có nhiễm HCV [19]

Tình trạng tổn thương gan như: gan nhiễm mỡ, xơ gan cũng được cho là yếu

tố nguy cơ đối với phát triển của tình trạng đề kháng insulin Gan nhiễm mỡ có thểgóp phần vào việc xuất hiện ĐTĐ trên bệnh nhân nhiễm HCV thông qua tình trạngtổn thương khả năng ức chế sản xuất glucose tại gan của insulin Tuy nhiên nghiêncứu của Shintani và cs trên chuột có protein lõi của HCV ở gan cho thấy tình trạnggiảm họat tính của insulin xảy ra trước khi xuất hiện gan nhiễm mỡ; điều này chứng

tỏ việc tích lũy mỡ ở gan chỉ có vai trò thứ phát đối với sự xuất hiện của tình trạng đềkháng insulin Bên cạnh đó, tỷ lệ ĐTĐ cao hơn trong xơ gan do HCV so với cácdạng xơ gan khác, bao gồm xơ gan do HBV, rượu, hoặc xơ gan tắc mật Nghiên cứucủa tác giả Knobler cho thấy khoảng 70% – 80% bệnh nhân xơ gan do HCV có tìnhtrạng RLDNG, và 50% số bệnh nhân này phát triển ĐTĐ [55] Tác giả Caronia ghinhận tỷ lệ hiện mắc ĐTĐ trên bệnh nhân nhiễm HCV tăng lên c ng với sự gia tăng

1.4 TÁC ĐỘNG CỦA CÁC RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA GLUCOSE LÊN DIỄN TIẾN CỦA BỆNH GAN

Mối quan hệ giữa tình trạng rối loạn chuyển hóa glucose và viêm gan siêu vi

là mối quan hệ hai chiều Trong khi tình trạng nhiễm siêu vi viêm gan làm gia tăng

tỷ lệ rối loạn chuyển hóa glucose, thì bản thân tình trạng đề kháng insulin và ĐTĐcũng làm gia tăng các biến cố bất lợi trên những bệnh nhân nhiễm siêu vi viêm gan

Nhìn chung, phần lớn các nghiên cứu đều cho thấy tình trạng đề khánginsulin và ĐTĐ có khuynh hướng làm gia tăng mức xơ hóa trên gan và dẫn tới xơgan Nghiên cứu của tác giả Hui và cs chứng minh rằng đề kháng insulin là một yếu

tố dự báo độc lập cho tình trạng xơ hóa trên bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính [47].Một nghiên cứu đoàn hệ của lớn của tác giả Huang YW được tiến hành tại Đài Loancũng kết luận rằng những bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính mắc ĐTĐ có nguy cơ bị

xơ gan và mất b chức năng gan gấp hai đến gấp ba lần so với nhóm nhiễm HCV

mà không có ĐTĐ [46] Bên cạnh đó có bằng chứng cho thấy rằng ĐTĐ làm nặngthêm các phản ứng bất lợi khi điều trị kháng siêu vi Nhiều nghiên cứu cho thấyrằng chỉ số HOMA – IR dự đoán đáp ứng điều trị ở bệnh nhân HCV có kiểu gen 1.Một phân tích gộp gần đây trên 14 nghiên cứu cho thấy bệnh nhân nhiễm HCV cótình trạng đề kháng insulin được điều trị bằng pegIFN – RBV có tỷ lệ đáp ứng siêu

vi bền vững (SVR) thấp hơn 20% so với bệnh nhân không có đề kháng insulin (P <0,01) [32]

Ngoài ra, các nghiên cứu gần đây cho thấy ĐTĐ làm tăng nguy cơ mắc HCC

và tử vong liên quan đến HCC Một nghiên cứu gần đây của Đài Loan phát hiện rarằng bệnh nhân HCV có ĐTĐ có nguy cơ phát triển HCC cao hơn so với bệnh nhânHCV không ĐTĐ với OR là 1,73 [58] Mối quan hệ này vẫn tồn tại ngay cả sau khihiệu chỉnh với nồng độ albumin, bilirubin và số lượng tiểu cầu Mức độ đề khánginsulin cũng có vẻ tương quan với nguy cơ xuất hiện HCC Một nghiên cứu tại Pháptrên bệnh nhân xơ gan HCV cho thấy tỷ lệ HCC sau 5 năm là 7%, 18% và 27%

tương ứng với điểm số HOMA – IR thấp nhất, trung bình và cao nhất Trong phântích đa biến, chỉ số HOMA – IR dự báo tình trạng gia tăng tỷ lệ mắc HCC với

HR = 1,1 [63] Tuy nhiên, trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B không ghi nhận được

sự gia tăng tương tự về tỷ lệ mắc HCC [58]

1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU HIỆN NAY

1.5.1 Các nghiên cứu trên thế giới

Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành nhằm xác định mối liên quan giữanhiễm HBV và sự phát triển của ĐTĐ Nghiên cứu của A Mavrogiannaki và cộng

sự năm 2009 cho thấy, so với nhóm chứng, bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có tỷ lệRLDNG cao hơn (13,6% so với 2,5%) [61]

Còn với viêm gan siêu vi C, nghiên cứu của Allison và cs vào năm 1994 chothấy những bệnh nhân xơ gan liên quan HCV đang chờ ghép gan có trên 50%trường hợp mắc ĐTĐ trong khi nhóm bệnh nhân xơ gan do nguyên nhân kháckhông liên quan HCV chỉ có 9% bệnh nhân có ĐTĐ [14] Các nghiên cứu dịch tễhọc sau đó đã cho thấy có mối liên kết đặc biệt giữa HCV, xơ gan do HCV vớiĐTĐ Các tác giả ước tính có tới 1/3 bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính có ĐTĐ.Nghiên cứu NHANES III kết luận rằng ở những bệnh nhân trên 40 tuổi có HCVdương tính nguy cơ phát triển ĐTĐ cao gấp 3 lần so với những người không nhiễm

HCV (OR = 3,77) [62].

Mặc d vậy, một vài nghiên cứu khác lại không cho thấy mối liên quan nàogiữa nhiễm HCV và sự xuất hiện ĐTĐ, có lẽ do những khác biệt trong phân nhómcủa các típ siêu vi C, chủng tộc, mức độ nặng của bệnh gan và các biến số khác Tácgiả Mangia và cs theo dõi tiến cứu trên 385 bệnh nhân nội viện không có xơ gan vàkết luận rằng tỷ lệ ĐTĐ không khác biệt đáng kể so với dân số chung của Ý [59].Một phân tích khác dựa trên dữ liệu gần đây của NHANES cho thấy nhiễm HCVchỉ liên quan đến tăng ALT và GGT, chứ không làm tăng tỷ lệ ĐTĐ, mặc d vẫn có