Đánh giá kết quả điều trị phác đồ eox trên bệnh nhân ung thư dạ dày tiến xa không phẫu thuật được hoặc di căn

Như vậy, mục tiêu điều trị cho carcinôm dạ dày tiến xa bao gồm: - Cải thiện sống còn toàn bộ - Cải thiện thời gian bệnh không tiến triển - Xoa dịu triệu chứng - Hạn chế độc tính do điều

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÂM QUỐC TRUNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ EOX

TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY TIẾN XA KHÔNG PHẪU THUẬT ĐƯỢC

HOẶC DI CĂN

Chuyên ngành: UNG THƯ

Mã số: CK 62 72 23 01

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: BS CKII TRẦN NGUYÊN HÀ

TP HỒ CHÍ MINH-NĂM 2019

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu và kết quảtrong nghiên cứu là hoàn toàn trung thực, xác đáng, và chưa từng được công bố trongbất kỳ công trình nghiên cứu hay tài liệu nào khác Nếu có bất kỳ sai sót nào tôi xinhoàn toàn chịu trách nhiệm

Ký tên

Lâm Quốc Trung

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH VIỆT -DANH MỤC BẢNG - -DANH MỤC HÌNH ẢNH - -DANH MỤC BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1.Một vài đặc điểm bệnh lý 4

1.2.Đánh giá giai đoạn ung thư dạ dày 10

1.3 Điều trị ung thư dạ dày không phẫu thuật được hoặc di căn 10

1.4.Sống còn và các yếu tố tiên lượng 27

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

4.1 Đối tượng nghiên cứu 29

4.2 Phương pháp nghiên cứu 30

CHƯƠNG III KẾT QUẢ 40

3.1.Một số đặc điểm của nhóm nghiên cứu 40

3.2 Hiệu quả điều trị 46

3.3 Đặc điểm độc tính huyết học, độc tính gan thận và các cơ quan khác 57

CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 61

KẾT LUẬN 78

KIẾN NGHỊ 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

TP.HCM

Tổ chức Y tế Thế giớiTheo dõi

Thành phố Hồ Chí MinhTVSC Trung vị thời gian sống còn

XTN

UTDD

Xạ trị ngoàiUng thư dạ dày

Tiếng Anh

AIJR Association for International Cancer ResearchAJCC American Joint Committee on Cancer

ASCO American Society of Clinical Oncology

BMJ British Medical Journal

CALGB Cancer and Leukemia Group B

CEA

CR

Carcinoembryonic AntigenComplete Response

CT Computerized tomography

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group

EORTC European Organization for Research and

Treatment of CancerGITSG Gastrointestinal tumor study group

Hb Hemoglobin

J Clin Oncol Journal of Clinical Oncology

JCOG Japan Clinical Oncology Group Study

KPS Karnofsky Performance Status

N Engl J Med

NCI – CTCAE

New England Journal of MedecineNational Cancer Institue - CommonTerminology Criteria For Adverse Events

NCI National Cancer Institute

Proc Am Soc Clin Oncol Proceedings American Society of Clinical

OncologyREAL Randomized ECF for Advanced and Locally

Advanced Esophagogastric CancerSAKK Swiss Group for Clinical Cancer ResearchStata Software for Statistics and Data Science

SWOG Southwest Oncology Group

TNM Tumor – Node – Metastasis

UICC International Union Against Cancer

WHO World Health Organization

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH VIỆT

American Society of Clinical Oncology Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Mỹ

Carcino-Embryonic Antigen Kháng nguyên carcinôm phôi

Complete Response Đáp ứng hoàn toàn

Computerized Tomography Chụp cắt lớp điện toán

Epidermal Growth Factor Receptor Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bìEuropean Oganization for research and

Treatment of Cancer

Tổ chức Châu Âu Nghiên cứu và điềutrị ung thư

Hazard Ratio Chỉ số nguy cơ

International Agency for Research on Cancer Cơ quan Quốc tế Nghiên cứu Ung thư

Karnofsky Performance Status Trạng thái hoạt động cơ thể theo

Karnofsky

Overall survival Sống còn toàn bộ

Progression Disease Bệnh tiến triển

Progression free survival Sống còn không bệnh tiến triển

Partial Response Đáp ứng một phần

World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới

MỤC LỤC BẢNG

Bảng 1 1:Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên hoá-xạ đồng thời carcinôm dạ dày 12

Bảng 1 2:Đáp ứng với phác đồ hóa trị đơn chất trong carcinôm dạ dày tiến xa 14

Bảng 1 3: Kết quả nghiên cứu pha II SAKK trên carcinôm dạ dày tiến xa 19

Bảng 1 4:Những nghiên cứu phối hợp oxaliplatin trên carcinôm dạ dày tiến xa 22

Bảng 1 5:So sánh các phác đồ có oxaliplatin và capecitabine với cisplatin và 5-FU trong điều trị carcinôm dạ dày tiến xa 24

Bảng 1 6: So sánh tỉ lệ đáp ứng thuốc và tác dụng phụ của nghiên cứu REAL-2 24

Bảng 1 7:Nghiên cứu pha II thuốc nhắm trúng đích trên carcinôm dạ dày tiến xa 26 Bảng 2 1: Đánh giá đáp ứng hóa trị theo WHO 34

Bảng 2 2: Đánh giá độc tính theo NCI - CTCAE (phiên bản 4.0) 36

Bảng 3 1: Phân bố bệnh nhân ung thư dạ dày theo nhóm tuổi 40

Bảng 3 2: Đặc điểm chỉ số hoạt động cơ thể bệnh nhân lúc khám nhập viện 41

Bảng 3 3: Phân bố vị trí bướu 42

Bảng 3 4: Đặc tính chỉ số CEA 43

Bảng 3 5: Đặc điểm nồng độ Hemoglobin trong máu trước điều trị 43

Bảng 3 6: Đặc điểm giai đoạn bệnh 44

Bảng 3 7: Các phương pháp mổ đã thực hiện 44

Bảng 3 8: Phân bố vị trí di căn 44

Bảng 3 9: Tình trạng bệnh lý của các đối tượng nghiên cứu 45

Bảng 3 10: Phân bố chu kỳ hóa trị trong quá trình điều trị 46

Bảng 3 11: Tình trạng đáp ứng hóa trị 46

Bảng 3 12: Đặc điểm nồng độ CEA trước và sau điều trị 47

Bảng 3 13: Phân bố đặc điểm vị trí bướu và đáp ứng điều trị 47

Bảng 3 14 : Phân bố đặc điểm độ mô học và đáp ứng điều trị 48

Bảng 3 15: Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị và thời gian bệnh tiến triển 49

Bảng 3 16: Mối liên quan giữa thời gian bệnh không tiến triển theo giai đoạn

bệnh 49

Bảng 3 17: Mối liên quan giữa thời gian bệnh không tiến triển theo số vị trí di căn 50

Bảng 3 18: Phân bố các đặc điểm thời gian sống còn toàn bộ 50

Bảng 3 19: Mối liên quan giữa thời gian sống còn toàn bộ theo tuổi, giới và ECOG lúc nhập viện 51

Bảng 3 20: Mối liên quan giữa thời gian sống còn toàn bộ theo nhóm cận lâm sàng 53

Bảng 3 21 : Mối liên quan giữa thời gian sống còn toàn bộ theo nhóm giải phẫu bệnh 53

Bảng 3 22: Mối liên quan giữa thời gian sống còn toàn bộ theo nhóm giải phẫu bệnh 54

Bảng 3 23 : Mối liên quan giữa thời gian sống còn toàn bộ và vị trí di căn 55

Bảng 3 24 : Mối liên quan giữa thời gian sống còn toàn bộ theo đáp ứng hóa trị 56

Bảng 3 25 : Kết quả phân tích đa biến với phương pháp hồi qui Cox 57

Bảng 3 26 : Đặc điểm độc tính huyết học 57

Bảng 3 27: Đặc điểm độc tính gan thận 58

Bảng 3 28: Đặc điểm độc tính trên một số cơ quan khác 58

Bảng 3 29: Phân bố các biến cố bất lợi ở mọi mức độ 59

Bảng 4 1: Tỉ số nam/nữ trong các nghiên cứu 61

Bảng 4 2: Tuổi trung bình trong các nghiên cứu 62

Bảng 4 3: Tỉ lệ giảm Hb trong các nghiên cứu 65

Bảng 4 4:So sánh về độ biệt hoá bướu nguyên phát giữa các nghiên cứu 67

Bảng 4 5: So sánh tình trạng đáp ứng trong các nghiên cứu 69

Bảng 4 6: Tỉ lệ sống còn trong vài nghiên cứu 72

Bảng 4 7:Biến cố bất lợi thường gặp trong các nghiên cứu (tất cả mức độ) 76

MỤC LỤC HÌNH ẢNH – BIỂU ĐỒ

Hình 1 1: Xuất độ carcinôm tuyến dạ dày ở nam giới theo từng vùng địa lý 4

Hình 1 2: giải phẫu học dạ dày và các tạng lân cận 6

Hình 1 3: các dạng đại thể theo Borrman 8

Hình 4 1:Hình ảnh CT của bệnh nhân Lê Văn V số hồ sơ N15-0266599 69

Hình 4 2: Hình ảnh CT của bệnh nhân Nguyễn Ngọc M số hồ sơ N16-0216018 70

Biểu đồ 3 1: Phân bố bệnh nhân theo giới tính 41

Biểu đồ 3 2:Phân bố hình ảnh nội soi theo Borman 42

Biểu đồ 3 3:Phân bố độ mô học của bướu 43

Biểu đồ 3 4:Thời gian sống còn không bệnh tiến triển 48

Biểu đồ 3 5:Thời gian sống còn toàn bộ 51

Biểu đồ 3 6:Liên quan giữa thời gian sống còn toàn bộ và chỉ số ECOG 52

Biểu đồ 3 7:Thời gian sống còn toàn bộ theo số vị trí di căn 56

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày là một trong những bệnh ung thư thường gặp trên toàn thế giới trongsuốt nhiều năm của thế kỷ 20 Theo số liệu thống kê của Globocan năm 2018, ungthư dạ dày đứng thứ năm trên toàn thế giới chỉ sau ung thư phổi, vú, đại trựctràng và tuyến tiền liệt, ước tính có 1.033.701 ca mới mắc chiếm 5,7% tổng sốbệnh ung thư Tỉ lệ tử vong do ung thư dạ dày trên thế giới ghi nhận năm 2018

là 782.685 người chiếm 8,2% tổng số tử vong do ung thư [38]

Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư quần thể tại Tp Hồ Chí Minh năm từ

2008-2012, ung thư dạ dày đứng hàng thứ tư (7%) ở nam giới chỉ sau ung thư phổi, ungthư gan, ung thư đại trực tràng và thứ bảy trong các loại ung thư thường gặp nhất ở

nữ giới [4] Việc chẩn đoán, phát hiện sớm ung thư dạ dày vẫn còn là một vấn đề đầythách thức [2] và tỉ lệ tử vong còn cao phản ánh tình trạng bệnh phần lớn đã ở giaiđoạn tiến xa lúc chẩn đoán Nghiên cứu tại Bệnh viện Ung Bướu giai đoạn 2000-2004trên 358 bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị ung thư dạ dày cho thấy chỉ có 3,9%bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn I, 8,9% ở giai đoạn II, 30,5% ở giai đoạn III,còn lại 56,7% đã ở giai đoạn IV ngay khi được chẩn đoán [10] Điều này cũng phùhợp với các số liệu đã được báo cáo trong và ngoài nước [1],[29],[59]

Tiên lượng cho bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa không phẫu thuật đượchoặc di căn khi không điều trị là kém, trung vị sống còn 3-5 tháng [40],[60],[67] Hóatrị sẽ giúp cải thiện sống còn tăng thêm khoảng 6 tháng so với chăm sóc nội khoanâng đỡ trong một số nghiên cứu [40], [60],[67],[83] Các phác đồ hóa trị bước mộthay được sử dụng là sự phối hợp hai hoặc ba thuốc có platinum và fluoropyrimidine.Trong đó phác đồ EOX (Epirubicin, Oxaliplatin và Capecitabine) đã được chứngminh về hiệu quả, độ an toàn và thuận lợi điều trị trong nghiên cứu REAL 2 và thườngđược sử dụng tại nhiều trung tâm ung thư [30]

Tại bệnh viện Đại học Y dược TP.HCM chúng tôi đã áp dụng phác đồ EOX để điều

căn Tuy nhiên, chúng tôi vẫn chưa đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ này Vậy

phác đồ này đem lại lợi ích sống còn như thế nào? Phác đồ này có tính an toàn ra sao?Chính vì thế chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả và tính antoàn của hóa trị bước 1 với phác đồ EOX cho bệnh nhân giai đoạn trên

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Đánh giá tỉ lệ đáp ứng khách quan

2 Xác định thời gian sống còn không bệnh tiến triển

3 Xác định tỉ lệ sống còn toàn bộ

4 Đánh giá độc tính của phác đồ EOX.

Ở những bệnh nhân carcinôm tuyến dạ dày giai đoạn tiến xa không phẫu thuật đượchoặc di căn điều trị bước một với phác đồ EOX tại Bệnh viện Đại học Y DượcTP.HCM

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Một vài đặc điểm bệnh lý

1.1.1 Dịch tễ học

Carcinôm dạ dày là một ung thư đường tiêu hóa thường gặp, trong đó 95% làcarcinôm tuyến dạ dày Tần suất mắc carcinôm dạ dày thay đổi rất nhiều giữa cácquốc gia trên thế giới Tần suất mắc bệnh cao nhất ở Châu Á (đặc biệt ở Hàn Quốc,Tây Tạng, Nhật Bản, Trung Quốc) và một số nước Nam Mỹ Tần suất mắc ung thư

dạ dày rất thấp ở các nước Bắc Mỹ, Châu Phi Tỉ lệ mắc bệnh và tỉ lệ tử vong do ungthư dạ dày có khuynh hướng giảm ở các nước phát triển như Bắc Mỹ và Châu Âu

từ giữa thế kỷ 20, nhưng lại có khuynh hướng gia tăng ở các nước Châu Á (NhậtBản, Trung Quốc, Hàn Quốc) và các nước Nam Mỹ [36],[37]

Hình 1 1: Xuất độ carcinôm tuyến dạ dày ở nam giới theo từng vùng địa lý

“Nguồn: Globocan, 2012” [36]

Từ đầu những năm 80, xuất độ carcinôm dạ dày vùng tâm vị tăng lên đáng kể, lênđến 30% carcinôm dạ dày Hiện nay, tầm soát carcinôm dạ dày bằng nội soi đườngtiêu hóa ngày càng phổ biến, giúp phát hiện các trường hợp ung thư sớm dạng bề

mặt Tỉ lệ ung thư sớm phát hiện tại Mỹ là 20% và tại Nhật là 50% Phát hiện sớmcarcinôm dạ dày làm giảm tỉ lệ tử vong và tăng tỉ lệ sống lên đáng kể [66].

Dù đã có nhiều tiến bộ trong lĩnh vực tầm soát phát hiện sớm, chẩn đoán và điều trị ung thư

dạ dày vẫn là gánh nặng y tế toàn cầu Theo số liệu thống kê của Globocan năm 2018,tại Việt Nam có 17.527 người mới được chẩn đoán và 15.065 người tử vong hàng năm vìbệnh lý này Đây là ung thư đứng hàng thứ 3 ở cả hai giới tại Việt Nam [38]

Có mối liên hệ giữa viêm dạ dày mạn tính, đặc biệt viêm teo dạ dày có chuyểnsản ruột và carcinôm dạ dày đã được chứng minh ở vùng có xuất độ carcinôm dạdày cao Các trường hợp thiếu máu ác tính và viêm dạ dày sau phẫu thuật có thểdẫn đến carcinôm dạ dày, đặc trưng bởi viêm teo dạ dày tiến triển và chuyển sảnruột [50],[66]

Năm 1994, H pylori được phân loại là yếu tố gây carcinôm dạ dày típ 1 (theo Tổ Chức

Y Tế Thế Giới) Nguy cơ ung thư ở những bệnh nhân nhiễm H pylori được báo cáo gấp 2 đến hơn 20 lần Mặc dù vậy, chỉ có 0,5 -1% bệnh nhân có nhiễm H pylori

trở thành carcinôm dạ dày và 20% bệnh nhân carcinôm dạ dày không có phản ứng

huyết thanh với kháng thể kháng H.pylori, như vậy còn có các yếu tố môi trường

và tác nhân khác nữa gây carcinôm dạ dày [35],[44]

Khẩu phần ăn nhiều muối như cá khô, cá muối, cá xông khói, đậu nành và khẩuphần có thành phần vi chất thấp như các hợp chất chứa Nitơ, đã được chứng minhgây carcinôm dạ dày Ngược lại, khẩu phần ăn nhiều rau tươi, acid ascorbic làmgiảm nguy cơ carcinôm dạ dày Người có gen sinh Interleukin-1, có nguy cơ ung

quan trọng trong bệnh cảnh viêm teo dạ dày, vô acid, tăng nguy cơ carcinôm dạdày dạng ruột, không liên quan đến carcinôm dạ dày dạng lan tỏa [50],[66].

1.1.3 Tóm lược giải phẫu học

Dạ dày bắt đầu từ vùng chuyển tiếp dạ dày-thực quản và kết thúc tại môn vị.Phía trên là cơ hoành, thùy trái gan; phía trước là thành bụng và phía dưới là đại tràngngang, mạc treo đại tràng ngang và mạc nối lớn Phía dưới và 2 bên là lách, tụy, tuyếnlượng thận trái, thận trái và đại tràng góc lách [5]

Hình 1 2: giải phẫu học dạ dày và các tạng lân cận

“Nguồn: Dạ dày, bài giảng giải phẫu học, 1995” [5]

Ung thư xuất phát từ phần trên bờ cong lớn có thể xâm lấn trực tiếp vào rốn lách vàđuôi tụy, ngược lại những bướu ở đoạn dưới có thể xâm lấn vào đại tràng ngang; ungthư đoạn trên có khuynh hướng lan đến cơ hoành, lách và dây chằng trên trái gan[19],[54],[55],[59]

Mạch máu nuôi cho dạ dày rất phong phú, xuất phát từ động mạch thân tạng Tĩnhmạch dạ dày chạy song song với động mạch Các tĩnh mạch đổ vào hệ tĩnh mạch cửa

và điều này cho thấy rằng gan là vị trí đầu tiên dễ bị di căn [19],[54],[55],[59].Dẫn lưu bạch huyết của dạ dày cũng rất phong phú và được phân biệt thành nhữngnhóm hạch bạch huyết quanh dạ dày tuy theo mối liên quan với dạ dày và sự cung

cấp máu Các hạch vùng có thể được phân chia thành các nhóm: quanh dạ dày, dọctheo các mạch máu nuôi dạ dày và hạch nhóm xa [5],[19],[54].

1.1.4 Đặc điểm giải phẫu bệnh carcinôm dạ dày

1.1.4.1 Vị trí tổn thương

Dạ dày được chia làm 3 vùng: tâm vị, thân vị và hang môn vị, trong đóvùng tâm vị thực quản là đoạn gần và vùng thân vị - hang môn vị là đoạn xa, với đặcđiểm mô học, di truyền và sinh học ung thư rất khác biệt Carcinôm dạ dày thườngxuất hiện ở vùng hang - môn vị, tập trung vùng bờ cong nhỏ dạ dày chiếm tỉ lệ 50-60%, trong khi đó carcinôm ở tâm vị chỉ 10% và carcinôm toàn bộ dạ dày khoảng10%, tỉ lệ ung thư ở các các vị trí còn lại là 20-30% Carcinôm vùng tâm vị thựcquản và carcinôm đoạn xa là hai thực thể hoàn toàn khác biệt nhau, do đó việc xácđịnh u thuộc vùng nào rất quan trọng vì liên quan đến quyết định điều trị cũng nhưtiên lượng bệnh Tỉ lệ carcinôm vùng nối thực quản dạ dày ở các nước phương tâyđang gia tăng từ dưới 5% lên gần 14% trong các nghiên cứu gần đây Ung thư vùngnày không có tổn thương tiền ung thư rõ ràng, do đó thường phát hiện trễ [9], [66]

1.1.4.2 Kích thước u

Kích thước u trung bình từ 2-6 cm (50%), kích thước u lớn 6-10 cmkhoảng 30%, kích thước >10 cm chỉ chiếm 15%, ung thư đa ổ khoảng 5% Đa sốbệnh nhân carcinôm dạ dày thường được phát hiện muộn khi mà u đã có kích thướclớn xâm lấn tại chỗ hoặc di căn xa [66]

1.1.4.3 Hình ảnh đại thể

Carcinôm dạ dày tiến xa thường có dạng loét, sùi, xâm nhiễm cứng hoặc kếthợp Theo Borrman, hình ảnh đại thể của carcinôm dạ dày gồm 4 dạng chính: dạng políp(típ 1), dạng sùi (típ 2), dạng loét (típ 3), dạng thâm nhiễm lan tỏa (típ 4) (hình 1.3)

Hình 1 3: các dạng đại thể theo Borrman

“Nguồn: Gastrectomie pour cancer, 2001” [94]

Dạng thâm nhiễm lan tỏa còn gọi là dạng nhiễm cứng, trong dạng này toàn bộ dạdày dãn cứng, có hình dạng như cái túi da Típ 2 chiếm 36%, thường ở vùng môn

vị và bờ cong nhỏ Típ 1 và típ 3 chiếm 25%, thường ở vùng thân vị và bờ conglớn [66], [70], [85]

1.1.4.4 Loại mô học

Có rất nhiều phân loại mô học cho carcinôm dạ dày như phân loại Lauren,phân loại của tổ chức Y Tế Thế Giới, phân loại Carneiro, phân loại Adachi, phânloại Ming và phân loại Goseki [66],[70],[85] Tuy nhiên hai phân loại được sửdụng trong chẩn đoán nhiều nhất là phân loại Lauren và phân loại của TCYTTG

*Phân loại carcinôm tuyến dạ dày theo TCYTTG [41] chia carcinôm tuyến dạ dày thànhnhiều nhóm: (1) Carcinôm tuyến ống, (2) carcinôm tuyến nhú, (3) carcinôm tuyến nhầy

và (4) Dạng kết dính kém bao gồm carcinôm tế bào nhẫn, (5) Dạng hỗn hợp

*Phân loại mô học theo Lauren [70]:

Năm 1965, Pekka Lauren đã báo cáo kinh nghiệm của ông trên cơ sở phân tích kết quảcủa 1344 mẫu phẫu thuật carcinôm tuyến dạ dày, ông đã chia carcinôm tuyến dạ dàythành 3 nhóm: (1) Dạng ruột, (2) dạng lan tỏa và (3) dạng hỗn hợp và không xếp loạivới xuất độ của dạng ruột khoảng 53%, dạng lan tỏa 33% và còn lại là dạng hỗn hợp

I

II

III

IV

1.1.4.5 Độ mô học

Tổ Chức Y Tế Thế Giới chia carcinôm tuyến dạ dày làm bốn độ biệt hóa: biệthóa rõ, biệt hóa trung bình, biệt hóa kém và không biệt hóa dựa trên tỉ lệ phần trămcấu trúc tuyến hiện diện trong u [32],[41]:

- Biệt hóa rõ (độ 1): Khi có cấu trúc tuyến >95%;

- Biệt hóa vừa (độ 2): Khi có cấu trúc tuyến 50-95%;

- Biệt hóa kém (độ 3): Khi có cấu trúc tuyến <50%; Carcinôm tế bào nhẫn được xemnhư biệt hóa kém/ độ 3

- Không biệt hóa (độ 4): Không hình thành tuyến và cần thiết nhuộm hóa mô miễndịch để phân biệt với lymphôm hay sarcôm Carcinôm tuyến tế bào nhỏ được xemnhư không biệt hóa

1.1.4.6 Kiểu lan tràn

Carinôm dạ dày có thể xâm lấn tại chỗ đến những cấu trúc lân cận, lan tràntrong ổ bụng, di căn theo đường bạch huyết và di căn xa theo đường máu [59]

Sự phát triển ban đầu của khối bướu xảy ra bằng cách xuyên theo thành dạ dày, lantheo thành dạ dày Có hai kiểu lan tràn tại chỗ ảnh hưởng chính đến việc điều trị:bướu xuyên qua thanh mạc dạ dày, xâm lấn đến các cấu trúc lân cận, lan tràn theophác mạc và di căn theo đường bạch huyết [59]

Sự xâm lấn tại chỗ không chỉ xảy ra bằng cách lan theo thành dạ dày mà còn xâm lấnsâu qua thành dạ dày để đến các cấu trúc lân cận Sự xâm lấn có thể xảy ra qua thanhmạc dạ dày đến mạc nối lớn, lách, tuyến thượng thận, cơ hoành, gan, tụy, hoặc đạitràng [59]

Tỉ lệ di căn bạch huyết cao nhất là đối với những khối bướu xâm lấn hết toàn bộ dạdày Những bướu nằm ở chỗ nối dạ dày-thực quản cũng có tỉ lệ di căn hạch tương đốicao so với những vị trí khác Ngoài ra di căn hạch cũng thay đổi tùy theo vị trí bướu

nguyên phát, những hạch ở động mạch vị trái luôn luôn là những hạch dễ bị di cănbất kể vị trí bướu [59].

1.2 Đánh giá giai đoạn ung thư dạ dày

Bệnh nhân ung thư dạ dày được phẫu thuật, phải đánh giá mô học và xếp giai đoạnbệnh theo phân loại AJCC /UICC (phụ lục C)

1.3 Điều trị ung thư dạ dày không phẫu thuật được hoặc di căn

1.3.1 Các phương pháp điều trị carcinôm dạ dày diễn tiến tại chỗ tại vùng (không cắt được dạ dày tận gốc)

Các điều trị trong carcinôm dạ dày tiến xa mà không cắt được dạ dày tận gốc cómột vai trò quan trọng nhằm kiểm soát những triệu chứng tại chỗ như đau, nôn ói, tắcruột hoặc xuất huyết tiêu hoá bao gồm: cắt dạ dày, phẫu thuật nối tắt ống tiêu hoá, xạtrị, hóa trị, hoá-xạ trị kết hợp hoặc các kỹ thuật điều trị nội soi Những mô thức điềutrị này cần tính đến tiên lượng toàn bộ của bệnh nhân nhằm không ảnh hưởng xấuhơn trên bệnh lý, nguy cơ tử vong và thời gian nằm viện (đặc biệt quan trọng đối vớinhững bệnh nhân có tiên lượng sống còn ngắn) [24]

Như vậy, mục tiêu điều trị cho carcinôm dạ dày tiến xa bao gồm:

- Cải thiện sống còn toàn bộ

- Cải thiện thời gian bệnh không tiến triển

- Xoa dịu triệu chứng

- Hạn chế độc tính do điều trị

- Tăng chất lượng sống còn

- Tăng khả năng phẫu thuật tận gốc thứ phát

1.3.1.1 Cắt dạ dày điều trị triệu chứng

Trên những bệnh nhân bị ung thư dạ dày tiến xa (tại chỗ hoặc di căn), canthiệp phẫu thuật có thể có ích lợi trong việc xoa dịu những triệu chứng như đau, nôn

ói, xuất huyết tiêu hoá hoặc tắc ruột Cắt dạ dày tận gốc hoặc toàn bộ không cho thấy

có lợi ích về mặt sống còn Ngược lại, cắt dạ dày có thể làm cải thiện triệu chứng vàkéo dài thời gian sống của bệnh nhân [24],[56].

1.3.1.2 Hoá- xạ trị đồng thời

Trước đây, vì xạ trị vào vùng dạ dày khó khăn về mặt kỹ thuật nên vai trò của

vũ khí điều trị này còn chưa rõ Ngày nay, cùng với việc phát triển của lĩnh vực xạtrị, nhất là với kỹ thuật xạ trị sát hợp mô đích, người ta dễ dàng xạ trị vào vùng này.Đối với carcinôm dạ dày cắt được, tỉ lệ tái phát tại chỗ tại vùng thường cao: 3– 38%trên ghi nhận lâm sàng, 54–70% khi phẫu thuật thám sát xem lại và 52– >90% khi

mổ tử thiết [56], [76] Vấn đề xạ trị bổ túc đã được đặt ra từ rất lâu và xạ trị cho ungthư tiến triển tại chỗ tại vùng cũng đã và đang được nghiên cứu

Từ những kết quả bước đầu của Moertel (Mayo Clinic) và cộng sự, Nhóm Nghiêncứu Ung Thư Tiêu Hóa (GITSG) cũng đã thực hiện một thử nghiệm lâm sàng chothấy hoá-xạ trị đồng thời có ích lợi hơn hóa trị đơn thuần, mặc dù việc kết hợp manglại nhiều biến chứng hơn Tuy nhiên, các nghiên cứu sau đó của Klaassen (ECOG)

và của Bleiberg (EORTC) không cho thấy lợi ích về mặt sống còn [48],[76]

Như vậy, vai trò của hoá–xạ trị đồng thời đối với carcinôm dạ dày tiến xa tại chỗ tạivùng còn rất hạn chế Những nghiên cứu gần đây chỉ nhằm vào điều trị hỗ trợ chocarcinôm dạ dày đã mổ với hoá-xạ trị đồng thời mà không còn thực hiện cho bệnhnhân ung thư dạ dày tiến xa (ASCO 2006) [22],[39]

Bảng 1 1:Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên hoá-xạ đồng thời carcinôm dạ dày [86]

Nhóm điềutrị

1.3.1.3 Những điều trị khác

Có vài phương pháp không dùng phẫu thuật đã được đánh giá trong khả năngkiểm soát các triệu chứng tại chỗ của carcinôm dạ dày như những triệu chứng tắcruột, tắc mật, đau do bướu và xuất huyết tiêu hoá không kiểm soát được (khoảng 50–75% số bệnh nhân), nhất là xuất huyết tiêu hoá cấp và mãn tính từ bướu rất thườnggặp trong carcinôm dạ dày [18],[24]

- Xạ trị đơn thuần: có vai trò rõ ràng trong kiểm soát đau, xuất huyết hoặc tắc ruột ở

những bệnh nhân ung thư dạ dày tiến xa tại chỗ và không cắt được Không có nhữngnghiên cứu có đối chứng nào so sánh trực tiếp các biện pháp xạ trị với các kỹ thuậtđiều trị qua nội soi hoặc phẫu thuật trên những bệnh nhân có triệu chứng Để điều trịtắc ruột cần liều xạ 40 Gy trở lên Ở liều xạ này có thể gây ra những biến chứng do

xạ trị đáng kể Trong khi đó liều xạ để kiểm soát xuất huyết tiêu hoá thấp hơn và do

đó không có những tác dụng phụ do xạ đáng kể Dường như việc dùng đồng thời hóatrị 5-FU bên cạnh xạ trị khi kích thước bướu nhỏ, bệnh nhân có chỉ số hoạt động cơthể tốt sẽ cho kết quả tốt hơn Trung vị thời gian sống còn cho xạ trị tạm bợ vàokhoảng 4 – 18 tháng (tuỳ theo nghiên cứu trên những phác đồ cụ thể) [56],[63]

- Đốt bằng laser qua nội soi: làm giảm tắc ruột do bướu hiệu quả trên 75-93% số ca.

Nhiệt đông bằng laser cũng có tác dụng cầm máu chảy từ bướu, nhất là những bướulớn Tuy nhiên dụng cụ điều trị này giá thành tương đối cao và chưa được phổ biếnrộng rãi [18],[24]

- Đặt nòng thông (stent) qua nội soi: dùng đơn độc hoặc có kết hợp với những mô

thức điều trị khác có tác dụng trong việc làm thuyên giảm triệu chứng tắc ruột ởnhững trung tâm chuyên khoa [18]

- Tiêm cầm máu vào bướu với gelatine: điều trị xuất huyết từ bướu.

1.3.2 Vai trò hóa trị trong carcinôm dạ dày tiến xa tại chỗ tại vùng và di căn

Từ những năm 1970 cho tới nay, hóa trị trong carcinôm dạ dày vẫn luôn là mộttrong những vấn đề quan tâm của các nghiên cứu Tuy nhiên trên thực tế thì việcchứng minh hóa trị có lợi ích hơn so với chăm sóc nâng đỡ cùng với việc tìm ra nhữngthuốc nào, cũng như các phối hợp thuốc có hiệu quả điều trị đang là thử thách lớn do

tỉ lệ đáp ứng tương đối thấp, thời gian đáp ứng ngắn và chưa cải thiện nhiều tiênlượng sống còn

1.3.2.1 Hoá trị đơn chất

Phần nhiều trong số những thử nghiệm đánh giá tác dụng của phác đồ điều trịđơn chất đều có cỡ mẫu nhỏ và không đối chứng Do đó, khó có thể đưa ra những kếtluận chắc chắn về hiệu quả của thuốc Những thuốc có tác dụng là 5-fluorouracil,doxorubicin, mitomycin C và cisplatin với tỉ lệ đáp ứng của từng thuốc vào khoảng20%-30% (bảng 1.2) Thời gian đáp ứng thuốc trung bình khoảng từ 4 tới 6 tháng, vàthỉnh thoảng cũng ghi nhận được những trường hợp có đáp ứng hoàn toàn Nhữngthuốc mới hơn đang được nghiên cứu và cũng có tỉ lệ đáp ứng tương đối cao là nhómtaxane (docetaxel và paclitaxel), nhóm fluoropyrimidine dạng uống (capecitabine) vàcác thuốc gây độc tế bào (irinotecan và topotecan) [56],[88]

Bảng 1 2:Đáp ứng với phác đồ hóa trị đơn chất trong carcinôm dạ dày tiến xa [88]

Một vài thuốc khác có thử

nghiệm

1.3.2.2 Hoá trị kết hợp thuốc “cổ điển”

Hóa trị đơn chất cho đáp ứng tương đối thấp (20–30%) nên những nhóm nghiên cứu

cố gắng tìm những phối hợp thuốc Nhìn chung, những thử nghiệm lâm sàng ngẫunhiên so sánh hoá trị đơn chất và kết hợp thuốc đều cho thấy hoá trị phối hợp thuốccho tỉ lệ đáp ứng tốt hơn nhưng không có sự khác biệt về thời gian sống còn[24],[25],[56],[88]

Phác đồ hóa trị có 5-FU và doxorubicin (hoặc epirubicin)

FAM, FAB và những biến thể của FAM

Trong những năm cuối thập niên 1970, kết hợp 3 thuốc bao gồm 5-FU,doxorubicin và mitomycin C (FAM) là những phối hợp đầu tiên và cho tỉ lệ đáp ứngvào khoảng hơn 40% (không có trường hợp nào đáp ứng hoàn toàn) Trong nhữngnăm thập niên 1980, một vài thử nghiệm lâm sàng dùng phối hợp 5-FU vàdoxorubicin cho những kết quả ủng hộ phối hợp điều trị FAM Hơn nữa, phác đồ này

có tính dung nạp cao, ức chế tủy xương mức độ vừa

Phối hợp 5-FU, doxorubicin và BCNU (FAB) hoặc doxorubicin đơn chấtkhông cho thấy cải thiện về thời gian sống còn và mặc dù điều trị phối hợp cho đápứng khách quan cao hơn (40 so với 13%) Phối hợp thuốc 5-FU, mitomycin C vàcytarabine cho tỉ lệ đáp ứng khoảng 36% và thời gian sống còn trung bình vào khoảng

16 tới 20 tháng Tuy nhiên, những phác đồ trên không cho thấy lợi ích nhiều hơn phốihợp 5-FU/LV trên lâm sàng [24],[25],[56],[88]

FAMTX và FEMTX

Phối hợp MTX liều cao theo sau là 5-FU và doxorubicin (FAMTX) cho thấylàm giảm kích thước bướu đáng kể trên khoảng 58% số bệnh nhân trong những thử

nghiệm lâm sàng đầu tiên Tuy nhiên, những thử nghiệm lâm sàng sau đó không đạtđược những tỉ lệ đáp ứng cao như vậy và chỉ đạt 30-40 %.

FEMTX là một phác đồ biến đổi của FAMTX trong đó epirubicin được dùngthay thế cho doxorubicin, cho tỉ lệ đáp ứng khách quan vào khoảng 29% với trung vịthời gian sống còn vào khoảng 12 tháng[24],[25],[56],[88]

Phác đồ hóa trị có cisplatin

Vào những năm thập niên 1990, có hàng loạt những thử nghiệm lâm sàng pha

II trên những phác đồ có hoặc không có cisplatin nhưng chỉ có một số ít các thửnghiệm lâm sàng pha III được báo cáo Tuy nhiên, những nghiên cứu pha III chỉ đượctiến hành trên một nhóm nhỏ bệnh nhân nên không thể đưa ra những khẳng định vềlợi ích của một phác đồ này trội hơn một phác đồ khác, cũng như tỉ lệ đáp ứng đốivới các phác đồ cũng không cao như các nghiên cứu pha II trước đó

EP (cisplatin và etoposide)

Trên lý thuyết, cisplatin và etoposide trong điều trị có tác động hiệp lực hoặc

ít nhất là cộng lực cho nên có thể giúp vượt qua sự kháng thuốc và qua đó gia tăng tỉ

lệ đáp ứng của bướu Tỉ lệ đáp ứng chung trên bệnh nhân carcinôm dạ dày tiến xa là18% và đáp ứng thuốc kéo dài khoảng 4 tháng Độc tính grad 3 - 4 thường gặp (chủyếu giảm bạch cầu) và dung nạp được [24],[25],[56],[88]

FAP (5-FU, doxorubicin và cisplatin)

Trong những nghiên cứu thực nghiệm, cisplatin và 5-FU có tác dụng hiệp lực.Hơn nữa, với những kết hợp thuốc có mitomycin C trước đó có độc tính tương đốinhiều trên tủy xương nên những nhà nghiên cứu hướng dần tới việc thay MMC trongFAM bằng cisplatin Nhìn chung, kết hợp thuốc này cho đáp ứng chung tích lũy vàokhoảng 34%, với 5% số bệnh nhân cho đáp ứng hoàn toàn [24],[25],[56],[88]

EAP và EEP (Cisplatin, etoposide và doxorubicin hoặc epirubicin)

Tỉ lệ đáp ứng nhìn chung trong các thử nghiệm lâm sàng pha II tương đối caohơn các phối hợp thuốc khác (tỉ lệ đáp ứng 60-70%) nhưng cho kết quả sống còn toàn

bộ không cao hơn phác đồ 5-FU/LV Tuy nhiên, tác dụng phụ của những phối hợpthuốc này nhiều hơn và tỉ lệ bệnh nhân tử vong do điều trị khá cao Do đó, EAP (cũngnhư EEP với epirubicin thay cho doxorubicin nhằm làm giảm độc tính tim mạch)không nên là một phác đồ lựa chọn thường qui cũng như tham gia vào các thử nghiệmlâm sàng cho carcinôm dạ dày tiến xa [24],[25],[56],[88].

PF (5-FU và Cisplatin)

Kết hợp thuốc này cho đáp ứng với tỉ lệ khoảng 40% và trung vị sống còn toàn

bộ khoảng 9 tháng Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết thường nhẹ, trong khi thường gặphơn là nôn hoặc buồn nôn và độc tính thần kinh phụ thuộc liều [24],[25],[56],[88]

ECF (5-FU, Cisplatin và Epirubicin)

Tỉ lệ đáp ứng chung trong các nghiên cứu khá cao (khoảng 70%), với độc tính

ở mức độ vừa và dung nạp được Khi so sánh ECF với một vài phác đồ như FAMTX,MCF cho thấy tỉ lệ đáp ứng cũng như những lợi ích ECF mang lại tương đối cao hơn.Một phối hợp biến đổi của ECF là PELF (thêm leucovorin và 5-FU truyền tĩnh mạch)cho tỉ lệ đáp ứng tương đối cao nhưng cũng không cải thiện sống còn toàn bộ so vớicác phác đồ khác (FAMTX) [24],[25],[56],[88]

Phác đồ hóa trị có etoposide khác (ELF)

Một phần do phác đồ EAP có nhiều độc tính, nhất là trên những bệnh nhân lớntuổi, Wilke và cộng sự đã đưa ra phác đồ ELF (bao gồm etoposide, 5-FU vàleucovorin) ELF được dùng đầu tiên cho những bệnh nhân trên 65 tuổi và nhữngngười có bệnh lý tim mạch (không dùng được phác đồ có cisplatin hoặcanthracycline) Nguyên tắc của phối hợp thuốc này dựa trên khả năng cho đáp ứngcủa etoposide và 5-FU trên carcinôm dạ dày, tính hiệp lực và không cho kháng chéocủa 2 thuốc cũng như không có độc tính cộng dồn lên các cơ quan Tỉ lệ đáp ứng từ

20 – 70 % (trung bình khoảng 50%), thời gian bệnh không tiến triển là 2,8 tháng (từ0,7-1,2 tháng) và trung vị thời gian sống còn chỉ 6 tháng (từ 1 tới hơn 18 tháng) Khi

so sánh phác đồ ELF với 5-FU truyền tĩnh mạch liên tục kết hợp cisplatin (FUP) hoặc

đối khiêm tốn và không được khuyến cáo dùng như là nhóm chứng chuẩn cho cácthử nghiệm lâm sàng khác [24],[25],[56],[88].

Phối hợp có Mitomycin C (MMC) khác

Bên cạnh những nghiên cứu trên phối hợp thuốc FAM (hoặc FEM), hai nghiêncứu ở Nhật bản cho thấy việc kết hợp MMC và UFT có hiệu quả trên những bệnhnhân carcinôm dạ dày tiến xa Tỉ lệ đáp ứng chung vào khoảng 24% và trung vị thờigian sống còn là 5,3 tháng trên những bệnh nhân carcinôm dạ dày không mổ đượchoặc tái phát Như vậy, ít ra phối hợp MMC/UFT cũng có hiệu quả ngang bằng phốihợp MMC/5-FU Hơn nữa, phối hợp MMC/UFT cho thấy tốt hơn MMC/5-FU về chấtlượng sống [24],[25],[56],[88]

1.3.2.3 Những phối hợp hóa trị với thuốc mới

Phối hợp có taxanes

Phối hợp TCF hoặc TC

Với tỉ lệ đáp ứng thuốc taxane đơn chất khá hứa hẹn, những phác đồ phối hợp

có taxanes đang được đánh giá Phác đồ TCF (5-FU truyền tĩnh mạch/leucovorin vàpaclitaxel) cho tỉ lệ đáp ứng chung khoảng 50% và sống còn toàn bộ là 14 tháng Hiệuquả tương tự cũng thấy khi sử dụng những kết hợp thuốc đơn giản hơn (phác đồ TC)

Tỉ lệ đáp ứng chung và đáp ứng một phần lần lượt là 44 và 11% Trung vị thời gianbệnh không tiến triển và thời gian sống còn toàn bộ là 7 và 11,2 tháng Độc tính dohoá trị bao gồm ức chế tuỷ thoáng qua (dùng thuốc kích thích tuỷ để khắc phục), biếnchứng thần kinh độ 3 (16%), và phản ứng phản vệ (4,3%) Phối hợp paclitaxel vàcarboplatin cũng được nghiên cứu và cho kết quả thấp hơn về tỉ lệ đáp ứng (33%),sống còn toàn bộ (7,5 tháng) với các tác dụng phụ gần tương đương[17],[24],[69],[88]

Phối hợp DC, DCF

Kết hợp docetaxel với cisplatin cũng có hiệu quả trên bệnh carcinôm dạ dày tiến

xa Phối hợp thuốc này cho tỉ lệ đáp ứng chung từ 37,2 – 56% và trung vị thời gian

sống còn từ 9 tới 11,5 tháng Phác đồ được dung nạp tốt với tác dụng phụ chủ yếu làgiảm bạch cầu không triệu chứng [69],[77].

Nghiên cứu của nhóm Nghiên Cứu Ung Thư Lâm Sàng Thụy Sĩ (SAKK): [71]

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha II so sánh các phác đồ ECF, DC và DCFvới kết quả như bảng 1.5 Về mặt độc tính, cũng như những nghiên cứu trên, trongphác đồ có docetaxel, mức độ giảm bạch cầu và tiêu chảy cũng nhiều hơn (DCF nhiềuhơn DC) nhưng trong giới hạn chấp nhận được

Một nghiên cứu đa trung tâm pha II khác tại Thụy Sĩ cho thấy dùng 5-FU truyềnliên tục kết hợp với phác đồ DC (có giảm liều docetaxel) cho tỉ lệ đáp ứng tương đối

là 51% và trung vị thời gian sống còn 9,3 tháng Do vậy, phối hợp thuốc có taxanes

có lẽ có lợi ích hơn so với chỉ 5-FU và/hoặc cisplatin Có một điều lưu ý là tính hiệuquả của cisplatin trong phác đồ trên không rõ ràng vì những kết quả tương tự (tỉ lệđáp ứng chung là 38% trung vị thời gian sống còn là 9,5 tháng) cũng đã được công

bố với phác đồ docetaxel kết hợp 5-FU truyền tĩnh mạch mà không có cisplatin Hơnnữa, lợi ích của DCF so với ECF (được xem như điều trị chuẩn tại phương Tây) vềmặt sống còn và thời gian bệnh không tiến triển còn chưa biết (không thể rút ra từnhững nghiên cứu pha II trên) Do vậy, một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha IIIđang được tiến hành để so sánh DCF, DC và ECF (cũng như nhằm khẳng định nghiêncứu TAX 325)

Bảng 1 3: Kết quả nghiên cứu pha II SAKK trên carcinôm dạ dày tiến xa [71]

Phác đồ Tỉ lệ đáp ứng

khách quan (%)

Thời gian bệnhkhông tiến triển(tháng)

Nghiên cứu V-325:

Nghiên cứu quan trọng nhất trên docetaxel là V-325 Nghiên cứu này đượcchia làm 2 phần: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha II (so sánh DCF và DC để chọn

ra phác đồ tốt hơn làm nhóm thử nghiệm pha III ) và một nghiên cứu pha III- TAX

325 (so sánh với nhóm chứng là CF, một trong những phác đồ được dùng rộng rãi vàxem là chuẩn bên cạnh ECF) Tại ASCO 2005, kết quả được công bố với phác đồDCF tốt hơn về thời gian bệnh không tiến triển (tiêu chí đánh giá chính), trung vị thờigian sống còn và tỉ lệ đáp ứng toàn bộ DCF cũng cho cải thiện tốt hơn khi đánh giá

về mặt chất lượng sống : thời gian sụt giảm 5% sức khỏe toàn bộ đánh giá theo

QLQ-30 dài hơn và thời gian suy giảm chỉ số KPS tuyệt đối cũng dài hơn Các tác dụngphụ thường gặp với phác đồ DCF hơn (giảm bạch cầu, tiêu chảy) nhưng có thể kiểmsoát được Như vậy, DCF có thể trở thành một phác đồ chuẩn mới trong điều trịcarcinôm dạ dày tiến xa [77]

Phối hợp docetaxel/capecitabine

Tại hội nghị ASCO 2003, Hee và cộng sự công bố một nghiên cứu trên phác

đồ phối hợp docetaxel/capecitabine với kết quả rất khả quan (tỉ lệ đáp ứng chung 67%

và trung vị thời gian sống còn 17,2 tháng) Tuy nhiên, nghiên cứu này cũng cho thấy

có sự sai biệt nhiều giữa trung vị thời gian bệnh không tiến triển (4,8 tháng) và trung

vị thời gian sống còn toàn bộ (17,2 tháng) Độc tính chủ yếu là hội chứng bàn taychân (grad 3 chiếm 52%) và giảm bạch cầu [69]

Phác đồ hóa trị có irinotecan

Có 2 phối hợp thuốc thường được sử dụng nhất trên carcinôm dạ dày tiến xa

có irinotecan là IC (irinotecan/cisplatin) và ILF(5-FU tiêm tĩnh mạch ) hoặcFOLFIRI (5-FU truyền tĩnh mạch dựa trên phác đồ DeGramont)

IC (Irinotecan và Cisplatin)

Kết hợp irinotecan và cisplatin trong điều trị carcinôm dạ dày tiến xa đượccông bố trong 3 nghiên cứu với tỉ lệ đáp ứng toàn bộ từ 41,7% tới 58% và trung vịthời gian sống còn khoảng 9 tháng Thuốc dung nạp tốt với tỉ lệ giảm bạch cầu độ 3

– 4, tiêu chảy và mệt mỏi lần lượt 27, 3 và 4% Tuy nhiên, chưa có thử nghiệm lâmsàng ngẫu nhiên nào so sánh phác đồ này với các phác đồ chuẩn khác trong điều trịcarcinôm dạ dày tiến xa Phác đồ IC được so sánh với ILF trong giai đoạn pha II củanghiên cứu V-306 [69].

ILF và FOLFIRI

Phác đồ FOLFIRI được dùng đầu tiên cho ung thư đại trực tràng di căn vàcũng được thử nghiệm cho carcinôm dạ dày tiến xa Các thử nghiệm lâm sàng pha IIcho thấy tỉ lệ đáp ứng trung bình vào khoảng 40%, thời gian bệnh không tiến triểnkhoảng 7 tháng và trung vị thời gian sống còn khoảng 11 tháng Trong khi đó, phác

đồ ILF cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn các phác đồ “cổ điển” (trong đó có ELF) nhưngkhông cho thấy có cải thiện về sống còn mà độc tính cao hơn [69]

Nghiên cứu V-306

Dựa trên những kết quả bước đầu của những nghiên cứu pha II, nghiên cứu

V-306 được thực hiện Trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha II đi trước nhằm lựachọn phác đồ thực nghiệm phù hợp cho pha III, người ta thấy phác đồ ILF cho kếtquả tốt hơn phác đồ IC Trong thử nghiệm lâm sàng pha III, phác đồ ILF được so sánhvới phác đồ CF Kết quả được công bố tại ASCO 2005 với tiêu chí đánh giá chính làthời gian bệnh không tiến triển và tiêu chí đánh giá phụ quan trọng nhất là sống còntoàn bộ Những tiêu chí đánh giá phụ khác bao gồm khoảng thời gian đáp ứng thuốc,

tỉ lệ đáp ứng khách quan, độc tính và chất lượng sống Phác đồ ILF cho những kếtquả khả quan hơn CF (nhưng khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê) với những độc tínhchấp nhận được Như vậy, ILF có thể là một lựa chọn thay thế phác đồ CF cho nhữngbệnh nhân carcinôm dạ dày tiến xa [69]

Hiện chưa có thử nghiệm nào so sánh phối hợp thuốc irinotecan với nhữngphác đồ có oxaliplatin hoặc docetaxel Cũng cần có thêm thử nghiệm lâm sàng phaIII so sánh FOLFIRI, ECF hoặc irinotecan kết hợp cisplatin

Phối hợp có oxaliplatin

Phác đồ FOLFOX

Mặc dù những phác đồ có oxaliplatin chủ yếu được nghiên cứu trong ung thưđại trực tràng, chúng cũng có những tác dụng lên carcinôm dạ dày Các nghiên cứupha II cho thấy tỉ lệ đáp ứng xấp xỉ 40% và sống còn toàn bộ từ 7 tới 9 tháng [69].Bảng 1 4:Những nghiên cứu phối hợp oxaliplatin trên carcinôm dạ dày tiến xa [69]Nghiên cứu Tỉ lệ đáp ứng

khách quan(%)

Thời gian bệnhkhông tiếntriển (tháng)

Sống còntoàn bộ(tháng)Bước một:

Trong một nghiên cứu khác cũng được công bố tại ASCO 2006, 220 bệnh nhân

bị carcinôm dạ dày tiến xa ( 95% có di căn xa, 21% có ung thư xuất phát từ vùng

chuyển tiếp thực quản – dạ dày) được phân bố ngẫu nhiên vào 2 nhóm điều trị FLC(5-FU, leucovorin, cisplatin) hoặc FLO ( 5-FU, leucovorin, oxaliplatin) Về thời gianbệnh không tiến triển, phác đồ FLO có lợi ích hơn so với FLC (5,7 so với 3,8 tháng),mặc dù không có ý nghĩa thống kê (p = 0,08; HR= 0,8; ktc 95% 0,58–1,09) FLO có

tỉ lệ đáp ứng cao hơn FLC (34% so với 25%) Với FLO gây nhiều độc tính trên hệthần kinh hơn FLC nhưng lại ít gặp nôn ói, giảm bạch cầu, thiếu máu, rụng tóc, mệtmỏi, suy thận và ít những chu kỳ độc tính nặng hơn FLC [69]

Phác đồ ECF, EOF, ECX và EOX (Nghiên cứu REAL 2)

Đáng chú ý nhất trong các nghiên cứu phối hợp có oxaliplatin là thử nghiệmlâm sàng pha III REAL-2 được công bố tại ASCO 2006 Nghiên cứu thu nhận 1002bệnh nhân phân đều trong 4 nhóm với ECF là nhóm chứng chuẩn và các nhóm thựcnghiệm bao gồm: EOF (oxaliplatin thay cisplatin), ECX (capecitabine thay 5-FU) vàEOX (thay cả 2 thuốc) Tiêu chuẩn đánh giá chính là không yếu hơn về mặt sống còntrong phác đồ 3 thuốc khi so sánh capecitabine là tiền chất dạng uống của fluorouracilvới fluorouracil và oxaliplatin so sánh với cisplatin Kết quả về trung vị sống còn củabệnh nhân nhận phác đồ ECF, ECX, EOF và EOX lần lượt là 9,9 tháng, 9,9 tháng,9,3 tháng và 11,2 tháng, như vậy với phác đồ EOX đã cho kết quả tốt hơn về ý nghĩathống kê trung vị thời gian sống còn toàn bộ là 11,2 tháng so với 9,9 tháng của phác

đồ tiêu chuẩn ECF (HR= 0,8; ktc 95% 0,66–0,97, p = 0,02) Thời gian bệnh khôngtiến triển và đáp ứng điều trị đều tốt hơn ở nhóm bệnh nhân có điều trị phác đồ EOX

so với phác đồ tiêu chuẩn ECF nhưng điều này không có ý nghĩa thống kê Khi phântích về tác dụng phụ thì các phác đồ Fluoropyrimidine cho kết quả tương tự, tuy nhiênphác đồ có oxaliplatin ít tác dụng phụ độ 3 hoặc độ 4 trên chức năng thận, thuyên tắcmạch, giảm bạch cầu và rụng tóc so với phác đồ có cisplatin mặc dù tăng nhẹ các độctính tiêu chảy và thần kinh ngoại biên [30] Ngoài ra theo tác giả Ochenduszko S,phác đồ EOX thuận lợi cho những bệnh nhân ngoại trú với mong ước duy trì hoạtđộng cuộc sống hàng ngày so với các phác đồ khác đòi hỏi bệnh nhân nằm viện tốithiểu 3 ngày [62] Do đó phác đồ EOX có thể được xem là một trong những phối hợp

thuốc “tiêu chuẩn” cho ung thư dạ dày tiến xa, di căn và là nhóm chứng cho nhữngthử nghiệm lâm sàng sau này như nghiên cứu REAL 3 của tác giả Waddell T [80].Bảng 1 5:So sánh các phác đồ có oxaliplatin và capecitabine với cisplatin và 5-FUtrong điều trị carcinôm dạ dày tiến xa [30]

Phác đồ P Độ chênh (HR) Khoảng tin cậy 95%EOF + EOX so với ECF

Bảng 1 6: So sánh tỉ lệ đáp ứng thuốc và tác dụng phụ của nghiên cứu REAL-2 [30]

ECF EOF ECX EOX Chú thích

(%)

Tiêu chảy (%) 11 12 3 5 Tác dụng phụ ít

gặp ở nhómcisplatin hơn

toàn bộ (54% so với 31%; P=0.0018) Phác đồ S-1 và cisplatin dung nạp tốt với độctính độ 3, độ 4 thường gặp là giảm bạch cầu hạt, mệt và buồn nôn [61].

Phác đồ S-1 và Irinotecan

Tại hội nghị ASCO 2008, nghiên cứu IRIS với 326 bệnh nhân cho kết quả đápứng tốt khi phối hợp S-1 và Irinotecan so với S-1 (41.5% so với 26.9%, P=0.035)nhưng không có khác biệt sống còn toàn bộ Độc tính giảm bạch cầu hạt, tiêu chảy

và mệt thường gặp trong nhóm phối hợp [28]

1.3.2.4 Liệu pháp nhắm trúng đích trong điều trị carcinôm dạ dày tiến xa.

Mặc dù các phối hợp hóa trị hiện tại đã chứng minh cải thiện tỉ lệ đáp ứng vàsống còn khoảng 10 tháng cho bệnh nhân ung thư dạ dày di căn Tuy nhiên cũng cầnnhững liệu pháp điều trị mới nhằm cải thiện hơn trong điều trị ung thư dạ dày di căn.Một vài nhóm thuốc nhắm trúng đích khi phối hợp với các phác đồ hóa trị hiện tạicho thấy có lợi ích qua các nghiên cứu lâm sàng trong điều trị ung thư dạ dày giaiđoạn tiến xa như thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) và kháng thể đơn dòngtrên đích thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì Her 2, kháng sinh mạch, ức chếproteasome [21],[52],[64],[68],[80]

Một trong thử nghiệm quan trọng là nghiên cứu pha III ToGA với trastuzumabphối hợp hóa trị liệu Fluoropyrimidine (5-FU hoặc capecitabine) và cisplatin cho cảithiện sống còn không bệnh và sống còn còn toàn bộ cho bệnh nhân ung thư dạ dàyhoặc chổ nối dạ dày thực quản giai đoạn tiến xa có biểu lộ quá mức HER2 được xácđịnh bởi hóa mô miễn dịch (IHC) 3 (+) hoặc khi 2(+) sẽ được kiểm tra bằng phươngpháp lai tại chổ phát huỳnh quang (FISH) [21] Một kháng thể đơn dòng khác trênđích thụ thể yếu tố tăng trượng biểu bì (EGFR) là cetuximab khi phối hợp irinotecan,truyền fluorouracil và leucovorin (FOLFIRI) trong một nghiên cứu pha II điều trị ungthư dạ dày hoặc chổ nối dạ dày thực quản giai đoạn tiến xa cho kết quả đáp ứng là44,1%, thời gian đến bệnh tiến triển là 8 tháng và trung vị sống còn là 16 tháng [69]

Về liệu pháp kháng sinh mạch có bevacizumab khi phối hợp với cisplatin

vị thời gian đến bệnh tiến triển là 8,3 tháng và trung vị sống còn là 10,3 tháng[64] Một kháng sinh mạch khác là ramucirumab với nghiên cứu RAINBOWcho thấy rằng đơn trị liệu ramucirumab hoặc ramucirumab kết hợp với hóa trịliệu có thể là một lựa chọn tiêu chuẩn mới cho những bệnh nhân ung thư dạ dàyhoặc chổ nối dạ dày thực quản giai đoạn tiến xa [85]

Bảng 1 7:Nghiên cứu pha II thuốc nhắm trúng đích trên carcinôm dạ dày tiến xa [69]Phác đồ Tỉ lệ đáp ứng

khách quan(%)

Thời gian bệnhkhông tiếntriển (tháng)

ung thư dạ dày hoặc chổ nối dạ dày thực quản giai đoạn tiến xa có biểu lộ quámức HER2 [21]

1.3.3 Hiện trạng hóa trị trong carcinôm dạ dày tiến xa

Đã có những hiệu quả tích cực của hóa trị so với chăm sóc nội khoa nâng đỡnhưng tiên lượng sống còn của những bệnh nhân carcinôm dạ dày tiến xa vẫn chỉ vàokhoảng từ 7 tới 9 tháng trong hầu hết những nghiên cứu lớn[16],[58],[68],[81] Nămnhóm thuốc hóa trị thường được sử dụng trong bệnh nhân carcinôm dạ dày tiến xa(fluoropyrimidines, platinums, taxanes, ức chế topoisomerase và anthracyclines), tuy

vậy không chỉ ra phác đồ hóa trị nào là tối ưu Việc lựa chọn phác đồ hóa trị nên dựabệnh lý kèm theo của bệnh nhân, tình trạng hoạt động cơ thể, chức năng các cơ quan

và mục tiêu chính vẫn là điều trị giảm nhẹ triệu chứng [25],[52]

Các phác đồ phối hợp hai hay ba thuốc trong điều trị bước một carcinôm dạdày tiến xa được khuyến cáo khác nhau bởi các hướng dẫn Phác đồ phối hợp haithuốc hiệu quả hơn đơn chất và có ít bằng chứng cho thấy phác đồ ba thuốc có thểhiệu quả hơn phác đồ chỉ hai thuốc nhưng lại làm tăng độc tính [25],[52] Do đó cácphối hợp ba thuốc có thể chỉ là lựa chọn cho bệnh nhân trẻ, sức khỏe tốt với chứcnăng các cơ quan thuận lợi cho dung nạp các độc tính Hướng dẫn hiện tại bởi Hiệphội nội khoa ung thư Châu âu trong điều trị ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa, di căn

là sử dụng các phác đồ phối hợp có platinum và fluoropyrimidine và dựa từ kết quảnghiên cứu REAL-2, 5-FU được thay thế bởi capecitabine và oxaliplatin thay thếcisplatin (phác đồ EOX) ở những bệnh nhân không có biểu lộ quá mức HER2[30],[31],[65],[74],[77] Ngoài ra có các lựa chọn khác như irinotecan kết hợp 5-FUhoặc phác đồ phối hợp dựa trên Taxanes [31],[81] Trong các bệnh nhân carcinôm dạdày tiến xa khi có biểu lộ quá mức HER2 (+++), các hướng dẫn khuyến cáo nên sửdụng phác đồ phối hợp có trastuzumab với fluoropyrimidine và cisplatin dựa trên kếtquả cải thiện sống còn không bệnh tiến triển và sống còn toàn bộ từ nghiên cứu ToGA[21]

1.4 Sống còn và các yếu tố tiên lượng

Những bệnh nhân carcinôm dạ dày giai đoạn IV và III khi không điều trị thì có

tỉ lệ sống còn 1 năm lần lượt dưới 10% và xấp xỉ 30% Rất ít bệnh nhân sống tới 5năm [56]

Các yếu tố tiên lượng được xem là tiên lượng xấu trong ung thư dạ dày như loại

mô học bướu là carcinôm kém biệt hóa, thể bệnh lan tỏa của Lauren, thể xâm nhiễmcủa Ming, Borrman III và IV, vị trí bướu 1/3 trên của dạ dày (tâm vị hoặc vùng chuyểntiếp thực quản – dạ dày), xâm lấn mạch máu và bạch huyết trên vi thể Những yếu tốtiên lượng khác còn đang bàn cãi như: kích thước bướu, tuổi trẻ (bệnh nhân < 40

tuổi), giới tính, nhập viện trong tình trạng cấp cứu, có hoặc không có truyền máu, tìnhtrạng sụt cân [24],[56]

Ngoài ra trong những nghiên cứu trên nhóm carcinôm dạ dày tiến xa, người taghi nhận các chỉ số hoạt động cơ thể kém, gieo rắc tế bào ung thư khoang phúc mạc,

di căn gan, di căn xương, số vị trí di căn nhiều hơn một, vàng da do tắc mật ngoài gan(tăng bilirubin) là những yếu tố tiên lượng xấu [27],[39],[91] Và tiên đoán nhữngbệnh nhân kém đáp ứng với hóa trị khi có chỉ số hoạt động cơ thể ≥ 2, di căn khoangphúc mạc, alkaline phosphatase ≥ 100U/L hoặc có tình trạng sụt cân

Ngày nay, người ta đã và đang đề cập đến những yếu tố tiên lượng sinh họcnhư biểu hiện gen p53, p21, biểu sinh VEGF, tăng biểu hiện thụ thể EGF, cyclin D2,đột biến BAT-26, nồng độ uPA, PAI-1, SOIIL-2, tỉ lệ tế bào pha S, kháng nguyênKi-67, PSNA Tuy nhiên, cần có những nghiên cứu thêm về những yếu tốnày[24],[56]

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

4.1 Đối tượng nghiên cứu

Những bệnh nhân carcinôm tuyến dạ dày giai đoạn tiến xa không thể phẫu thuậtđược hoặc di căn đã hóa trị bước một với phác đồ EOX tại Bệnh viện Đại học Y DượcTP.HCM từ tháng 01/01/2014 đến tháng 31/12/2016

4.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Để chọn lựa, bệnh nhân phải thỏa những điều kiện sau:

- Có kết quả giải phẫu bệnh lý là carcinôm biểu mô tuyến

- Đảm bảo điều trị ít nhất 4 chu kỳ hóa trị phác đồ EOX

- Có hồ sơ bệnh án ghi chép thông tin cần thiết và lưu trữ đầy đủ

- Không có bệnh ung thư khác kèm theo

- Không mắc các bệnh cấp và mãn tính trầm trọng có nguy cơ tử vong gần

- Không có chống chỉ định điều trị hóa chất khác

4.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Không đạt được một trong các tiêu chuẩn lựa chọn

- Đã từng điều trị hoá trị trước đó cho ung thư dạ dày

- Có suy tim, suy gan, suy thận kèm theo

- Có bệnh lý nặng kèm theo (đái tháo đường không kiểm soát được, cao huyết ápkhông kiểm soát được, nhồi máu cơ tim, hoặc đau thắt ngực không ổn định trongvòng 6 tháng từ khi phẫu thuật)

- Hồ sơ bệnh án không ghi nhận đầy đủ thông tin cần thiết

4.2 Phương pháp nghiên cứu

4.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Hồi cứu mô tả loạt ca

2.2.2 Cỡ mẫu: Chọn mẫu thuận tiện

2.2.3 Thời gian nghiên cứu: Từ 01/06/2019 đến 31/08/2019

- Chỉ số hoạt động cơ thể: ECOG 0-1-2

- Vị trí bướu: tâm vị, thân vị, hang-môn vị, toàn bộ dạ dày

- Grad mô học của bướu: cao – trung bình – thấp

- Hình thức phẫu thuật: Cắt dạ dày tạm bợ, nối tắt, mở dạ dày – hỗng tràng nuôi

ăn, nội soi thám sát – sinh thiết

- Giai đoạn tiến xa không phẫu thuật được và di căn

- Nhóm số lượng vị trí di căn : Một vị trí, lớn hơn hoặc bằng hai vị trí

- Vị trí di căn : Hạch di căn xa, phổi, buồng trứng, phúc mạc, gan và khác

Biến thay đổi theo thời gian

- Thời gian sống còn không bệnh tiến triển và các yếu tố ảnh hưởng

- Tỉ lệ sống còn toàn bộ 1 năm, 2 năm, và các yếu tố ảnh hưởng

- Các yếu tố ảnh hưởng sống còn được khảo sát trong nghiên cứu: Tuổi, giới, vịtrí bướu, độ mô học bướu nguyên phát, chỉ số ECOG, nồng độ CEA trước điềutrị, nồng độ Hb, số lượng vị trí di căn, vị trí di căn, đáp ứng hóa trị

Một số định nghĩa trong nghiên cứu

- Thời gian sống còn không bệnh tiến triển: được tính từ lúc bệnh được điềutrị ổn định đến khi bệnh tiến triển trên CTscan..

- Thời gian sống còn toàn bộ: được tính từ thời điểm bắt đầu điều trị đến lúc tửvong do bất kỳ nguyên nhân nào hoặc thời điểm biết tin cuối của bệnh nhân(dựa lần tái khám cuối cùng, hoặc qua thư thăm hỏi, điện thoại)

4.2.5 Kỹ thuật thu thập số liệu và các biến số

Trích lục hồ sơ bệnh án từ 01/01/2014 đến tháng 31/12/2016 với chẩn đoán carcinômtuyến dạ dày không phẫu thuật được hoặc di căn, nhập viện tại Bệnh viện Đại học YDược TP.HCM Những hồ sơ thoả các tiêu chuẩn chọn lựa được đưa vào nghiên cứu