Nồng độ blys, april tronghuyết thanh và các yếu tố liên quan trên bệnh nhân lupus đỏ hệ thống

Mối tương quan giữa nồng độ BLyS, APRIL trong huyết thanh và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trong nhóm bệnh nhân có giá trị anti-dsDNA dương tính ...56 3.4.4.. Mối tương quan giữ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-PHAN MINH ĐOÀN

NỒNG ĐỘ BLYS, APRIL TRONG HUYẾT THANH VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN TRÊN BỆNH NHÂN

LUPUS ĐỎ HỆ THỐNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh - 2019

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-Phan Minh Đoàn

NỒNG ĐỘ BLYS, APRIL TRONG HUYẾT THANH VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN TRÊN BỆNH NHÂN

LUPUS ĐỎ HỆ THỐNG

Ngành: Nội khoa (Da liễu)

Mã số: 8720107 Luận văn Thạc sĩ Y học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS LÊ THÁI VÂN THANH

Thành phố Hồ Chí Minh - 2019

.

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là đề tài nghiên cứu của riêng chúng tôi Các tài liệutrích dẫn, các dữ kiện trong đề tài hoàn toàn trung thực và tuân theo đúng yêu cầu củamột đề tài nghiên cứu Đề tài này là duy nhất và chưa từng được ai công bố trong bất

kì công trình nào khác

Tác giả luận văn

Phan Minh Đoàn

.

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1.ĐẠICƯƠNG VỀSLE 4

1.1.1 Sinh bệnh học của SLE 4

1.1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 12

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE 14

1.2.TỔNGQUAN VỀBLYS/APRIL 15

1.3.THỤTHỂCỦABLYS/APRIL 16

1.4.VAI TRÒ CỦABLYS VÀ APRIL TRONG BỆNH SLE, BẰNG CHỨNG TIỀN LÂMSÀNG 19

1.5.VAI TRÒ CỦABLYS VÀ APRIL TRONG BỆNH SLE, BẰNG CHỨNG VỀ LÂMSÀNG 22

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1.ĐỐITƯỢNGNGHIÊNCỨU 27

2.1.1 Dân số mục tiêu 27

2.1.2 Dân số chọn mẫu 27

2.2.TIÊUCHUẨNCHỌNMẪU 27

2.2.1 Tiêu chuẩn nhận vào .27

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27

.

2.3.CÁCHCHỌNMẪU 28

2.4.ĐỊAĐIỂMVÀTHỜIGIANNGHIÊNCỨU 28

2.5.THIẾTKẾNGHIÊNCỨU 28

2.6.BIẾNSỐNGHIÊNCỨU 28

2.7.SƠĐỒNGHIÊNCỨU 35

2.8.QUYTRÌNHKỸTHUẬTLẤYMẪU 35

2.8.1 Quy trình lấy mẫu 35

2.8.2 Kỹ thuật thực hiện 36

2.9.PHƯƠNGPHÁP THUTHẬP SỐLIỆU 36

2.9.1 Vật liệu nghiên cứu 36

2.9.2 Kỹ thuật thu thập số liệu 36

2.10.XỬLÍSỐLIỆU 37

2.10.1 Công cụ: 37

2.10.2 Phương pháp phân tích: 37

2.11.YĐỨC 38

2.12.TÍNHKHẢTHI ERROR ! B OOKMARK NOT DEFINED 2.13.LỢIÍCHMONGĐỢI ERROR ! B OOKMARK NOT DEFINED CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1.ĐẶCĐIỂMCHUNGCỦAMẪUNGHIÊNCỨU 40

3.2.ĐẶCĐIỂMLÂMSÀNG,CẬNLÂMSÀNGCỦASLE 44

3.2.1 Đặc điểm lâm sàng 44

3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 45

3.3.NỒNG ĐỘBLYS VÀ NỒNG ĐỘAPRIL TRONG HUYẾT THANH CỦA BỆNHNHÂNSLE 50

3.4.MỐITƯƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘBLYS VÀ NỒNGĐỘ APRIL TRONG HUYẾT THANH VỚI MỘT SỐĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG TRÊNBỆNHNHÂNSLE 51

3.4.1 Mối tương quan giữa nồng độ BLyS, APRIL trong huyết thanh và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trong toàn bộ mẫu quan sát 51

.

3.4.2 Mối tương quan giữa nồng độ BLyS, APRIL trong huyết thanh và một

số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trong nhóm bệnh nhân có giá trị

anti-dsDNA âm tính 52

3.4.3 Mối tương quan giữa nồng độ BLyS, APRIL trong huyết thanh và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trong nhóm bệnh nhân có giá trị anti-dsDNA dương tính 56

3.4.4 Mối tương quan giữa nồng độ BLyS, nồng độ APRIL trong huyết thanh và một số đặc điểm cận lâm sàng, khảo sát trong nhóm bệnh nhân có sử dụng MMF và trong nhóm bệnh nhân không có sử dụng MMF 57

CHƯƠNG 4 : BÀN LUẬN 61

4.1.ĐẶCĐIỂMCHUNGCỦAMẪUNGHIÊNCỨU 61

4.1.1 Giới tính 61

4.1.2 Tuổi, thời gian bệnh 62

4.1.3 Nơi ở, học vấn 63

4.1.4 Thời gian tiếp xúc ánh nắng 65

4.1.5 Thuốc đang điều trị 65

4.2.ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦABỆNH NHÂN SLETRONG MẪU NGHIÊN CỨU 68

4.3.ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG CỦABỆNH NHÂN SLETRONG MẪU NGHIÊN CỨU 69

4.3.1 Đặc điểm về huyết học 69

4.3.2 Đặc điểm về giảm bổ thể C3 và giảm bổ thể C4 70

4.3.3 Đặc điểm về kháng thể anti-dsDNA 71

4.4.MỐITƯƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘBLYS, NỒNGĐỘ APRIL TRONG HUYẾTTHANHVÀMỘTSỐĐẶCĐIỂMCẬNLÂMSÀNG 71

4.5.HẠNCHẾCỦAĐỀTÀI 80

KẾT LUẬN 80

KIẾN NGHỊ 82

.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: BẢN THÔNG TIN DÀNH CHO ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU

PHỤ LỤC 2: BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU

PHỤ LỤC 3: HÌNH ẢNH MỘT SỐ BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU

.

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Vai trò của hóc-môn trong bệnh SLE 6

Bảng 2.1: Định nghĩa biến số 28

Bảng 3.1: Phân bố mẫu nghiên cứu theo giới tính và nhóm tuổi 40

Bảng 3.2: Tuổi và tuổi khởi phát 41

Bảng 3.3: Phân bố mẫu nghiên cứu theo nơi ở, dân tộc và học vấn 41

Bảng 3.4: Thời gian bệnh và thời gian tiếp xúc ánh nắng 42

Bảng 3.5: Tiền căn gia đình mắc bệnh SLE 43

Bảng 3.6: Thuốc đang điều trị 43

Bảng 3.7: Đặc điểm mỗi loại thuốc sử dụng 43

Bảng 3.8: Các đặc điểm huyết học 45

Bảng 3.9: Các đặc điểm về sinh hóa 47

Bảng 3.10: Các đặc điểm về miễn dịch 49

Bảng 3.11: Nồng độ BLyS và APRIL của mẫu nghiên cứu 50

Bảng 3.12: Mối tương quan giữa nồng độ BLyS trong huyết thanh và một số đặc điểm cận lâm sàng, khảo sát trong nhóm bệnh nhân có sử dụng MMF và trong nhóm bệnh nhân không có sử dụng MMF 58

Bảng 3.13: Mối tương quan giữa nồng độ APRIL trong huyết thanh và một số đặc điểm cận lâm sàng, khảo sát trong nhóm bệnh nhân có sử dụng MMF và trong nhóm bệnh nhân không có sử dụng MMF 59

Bảng 4.1 So sánh tỉ lệ giới tính giữa các nghiên cứu 61

Bảng 4.2: So sánh tuổi, thời gian bệnh giữa các nghiên cứu 62

Bảng 4.3: So sánh nơi ở, trình độ học vấn giữa các nghiên cứu 63

Bảng 4.4: So sánh thời gian tiếp xúc ánh nắng giữa các nghiên cứu 65

Bảng 4.5: So sánh thuốc đang điều trị trên bệnh nhân SLE 65

Bảng 4.6: So sánh đặc điểm một số triệu chứng lâm sàng với các nghiên cứu 68

.

Bảng 4.7: So sánh đặc điểm cận lâm sàng về huyết học giữa các nghiên cứu 69 Bảng 4.8: So sánh đặc điểm nồng độ bổ thể giảm giữa các nghiên cứu 70 Bảng 4.9: So sánh về tỉ lệ anti-dsDNA dương tính giữa các nghiên cứu 71

.

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1: Tổng quan về sinh bệnh học của SLE 8 Hình 1.2: Trục sinh bệnh học IFN, IL-17 và BLyS trong SLE 10 Hình 1.3: Các thuốc sinh học trên SLE 11 Hình 1.4: BLyS, APRIL và thụ thể của chúng trên bề mặt tế bào lymphô B 18 Hình 1.5: Sự biểu lộ thụ thể của BLyS, APRIL qua các giai đoạn tế bào B 19 Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 35 Hình 2.2: Quy trình lấy mẫu 35

.

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Tỉ lệ một số đặc điểm lâm sàng trên bệnh nhân SLE 45 Biểu đồ 3.2: Tỉ lệ giảm bổ thể và tăng CRP trong mẫu nghiên cứu 48 Biểu đồ 3.3: Tỉ lệ dương tính một số đặc điểm miễn dịch 49 Biểu đồ 3.4: Mối tương quan giữa nồng độ APRIL trong huyết thanh và nồng

độ bổ thể C4 trên bệnh nhân SLE 51 Biểu đồ 3.5: Mối tương quan giữa nồng độ BLyS trong huyết thanh và nồng

độ anti-dsDNA trên nhóm bệnh nhân SLE có giá trị anti-dsDNA âm tính 52 Biểu đồ 3.6: Mối tương quan giữa nồng độ APRIL trong huyết thanh và nồng

độ anti-dsDNA trên nhóm bệnh nhân SLE có giá trị anti-dsDNA âm tính 53 Biểu đồ 3.7: Mối tương quan giữa nồng độ APRIL trong huyết thanh và

ESR1h trên nhóm bệnh nhân SLE có giá trị anti-dsDNA âm tính 54 Biểu đồ 3.8: Mối tương quan giữa nồng độ BLyS trong huyết thanh và nồng

độ APRIL trong huyết thanh trên nhóm bệnh nhân SLE có giá trị anti-dsDNA

âm tính 55 Biểu đồ 3.9: Mối tương quan giữa nồng độ BLyS trong huyết thanh và ACRU trên nhóm bệnh nhân SLE có giá trị anti-dsDNA dương tính 56

.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACR American College of Rheumatology

ACRU Albumin:creatinine ratio in urine

ALT Alanine aminotransferase

ANA Antinuclear antibodies

Anti-C1q Anti-C1q antibody

Anti-nuc Anti-nucleosome

APC Antigen presenting cell

APRIL A proliferation-inducing ligand

AST Aspartate aminotransferase

BAFF B-cell-activating factor of the TNF familyBCMA B-cell maturation antigen

BILAG British Isles Lupus Assessment Group

BLyS B lymphocyte stimulator

CRP C-reactive protein test

DNA Deoxyribonucleic acid

dsDNA Double stranded deoxyribonucleic acid

.

eGFR Estimated Glomerular Filtration Rate

ESR1h Erythrocyte sedimentation rate 1 hourESR2h Erythrocyte sedimentation rate 2 hourFDA Food and Drug Administration

IMPDH Inosine monophosphate dehydrogenase

mDCs Myeloid dendritic cells

Mex-SLEDAI Mexican SLEDAI

MMF Mycophenolate mofetil

pDCs Plasmatoid dendritic cells

.

RBC Red blood cell

SELENA Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus - National

Assessment

SLAM Systemic Lupus Activity Measure

SLE Systemic Lupus Erythematosus

SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index

SNPs Single nucleotide polymorphisms

TACI Transmembrane activator-1 and calcium modulator andcyclophilin ligand-interactor

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

Chữ viết tắt Thuật ngữ

ACR American College of

Rheumatology

Ủy ban thấp khớp Hoa Kì

ANA Anti-nuclear antibody Kháng thể kháng nhân

Anti-C1q Anti-C1q antibody Kháng thể kháng thành phần C1qAnti-dsDNA

antibody

Anti-double strandedDNA antibody

Kháng thể kháng DNA sợi đôi

Anti-nuc Anti-nucleosome Kháng thể kháng nucleosomeAPC Antigen presenting cell Tế bào trình diện kháng nguyên

eGFR Estimated Glomerular

Filtration Rate

Độ thanh lọc cầu thận đã hiệu chỉnh

Immunosorbent Assay

Điện di miễn dịch liên kết men

Agency

Cơ quan dược phẩm Châu Âu

ESR Erythrocyte sedimentation

Antigen

Kháng nguyên bạch cầu người

HPA Hypothalamus- Pituitary Trục hạ đồi – tuyến yên –

.

– Adrenal cortex tuyến thượng thận

LYM Lymphocyte count Số lượng tế bào lymphô trong máu

ngoại vimDCs Myeloid dendritic cells Các tế bào đuôi gai dạng tủyMHC Major Histocompatibility

Complex

Phức hợp tương thích mô chínhNEU Neutrophil count Số lượng bạch cầu trung tính trong máu

ngoại vipDCs Plasmatoid dendritic cells Các tế bào đuôi gai dạng tương bàoPLT Platelet count Số lượng tiểu cầu trong máu ngoại viRBC Red blood cell Số lượng hồng cầu trong máu ngoại vi

erythematosus

Lupus đỏ hệ thống

InternationalCollaborating Clinics

Hội các phòng khám về Lupusban đỏ hệ thống phối hợp quốc tếSNPs Single nucleotide

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus_SLE) là bệnh lý tự miễn nặng,mạn tính tác động lên nhiều cơ quan nội tạng trong cơ thể Trong nhóm các bệnh lý tựmiễn, SLE có lẽ là bệnh lý có biểu hiện bệnh đa dạng và độ nặng của bệnh nhiều thayđổi nhất Đặc trưng của SLE là nồng độ cao các tự kháng thể chống lại kháng nguyêncủa nhân tế bào, chủ yếu là do hậu quả của việc xuất hiện các tế bào B tự phản ứng(autoreactive B cell) Mặc dù điều trị hiện tại với các thuốc ức chế miễn dịch (UCMD)

đã kiểm soát độ nặng của bệnh và cải thiện tiên lượng nhưng các tác dụng phụ, độc tính

và việc sử dụng lâu dài các thuốc UCMD này đem lại rất nhiều khó khăn và dần dần việckiểm soát lâu dài SLE trở thành một thách thức cho cả bác sĩ và bệnh nhân [95],[99]

Với đặc trưng của SLE là sự xuất hiện các tự kháng thể, tế bào B trở thành yếu tốchìa khóa của sinh bệnh học Nhiều nghiên cứu gần đây, nhất là các nghiên cứu về sinhhọc phân tử, đã đem lại hi vọng cho cả bệnh nhân lẫn thầy thuốc khi có sự ra đời củathuốc sinh học Thuốc sinh học tác động đặc hiệu đến một cytokine giúp mang lại hiệuquả khả quan hơn và khắc phục được các bất lợi của điều trị truyền thống Tuy nhiên,trong SLE, các thành tựu như vậy chưa nhiều Cho đến hiện tại, dù rằng rất nhiềuinterleukin (IL) và các hóa chất trung gian được nghiên cứu (IL-6 [106], IL-10, IL-37[36], IL-17A [9], interferon (IFN) type I [53],….) và cả những thử nghiệm lâm sàngnhưng chỉ có Belimumab (thuốc ức chế B lymphocyte stimulator_BLyS) là thuốc sinhhọc duy nhất được tổ chức thuốc và dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug

Agency_EMA) chấp thuận cho điều trị SLE [13]

Sau thành công của Belimumab cùng với việc nhìn lại lịch sử các thuốc sinh họccủa SLE, các tác giả thừa nhận rằng sinh bệnh học của SLE thực sự vẫn chưa rõ ràng

Tế bào B có lẽ là ngọn, gốc rễ của vấn đề nằm ở các phân tử tác động hoặc ảnh hưởnglên tế bào B Cụ thể giải thích cho vấn đề này đầu tiên phải kể đến là Rituximab (thuốc

.

ức chế tế bào B thông qua CD20) đã được thử nghiệm trên SLE nhiều năm nhưng khôngđem lại hiệu quả mong muốn như Belimumab [97] trong khi Rituximab đã đạt đượcnhiều hiệu quả trong các bệnh viêm khớp dạng thấp, pemphigus thông thường, u hạtWegener,… Thứ hai, Atacicept cũng ức chế BLyS và ức chế thêm một tác nhân khác đó

là APRIL (a proliferation inducing ligand) nhằm mong được hiệu quả cao hơn thì lại bịthất bại và phải dừng lại ở nghiên cứu pha II/III [47] Thứ ba, cho đến hiện tại, rất nhiềucác thuốc sinh học ức chế các IL đã được thử nghiệm trên SLE như IL-6, IL-10, IL-17A,IL-12/23, ức chế JAK, [16],[66],[97] nhưng vẫn chưa nhận được sự đồng thuận củacác tổ chức lớn cho phép chỉ định điều trị trên SLE

Nhận thấy vai trò chưa sáng tỏ của BLyS và APRIL nói riêng cũng như sinh bệnhhọc SLE nói chung, và hơn thế nữa, chưa có nghiên cứu nào về BLyS và APRIL ở Việt

Nam trên SLE, chúng tôi quyết định tiến hành nghiên cứu: “nồng độ BLyS, APRIL

trong huyết thanh và các yếu tố liên quan trên bệnh nhân lupus đỏ hệ thống”.

.

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT

1 Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân SLE

2 Xác định nồng độ BLyS và nồng độ APRIL trong huyết thanh của bệnh nhân SLE

3 Xác định mối liên quan giữa nồng độ BLyS và nồng độ APRIL trong huyết thanhvới các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân SLE

.

CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ SLE

Dù rằng thuật ngữ “lupus đỏ” đã được nhắc đến lần đầu tiên vào khoảng thế kỷ 19bởi các bác sĩ lâm sàng khi họ mô tả thương tổn da nhưng phải mất đến gần 100 năm sau

để thế giới nhận ra rằng đây có thể là bệnh lý hệ thống, ảnh hưởng đến bất kì cơ quannào và những hậu quả đó xảy ra do đáp ứng miễn dịch bất thường đến chính cơ thể, còngọi là tình trạng tự miễn Sự đa dạng của biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng đã thúc đẩyhình thành nên tiêu chuẩn chẩn đoán với ít nhất 4 tiêu chuẩn thỏa sẽ cho phép chẩn đoánSLE [92] Không chỉ do bệnh ảnh hưởng đến những cơ quan, hệ cơ quan quan trọngtrong cơ thể như não, huyết học và thận mà còn ở đặc điểm bệnh nhân là nữ trong độtuổi sinh sản nên các công cụ chẩn đoán và các điều trị cho SLE ngày càng được hoànthiện và hiệu quả (hình 1.1) Tỉ lệ bệnh trong dân số chung, theo y văn, là từ 20 đến 150trên mỗi 100,000 dân Mặc dù chưa có thống kê ở dân số Việt Nam nhưng theo cácnghiên cứu của Hoa Kỳ, một quốc gia đa chủng tộc, đã cho thấy tỉ lệ SLE ở các chủngtộc Châu Á, Châu Phi, Mỹ Latin có khuynh hướng cao hơn và tổn thương nội tạng nặng

nề hơn so với các chủng tộc khác Cũng theo các tài liệu này, tiên lượng sống 10 nămcủa bệnh là khoảng 70% [77]

1.1.1 Sinh bệnh học của SLE

1.1.1.1 Những ảnh hưởng từ gien và sự biểu hiện gien

Gien có thể là một yếu tố giúp dự đoán khả năng khởi phát SLE trên một cá thể[69] Mặc dù trong một số ít trường hợp, bệnh cho thấy liên quan với khiếm khuyết củamột gien đơn độc (khiếm khuyết gien chịu trách nhiệm cho bổ thể C1q và C4) [69] nhưng

đa phần bệnh là kết quả của sự đột biết nhiều gien khác nhau [101] Thậm chí nhiều tácgiả còn cho rằng cần ít nhất sự thay đổi ở 4 gien thì biểu hiện SLE mới khác biệt có ýnghĩa [84] Cụ thể, thiếu mất gien chịu trách nhiệm cho bổ thể C4 dẫn đến thiếu hụt C4

.

trong máu, điều này đã cho thấy giảm khả năng thải loại các tế bào B tự miễn reactive B cell), trong khi đó, điều tương tự xảy ra với C1q dẫn đến việc giảm khả năngthải loại những thành phần hoại tử (necrotic material) tạo điều kiện cho việc trình diện

(self-tự kháng nguyên của cơ thể sau đó [101] Mỗi alen đóng góp một phần nhỏ và khi có sựthay đổi của vài gien thì khả năng cao phát triển SLE trở nên rõ rệt [101]

Hầu hết các đa hình đơn nucleotide (single nucleotide polymorphisms_SNPs) liênquan đến SLE đều nằm ở vùng DNA không được mã hóa Vài SNPs có liên quan đếnSLE đã được phát hiện là CD3-ζ [38] và PP2Ac [93], sản phẩm của nó có thể làm bấtthường chức năng của tế bào T Một nghiên cứu trên quy mô lớn đã được thực hiện và

đã chứng minh TNIP1, PRDM1, JAZF1, UHRF1BP1 và IL10 là những vị trí gien nguy

cơ cao cho SLE Những nghiên cứu về gien sau đó cũng góp phần củng cố các giả thuyết

về mối liên quan này [10],[33] Mặc dù những nghiên cứu về gien đem lại khá nhiều hứahẹn, đặc biệt với những bệnh nhân mà tiền căn gia đình có thành viên bị SLE, tuy nhiênthực tế khả năng di tuyền của những gien này, nhìn chung, ước đoán chỉ tầm 15% [63]

Các nhóm kháng nguyên bạch cầu người (human leucocyte antigen_HLA) II và III

có vai trò quan trọng trong tính đa hình về gien của bệnh [18] Ngoài ra, nhiều gien đahình không liên quan đến phức hợp phù hợp tổ chức chính (major histocompatibilitycomplex_MHC) cũng được báo cáo cho thấy có liên quan với bệnh SLE Mặc dù HLAnói riêng và gien nói chung phụ thuộc khá nhiều vào chủng tộc, địa phương, tuy nhiênmột số nghiên cứu về HLA-DR2 ở Việt Nam đã cho thấy kết quả tương đồng với cácnghiên cứu được thực hiện ở Châu Âu [7]

1.1.1.2 Những yếu tố từ môi trường

Các yếu tố môi trường được xem là các yếu tố đơn giản và dễ nhận biết trên lâmsàng nhưng lại có liên quan khá rõ đến biểu hiện của bệnh [24],[34] Nhiều thuốc đượcchứng minh là có khả năng gây bùng phát SLE, đặc biệt là thông qua cơ chế giảm methylhóa DNA (DNA hypomethylation) Hút thuốc lá, tiếp xúc với tia cực tím (UV) là những

.

yếu tố dịch tễ đã được báo cáo từ rất lâu liên quan mật thiết đến bệnh [11] Nồng độvitamin D cũng là một yếu tố được quan tâm từ khá lâu và vai trò cũng đã được chứngminh trong nhiều nghiên cứu Tại Việt Nam, bệnh nhân SLE đã cho thấy giảm vitamin

D hơn so với nhóm chứng [6]

Virus cũng được cân nhắc là yếu tố góp phần biểu hiện bệnh trong 40 năm qua.Điều này được chứng minh qua việc sự chuyển huyết thanh (seroconversion) xảy ranhanh đối với nhiễm Epstein-Barr virus (EBV) và tải lượng virus cao hơn ở bệnh nhânSLE so với nhóm chứng hoặc là ở sự giống nhau về cấu trúc phân tử giữa kháng nguyênnhân của EBV với tự kháng nguyên Ro của lupus cũng như ở sự bất hoạt khả năng tếbào T CD8 trong việc kiểm soát tế bào B nhiễm EBV [21],[27]

1.1.1.3 Các yếu tố về giới tính và hóc-môn

SLE chủ yếu xảy ra ở nữ giới, đặc biệt tập trung ở lứa tuổi sinh sản, điều này chothấy vai trò của nội tiết tố đối với bệnh sinh của bệnh lupus Nội tiết tố, có thể, khôngphải là tác nhân trực tiếp gây bệnh nhưng là một yếu tố quan trọng trong sinh bệnh họccủa SLE Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh vai trò của estrogen, sự mất cânbằng nội tiết tố, prolactin, trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận (hypothalamo –pituitary–adrenal axis_HPA axis) trong bệnh sinh lupus cũng như yếu tố bảo vệ củatestosterone [42],[67]

Bảng 1.1: Vai trò của hóc-môn trong bệnh SLE [67]

Tính nhạy cảm để phát triển thành SLE

 Nồng độ estrogen nội sinh thấp có tính bảo vệ

 Androgen thấp làm tăng nguy cơ ở nam giới

 Dùng estrogen ngoại sinh làm tăng nguy cơ ở nữ

.

Các hóc-môn và trục HPA ở bệnh nhân SLE

bệnh ở nữ

tương quan với hoạt động bệnh Bromocriptine có lợi trong SLE nhẹ

Hóc-môn, hoạt động bệnh SLE và tiên lượng

 Bùng phát bệnh khi thay đổi nội tiết tố nhanh

tiên lượng tốt hơn

1.1.1.4 Các tế bào miễn dịch, các hóa chất trung gian

Các bệnh nhân SLE mất điều hòa trong việc sản xuất interferon (IFN) type 1, chủ

Với công nghệ gene-array, bệnh nhân SLE có thể được phân thành các nhóm bệnh nhângồm: nhóm có biểu lộ gen IFN-α mức độ cao, trung bình và thấp [108] Việc phân nhómnày sẽ có ý nghĩa trong việc tiên lượng bệnh nhân sẽ đáp ứng tốt hay kém với liệu pháptrung hòa IFN-α Mất sự điều hòa IFN-α cũng dẫn đến việc kích hoạt hệ miễn dịch bẩmsinh cũng như bệnh lí mạch máu [51]

.

Các tế bào B nhớ và các tương bào trong máu gia tăng về số lượng và tăng songhành với mức độ hoạt động của bệnh SLE, tuy nhiên lại có sự khiếm khuyết xảy ra ở cácdòng tế bào miễn dịch khác Cụ thể, có sự giảm sút chức năng của nhóm tế bào T điềuhòa, còn đối với các tế bào T CD8+ gây ly giải tế bào thì lại có khuynh hướng duy trìđáp ứng của tế bào B và phản ứng chuyển dạng tế bào lymphô với các kháng nguyên tựthân thay vì đáng lẽ phải ức chế chúng nhiều hơn [100]

(Nguồn: "Systemic lupus erythematosus" Tsokos G C (2011) [99])

Hình 1.1: Tổng quan về sinh bệnh học của SLE

.

Gần đây nổi lên vai trò của IL-2 như một tác nhân hoạt hóa chủ yếu những tế bào

T điều hòa thay vì những yếu tố tăng trưởng tế bào T thông thường Trên các bệnh nhânSLE, sự sản xuất IL-2 bởi bạch cầu máu ngoại vi bị suy yếu dẫn đến việc làm giảm khảnăng ức chế tế bào T điều hòa, từ đó gia tăng tuổi thọ của những tế bào T tự miễn[26],[40] Tại Việt Nam, vai trò của các IL cũng được quan tâm và bắt đầu nghiên cứu.Trên SLE, IL-17A cho thấy tương quan độ nặng của bệnh và tương đồng với các nghiêncứu trên thế giới, nền tảng hứa hẹn phát triển điều trị sinh học đối kháng tác nhân nàytrên SLE [9]

.

(Nguồn: "A pathogenic IFNalpha, BLyS and IL-17 axis in Systemic Lupus

Erythematosus patients" Lopez P., Rodriguez-Carrio J., Caminal-Montero L., et al

(2016) [61])Hình 1.2: Trục sinh bệnh học IFN - IL17 - BLyS trong SLECùng với BLyS, IFN và IL-17 đạt được nhiều sự đồng thuận của hầu hết các tácgiả về vai trò trong SLE Hầu hết các nghiên cứu về ba loại cytokine này đều cho kết quảthống nhất, rõ ràng, ít ý kiến trái chiều về mối tương quan với độ nặng của bệnh hơn sovới các cytokine khác trên bệnh nhân SLE Vì thế, một nhóm tác giả, gần đây, đã đề ratrục sinh bệnh học mới IFNα - IL17 – BLyS (hình 1.2) đóng vai trò chủ yếu trong SLE.Theo đó, nồng độ IFNα cao hiện diện trong hầu hết bệnh nhân SLE đã thúc đẩy sự hoạthóa và sự sản xuất BLyS của các tế bào B, tế bào đơn nhân, tế bào đuôi gai tủy xương(mDCs) và bạch cầu đa nhân trung tính trong khi bản thân các tế bào này là các tế bàotrình diện kháng nguyên (antigen-presenting-cell_APC) Do đó, đồng kích thích của cácAPC đến Th17 sẽ làm tăng sản xuất IL-17 Không những thế, mDCs khi được hoạt hóacũng sẽ phóng thích IL-23 IL-23 sau đó sẽ thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào Th17 làm giatăng thêm vai trò của Th17 trong chuỗi sinh bệnh học này Bạch cầu đa nhân trung tính

tự bản thân nó cũng sản xuất IL-17 do phản ứng viêm Sau đó, vòng tròn này sẽ khép lại

do hậu quả tác động của IL-17 và BLyS Đầu tiên, chúng sẽ thúc đẩy sự trưởng thành vàsống còn của các tế bào B sản xuất tự kháng thể Nhiều tự kháng thể và nhiều phức hợpmiễn dịch gây ra sản xuất IFNα Hơn thế nữa, cả BLyS lẫn IL-17 đều có khả năng hoạthóa bạch cầu trung tính Vì vậy, tình trạng viêm được duy trì liên tục trong SLE [61].Cùng với vô số các nghiên cứu về cytokine và các hóa chất trung gian, các thuốc sinhhọc tương ứng ra đời và cùng rất nhiều các thử nghiệm trên SLE được tiến hành Hầuhết đều trong giai đoạn đang nghiên cứu hoặc một số thuốc chưa chứng minh được hiệuquả thật sự Nổi bật trong số đó là Belimumab, cho đến hiện nay, là thuốc duy nhất đượcchấp thuận bởi cả FDA và EMA cho điều trị SLE (hình 1.3)

.

1.1.1.5 Tự kháng thể

Điểm đặc trưng nhất khi nói đến SLE là sự tồn tại và vai trò của các tự kháng thểvốn dĩ không riêng biệt cho cơ quan nội tạng nào trong cơ thể Các tự kháng thể trongbệnh SLE đa dạng mà trong đó có những kháng thể mang tính chuyên biệt cho SLE làkháng thể anti-dsDNA và kháng thể kháng Smith cũng như những kháng thể thường gặp

là kháng thể kháng nhân (ANA) và kháng thể anti-Ro [99]

(Nguồn: "Recent advances in the biologic therapy of lupus: the 10 most importantareas to look for common pitfalls in clinical trials" Medina-Rosas J., Al-Rayes H.,

Moustafa A T., et al (2016) [66])Hình 1.3: Các thuốc sinh học trên SLE

.

Trong SLE, phức hợp kháng nguyên kháng thể chứa DNA và RNA hoạt hóa hệmiễn dịch bẩm sinh thông qua kích hoạt thụ thể Toll-like 9 và 7 Sự hoạt hóa hệ miễn

gai Sự phóng thích này thúc đẩy tế bào T phóng thích IFNα, IL-6 và IL-10; tất cả cáccytokine này duy trì sự sản xuất tự kháng thể [19]

Vài tác giả cho rằng kháng thể anti-dsDNA và kháng thể RNA là những tự khángthể không đặc hiệu cho bất cứ cơ quan nào (non-organ-specific autoantibodies) vớinhững lý do sau: chúng không chuyên biệt cho bất cứ biểu hiện nào của bệnh; chúngkhông hiện diện trong tất cả các trường hợp SLE; nồng độ của chúng, trong một sốtrường hợp, không song hành với độ hoạt động của bệnh Trong khi đó một số tự khángthể khác được xem là chuyên biệt cho một cơ quan nào đó trong cơ thể Cụ thể, khángthể anti-Ro được quy cho là liên quan nhiều đến sự phát ban da và rối loạn dẫn truyềntim ở lupus ban đỏ sơ sinh hoặc kháng thể kháng phospholipid liên quan đến tình trạngthuyên tắc và sự sẩy thai ở thai phụ bị SLE cũng như protein antiribosomal P đã đượcphát hiện đặc biệt trong lupus đỏ có biểu hiện rối loạn tâm thần [43],[85]

1.1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng [104],[105]:

Thương tổn da và niêm mạc

 Dát đỏ: Đầu tiên, các dát đỏ hình cánh bướm ở hai má, mặt Các dát này hơiphù, tồn tại trong nhiều tuần nhiều tháng Sau một thời gian bệnh tiến triểnnặng hơn, các thương tổn này xuất hiện thêm ở tay, chân hay bất kỳ mộtvùng nào trong cơ thể Các dát này rất nhạy cảm với ánh nắng Một số dát

có thể khỏi để lại vết thâm hay teo da

 Dát xuất huyết: Hay gặp ở bàn tay, bàn chân

 Bóng nước: Hiếm gặp hơn

 Loét: Ở đầu ngón tay, ngón chân do hội chứng Raynaud

.

 Niêm mạc: Loét miệng, hầu, họng, mũi, thường không đau

 Rụng tóc: Tóc xơ, dễ gãy và có thể rụng thưa hay rụng lan tỏa toàn bộ Tuynhiên tóc có thể mọc lại khi lui bệnh

Toàn thân: sốt, mệt mỏi, gầy sút, đặc biệt trong giai đoạn bệnh tiến triển.

Khớp: là triệu chứng hay gặp nhất, có thể hơn 90% bệnh nhân có biểu hiện viêm

khớp, đau khi cử động, đi lại Các khớp hay bị viêm là khớp gối, cổ tay, ngón chân Cácngón tay có thể biến dạng (cổ ngỗng) giống viêm đa khớp dạng thấp

Viêm cơ: 30% bệnh nhân Các cơ bị yếu do viêm, đau ít Triệu chứng này hồi phục

nhanh sau điều trị bằng corticoid

Thận: thương tổn thận gặp ở 60% các bệnh nhân SLE Đây là biểu hiện nặng và

có ý nghĩa tiên lượng bệnh Biểu hiện ở thận phân theo 5 mức độ dựa theo mô học vàlâm sàng

Tim mạch: viêm ngoại tâm mạc, tràn dịch màng tim, nhịp nhanh, tim to, suy tim,

xơ vữa mạch vành, viêm nội tâm mạc cấp và bán cấp

Phổi: triệu chứng hay gặp nhất là đau ngực do viêm màng phổi Có thể có tràn dịch

màng phổi Viêm phổi thâm nhiễm do SLE gặp khoảng 10% bệnh nhân với triệu chứngkhó thở - tăng áp phổi

Thần kinh, tâm thần: có thể rối loạn phương hướng, tri giác, trí nhớ Đôi khi có

đau đầu dữ dội, có động kinh và rối loạn tâm thần Có biểu hiện của rối loạn vận độngnhư múa giật, múa vờn Các triệu chứng của bệnh tâm thần có thể nặng thêm trong trườnghợp dùng corticoid liều cao kéo dài

Tiêu hóa: nôn, buồn nôn, chán ăn gặp khoảng 20% bệnh nhân Đau bụng ít gặp

nhưng là triệu chứng rất quan trọng Có thể có viêm gan, xơ gan

.

Hạch bạch huyết: hạch ngoại biên to, đặc biệt là giai đoạn bệnh nặng và ở trẻ em.

Hạch to có thể phối hợp với gan, lách to

Huyết học: thiếu máu tán huyết vừa hoặc nặng là triệu chứng rất hay gặp trong

SLE Bạch cầu giảm dưới 4.000/mm3, trong khi tiểu cầu dưới 100.000/mm3 thường ítgặp hơn Tốc độ lắng máu tăng cao

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE [92]

Hội thấp khớp Hoa Kỳ đã thiết lập 11 tiêu chuẩn để chẩn đoán SLE vào năm 1982

và được chỉnh sửa vào năm 1997 để làm công cụ chẩn đoán trên lâm sàng Bệnh nhânđược chẩn đoán xác định là SLE nếu có ít nhất 4/11 tiêu chuẩn sau:

1 Phát ban cánh bướm ở mặt: hồng ban cố định, phẳng hay gồ, vắt qua cánh mũi,không chừa rảnh mũi má

2 Phát ban dạng đĩa: mảng hồng ban với vảy sừng dính và nút sừng quanh nanglông, sẹo teo ở trung tâm trên sang thương cũ

3 Nhạy cảm ánh sáng: phát ban da do phản ứng bất thường với ánh sáng mặt trời

do bệnh nhân khai trong bệnh sử hay bác sĩ quan sát thấy

4 Loét miệng: loét miệng hay hầu họng, thường không đau, bác sĩ khám

5 Viêm khớp không hoại tử: tổn thương 2 hay nhiều khớp ngoại biên đặc trưngbởi sự căng, sưng, tràn dịch

6 Viêm thanh mạc: viêm màng ngoài tim hay viêm màng phổi (tràn dịch màngphổi hay tiếng cọ màng phổi)

7 Tổn thương thận: (1) đạm niệu 24 giờ >0,5g hoặc 3+ nếu không định lượng hay(2) trụ niệu-có thể là tế bào hồng cầu, hemoglobin, bạch cầu hạt, ống hoặc trụ niệu hỗnhợp

.

8 Tổn thương thần kinh: (1) động kinh, loại trừ nguyên nhân do thuốc hoặc rốiloạn chuyển hóa như nhiễm ceton hay rối loạn điện giải hay (2) rối loạn tâm thần loạitrừ tác động do thuốc hay rối loạn chuyển hóa

9 Rối loạn huyết học: thiếu máu tán huyết – có tế bào lưới hay giảm bạch cầu

<4.000/mm3 hay giảm lympho bào <1.500/mm3 hay giảm tiểu cầu <100.000/mm3, đãloại trừ nguyên nhân do thuốc

10 Bất thường miễn dịch: (1) kháng thể kháng DNA (Anti-dsDNA) có hiệu giábất thường hay (2) hiện diện kháng thể kháng Smith hay (3) kháng thể khángphospholipid dương tính hay tế bào LE hay phản ứng huyết thanh giang mai dương tínhgiả > 6 tháng

11 ANA dương tính: hiệu giá ANA bất thường xét nghiệm bằng phương phápmiễn dịch huỳnh quang hoặc xét nghiệm tương đương ở bất kì thời điểm nào

1.2 TỔNG QUAN VỀ BLYS/APRIL

Gia đình chất gắn TNF (the TNF ligand family) bao gồm 18 gen chịu trách nhiệm

mã hóa cho 19 protein xuyên màng loại II cùng với gia đình thụ thể TNF (the TNFreceptor family) được cấu thành bởi 29 thụ thể thành viên đã tạo nên một phổ rộng vềchức năng sinh học trong cơ thể, từ việc hoạt hóa cho đến cái chết của các tế bào miễndịch [14]

Hai thành viên quan trọng của gia đình TNF đã được phát hiện và khám phá ranhiều vai trò quan trọng cũng như ứng dụng của chúng trong lâm sàng là BLyS vàAPRIL BLyS được tìm ra vào năm 1999, là thành viên thứ 13B của đại gia đình chất

.

gắn TNF và còn có các tên gọi khác như BAFF, zTNF4, THANK và TALL-1 BLyS cóvai trò quan trọng trong tự miễn và đặc biệt là trong sinh bệnh học của SLE [12],[83].APRIL cũng được tìm ra trong khoảng thời gian đó, năm 1998, là thành viên thứ 13 trongđại gia đình chất gắn TNF này APRIL còn có các tên gọi khác như TALL-2 và TRDL-

1 [54],[86] Bên cạnh vai trò nổi trội của APRIL trong các bệnh lý ung bướu, APRILcòn đóng vai trò gần giống như BLyS trong tự miễn và sinh bệnh học của SLE Tuynhiên, khi nghiên cứu kỹ hơn, BLyS và APRIL cho thấy sự khác nhau trong tiến trìnhphát triển của tế bào B và trong sinh bệnh học của SLE [109] Sinh học phân tử, vai tròcủa BLyS và APRIL sẽ được đề cập chi tiết ở phần sau

BLyS và APRIL có thể gắn kết với 3 thụ thể của gia đình thụ thể TNF: thụ thểBLyS 3 (BLyS receptor 3_BR3); transmembrane activator-1 and calcium modulator andcyclophilin ligand-interactor (TACI) và kháng nguyên trưởng thành tế bào B (B-cellmaturation antigen_BCMA) Chức năng, sự biểu lộ của thụ thể trên bề mặt tế bào, sựtương tác của chất gắn với thụ thể sẽ được nhắc đến rõ hơn ở mục kế tiếp

1.3 THỤ THỂ CỦA BLYS/APRIL

BLyS, APRIL có khả năng tương tác với nhiều thụ thể Trong phạm vi bệnh lý tựmiễn nói chung và SLE nói riêng, chúng tôi chỉ đề cập đến 3 loại thụ thể có nhiều vai trònhất trong sinh bệnh học

Đầu tiên, kháng nguyên trưởng thành tế bào B (B-cell maturation antigen_BCMA)

là một loại thụ thể trên bề mặt tế bào Nó là thành viên thứ 17 của đại gia đình thụ thểTNF do đó nó còn được biết đến với tên khác là TNFRSF17 BCMA có khả năng gắnkết với cả BLyS và APRIL Kế đến, transmembrane activator-1 and calcium modulatorand cyclophilin ligand-interactor (TACI) cũng là một thụ thể trên bề mặt tế bào TACI

.

là thành viên thứ 13B của gia đình thụ thể TNF do đó tên khác của nó là TNFRSF13B.Tương tự BCMA, TACI có khả tương tác với cả BLyS lẫn APRIL Cuối cùng, thụ thểBLyS 3 (BLyS receptor 3_BR3) còn có tên khác là BAFF-R, TNFRSF13C, là thành viên13C của gia đình thụ thể TNF Nó cũng là loại thụ thể được biểu lộ trên bề mặt tế bàonhư TACI và BCMA, tuy nhiên, BR3 chỉ gắn kết với BLyS, không gắn kết với APRIL[102],[103]

Ái lực gắn kết của BLyS/APRIL với mỗi loại thụ thể là khác nhau Cụ thể, ái lựccủa BLyS với BR3 là cao nhất, sau đó là đến TACI, cuối cùng là BCMA [17],[28] Cònđối với APRIL, ái lực với BCMA cao hơn TACI Đó là khi nhìn dưới góc độ chất gắn,

ở góc độ thụ thể, TACI có khả năng gắn kết với BLyS và APRIL với một ái lực nhưnhau, còn ái lực BCMA ưu thế cho BLyS hay cho APRIL vẫn chưa rõ [17],[28],[73]

Sự biểu lộ các thụ thể của BLyS/APRIL trên bề mặt tế bào B không hằng định mà

có sự thay đổi tùy vào giai đoạn phát triển và biệt hóa của tế bào B Tủy xương là nơi

mà tế bào B bắt đầu hình thành từ tế bào gốc (stem cell) tủy xương và phát triển đến giaiđoạn tế bào B chưa trưởng thành (immature B cell) [87]

Các tế bào B chưa trưởng thành, sau đó, rời khỏi tủy xương để đi vào hệ tuần hoàn

và đến lách Tuy nhiên, để có thể rời khỏi tủy xương đến lách, các tế bào B chưa trưởngthành sẽ phải qua điểm kiểm soát (checkpoint) thứ nhất Checkpoint thứ nhất là nơi diễn

ra sự kiểm tra khả năng phản ứng của các tế bào B chưa trưởng thành với các khángnguyên tự thân nhờ vào các phân tử IgM chức năng được biểu lộ trên bề mặt của chúng.Những tế bào B chưa trưởng thành có ái lực thấp với các kháng nguyên tự thân mới cóthể rời khỏi tủy xương để đến lách [87]

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

(Nguồn: "Cutting edge: a role for B lymphocyte stimulator in systemic lupuserythematosus" Zhang J., Roschke V., Baker K P., et al (2001) [109])Hình 1.4: BLyS, APRIL và các thụ thể của chúng trên bề mặt tế bào lymphô B

Tại lách, các tế bào B chưa trưởng thành phát triển đến giai đoạn tiếp theo đó làgiai đoạn tế bào B chuyển tiếp (transitional B cell) Tại giai đoạn này, thụ thể BR3 mớibắt đầu được biểu lộ trên bề mặt tế bào Sự biểu lộ thụ thể BR3 được quy định bởi tínhiệu của thụ thể tế bào B (BCR) đã tồn tại trước đó trên bề mặt tế bào Các thụ thể TACI

và BCMA, sau đó, cũng dần được biểu lộ [87]

Khi đã biệt hóa thành tương bào, thụ thể BR3 hầu như không còn được biểu lộ trên

bề mặt tế bào, thay vào đó là sự biểu lộ của TACI và BCMA Cũng vậy, ở tế bào B nhớ,người ta quan sát thấy hầu như không còn sự biểu lộ của thụ thể BR3 Hơn thế nữa, nếu

so sánh về mật độ thụ thể trên bề mặt tế bào, tương bào có sự biểu lộ thụ thể TACI vàBCMA nhiều hơn so với BCMA [87]

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

(Nguồn: "New treatment options for lupus - a focus on Belimumab" Chiche L., Jourde

N., Thomas G., et al (2012) [20])Hình 1.5: Sự biểu lộ thụ thể của BLyS và APRIL qua các giai đoạn của tế bào B

1.4 VAI TRÒ CỦA BLYS VÀ APRIL TRONG BỆNH SLE, BẰNG CHỨNG TIỀN LÂM SÀNG

Mối liên quan của BLyS và APRIL với sinh bệnh học của bệnh lí tự miễn là mốiquan tâm của nhiều nghiên cứu Các bằng chứng tiền lâm sàng chủ yếu là từ nghiên cứutrên chuột chuyển gen nhằm gây ra tình trạng khiếm khuyết, mất hoặc biểu lộ quá mứcBLyS, APRIL hoặc các thụ thể của BLyS/APRIL

Tình trạng biểu hiện quá mức BLyS ở chuột gây ra các bệnh lí tự miễn liên quan

tế bào B như SLE và bệnh thận IgA Những biểu hiện giống SLE được quan sát thấy trêngiống chuột chuyển gen BLyS Cụ thể, tăng kháng thể anti-dsDNA, ANA trong huyết

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

ở nhóm chuột thứ hai [91] Tương tự, một nghiên cứu thực việc chuyển gen BLyS vàonhóm chuột kháng SLE (SLE-resistant) đã cho thấy không có sự phát triển bệnh lí tựmiễn cũng như biểu hiện tổn thương thận liên quan tự miễn nào mặc dù nồng độ khángthể IgG huyết thanh tăng cao [88] Một nghiên cứu đã thực hiện việc khiếm khuyết BLyStrên chuột bị SLE đã cho thấy việc khiếm khuyết BLyS làm bệnh đỡ nặng hơn nhưngcũng không hết hẳn bệnh hoàn toàn [50] Chung quy lại, các nghiên cứu trên chuột đềuchứng minh vai trò của BLyS đối với sinh bệnh học của SLE nói riêng và bệnh lí tự miễnqua trung gian kháng thể nói chung, tuy nhiên, vẫn cần nhiều những yếu tố khác để cóthể khởi phát một bệnh lí tự miễn hoàn chỉnh.

Đáng chú ý là giống chuột có biểu hiện quá mức BLyS kèm với tình trạng khiếmkhuyết tế bào T khởi phát bệnh SLE giống với nhóm chuột có biểu hiện quá mức BLyS

mà tình trạng tế bào T vẫn có chức năng bình thường Nghiên cứu này đã gợi ra một giảthuyết khá thu hút rằng tình trạng tự miễn qua trung gian của BLyS (BLyS-mediatedautoimmunity) sẽ khởi phát theo hướng độc lập tế bào T (T-independent manner) [39]

Trong một nghiên cứu, các triệu chứng giống SLE (SLE-like symtomps) đã thoáilui hầu như hoàn toàn nhưng lại không gây giảm nhiều số lượng tế bào B trong máu ởchuột chuyển gen BLyS kèm với vắng mặt thụ thể TACI [30] Do đó, nghiên cứu kếtluận vai trò của việc kích hoạt thụ thể TACI mà không hoạt hóa tế bào B là yếu tố chịutrách nhiệm cho việc sản xuất tự kháng thể Nếu như giả thuyết này được áp dụng trên

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

SLE ở người, thì việc ức chế đơn độc thụ thể TACI có thể đem lại hiệu quả và là mộtliệu pháp thay thế cho việc ức chế chất gắn Hoặc hơn thế nữa, ức chế cả chất gắn lẫnthụ thể TACI có thể đem lại hiệu quả nhiều hơn trong việc làm giảm triệu chứng củaSLE hơn việc ức chế đơn thuần chất gắn

Nhưng khi một số nghiên cứu khác đã chứng minh điều ngược lại Cụ thể, mộtnghiên cứu đã sử dụng chuột BAFFR-Ko, TACI-Ko, BCMA-Ko NZM2328 đã chứngminh được rằng đơn lẻ một thụ thể BLyS/APRIL không có khả năng khởi phát SLE.Hơn nữa, một nghiên cứu khác sau đó cũng thực hiện trên chuột NZM2328 đã chứngminh được ức chế từng cặp thụ thể như BAFFR và TACI hoặc BAFFR và BCMA có thể

là một cách tiếp cận điều trị hiệu quả [49],[50]

Các nghiên cứu trên, nhìn chung, phản ánh sự phức tạp trong cơ chế của chất gắnBLyS/APRIL và tổ hợp các thụ thể của nó Hầu hết các kết quả nghiên cứu chưa xét đếnviệc khả năng bù trừ lẫn nhau khi một thụ thể hoặc một chất gắn bị ức chế lâu dài

Về APRIL, mặc dù ít nghiên cứu sâu như BLyS nhưng vẫn có vài tác giả chứngminh được vai trò của nó trong tình trạng tự miễn qua trung gian của tự kháng thể, đặcbiệt là trong mối quan hệ với BLyS Đầu tiên là nghiên cứu cho thấy APRIL mRNA vàsản phẩm protein của nó tang trong tủy xương của giống chuột bị SLE tự nhiên(spontaneous mouse models of SLE) khi so với nhóm chuột chứng [46] Thêm vào đó,liệu pháp kháng APRIL sau khi được sử dụng cho giống chuột bị bệnh thận IgA đã đemđến kết quả cải thiện bệnh [57] Còn trong các nghiên cứu về APRIL trên chuột bị CIA(collagen-induced arthritis, là một bệnh được gây ra trên chuột để nghiên cứu viêm khớpdạng thấp ở người) cũng đã cho thấy những mâu thuẫn trong việc tác động của APRILtrên sự sản xuất tự kháng thể và mức độ nặng của bệnh

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

sự tăng biểu hiện ở bạch cầu trong máu ngoại vi cũng như tăng biểu lộ dạng BLyS liênkết màng tế bào (membrane-bound form BLyS) ở bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại

vi trên bệnh nhân SLE [23],[90]

Nhiều nghiên cứu sau đó được thực hiện đã xác minh lại các biểu hiện trên và đềucho ra kết luận rằng nồng độ BLyS trong huyết thanh ở bệnh nhân SLE cao hơn so vớinhóm chứng Nhóm chứng trong các nghiên cứu này thường là người khỏe mạnh, một

số ít nghiên cứu thêm nhóm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp để làm nhóm chứng Do

đó, giải thuyết về nồng độ BLyS trong huyết thanh ở bệnh nhân SLE tăng cao hơn so vớingười bình thường hầu như không còn bàn cãi [29],[64],[81] Mối quan tâm của các tácgiả, sau đó, hầu như chỉ ở việc tương quan của nồng độ BLyS với các yếu tố thể hiện độhoạt động của bệnh do có sự khác nhau giữa kết quả của các nghiên cứu Khởi đầu vớiviệc một vài nghiên cứu bên cạnh làm sáng tỏ nồng độ BLyS cao hơn so với nhóm chứngcũng đã chứng minh được mối tương quan của nồng độ cytokine này với nồng độ của tựkháng thể, đặc biệt là nồng độ kháng thể anti-dsDNA [90],[109],[52] và nồng độ khángthể kháng Smith [64] Kế đó, một nghiên cứu gần đây lại tìm thấy không có mối tươngquan nào giữa nồng độ BLyS trong huyết thanh và nồng độ kháng thể anti-dsDNA ởbệnh nhân SLE Mặc dù tác giả nghiên cứu có giải thích nguyên nhân ở các phương pháp

đo nồng độ anti-dsDNA khác nhau ở các nghiên cứu, tuy nhiên, kết quả cũng đã gâynhiều ý kiến trái chiều trong việc này [29] Cũng có nhiều lời giải thích khác được đưa

ra, nhưng thực tế trên chuột đã chứng mình được mối tương quan giữa nồng độ BLyS

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

trong huyết thanh với nồng độ kháng thể anti-dsDNA khi mà sự biểu hiện quá mức BLyS

có thể dẫn đến việc trưởng thành của tế bào B sản xuất tự kháng thể anti-dsDNA

Phân tích dữ liệu từ hai nghiên cứu thử nghiện lâm sàng ngẫu nhiên pha III,

BLISS-52 và BLISS-76, đã cho thấy nồng độ BLyS khi tăng ≥ 2 ng/mL sẽ là một yếu tố tiênlượng độc lập với đợt bùng phát SLE mức độ trung bình cho đến nặng Những dấu ấnsinh học khác của SLE, thường là các tự kháng thể, cũng cho thấy liên quan với BLySkhi nồng độ BLyS ≥ 2 ng/mL [79] Tương tự, phân tích từ nghiên cứu pha II/III APRIL-SLE cũng cho thấy nồng độ BLyS cao hơn mức trung bình ở thời điểm khảo sát tươngquan với nguy cơ bùng phát đợt cấp ở nhóm giả dược [47]

Nhiều nghiên cứu được thực hiện nhằm khảo sát các mối tương quan giữa nồng

độ BLyS với các chỉ số độ hoạt động của bệnh như SLEDAI, BILAG đã cho các kết quả,nhìn chung, không nhất quán Cụ thể, trong khi một nhóm tác giả báo cáo tìm thấy mốitương quan giữa nồng độ BLyS trong huyết thanh với điểm SELENA-SLEDAI và điểm(Mex)-SLEDAI thì một số khác lại không chứng minh được mối tương quan vớiSLEDAI và SLAM [74] Lời giải thích, hầu hết các tác giả đều đồng thuận, rằng vốn dĩ

sự khác nhau giữa các thang điểm dẫn đến việc khác nhau mối tương quan với nồng độBLyS Tuy nhiên, hai nghiên cứu sau đó đều đã khảo sát mối tương quan với chỉ số độhoạt động bệnh SLICC/ACR (SLICC/ACR disease index) lại cho thấy hai kết quả tráingược nhau Khi đó, các tác giả lại quay về giải thích ở việc khác nhau phương pháp đonồng độ BLyS [64],[109]

Bên cạnh việc loay hoay giải thích sự bất tương đồng của kết quả giữa các nghiêncứu, một số bác sĩ lâm sàng cho rằng việc ứng dụng nồng độ BLyS để tiên đoán các kếtcục (outcomes) của bệnh SLE cần quan tâm đến nhiều biểu hiện chuyên biệt khác, ví dụnhư biểu hiện của tổn thương thận, hơn là chỉ quan tâm đến độ hoạt động bệnh nói chungđược biệu hiện thông qua các thang điểm nói trên Quan điểm đó dẫn đến nghiên cứuthực hiện khảo sát nồng độ BLyS trong huyết thanh được thực hiện chỉ tập trung quan

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

sát trên nhóm bệnh nhân viêm thận lupus hơn là trên nhóm bệnh nhân SLE nói chung,được thực hiện gần đây, năm 2015 Kết quả nghiên cứu đã cho thấy nồng độ BLyS tronghuyết thanh của các bệnh nhân viêm thận lupus đang hoạt động cao hơn có ý nghĩa thống

kê khi so sánh với nhóm chứng [72]

Các khảo sát tương tự cũng được thực hiện trên APRIL với kết quả của các nghiêncứu này cũng cho thấy nồng độ APRIL trong nhóm bệnh nhân SLE tăng cao hơn so vớinhóm người khỏe mạnh [44],[59],[68],[89] Có một điểm nổi trội hơn BLyS ở việc mộtnghiên cứu đã chứng minh có mối liên quan giữa tính đa hình ở vị trí codon 67 của genAPRIL với SLE [58],[60]

Tương tự với nồng độ BLyS, nồng độ APRIL trong huyết thanh khi khảo sáttương quan với nồng độ các tự kháng thể trên bệnh nhân SLE Một vài tác giả đã ghinhận mối tương quan yếu giữa nồng độ APRIL [59] và nồng độ kháng thể anti-dsDNAtrong khi một số tác giả khác lại, thậm chí, ghi nhận một mối tương quan nghịch giữahai chất này trong huyết thanh bệnh nhân [68],[89] Một đặc điểm nữa cũng tương tựBLyS, thậm chí gây thú vị hơn, ở chỗ mối tương quan của nồng độ APRIL khi đượckhảo sát với các thang điểm đánh giá độ hoạt động bệnh cho thấy nhiều kết quả gây tranhluận nhiều Cụ thể, trong khi một số nghiên cứu cho thấy tồn tại mối tương quan nghịchgiữa nồng độ APRIL và điểm SLEDAI [68],[89] thì lại có một mối tương quan thuậngiữa nồng độ này với điểm BILAG chung cũng như các điểm BILAG chuyên biệt gồmđiểm BILAG cơ xương khớp (BILAG musculoskeletal score) và điểm BILAG tim mạch-

hô hấp (BILAG cardiorespiratory score) trong một nghiên cứu khác [44] Một nghiêncứu ở Thái Lan năm 2012 cũng đã tìm thấy mối liên quan của nồng độ APRIL tronghuyết thanh với độ hoạt động của viêm thận lupus khi được tính bằng điểm SLEDAIchuyên biệt cho thận (renal-SLEDAI) và tác giả cũng đã đề nghị vai trò tiên đoán củaAPRIL khi nồng độ ≥ 4ng/mL [98]

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.