LUẬN văn THẠC sĩ dược học FULL (DL và DLS) phân tích dược động học imipenem trên bệnh nhân bỏng tại khoa hồi sức tích cực, viện bỏng quốc gia

BỘGIÁODỤCVÀĐÀOTẠO BỘYTẾTRƯỜNGĐẠIHỌCDƯỢCHÀNỘI PHÂNTÍCHDƯỢCĐỘNGHỌCCỦAIMI PENEMTRÊNBỆNHNHÂNBỎNGTẠIK HOAHỒISỨCTÍCHCỰC,VIỆNBỎNGQ UỐCGIA LUẬNVĂNTHẠCSĨDƯỢCHỌC HÀNỘI... BỘGIÁODỤCVÀĐÀOTẠO BỘYTẾTR

BỘGIÁODỤCVÀĐÀOTẠO BỘYTẾ

TRƯỜNGĐẠIHỌCDƯỢCHÀNỘI

PHÂNTÍCHDƯỢCĐỘNGHỌCCỦAIMI PENEMTRÊNBỆNHNHÂNBỎNGTẠIK HOAHỒISỨCTÍCHCỰC,VIỆNBỎNGQ

UỐCGIA

LUẬNVĂNTHẠCSĨDƯỢCHỌC

HÀNỘI

BỘGIÁODỤCVÀĐÀOTẠO BỘYTẾ

TRƯỜNGĐẠIHỌCDƯỢCHÀNỘI

PHÂNTÍCHDƯỢCĐỘNGHỌCCỦAIMIPEN EMTRÊNBỆNHNHÂNBỎNGTẠIKHOAHỒI

SỨCTÍCHCỰC, VIỆNBỎNGQUỐCGIA LUẬNVĂNTHẠCSĨDƯỢCHỌC

CHUYÊNNGÀNHDƯỢCLÝ–DƯỢCLÂMSÀNG

MÃSỐ:

Ngườihướngdẫnkhoahọc:

HÀNỘI

Trướctiên,tôixinbàytỏlòngkínhtrọngvàbiếtơnsâusắcđếnnhữngngườithầyđãtrựctiếphướngdẫntôihoànthànhluậnvănnày:

Chủnh iệm KhoaDượcViệnBỏngQuốcgiađãtạođiềukiệntốtnhấtchotôitrongquátrìnhlấymẫuvàthuthậpsốliệuchođềtài

TôixintrântrọngcảmơnBộmônHóaPhântích&Độcchất,trườngĐạihọcDư ợ c H

àNội,đặcbiệtlàTS.LêĐìnhChivàThS.VũNgânBìnhđãluônhỗtrợtốtnhấtchotôitro

ngcôngtácbảoquảnvàđịnhlượngmẫunghiêncứu

Tôicũngxingửilờicámơnđếncácthầycôtrường ĐạihọcDượcHàNội,D S

NguyễnThị ThuT h ủ y v à nhữngngười bạnl ớp CH20–

Đạih ọ c Dược HàN ội,lànhữngngườisẵnsànggiúpđỡ,chiasẻkiếnthức,cũngnhưđộngviêntinhthầntôivượtquanhữngkhókhăntrongquátrìnhhọctậpvàthựchiệnluậnvăn

này.Cuốicùng,tôixingửicámơnchânthànhđếnbốmẹcùngcảgiađình,nhữngngườibạnthânthiếtcủatôiđãluônyêuthương,ủnghộtôitrongsuốtquátrìnhhọctậpvàcũngnhưtrongcuộcsống

Tôixinchânthànhcámơn!

HàNội,ngày04tháng4nămHọcviê

n

MỤCKÝ HIỆUVÀCHỮVIẾTTẮT iv

DANHMỤCBẢNG v

ĐẶTVẤNĐỀ 1

Chương1.TỔNGQUAN 3

1.1 Tổnthươngbỏng vàcácthay đổisinhlýởbệnhnhânbỏng 3

1.1.1 Tổnthươngbỏng,phânloại tổnthương bỏng 3

1.1.2 Nhữngthayđổi sinhlýquan trọngtrênbệnhnhânbỏng 4

1.1.3 Đánhgiáchứcnăngthậntrênbệnhnhânbỏng 9

1.2 Thayđổidượcđộnghọccủathuốctrên bệnhnhânbỏng 13

1.2.1 Ảnhhưởngbệnh lýđếncácthôngsốdượcđộnghọc 13

1.2.2 Ảnhhưởngdược độnghọckhángsinhtrênbệnhnhânbỏng 17

1.3 Dượcđộnghọcimipenemtrênbệnhnhânbỏng 20

1.3.1 Đặcđiểmdượclựchọcvàdượcđộnghọccủaimipenem 20

1.3.2 Nghiêncứudượcđộnghọccủaimipennemtrênbệnhnhânbỏng 22

1.4 Tìnhhình sửdụng khángsinhtạiViệnBỏngquốcgia 25

1.4.1 Cănnguyêngâybệnhvàđộnhạycảmvớikhángsinhcủavikhuẩnphânl ậptrên bệnhnhânbỏngtạiViệnBỏngquốcgia 25

1.4.2.TìnhhìnhSửdụngkhángsinhimipenemtạikhoaHồisứctíchcựcViệnB ỏng Quốc gia 25

Chương2.ĐỐITƯỢNGVÀPHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU 27

2.1 Đốitượngnghiêncứu 27

2.2 Phương phápnghiêncứu 27

2.2.1 Thiết kếnghiêncứu 27

2.2.2 Cáchthức thu thậpsốliệu 28

2.2.3 Chỉtiêunghiêncứu: 34

2.3 Phương phápxửlýsốliệu 35

2.4 Vấn đềđạo đứctrongnghiêncứu 37

i

Chương3 KẾTQUẢNGHIÊNCỨU 38

3.1 Đặcđiểmbệnhnhântrong mẫunghiên cứu 38

3.1.1 Thôngtinthu mẫudượcđộnghọc 38

3.1.2 Đặcđiểmbệnhnhântrongmẫunghiêncứu 38

3.1.3 Thôngtintrongquátrìnhđiềutrịcủacácbệnhnhân 40

3.2 Khảos á t c h ứcn ă n g t h ậ nt r ê n b ệnhn h â n b ỏngs ửd ụngi m i p e n e m tại khoaHồi sứctíchcực,ViệnBỏngQuốcgia 46

3.2.1 Tỷlệbệnhnhâncótăngthanhthảithận,suythậntrongquátrìnhđiềutrị .46

3.2.2 Mứcđ ộ t ư ơ n g q u a n g i ữ ac á c c ô n g t h ứcư ớ ct í n h M L C T : c ô n g t h ứcJeliffe’s &Jeliffe’smultistep(JJ),Cockroft-Gault(CG)thanhthải8giờ( C L c r 8 h ) 48

3.3 Phântíchmứcđộbiếnthiêndượcđộ nghọcimipenem trênbệnhnhânbỏ ngtại khoa Hồisứctíchcực,ViệnBỏng Quốcgia 53

3.3.1 Kếtquảđịnhlượngnồngđộthuốctựdotronghuyếttươngbệnhnhân 53

3.3.2 Ảnhhưởngcủachứcnăngthậntrênthôngsốdượcđộnghọcimipenemtr ênbệnhnhân 54

3.3.2KhảnăngđạtmụctiêuT>MICđốivớimộtsốgiátrịMICgiảđịnh61 Chương4.BÀNLUẬN 65

4.1 Đặcđiểmbệnhnhânnghiêncứu 65

4.1.1 Đặcđiểmchungbệnhnhânnghiêncứu 65

4.1.2 Đặcđiểmsửdụngimipenemởtrênbệnhnhântrongnghiêncứu 67

4.2 Đặcđiểmchứcnăngthậnởbệnhnhânbỏngtrongnghiêncứu 68

4.2.1 Kếtquảtheo dõi chứcnăngthậncủabệnhnhânbỏng 68

4.2.2 Mứcđ ộ t ư ơ n g q u a n g i ữ ac á c c ô n g thứcư ớ ct í n h M L C T c ô n g t h ứcJeliffe’s&Jeliffe’smultistep,Cockroft-Gault,thanhthải8giờ 69

4.3 BiếnthiêndượcđộnghọcvàkhảnăngđạtmụctiêuT>MICcủaimiepenem trênbệnhnhânnghiêncứu 74

4.3.1 Biếnthiêndượcđộnghọccủaimiepenemtrênbệnhnhânbỏng 74

4.3.2 KhảnăngđạtmụctiêuT>MICcủaimipenemtrênmộtsốgiátrịMICgiảđịnh 80 4.4Mộtsốhạnchếcủanghiên cứu 84

KẾTLUẬN 85 KIẾNNGHỊ 87

Bảng1.1Thayđổicác thôngsốdượcđộnghọctrênbệnh nhânbỏng[47] 17

Bảng1.2Thôngsốdượcđộnghọccơbản củaimipenem 21

Bảng1.3Nghiêncứudượcđộnghọcquầnthểtrênngườikhỏemạnhvàbệnhnhânb ỏ n g 24

Bảng2.1 Phânloạitổn thươngthậncấptheoAKIN 32

Bảng2.2Môhìnhđatầngcủa dữ liệu 36

Bảng2.3 Phươngtrình dượcđộnghọccơbản 36

Bảng3.1 Kếtquảthunhậnbệnhnhânvàlấymẫudượcđộnghọc 38

Bảng3.2 Đặcđiểmbệnhnhântạithờiđiểmnhậpviện 39

Bảng3.3Thôngtincủacácbệnhnhântrongquátrìnhđiềutrị 40

Bảng3.4Kếtquảxétnghiệmvisinhcủabệnhnhântrongmẫunghiêncứu* 41

Bảng3.5Kếtquảthửđộnhạycảmtrênkhángsinhđồbằngmáytựđộng* 42

Bảng3.6Thôngtinchungvềsửdụngimipenemcủacácbệnhnhân 44

Bảng3.7Đặcđiểmsửdụngkhángsinhtạithờiđiểmlấymẫudượcđộnghọc 45

Bảng3.6TỷlệBNcótăngthanhthải(ARC)/suythậntrongmẫunghiêncứu 47

Bảng3 8 : M ứ c l ọ c c ầ u t h ậ n ư ớ c b ằ n g côngt h ứ c J e l i f f e & J e l i f f e , c ô n g t h ứ c C o c kr o f t - Gault,thanhthải8giờtạithờiđiểmcóARCvàkhôngcóARC 51

Bảng3.9Kếtquảnồng độimipenemtựdotrongmẫunghiêncứu 53

Bảng3.10Kếtquảkhớpmôhìnhtruyềntĩnhmạchngắtquãng1ngăn,thảitrừbậc1 , môhì nh saisốtỷlệ đốivới môhìnhdượcđộnghọcquầnthể 55

Bảng3.11Phântíchđơnbiếnđánhgiáảnhhưởngcủacácbiếnsốthểảnhhưởngđế nmôhìnhdượcđộnghọcquầnthể 57

Bảng3.12Ảnhhưởngcủachứcnăngthậnlên thôngsốdượcđộnghọc 59

Hình2.1.Sơđồthiếtkếnghiêncứu 28Hình2.2.Sơđồthiếtkếlấymẫu 33Hình3.1Thanhthảicreatinintínhbằng3phươngphápthanhthải8giờJeliffe’s&Jel i f fe’ s multistep,Cockroft-Gault 48Hình3 2 B i ểuđồB l a n d -

Altmanb i ể u d i ễ n t ư ơ n g q u a n g i ữ a c ô n g t h ứ c J e l i f f e & JeliffevàCLcr8h(a),giữacôngthứcCockroft-GaultvàCLcr8h(b),

giữacôngthứcJeliffe&JeliffevàcôngthứcCockroft-Gault(c) 49Hình3 3 B i ể u đồB l a n d -

Altmanb i ể u d i ễ n t ư ơ n g q u a n g i ữ a c ô n g t h ứ c J e l i f f e & JeliffevớiCLcr8hvàgiữacôngthứcCockroft-

GaultvớiCLcr8htạithờiđiểmcóA R C vàkhôngcóARC(non-ARC) 52Hình3.4Tươngquanthanhthảiimipenemvớithanhthảicreatininướctínhbằng3phươngpháp 60

Hình3.5KhảnăngđạtT>MICtạicácmụctiêu40%,70%,100%fT>MICcủatừmôh

ìnhquầnthể 62

Hình3.6Khảnăngđạtmụctiêu40%fT>MIC

(a)và7 0 % fT>MIC(b)tạicácnhómthờiđiểmcóchứcnăngthậnkhácnhau 63

ĐẶTVẤNĐỀ

Tổnthươngbỏnglànguyênnhângâyracácrốiloạnbệnhlýởbệnhnhânbỏngnặng.Theobáo cáo củaTổ chức Y tế thếgiới, hằng nămcókhoảng265 000trườnghợptửvongdobỏng,trongđótrên90%trườnghợpởcácquốcgiathunhậptrungbìnhvàthấp,trongđókhuvựcĐôngNamÁchiếmgần50%trườnghợp[78]

Tổnthương bỏnglàtổnthươngphức tạp,không chỉảnh hưởngđếndamàcònản h hưởngđếnnhiềuhệthốngcơquankhác.Cácdiễnbiếnbệnhlýlàhậuquảcủađápứngviêmhệthốngphứctạpxảyrasaubỏngvớicácrốiloạnnặngnềnhưphùn

ề, sốc,nhiễmkhuẩn,rốiloạnchứcnặngtạng,suyđatạngvàtửvong[34].Ởbệnhnhânbỏngcóthểxảyra haitình trạngngược nhaulàh i ệ n tượng tăngthanhthảit h ận vàsuythậncấp.Cácnghiêncứuchothấy,ởbệnhnhânnặngđượchồisứcđầyđ ủ ,hiệntượngtăngthanhthảithậnlàphổbiến[36],

[72].Tuynhiên,nhiềubệnhn h â n vẫncótiếntriểnsuythậncấp,kểcảkhiđượchồisứcdịchthểđầyđủ[73].Sựthayđổivềchứcnăngthậnvàcácdiễnbiếnsinhlýbệnhcủabệnhnhândẫnđếnviệcthayđổid ư ợ c độnghọc c ủ a nhiềun h ó m thuốc đ i ề u t r ị k h á c

n ha u , từ đócónguycơlàmgiảmhiệuquảđiềutrịhoặ c tăngđộctínhcủa nhiềunhómthuốcs ử dụn gtạikhoahồisức,đặcbiệtlàcácthuốckhángsinh[48]

Ởnhững bệ nh nh ân bỏngnặn gn ếu sốngsó tquagiai đoạ nb an đầu s a u k hiđượccấpcứusốcbỏngthìnhiễmtrùnglànguyênnhântửvongở75%trườnghợpvàcóđến7/10biếnchứngsau10năm

theodõicóliênquanđếnnhiễmkhuẩn[57].Dotácđộngcủasựthayđổisinhlýbệnh,dượcđộnghọccủacácthuốckhángsinhtrênbệnhnhânbiếnthiênkháphứctạpgiữacácbệnhnhânvàgiữacácthờiđiểmdù ngthuốctrêncùngbệnhnhân[13],

[48].Haithôngsốdượcđộnghọcquantrọngcó thểbịảnhhưởnglàthểtíchphânbốvàđộthanhthảithuốcdotìnhtrạngphù,g iảm thểtíchtuầnhoànhaybiếnđổichứcnăngthận,từđólàmthayđổithờigianb á n thảicủathuốc.Sựthayđổicácthôngsốdượcđộnghọckhángsinhbêncạnhl à mtăngnguycơđộc tính còn có thểgâyra tình

2dẫnđếnđiềutrịthấtbạihoặctăngnguycơkhángkhángsinhcủavikhuẩn.Dođó,nhiềuýkiếnchorằng,việcgiámsátđiềutrị,đánhgiáchứcnăngthậnthườngxuyênhoặc

theodõinồngđộkhángsinhtrongmáulàhếtsứccầnthiếtđốivớitrênbệnhnhânb ỏn g[13].

ViệnBỏngQuốcgialàcơsởkhámchữabệnhđầungànhbỏngcủaViệtNamt r o n gviệccấp cứu, thudungvàđiều trịbệnhnhânbỏng Theobáo cáogầnđây,cácc h ủ n g vikhuẩngâybệnhphổbiếnởkhoahồisứctíchcực-

ViệnBỏngQuốcgialàPseudomonasaeruginosa ,Streptococus a ure us ,Ac in e

to ba cter ba um ia ni ,Bacillus spp.,Klebsiellepneumonia.Cácchủngvikhuẩnphân

2 Phântí ch mứcđ ộ bi ến t h i ê n d ư ợ c độ ng h ọ c c ủ a i m i p e n e m trênbện h n h â

n b ỏ n g tạikhoaHồisứctíchcực,ViệnBỏngQuốcgia.

Chương1.TỔNGQUAN 1.1Tổnthươngbỏngvàcácthayđổisinhlýởbệnh nhânbỏng

1.1.1 Tổnthươngbỏng,phânloạitổnthươngbỏng

Bỏnglàtìnhtrạngtổnthươngmôtếbàodotácdụngtrựctiếpcủanhiệt,luồngđiện,hóachất,tiabứcxạhoặcmasát[6],

[34].Tùythuộcvàovịtrívàmứcđộtổnthư ơn g, bệnhnhânbỏngcóthểgặpphảimộtsốlượnglớncácbiếnchứnggâytửvongbaogồmsốc,nhiễmtrùng,mấtcânbằngđiệngiảivàsuyhôhấp.Ngoàicácbiến chứngthểchất,bệnhnhânbỏngcũng cóthểgặpcácrốiloạntâmlývà tinhthầnnghiêmtrọngdothờigianđiềutrịlâudài, sẹoxấuvàbiếndạngchithểsaubỏng

Diệntích bỏngđược tính bằngphần trămdiện tích da bịbỏng so với tổngdiệnt í ch dacơthể.Cónhiềucôngthứcđểtínhdiệntíchbỏng,trongđóquytắcconsố9đượcsửdụngnhiềunhấtchongười lớnvàbiểuđồLund -

Browderđ ư ợ c ápdụngnhiều chochotrẻem[6],

[34].Trongquytắcconsố9(PhươngphápWallaceA),c á c phầncủacơthểđượctínhcódiệntíchlà9%hoặcbộisốcủa9nhưsau:

+Đầu,mặt,cổ:9% +Mộtchitrên:9%

+Thântrước:18%(9x2) +Mộtchidưới:18%(đùi:9%;cẳng,bànchân:9%)+Thânsau:18%(9x2) +Bộphậnsinhdụcvàtầngsinhmôn:1%

Trênthếgiớicónhiềucáchphânloạimứcđộtổnthươngb ỏ n g d ự a v à o c á c t r i ệ

u c h ứ n g l â m s à n g , t ổ n t h ư ơ n g g i ả i p h ẫ u b ệ n h , d i ễ n b i ế n tại chỗvàquá trình táitạo phụchồi.TạiViệtNam,phânloạiđộsâucủatổnthươngb ỏn gápdụngtheocáchphânloạicủatácgiảLêThếTrung[6],chialàm5độsâu:

-

ĐộI(viêmcấpđỏdadobỏng):dakhôđỏ,nề,đaurát,khỏisau2-3ngày,lớpnôngcủabiểubìkhôvàbong

- ĐộII(bỏngbiểubì,lớpđáycòn):trênnềndabịviêmcấp(đỏ,nề,đaurát)cónốtphổngvòmmỏngchứadịchtronghoặcnhạtvàng,tựkhỏisau7–10ngày

- ĐộIII(bỏngtrungbì):Tổnthươngtoànbộbiểubìtớilớptrung.Loạinàyđ ư

ợ c chialàmhailoại:bỏngtrungbìnông(khiốngvàgốclông,cáctuyếnmồhôicònnguyênvẹn)vàbỏngtrungbìsâu(chỉcònlạiphầnsâutuyếnmồhôi)

- ĐộIV(bỏngtoànbộlớpda):cáclớpbiểubì,trungbìvàhạbìđềubịtổnthương.Tất cả các tổ chức biểumôcủa da đều bị hủyhoại Trên lâmsàngbiểuhiệnd ư ới haihìnhthức:hoạitửướtvàhoạitửkhô

- ĐộV(bỏngsâuqualớpdướida):tổnthươngtoànbộlớpdavàcácbộphậnk hácdướidanhưcân,gân,khớp, xương,mạchmáu,thầnkinhhoặcmộtsốtạngcũ n g cóthểbịbỏng

1.1.2 Nhữngthayđổisinhlýquantrọngtrênbệnhnhânbỏng

1.1.2.1 Sinhlýbệnhtổnthươngbỏng

Vềcơbảntổnthươngbỏngđượcchialàm3khuvực:vùnghoạitử(zoneofcoagulation),vùngứmáu(zoneofstasis)vàvùngxunghuyết(zoneofhyperemia).Vù n ghoạitửkhôngcòntếbàosống,môbịhoạitửvàkhôngthểhồiphục.Vùngứmáuxảyrasựcomaomạch,thiếumáucụcbộcónguycơcaophùnề,nhiễmkhuẩn.N ế u đ ư ợ c chămsó c đ i ề u

t r ị kịpt h ờ i , v ù n g t ổ n t h ư ơ n g nàyvẫncót h ể h ồ i p h ụ c N g o ài cùnglà vù ng xunghuyết,các tế bà ovẫnsống, t ổn thương,t h o á t mạchvà giãnmạchxảyradocácchấttrunggiangâyviêmtạich ỗ Vùngnàythườnghồiph ụchoàntoàn,trừtrườnghợpnhiễmtrùnghoặcthiếumáunặng[34],[39]

1.1.2.2 Nhữngrốiloạnhệthốngsaubỏng

Sựgiảiphóngcáccytokinvànhữngchấttrunggiangâyviêmcó thểgâyranhữngảnhhưởngđếnthânkhidiệntíchbỏnglớnhơn20-

30%diệntíchbềmặtcơthể.Nhữngthayđổisinhlýbệnhtrênbệnhnhânbỏngnặngthườngphứctạp,phụthuộcthờigianvànhữngbiệnpháp

canthiệpkịpthời.Nóichung,nhữngđiểmquantrọngtrongsinhlýbệnhtrênbệnhnhânbaogồm:

Phùnề,giảmthểtíchtuầnhoànvàrốiloạnhuyếtđộng

Tổnthươngbỏngnặnglàmộtnguyênnhâncủahộichứngđ á p ứngviêmhệthống( S y s t e m i c i n f l a m m a t o r y response s y n d r o m e -

S I R S ) C á c t ổ n t h ư ơ n g ở d a th ôn gquaquátrìnhviêmtạichỗhoạthóayếutốHageman(yếutốXII),hệthốngđôngmáu/tiêufibrin,tháckallikrein-

bradikinin,bổthểvàdòngthácphảnứngcủaacida r a c h i d o n i c d ẫ n đ ế n t ă n g g i ả i

p h ó n g c á c c h ấ t t r u n g g i a n h ó a h ọ c (histamin,prostaglandin,kinins,serotonin,cáccatecholamin,thromboxanA…)gâytăngtínht h ấ m maomạchvàgiãnmạchtạichỗ[39].Hậuquảlàalbumin,điệngiải,dịchthểcủahuyếttươngthoátrakhỏilòngmạchvàokhoảngkẽgianbào,thểtíchkhoảngkẽcó th ểtă ng gấ p đ ô i trong g i ờ đ ầ u sa ub

ỏn g H i ệ n t ư ợ n g p h ù nềcò n xảyraở n h ữ n g vùngmômềmkhôngbịbỏngthườngsau24-36giờ[30].Truyềndịchhồisứ cmộtcác phù hợp sẽgiúpkhắc phục sựthiếu

thểlàmgiatăngphùnềởcảmôbịtổnthươngvàmôlành.Mộtsốtàiliệugọilà“ebbphase”hay“ r e s u s c i t a t i o n p h a s e ” c h ỉ k h o ả n g t h ờ i g i a n 4 8 -

72g i ờ s a u b ỏ n g S ố c b ỏ n g t h ư ờn g xảyraởgiaiđoạnnàynếukhôngđượchồisứckịpthời[13],[30],[39]

Sốclàmộttrạngtháisinhlýbệnh,cógiảmtướimáutớimôđểduytrìcungcấpđầyđủoxy,chấtdinhdưỡngvàloạibỏcácchấtthảicủatếbào.Sốcdobỏngxảyradogiảmthểtíchtuầnhoànvàgiảiphóngnhữngchấttrunggianhóahọccủaq uá trình

năngcủatim,mạchmáulớnvàphổi.Nhiềucôngtrìnhnghiêncứuđềuthốngnhấtsốcbỏngbắtđầuvớic á c rốiloạnởmứctếbào.Tổnthươngbỏnggâygiảmcáchoạtđộngquamàngtếb ào ởvùngbỏnglẫnvùngkhôngbỏng.RốiloạnhoạtđộngcủabơmNatri–

ATPaseg â y ứđọngNatrongtếbàovàchỉtrởlạibìnhthườngsauvàingàyvớihậuquảlàthiếunướcnộibàovàsauđólàphùnộibào.Tổnthươngbỏnglàmgiảiphóngcácchấttrunggianhóahọcgâyviêmvàcomạchtừđógâycomạchtạichỗ,giãnmạchtoàn thânđồngthờilàmtăngtínhthấmthànhmạch.Cáctếbàonộimôvàcáctậncùngthầnkinhtạivùngbỏngsẽthamgiađápứngviêmtạichỗvàtoànthân.Cácchấtt r u n g g i a n h ó a

h ọ c gâyv i ê m đ ư ợ c g i ả i p h ó n g b a o g ồ m c á c p r o t e i n b ổ t h ể , kinins,h i s t a m i

n ,s e r o t o n i n , p r o s t a g l a n d i n , c á c g ố c o x y t ự d o v à c á c p e p t i d t h ầ n k i nh Sựtoànvẹn củathànhmạchbị phávỡtạoramộtsựcân bằng nhanhchóngvề

nước,cácchấtvôcơhoàtanvàhuyếttươnggiữakhoảnggianbàovàlòngmạch.Điềunàygâyrathiếuhụtkhốilượngmáulưuhành,côđặcmáu,thiếumáutổchứcv à thườngđạttốiđavào12hsaubỏng.Dovậycôngtáchồisứcdịchthểmangtínhd ự phòngnhiềuhơnlàđiềutrị[39].

Tăngchuyểnhóađápứngchấnthương

Sau48-72giờsaubỏnglàphatăngchuyểnhóaliênquanđếntácđộngtoànthâncủaquátrìnhviêmvàstressoxyhóa[13].Phảnứngtăngchuyểnhóaởbệnhn hânbỏngđượcđặctrưngbởiđápứngtăngtuầnhoàn,tăngdịhóaproteinvàlipid,t e o cơ,khánginsulinngoạivi,tăngtiêuthụnănglượng,tăngnhiệtđộcơthể,tăngnguycơnhiễmtrùngvàkíchthíchsựtổnghợpproteintrongganvàniêmmạcruột[39].Trongphanày,saukhiđượctruyềndịchđầyđủ,huyếtđộngcủabệnhnhântrongp ha t ă n g c h u y ể n h ó a c ó b i ể u h i ệ n:t ă n g c o b ó p c ơ tim,t ă n g h i ệ u s u ấ t tim,giảmsứccảnmạchmáugiốngnhưtrongsốcnhiễmkhuẩn.Lượngmáutớicáccơq uantănglên,đặcbiệtởganvàthận,dẫnđếntăngmứclọccầuthận(MLCT)vàthanhthảicreatinin[13]

Phatăngchuyểnhóacũngđặctrưngbởisựtăngsảnxuấtprotein,đặcbiệtởg a

n ,chuyểntừ

tổnghợpproteincấutrúc(albumin,tiềnalbumin,transferin…)sangt ă n g tổnghợpproteinđểđápứngchứcnăngmiễndịch,đôngmáuvàchữalànhvếtthương( a c i d α1-

glycoprotein,h a p t o g lobin,f i b r i n o g e n , α2

-macroglobulin… ) D o đ ó , nồngđộalbuminhuyếtthanhgiảmnghiêmtrọngdothiếuhụttổnghợptạigan,d ò rỉtrongquátrìnhphùvàmấtdịch[49].Sựmấtcơxảyranhanhhơnsovớiquátrìnhtổnghợpởbệnhnhândẫnđếngiảmkhảnănghồiphụchoàntoàn.Bệnhnhânb ỏn gnặngcóthểgiảmđến25%tổngkhốilượngcơthểsauphabỏngcấpvàkéodài2-

3nămsaubỏng.Bệnhnhânnhiễmkhuẩnthườngcótỷlệtăngchuyểnhóavàtăngg i á n g hóaproteinlênđến40%sovớinhómbệnhnhânbỏngkhôngcónhiễmkhuẩn.S ự t ă n g n ồ n g độc a t

e c h o l a m i n , g l u c a g o n , c o r t i s o l s a u b ỏ n g n ặ n g k í c h t h í c h g i ả i p h ó n gaci d b éo tự dovàglyceroltừmỡ,đường từgan và acidamintừcơ bắp.Tăngacidbéoởnhiềucơquancóliênquanđếnsựgiảmnhạycảmvớiinsulin[39]

Trênhệmiễndịch,chứcnăngcủahệnàygiảmsútởbệnhnhânbỏng.Nhiễmtrùngtrởthànhnguycơảnhhưởngđếntiênlượngtửvongcủabệnhnhânbỏng.Cảhaip h ả n ứ n g

m i ễ n dịchq u a t r u n g g i a n t ế b à o v à m i ễ n d ị c h d ị c h t h ể đ ề u b ị ả nhhưởng.Vớimứcđộbỏngtrên20%,sựsuyyếucủahệmiễndịchtỷlệvớimứcđộtổ n thươngdobỏng[48]

Nhiễmtrùng lànguyênnhândẫn đến tử vongở75%trườnghợpbệnhnhâncótổnthươngbỏngtrên40%diệntíchcơthể[50].Nhữngvịtrínhiễmtrùngnguyênphátthườnglàmáu,phổi,vếtthươngvàđườngtiếtniệu,trongđóphổbiếnnhấtlàv

iê mphổivànhiễmkhuẩntiếtniệu.Nhữngtácnhângâynhiễmcónguồngốcnộisinhhoặcngoạisinhnhư:vikhuẩn,nấm,virusvàcóthểthayđổitheothờigiantrêntừngcáthểbệnhnhân[ 57].Thôngthườngtrênbềmặtvếtthươngbỏngbanđầu,ch ủ yếunhiễmkhuẩnlàdocácvikhuẩngram(+)nộisinhtừhệdacủabệnhnhân.Nhưngsaukhoảng5-7ngày,cácvếtthươngbỏngthườngsẽbịnhiễmtrùngbởic á c vikhuẩngram(-)vàcácvisinhvậtkhácbaogồmcảvikhuẩngram(+)haynấm…

Đế n ngàythứ2 1 s a u b ỏ n g , k h o ả n g 5 7 % v ế t t h ư ơ n g b ỏ n g c ò n hởc ó k h ả năngs

ẽbịxâm nhiễmbởiP aeruginosa Việc s ửd ụn g khángsin hp h ổ rộng dài ngày

tạicácbệnhnhânbỏngnặngdẫnđếnnguycơnhiễmnấm,vikhuẩnkỵkhívàl à điềukiệnthuậnlợitạođềkhángkhángsinh.Cáctrườnghợpnhiễmvirusthườngh iếm gặptrênbệnhnhânbỏng[6],[21],[50]

[74].Hộichứngđápứngviêmhệthốnglàmộtphầncủađápứngmiễndịchbẩms i n

h , đượcxácđịnhlàmộthộichứngrốiloạnsinhlýthểchấtvàlâmsàngởngườibệnhnặng,khôngphụthuộcnguyênnhân.Cơchếtácđộng

đếnthậnvẫnđangđượcnghiên cứu.Ởnhữngbệnhnhânnặngkhôngcórốiloạnchứcnă

ngthậnvàởbệnhnhânđượchồisứcđầyđủ,hiệntượngARCvẫnthườngxảyraphổbiến[73].Chức

năngquantrọng củathậnlà đào thảichất ch uy ển hóa,cácchấtđộc, chấtthảiv

àt h u ố c thôngqualọccầuthậnvàtáihấpthuốngthận.Tăngthanhthảithậnlàmtăngđ à o thảicác chất tanrakhỏi tuần hoànsovớitrạng tháibìnhthường[73].Dướigócđ ộ dượcđộnghọc,ARC lànguyênnhânchủyếugiải thíchsựtăngthanhthảikhángsi n h ở n h ữ n g b ệ n h n h â n n ặ n g C á c n g h i ê n c ứ u g ầ n đ â y c h o t h ấ y ,

đ ộ t h a n h t h ả i creatininCLcr≥130ml/phút/

1,73m2c ó

liênquansựgiảmnồngđộβ-lactamtrongt r ị khiápdụngchếđộliềuchuẩn[46],[59],

[71].TỷlệARCđượcghinhậntrênbệnhnhânnặnglàvàokhoảng17,9%[36],trongmộtnghiêncứukháclêntới85%ởbệnhnhânđachấnthươngvà39%ởbệnhnhâncónhiễmkhuẩnhuyết[72].Thờig i a n x uấth i ệ n A R C k h ô n g g i ố n g n h a u t r o n g c á c n g h i

ratrongvòng5ngàyđầu,suythậncấpmuộnxảyrasau5ngàyt ổ n thương[44],[52],

[80]vớitrungbìnhtừ6ngày[51]hoặcđếntrên10ngày[44],

[ 45].Ởbệnhnhânbỏng,suythậncấpmuộnthườngxuấthiệntronghộichứngsuyđatạng,trongkhisuythậncấpsớmchủyếudosựgiảmthểtíchtuầnhoàn,kểcảkhiđượcbệnhnhânđượchồisứcđầyđủ[47].Hiệnnay,chẩnđoánsuythậncóthểđượcđánhgiá trêncác chỉsốcreatinin(huyết,nướctiểu), Cystatin C,n e u t r o p h i l gelatinase-associated l i p o c a l i n ( N G A L ) hayu r e n i t r o n g e n , h o ặ c sửd ụ n g mộts ố t ha

n g đ i ể m n h ư R I F L E , A K I N h o ặ c n h ữ n g c ô n g t h ứ c quyđ ổ i raMLCTt r o n

g trư ờng hợpkhôngxácđịnhđượclượngnướctiểu[19],[26],[45],[52],[62],

[80].Suythậncấpthườnglàmtăngtỷlệtửvongdocácbiếncốsốc,suyhôhấphaysuytuầnhoàn[44],[51],[80]

1.1.3 Đánhgiáchứcnăngthậntrênbệnhnhânbỏng

Suyg i ả m c h ứ c n ă n g t h ậ n l i ê n q u a n b ỏ n g t h ư ờ n g đ ư ợ c g h i n h ậ n t r o n g

g i a i đoạnhồi sức sau bỏng(tổn thươngthận cấp sớm)hoặc là hậu quả củahội chứngrốiloạn chứcnăng đat ạn g thường đikè m vớin h i ễ m khuẩnhuyếtnặng(tổnthương thậncấpkhởiphátmuộn).Sựtiếntriểntổnthươngthậncấpsớmởbệnhnhânbỏngcóthể do nh iề u yếutố nh ư: thể t íc htuầnh oàn, nh ữn gc hấ t trung g i a n gâyviêm,cytokin,sựhủyhoạimôtrêndiệnrộngvàgiảiphóngproteinbiếntính,dothuốcđộcv ớ i thậnvàrốiloạntimmạch[47].Việcchẩnđoánvàđiềutrịcủasuythậncấpcầnđượcthựchiệntừngbước,thôngquatheodõicácxétnghiệmphổbiếnnhưlượngn ước tiểu,phântíchhiểnvivàsinhhóanướctiểu,nồngđộcreatininhuyếtthanh

Lượngnướctiểuvàphântíchhiểnvi,sinhhóanướctiểu

Lượngn ư ớ c t i ể u đ ã đ ư ợ c c h ứ n g minhl à đ ặ c h i ệ u , n h ư n g c ó đ ộ nhạykémt

ro n g chẩnđoánsuythận.Lượngnướctiểuđơnđộcítcóýnghĩatrongchẩnđoán,d otổnthươngthậnnặngởbệnhnhânbỏngcóthểxảyramàkhôngcósựthayđổil ư ợn g nướctiểu.Chỉ khi lượngnướctiểu <50ml/ngàymớicógiá trịchẩnđoán đơnđộc[41],[47].Phântíchhiểnvivàsinhhóanướctiểucóthểhỗtrợtrongchẩnđoánvàđiềutrịtìnhtrạngbệnhlýcủathận.Soicặnlắngtrongnướctiểulàphântíchdễthựchiệnvà rẻtiềnđểxácđịnhnguycơbệnhlýởthận.Cặnlắngtrongnướctiểukếthợpvớitrụniệu,thiểuniệu/

vôniệusẽgợitìnhtrạngtổnthươngthậntrướcthận.Sựcómặtcủatếbàobiểumôốngthậnlàyếutốbệnhsinhcủahoạitửốngthậncấp.Việcđánhgiácáctrụsắctốcóýnghĩatrongchấnđoántăngmyoglobin,sảnphẩmthứcấpdot i êu cơvân[41].Đánhgiáđiệngiảinướctiểuởbệnhnhânbỏngnhằmphânbiệtsuythậncấptrướchaysauthậnthôngquasựhấpthuvàbàixuấtnatri.Phânxuấtbàixuấtnatri(feNa)<1%liênquanđếnbệnhlýtrướcthậnvà>1

%liênquanđếnđiềukiệntạit h ậ n Tuynhiênv ẫ n cónhững t ì n h t r ạ n g bệ nh lý(glucosen i ệ u, s ửd ụ n g n hữ ng thuốcthayđổihuyếtđộng:lợitiểu,dopamin,

…)cóthểảnhhưởngđếnhấpt hu củaNa,dođócóthểảnhhưởngđếngiátrịtínhtoán.Ngoàira,suythậnmạncó

thểảnhhưởngđếngiátrịNanộimôi,dođóchỉsốfeNacóthểkhóđượcdùnggiảithíchtìnhtrạngtổnthươngthận[41].Gầnđây,phânxuấtbàitiếture(<0,35)đượcđ ề xuấtlàđặchiệuhơnvànhạyhơnđểphânbiệtcácnguyênnhângâysuythậndobệnhlý

trướcthậnhoặctạithận.Trạngtháibệnhlýtrướcthậnkhôngchỉảnhhưởngđ ế n cânbằngNavàurê,cónhiềuchỉsốkháccóthểđượcsửdụngđểphânbiệthaihìnhthứccủasuythậncấpnày[47]

Creatininhuyếtthanh

Mộtxétnghiệmlýtưởngđểchẩnđoánsuythậncấpcầncó:1,chophéppháthiệnsớmtổnthươngthận,2,xácđịnhđượcthànhphầnđườngniệubịảnhhưởng,3,p h ản ánhsựtiểntriểnhayxấuđicủachứcnăngthậnvà4,p hép đodễthựchiện,nhanhchóng[41].Hiệnnay,khôngcómarkernàolàlýtưởngđápứngcácđiềukiệnt r ê n , tuynhiên,MLCTướctínhtừchỉsốcreatininhuyếtthanhvẫnđượcsửdụngn h ưmarkerchuẩnđểđánhgiáchứcnăngthậntrongthựchànhlâmsàng.Creatinintronghuyếtthanhđượclọcdễdàngquacầuthậnkhôngquachuyểnhóahaytáihấpt h u ởthận.Lượng creatininbài xuấtthườnglớnhơn10-20%lượng đượclọc,doốngthậncũngthườngbàitiếtmột

lượngnhỏcreatininvàotrongnước

tiểucùngvớilư ợng creatininlọctừmáu[47].DođóthanhthảicreatininthườngướclượngtrênMLCTthựctếởgiaiđoạncânbằng[41]

Mộtsốyếutốảnhhưởngđếnnồngđộ creatininhuyếtthanhn hư c h ế độănuống,tìnhtrạngtiêucơhaytuổicao,cùngvớisựthayđổivềphânbốvàthảitrừquanthận.Dođó,giátrịướctínhtừcreatininhuyếtthanhcóthểgâysailệch.Mộts ố nghiêncứuchỉrarằng,ởnhữngbệnhnhânnặng,thayđổichỉsốcreatininhuyếtt ư ơn g thườngchậmhơnsovớithờigianhồiphụccủathậnsau

tổnthương,dođócóth ể khôngphảnánhđúngsựthayđổiMLCTtheothờigian.Mộtnghiêncứuđánhg i á độnghọccủacreatinintrênbệnhnhânsuythậndothiếumáusauphẫuthuật(cơchếtươngtựnhưởbệnhnhânbỏng),nhằmkhảosátsựthayđổiMLCTvàthayđổitươngứngcủanồngđộcreatininhuyếtthanh.Kếtquảchothấy,nồngđộcreatininhuyếttănglênkhôngphảiluônchỉdoMLCTgiảm

xuốngvàngượclại.Saukhitổnthương,nồngđộcreatininvẫntiếptụctăng.Tổnthươngcóthểhồiphụcngaysau

đó,gâyt ă n g c r e a t i n i n đ ế n đ ỉ n h t h ờ i đ i ể m x ấ p x ỉ ngày4 N h ư n g n ế u n ồ

n g đ ộ c r e a t i n i n vẫ ntiếptục t ă n g s a u ngàythứ4 , cóth ể d ự đ o á n t ổ n t h ư ơ n g thậnnặ ng chưaphụchồivàtìnhtrạngcóthểkéodàisauđó[55].Giátrịcreatininhuyếtthanht

r o n g thựchànhlâmsàngnênđượctheodõitrongnhữngkhoảngthờigianngắn,giátrị trungbìnhđiểmđầuvàđiểmcuốiphảnánhxuhướngthayđổitrênbệnhnhân[ 47]

Gault,ModifcationofDietinRenalDisease(MDRD),ChronicKidneyDisease

CáccôngthứcướctínhMLCTướctínhthườngsửdụnglàcôngthứcCockcroftE p i d e m i o l o g y C o l l a b o r a t i o n ( C K D

-E P I ) ,p h ư ơ ngt r ì n h J e l l i f f e & J e l l i f f e [ Gaultđượcsửdụngphổbiếnnhất.Nhiềutácgiảchorằng,sửdụngcôngthứctínhtoánchỉtừgiátrịcreatininhuyếtthanh(Scr)kh ôn gphảnánhchínhxácMLCTcủabệnhnhân.TácgiảConilvàcộngsự(2007)đãtìmhiểuvềchứcnăngthậncủabệnhnhânbỏngcóđượcđánhgiáchínhxácbởigiát r ị n ồ n g đ ộ c re a t i n huyếtt h a n h haykhông.G i á

70].Trongđó,côngthứcCockroft-t r ị ư ớ c 70].Trongđó,côngthứcCockroft-t í n h M L C T c ủ a bệ n h n h â n bỏng70].Trongđó,côngthứcCockroft-tínhbởicáccông70].Trongđó,côngthứcCockroft-thứcCockcrof70].Trongđó,côngthứcCockroft-t-

bỏngtínhbởicáccôngthứcCockcroft-Gault,Robert,KirkpatrickvàMDRDởgiaiđoạnổnđịnh,đượcsosánhvớigiátrịthanhthảitínhtheonồngđộcreatininnư ớctiểu(CLcr)trongvòng24giờ.Kếtquảchothấy,cónhiềubệnhnhâncónồng

độcreatininhuyếtthanhởmứcbìnhthườngnhưngthanhthảicreatinin24giờlạigiảm.Khoảng 9bệnhnhân(25%)cóCLcr <80ml/phút/1,73m2, 5bệnhnhân(14%)có CLcr<60

ml/phút/1,73m2cóScrbìnhthường.SosánhcáccôngthứctínhMLCTv ới CLcr24giờchothấy,nhữngcôngthứctínhtoánkhôngcókhảnăngdựđoánchínhx á c MLCTở b ệ n

h n hâ n C ô n g t h ứ c R o b e r t c ó đ ộ t ư ơ n g q ua n t ố t n h ấ t v ớ i CLcr 2 4 g i ờ , n h ư n

g độc h í n h x á c k é m n h ấ t d o k h o ả n g g i á t r ị r ộ n g C ô n g t h ứ c

Cockcroft-GaultcóđộchínhxácvàtươngquantuyếntínhvớiCLcr24giờcaohơnso vớicôngthứcMDRD.Tácgiảđềnghịnêndùngthanhthảicreatinin24giờđểđánh giáchứcnăngthậnởbệnhnhâncónồngđộcreatininhuyếtthanhbìnhthường[ 26]

Ởb ệ n h n h â n b ệ n h n ặ n g n ó i c h u n g ( baog ồ m b ệ n h n h â n b ỏ n g ) ,

n ồ n g đ ộ creat in in huyếtthanhthườngkhôngổnđịnh,sựthayđổimứclọccầuthậnthường

đượcphảnánhkémthôngquasựthayđổigiátrịxétnghiệmcreatininhàngngàytrênbệnhnhân.Tổnthươngthậncấp(AKI)vàtăngthanhthảithận(ARC)thườngxảy raởnhữngbệnhnhânbệnhnặng(bỏng,sepsis,sauphẫuthuậthaybệnhnhânđ i ề u t r ị

t í c h c ự c )

[ 70].B a p t i s t a v à c ộ n g s ự ( 2 0 1 1 ) s o s á n h k h ả n ă n g ư ớ c đ o á n MLCTdựavàochỉsốcreatininecủa4công thức(Cockcroft-Gault,Cockcrof-Gaultsửađổi,MDRD4biếnvàMRDR6biến)trênbệnhnhânnặngcóchứcnăngthậnbình thường(Scr<1,4mg/

dL)ởthờiđiểmnhậpviện.Trên86bệnhnhântheodõicóbiểnhiệnARC,phântíchchothấytấtcảcácphươngtrìnhướctínhMLCTthấph ơ n giátrịCLcr

tínhtheocreatinintrongnướctiểu.Trongđó,côngthứcCockcroft-Gaultcóđộnhạycaonhất (62%)khisửdụngxácđịnhtrựctiếphiệntượngtăngt h

an h thảithận[10].NghiêncứucủaAndrewA.Udyvàcộngsự(2013)ởnhữngbệnhnhânnặngcónồngđộcreatininhuyếtthanhbìnhthường(< 

121μmol/L)mol/L)chothấy,MLCTướctínhbằngcôngthứcCKD-EPIcótươngquanvớiCLcrtínhtheol ư ợ n g creatinintrongnướctiểu8giờởmứctrungbình,caohơnsovớicôngthứcCockcrof-

Gault,MDRD4biến,tuynhiênkémchínhxácvàcómứcđộsaisốđángk ể[74].NghiêncứusànglọcARCtrênbệnhnhânchămsóctíchcực,cónồngđộc r e a t i n i n huyếtthanhổnđịnhcủaStéphanieRuizvàcộngsự(2015)ghinhậnARCxảyraở33%bệnhnhân.CôngthứcCockcroft-GaultvàCKD-

EPIướcđoánchínhx ác hơnbệnhnhângặpARCsovớicáccôngthứcRobert,MDRD.Khiđánhgiásựt ư ơn g quangiữaMLCTướctínhvàCLcr24giờ,cáccôngthứccóxuhướngđánhgiácaohơnsoởcácgiátrịthấpvàđánhgiáthấphơnởcácgiátrịbìnhthườngvàc a

o Đ ặ c biệt,ở nhómbệnh nhâncóARC,cả4công thức sửdụng đều cósaisốlớnvà kémchínhxác[66]

PhươngtrìnhJelliffe&Jellifeđược xâydựngnhằmướctínhmứclọccầuthậnc h o nhữngtrườnghợpbệnh nhâncóchứcnăng thậnkhôngổnđịnh,dựatrênnhữngthayđổicreatininhuyếtthanhhàngngàyvàphụthuộcvàosựkhácbiệtgiữ

asảnx u ất vàbàitiếtcreatinin[14],

[70].BouchardJ.vàcộngsự(2010)đãtiếnhànhsosánhcácphươngphápướctínhmứclọccầuthậnướctínhởbệnhnhânnặngcótổnthươngthậncấp Tổngsố12bệnhnhânkhôngcóchỉđịnhlọ c máu,khôngthiểu

Gau lt , MDRDvàphươngtrìnhJelliffeướctínhcaohơnsovớithanhthảicreatinin tínhthe

10%,phươngtrìnhJ el l i f f e sửađổiướctínhthấphơnthanhthảicreatinin2%.GiátrịướctínhC ock cr oft -

Gaultc a o h ơ n p h ư ơ n g t r ì n h J e l l i f f e v à p h ư ơ n g t r ì n h J e l l i f f e s ử a đ ổ i ,

t ư ơ n g ứng49%và69%[14]

Mộtsốphươngphápđánhgiámứclọccầuthậnkhácđangđượcnghiêncứu.Nhữngdấusinhhọcđangđượcnghiêncứu gầngâybaogồmCystatinC,NGAL ( n

eu t r o p h i l gelatinase-associatedlipocalin)[19],[45],[52],[62],

[80],urenitrogen,malonylaldehyd[68]haycácyếutốmiễndịchnhưKMI-1(kidneyinjurymolecule-1)vàIL-18(interleukin-18)

[64]đượcđánhgiácóđộnhạycaohơn,cók h ả năngnhậnbiếtchínhxáchơnsựthayđổichứcnăngthậndoítbịảnhhưởngbởicác yếut ố l à m t h a n h đ ổ i n ồ n g đ ộ c r e a t i n i

n T h a n h t h ả i c ủ a n h ó m k h á n g s i n h a m i n o g l y c o s i d cũngcóthểđược sửdụngnhưmộtcáchướclượngđơngiảnítchínhx á chơnmứclọccầuthậnởbệnhnhânsửdụngnhómthuốcnày[70].Tuynhiên,t r o n g điềukiệnthựctế,việctheodõilượngcreatininhuyếtthanhtrênbệnhnhâncóthể t h ự c h i ệ n d ễ dà n g , n h a n h c h ó n g v à t h ư ờ n g xuyênn hấ t Dođ ó , v i ệ c s ử d ụ n g creatininhuyếtthanhdùcónhiềuhạnchế,nhưngvẫnlàcôngcụhữuíchđểtheodõiv à đánhgiáchứcnăngthậntrênbệnhnhânbỏng

1.2 Thayđổidượcđộnghọccủathuốctrênbệnh nhânbỏng

Thayđổithôngsốdượcđộnghọctrênbệnhnhânbỏngtươngđốiphứctạp,dosựbiếnthiệntheothờigianngaytrêncùngbệnhnhânvàchịuảnhhưởngbởinhiềuyếutố[13],[48],[61]

1.2.1 Ảnhhưởngbệnhlýđếncácthôngsốdượcđộnghọc

Hấpthu

Hầuh ế t t h u ố c đ i ề u t r ị c h o bệ n h n h â n b ỏ n g t h ư ờ n g d ù n g đ ư ờ n g t r u y ề n t ĩ

n h mạch,đườngdùngngoàihaykhídung.Nhiềunghiêncứuchothấy bệnhnhânbịb ỏ n g nhiệt, tínhthấmlòng ruộtcó thể tăng lên, cóthể ảnh hưởngđến sinhkhảdụngcủathuốc.Ởnhữngbệnhnhânbỏngnặng,nhuđộngruộtsuygiảmđángkể,cóthểảnhh ư ở n g đ ế n h ấ p t h u t h u ố c N g o à i r a , t ă n g t í n h t h ấ m c ủ a b i ể u môniêmmạcđườngtiêuhóacóthểlànguyênnhânlàmvikhuẩntừđườngtiêuhóaxâmnhậpvàomáu

Liênkếtvớiproteinhuyếttương

Ởbệnhnhânbỏngcóbiểuhiệngiảmnồngđộalbuminvàtăngα1

-acidg lyco pr otei n (AAG),ảnhhưởngđếntỷlệthuốcởdạngtựdo(fu).NồngđộAAGthayđổitheo thời giantừkhi bịtổn thương,bắtđầu tăng sau5-25ngàyvàđạtnồngđộđỉnhởngàythứ9.Trongkhiđó,sựgiảmnồngđộalbuminhầunhưkhôngbịảnhh ư

Thểtíchphânbố

Cóhaiyếutố ảnh hưởng đến thểtích phân bố:thayđổithểtíchdịchngoạibàovàthayđổinồngđộproteinliênkết.Thểtíchdịchngoạibàotăngdothoátdịchrakhỏilòngmạch,hơnnữa,nếuđượctruyềnbùdịchcấpsứusuytuầnhoàn,thểtíchdịchngoạibàocàngtănglàmtăngthểtíchphânbốVd.Vdlàthôngsốquantrọngđểt í n h toán

li ềunạp,để nha nh chóng đạ t đượ cn ồngđộthuốctựd o lýtưở ngtrong

nạpchỉthựchiệnnếuthểtíchphânbốkhôngquá lớn(<30L),dovớithểtíchphânbốlớnhơn,tỷlệthuốctựdotronghuyếtthanhrấtnhỏ,nênsựkhácbiệtnồngđộthuốcsauhiệuchỉnhliềulàkhôngđángkể.VớinhữngthuốccóVdnhỏ,tăngthểtíchdịchngoạibàocóthểlàmthayđổiđángkểthểtíchphânbố.Đốivớinhữngthuốccóliênkếtalbumincao,nồngđộalbumingiảmxuốnglàmtăngnồngđộthuốctựdo,dođólàtăngthểtíchphânbố.Đốivớithuốccóliênkếtvớip r o t e i n AAG,sựtăngproteinlàmgiảmnồngđộthuốctựdo,thuốcbịgiữlạitrongmạchnhiềuhơn,dođóthểtíchphânbốgiảm

Thảitrừ

Thanhthảitoànphầncủamộtthuốckhỏihuyếttương(totalplasmaclearance-CLp)làthôngsốquantrọngdothườngthayđổinhiềuởbệnhnhânnặng,nhấtlàbệnhnhânbỏng.CLpp hụthuộcvàonhiềuquátrìnhkhácnhau,giảithíchcácthôngsốnàythườngkhókhăn,đặcbiệtnếuthuốcthảitrừtheonhiềucơchếkhácnhau.C ó 4yếutốquantrọngcóthểảnhhưởngđếnthanhthảithuốc:thayđổichứcnăngthận,thayđổichuyểnhóathuốcởgan,thayđổiliênkếtvớiproteinhuyếttươngvàxuấthiệnconđườngthảitrừcủathuốcsaubỏng

Hiệntượnggiảmalbuminmáulàmtăngtỷlệthuốcởdạngtựdo(fu).Đốivớithuốccóđộthanh thảidạng tựdothấp(CLu),thanh thải thuốc tăngdotăng fu,trongkhiCLuk h ô n gtăng.ĐốivớithuốccóthanhthảiCLuc a o ,thanhthảithuốcchủyếud ựavàotướimáuđếnganvàthận

Thanhthảithậnphụthuộcvàomứclọccầuthận,bàitiếtvàtáihấpthuốngthận.Trong48giờđầusaubỏng,mứclọccầuthậngiảmxuốngnhanhởbệnhnhânbỏngnặngcóthểlànguyênnhânlàmgiảmđộthanhthảithuốc.Ởphatăngchuyểnh ó a , t h a n h t h ảic r e a t i

n i n t ă n g r õ r ệ td o xảyr a h i ệnt ư ợ n g t ă n g t h a n h thảit h ận.Ngượclại,ở n h ữngb ệnhn h â n c ó suythận,n h ữngb ệnhn h â n c ầnp h ảilọcmáu,t h a n h thảicreatinin gi ảmxuốnghoặcbịảnh h ư ở ngbởicác yếutốl i ê n quanquá

Cácnghiêncứuđãchứngminh,lưulượngmáuđếngantănglênởbệnhnhânbỏngsovớikhôngcóbỏng.Tuynhiên,mộtsốnghiêncứuchothấyhoạttínhenzymbịtổnthươngởnhữngbệnhnhânbỏngnhiệt.Tổnthươngdobỏngcóthểgâyrarốiloạnchứcnănggan,giảmhoạttínhCytochromP450vànhữngquátrìnhoxyhóa-

khửvàhydroxylhóaliênquan,làmảnhhưởngđếnsựchuyểnhóathuốc.Nhữngco nđườngchuyểnhóathuốckhácnhưphảnứngliênhợpkhôngbịthayđổi

Thanhthảithuốccũngcóthểtăngdoxuấthiệnnhữngconđườngthảitrừkhácởbệnhnhânsaubỏng.Mộtlượngthuốcđángkểcóthểbịthảitrừquabềmặtvếtthươngbỏngđãđượcghinhậnởmộtsốnghiêncứu

Thờigianbánthải:

Thờigianbánthảiphụthuộcvàothanhthảivàthểtíchphânbốthuốc.Dođó,thờigianbánthảicóthểdàihơn,hoặcngắnhơnphụthuộcvàosựthayđổicủaVdv àCL[13],[48],[61]

QuátrìnhDĐH Thuốcbịảnhh

ưởng

Giaiđoạntổnt hươngbỏng

Thông

sốdượcđộng học

Hấpthu

Tínhthấmmàngruột

Phântử lượnglớn, thânnước

Cấp(Tăngchuyểnhóa)

F↑

Phânbố

Proteinliênkết

Thuốcgắnalbumin

LE:fu↑,Vd↑,CL↑,CLu~HE:fu↑,Vd↑,CL~,Lu↓ThuốcgắnAAG Tăng chuyểnhóa LE:fu↓,Vd↓,CL↓,CLu~H

E:fu↓,Vd↓,CL~,Lu↑Thểtíchdịchngoạib

ào ThuốccóVhỏ dn Cấp(Tăngchuyểnhóa) Vd↑

Chuyển hóa ThuốcLE Tăng chuyểnhóa CLH↓

CLNR↑

F:sinhkhảdụng,f u :tỷlệthuốcdạngtựdo,LE/HE:hệsốchiếtxuấtthấp/

cao,CL:t hanh thảithuốctoàn p h ầ n, CL u:thanhthảit h u ố c dạngtự do trong hu

yếttương, CL H :thanhthảithuốcquagan,CL NR :thanhthảithuốcngoàithận;Q: lưulượngmáuquagan,AAG:α1-acidglycoprotein

1.2.2 Ảnhhưởngdượcđộnghọckhángsinhtrênbệnhnhânbỏng

Nhómkhángsinhphụthuộcnồngđộ

Aminoglycosidl à k h á n g s i n h t h â n n ư ớ c , p h ụ t h u ộ c n ồ n g đ ộ , b ị ả n h h ư ở

n g nhiềubởisựthayđổithểtíchphânbốvàthanhthảitrênbệnhnhânbỏng.Kếtquảtừnhữngnghiêncứuliênquanđếnaminogly cosid,liềucao(cóthểgấp2 -

3lầnliềuch o bệnhnhânkhôngbịbỏng)vàgiámsátnồngđộthuốcliềuđầulàphươngphápcó thểnhanhchóngđạtđượcnồngđộđiềutrị.Tuynhiên,dosựthayđổilớntrong

từngcáthể,Cpeakv àCtroughc ầ nđượcgiámsátđểtốiưuhóahiệuquảvàgiảmđộctính.T ừ n

ă m 1 9 7 6 , tácg i ả G l e w v à c ộ n g sựđ ã b á o c á o g e n t a m i c i n x u ấ t h i ệ n ở màngướtchevếtbỏng,vớilượngchiếm22%tổngliềuhàngngày,thườngđượcghin h ậ n ởtrẻemnhiềuhơnởngườilớn[77].Cáctácgiảcũngchothấy,trẻemcóthểtí chphânbốvàthanhthảitoànphầncaohơnsovớingườilớn,dođó,đểđạtđượcnồngđộCpeakgentamicintrongkhoảngđiềutrị(5-10mg/

L)thìcầnphảicóliềunạp.T á c giảConilvàcộngsự(2006)chothấy,liều20mg/kg/ngàyamikacinkhôngđạtđượcmụctiêuCpeak/MIC,cầnphảidùngliềulớnhơn25-30mg/kg/

ngàytrênbệnhnh ân bỏngtrưởngthànhcódiệntíchvếtbỏng>15%vàthanhthảicreatinin>120ml/phút[25]

Quinoloncũnglàkhángsinhchủyếuphụthuộccảnồngđộcảthờigian.CácnghiêncứuđượcthựchiệnchothấycósựthayđổivềVd,CLthườngtăngcaohơnv àt1/2t h ư ờ n gngắnhơnởnhữngbệnhnhânbỏng,giữanhómbệnhnhânbỏngvànhómbệnhnhânkhôngcóbỏngtrongcácnghiêncứuvềofloxacin,ciprofloxacin,l e v o f l o x a c i n[13].Mộtnghiêncứutrên8bệnhnhânbỏngdungliều400mgtruyềntĩnh mạchmỗi8giờghinhậnthờigianbánthảingắnhơnvàthanhthuốcthảilớnhơnb ệ n h n h â n k h

ô n g c ó b ỏ n g K ế t q u ả c ũ n g c h ỉ r a t ư ơ n g q u a n g i ữ a thanht h ả i c r e at i n in vàthanhthảiciprofloxacin,tuynhiêntácgiả chorằngítkhảnăng dự đoánnồngđộtronghuyết

AUCc ó thểthayđổiđến4lầngiữacáccáthể[38].Mộtnghiêncứutrên12bệnhnhânbịbỏngnặngchothấy,thếtíchphânbố,thanhthảitoànphầnvàthanhthảithậncủac i p r o f l

o x a c i n hơithấphơnngườikhỏemạnh.Tuynhiên,thanhthảingoàithậnlạit ăn g c

a o h ơ n g ợ i ý s ự t ă n g chuyểnh ó a ở g a n /

h o ặ c t ă n g p h â n b ố t h u ố c v à o v ế t thương[53].Cáctácgiảchorằngdocỡmẫunhỏvàbiếnthiêngiữacáccáthểlớn(lênđến trên30-40%), cótác giảvẫn khuyếncáonêntăng liềuciprofloxacin từ30

-40%[13]

Nhómkhángsinhphụthuộcthờigian

19Vancomycinlàkhángsinhquantrọngtrong điềutrịnhiễmkhuẩndotụcầuvàng khángmethicilin(MRSA).Nghiêncứuvềvancomycinchonhiềukếtquảkhác

nhau[13] Một nghiêncứukhôngghi nhận được có sựthayđổithông sốdượcđộnghọcởbệnhnhânbỏngdùngliềuđơnvancomycin[65].Trongkhiđó,tácgiảkháclạibáocáoởbệnhnhânbỏng,thanhthảicủavancomycintăngkhoảng33%kèmtheothờigianbánthảingắnhơn[37].Mộtsốtácgiảghinhậncósựtươngquang iữ a thanhthảivancomycinvà

thanhthảicreatinin,chothấythanhthảivancomycint ăn g l ê n ở n h ữ n g bệnhn h â n c ó t ă

n g M L C T [ 18],

[ 67].Ả n h h ư ở n g c ủ a l i ê n k ế t vancomycinvớiproteinhuyếttươngcũngcónhữngkếtquảkhácnhau.Mứcđộliênk ế t đượcbáocáo29%đến42-

55%vớingườikhỏemạnh[67].Tuynhiênhầuhếtcácnghiêncứuchothấyfuc ủ avancomycincómốitươngquannồngđộalbuminvàthanh thảithậnCLR[13].Sửdụngliềuvancomycinlớnhơn78%sovớimứcliềub ì nh t h ư ờ n g , n ồ n g đ ộ đ á y củak h á n g s i n h

m ớ i đ ạ t đ ư ợ c đ á y sov ớ i n h ó m chứng [ 37]

β-lactamlànhómkhángsinhphụthuộcthờigiancũngđãđượcnghiêncứu.Nhiều nghiêncứuchứngminhceftazidimđượcthảitrừquavếtthương,cóthểtíchp h â n bốvàthanhthảilớnhơnngườikhỏemạnh.Mộtnghiêncứuđãchỉra,mặcdùthanhthảingoàithậntăng,thờigianbánthảicủaceftazidimkéodàidokhángsinhp h ân b ốt ừt ừ n g ư ợ c t r ởlạitu ần hoà nt ừ n h ữ n g t ổc h ứ c p hù nề [ 13].Th an h t hả ipiperacillincũngđượcbáocáotăng3-

4lầntrênbệnhnhânbỏngnặngvàcómốitư ơng quanvớiurenitrogennướctiểu[69].Ngượclại,mộtnghiêncứukhácchothấypiperacillin/

tazobactamcóthờigianbánthảidàihơn,thểtíchphânbốlớnhơnsovớibệnhnhânkhỏemạnh,nồngđộđáyluônduytrìtrênMIC[17]

Carbapenemlànhómkhángsinhquantrọngchođiềutrịnhiễmkhuẩnởkhoah ồ i sức,đặcbiệtvớinhiễmkhuẩnmắcphảitạibệnhviện.TácgiảKichanDohvàc ộ n g sự(2010)đãtiếnhànhnghiêncứudượcđộnghọcmeropenembệnhnhânbỏngcó mứctổnthươngbỏngtừnhẹđếnnặngchothấy:thểtíchphânbốtăngởbệnhnh ân bỏngsovớikhôngcóbỏng,thanhthảithuốctươngquantuyếntínhvớithanhthảicreatininvà

mứcđộphùvàchỉcókhoảng60%bệnhnhânđạtđượcđíchPK/PD4 0 % fT>MIC[31].Kếtquả

20nghiêncứudượcđộnghọccủaertapenemcủaDaillyvàcộ n g sự

(2013)côngbốchothấy,VdvàCL củaertapenemởdạngtựdotronghuyết

tươnglớnhơnrấtnhiềusovớidạngtoànphần;cómốitươngquangiữadiệntíchvếtbỏng,mứclọccầuthậnvànồngđộalbuminvớiđộthanhthảicủaertapenem[29].K ế t quảtừ c ácnghiên c ứ u dư ợc độnghọc i mi pe nem cón hi ều khácbiệt v à ch ưa thốngnhất.Bouchervàcộngsự(1990)khôngghinhậnđượcsựkhácbiệtđángkểv ề cácthôngsốdượcđộng họcở11bệnhnhânbịbỏngnặngsovớingườikhỏe mạnh[16].Tuynhiên,sựbiếnthiêngiữacáccáthểlàtươngđốilớn(daođộng30-4 0 % tùytừngthông

rõrệtvớithanhthảicreatinin.Ngượclại,sửdụngcáchtiếpcậndượcđộnghọcquầnthể,E r i c Daillyvàcộngsự(2003)lạikếtluậnthanhthải

imipenemvàthểtíchphânbốcủangăntrungtâmởbệnhnhânbỏnglớnhơnsovớingườikhỏemạnh.Cảhait ác giảđềuđềnghịcầngiámsátđiềutrịđềtốiưuliềuimipenemởbệnhnhânbỏngcó mứclọccầuthậncao[28].Thôngtinvềbiếnthiênnồngđộimipenemtrongqu

chưarõràng.Điềunàyđặtracâuhỏin g h i êncứulàliệucóthểápdụngmộtliềuchuẩnimipenemchobệnhnhântrongtoànbộliệutrìnhđiềutrịhaykhônghayphảihiệuchỉnhliềutheosựthayđổicủacác thôngsốdượcđộnghọchoặccácchỉsốthườngquyphảnánhchứcnăngthậncủabệnhnhân

1.3 Dượcđộnghọcimipenemtrênbệnhnhânbỏng

1.3.1 Đặcđiểmdượclựchọcvàdượcđộnghọccủaimipenem

Đặcđiểmdượcđộnghọc:

- Hấpthu:Imipenemvàcáckhángsinhnhómcarbapenemnóichungđềusửdụngđườngtĩnhmạchhoặctiêmbắp.Saukhitruyềntĩnhmạchliều250mg,500mg,1 g trong20-

30phúttrênngườikhỏemạnhcóchứcnăngthậnbìnhthường,nồngđộđỉnhtrongmáulầnlượtlà14-24µg/ml,21-58µg/ml,41-83µg/ml;sau4-

6giờ,n ồ n g 60phútl i ề u 5 0 0 m g v à 1 g , nồng độ đỉnhđạttheothứlần lượt là 16,7–67,3µg/ml.Nồng

độgiảmxuốngcòndưới1,5µg/ml.Nếutruyềntĩnhmạchtrong30-độtron gmáus a u t r u y ề n t ĩ n h m ạ c h 1 2 g i ờ r ơ i x u ố n g d ư ớ i g i ớ i h ạ n p h á t

h i ệ n c ủ a p h ư ơn g phápphântích[8]